JPH0236123A - 持続性を有するモルヒネ直腸投与製剤 - Google Patents
持続性を有するモルヒネ直腸投与製剤Info
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- JPH0236123A JPH0236123A JP18745588A JP18745588A JPH0236123A JP H0236123 A JPH0236123 A JP H0236123A JP 18745588 A JP18745588 A JP 18745588A JP 18745588 A JP18745588 A JP 18745588A JP H0236123 A JPH0236123 A JP H0236123A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は持続性を有するモルヒネの直腸投与製剤に関す
るものである。更に詳しくは、本発明は直腸よりの吸収
性が高く、長時間薬効が持続するモルヒネ含有の坐剤に
関するものであり、経口投与製剤に見られるような嘔気
や嘔吐といった副作用が大幅に軽減され、また注射製剤
に見られる体内からの早い消失が改善された製剤に関す
る。
るものである。更に詳しくは、本発明は直腸よりの吸収
性が高く、長時間薬効が持続するモルヒネ含有の坐剤に
関するものであり、経口投与製剤に見られるような嘔気
や嘔吐といった副作用が大幅に軽減され、また注射製剤
に見られる体内からの早い消失が改善された製剤に関す
る。
モルヒネの強い鎮痛作用は癌の強くて頑固な痛みを管理
する上で、特に末期状態では非常に貴重なものである。
する上で、特に末期状態では非常に貴重なものである。
従って、原因除去不能な進行癌や末期癌患者にモルヒネ
が投与されている。従来、モルヒネは経口剤または注射
剤で使用されてきた。
が投与されている。従来、モルヒネは経口剤または注射
剤で使用されてきた。
経口的に水溶液として例えば、コカインを加えたブロン
ブトンカクテルが汎用されているが嘔気、嘔吐等により
患者に容易に受は入れられる製剤ではない、最近、徐放
錠が開発されているが同様の副作用が発現している。ま
た、経口的に投与された場合、肝臓により初回通過効果
をうけモルヒネの利用度は決して高くない、一方、注射
剤は速効性が期待できるが、代謝が早く持続性がないた
め、常に医師による直接の投与技術を必要とし、汎用性
に欠けるものである。
ブトンカクテルが汎用されているが嘔気、嘔吐等により
患者に容易に受は入れられる製剤ではない、最近、徐放
錠が開発されているが同様の副作用が発現している。ま
た、経口的に投与された場合、肝臓により初回通過効果
をうけモルヒネの利用度は決して高くない、一方、注射
剤は速効性が期待できるが、代謝が早く持続性がないた
め、常に医師による直接の投与技術を必要とし、汎用性
に欠けるものである。
このような割型に対し、坐剤等の直腸投与製剤は近年急
速に発展し、その投与経路の違いから、経口剤に比べ胃
腸障害が少なく、直腸吸収後、全身循環するため、肝臓
においての代謝がされにくく体内利用度が高い特徴をも
っていることは周知の事実である。したがって、特に子
供や経口投与が不可能な重症患者の臨床上の利用度は大
きい。
速に発展し、その投与経路の違いから、経口剤に比べ胃
腸障害が少なく、直腸吸収後、全身循環するため、肝臓
においての代謝がされにくく体内利用度が高い特徴をも
っていることは周知の事実である。したがって、特に子
供や経口投与が不可能な重症患者の臨床上の利用度は大
きい。
モルヒネの坐剤はこれまでに種々研究されている。しか
しながら、その吸収および代謝が早く、注射剤、経口剤
と変わらない頻回投与が必要となり、患者および医療従
事者の負担は軽減されていない。即ち、これまでのモル
ヒネ製剤の作用時間は約１〜４時間で、モルヒネ治療の
欠陥の一つは頻回投与とされていた。
しながら、その吸収および代謝が早く、注射剤、経口剤
と変わらない頻回投与が必要となり、患者および医療従
事者の負担は軽減されていない。即ち、これまでのモル
ヒネ製剤の作用時間は約１〜４時間で、モルヒネ治療の
欠陥の一つは頻回投与とされていた。
本発明者は、斯かる実情に鑑み鋭意研究を行った結果、
酸性多ＩＩ存在下に直腸モルヒネ坐剤を投与すると、従
来よりも持続性があり、しかも利用度が高いことを見出
し、本発明を完成した。
酸性多ＩＩ存在下に直腸モルヒネ坐剤を投与すると、従
来よりも持続性があり、しかも利用度が高いことを見出
し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、油脂性基剤中に少なく七も一種類の
酸性多糖類を含有するモルヒネの直腸投与製剤を提供す
るものである。
酸性多糖類を含有するモルヒネの直腸投与製剤を提供す
るものである。
本発明に使用する酸性多糖類としては、アルギン酸ナト
リウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムペクチン酸ナト
リウムが挙げられる。これらの酸性多糖類の中で、特に
アルギン酸ナトリウムが好ましい、製剤中の酸性多糖類
の含有量は、モルヒネの重量に対し、１〜４０重量％、
特に５〜３０重景％重量ましい、これらの含有量におい
て、特にアルギン酸ナトリウムは効果的である。
リウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムペクチン酸ナト
リウムが挙げられる。これらの酸性多糖類の中で、特に
アルギン酸ナトリウムが好ましい、製剤中の酸性多糖類
の含有量は、モルヒネの重量に対し、１〜４０重量％、
特に５〜３０重景％重量ましい、これらの含有量におい
て、特にアルギン酸ナトリウムは効果的である。
モルヒネまたは医薬上許容しうる塩としては、塩酸モル
ヒネおよび硫酸モルヒネが挙げられる。
ヒネおよび硫酸モルヒネが挙げられる。
そのいずれであっても好ましい、直腸投与製剤中の含有
量は臨床上一般に用いられる量からモルヒネとして一丸
中１０から３０ｍｇが好適である。
量は臨床上一般に用いられる量からモルヒネとして一丸
中１０から３０ｍｇが好適である。
油脂性基剤としては、Ｃ＋ｚ〜Ｃ１１の高級脂肪酸グリ
セリンエステル類、例えば：ウイテプゾール（Ｄｙｎａ
ｓｔｉｃ Ｎｏｂｅ１社、西独）、サボサイア−（Ｇａ
ｔｔｅｒｏｓｓｅ ５ｆｐｆ仏）、ノバタ（Ｈｅｎｋｅ
ｌ 社）等の半合成油脂性基剤またはカカオ脂、ラウ
リン脂等の天然油脂性基剤が挙げられるが、就中特にウ
イテブゾールが好ましい。また、ウイテブゾール中タイ
プＨ−１５が特に優れている。油脂性基剤の使用量は含
有するモルヒネに対し１０〜３゜Ｏ重量倍の通常坐剤に
使用される範囲が適切であるが特に限定されるものでな
い。
セリンエステル類、例えば：ウイテプゾール（Ｄｙｎａ
ｓｔｉｃ Ｎｏｂｅ１社、西独）、サボサイア−（Ｇａ
ｔｔｅｒｏｓｓｅ ５ｆｐｆ仏）、ノバタ（Ｈｅｎｋｅ
ｌ 社）等の半合成油脂性基剤またはカカオ脂、ラウ
リン脂等の天然油脂性基剤が挙げられるが、就中特にウ
イテブゾールが好ましい。また、ウイテブゾール中タイ
プＨ−１５が特に優れている。油脂性基剤の使用量は含
有するモルヒネに対し１０〜３゜Ｏ重量倍の通常坐剤に
使用される範囲が適切であるが特に限定されるものでな
い。
本発明の直腸投与製剤は、上記した各成分の他に必要に
応じて安定化剤を含有させることができる。これらの安
定化剤としては、通常の坐剤に配合される添加剤、例え
ば、界面活性剤、防腐剤、抗酸化剤等が挙げられる。
応じて安定化剤を含有させることができる。これらの安
定化剤としては、通常の坐剤に配合される添加剤、例え
ば、界面活性剤、防腐剤、抗酸化剤等が挙げられる。
本発明の酸性多糖類を添加することにより、モルヒネの
体内における持続化と利用度が高まった作用機序は明ら
かではないが、両成分が直腸分泌液に熔解した時点で、
モルヒネ分子は酸性多ｔｉ類分子とイオン結合し、この
高分子電解質化合物からのモルヒネの解離平衡が生じ、
直腸吸収部位のモルヒネ濃度が長時間にわたり一定濃度
に維持され、持続吸収が得られるものと考えられる。ま
た、パイオアバイラビリティ−の上昇には適度過粘性溶
液が得られることが関係し、吸収粘膜面への親和性が高
くなったためと考えられる。
体内における持続化と利用度が高まった作用機序は明ら
かではないが、両成分が直腸分泌液に熔解した時点で、
モルヒネ分子は酸性多ｔｉ類分子とイオン結合し、この
高分子電解質化合物からのモルヒネの解離平衡が生じ、
直腸吸収部位のモルヒネ濃度が長時間にわたり一定濃度
に維持され、持続吸収が得られるものと考えられる。ま
た、パイオアバイラビリティ−の上昇には適度過粘性溶
液が得られることが関係し、吸収粘膜面への親和性が高
くなったためと考えられる。
次に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本
発明はこれによって限定されるものではない。
発明はこれによって限定されるものではない。
実施例１
ウイテプゾールＨ−１５，１１，１３ｇを４５〜５０°
Ｃで溶解する。これに塩酸モルヒネ０．８ｇとアルギン
酸ナトリウム０．２ｇを加え、均等に分散させる。これ
を全剤型（プラスチックコンテナ）に注入し、−個約１
．４ｇの坐剤とし、室温で固化した後、更に冷蔵庫内で
十分に固化させる。
Ｃで溶解する。これに塩酸モルヒネ０．８ｇとアルギン
酸ナトリウム０．２ｇを加え、均等に分散させる。これ
を全剤型（プラスチックコンテナ）に注入し、−個約１
．４ｇの坐剤とし、室温で固化した後、更に冷蔵庫内で
十分に固化させる。
得られた坐剤は使用までそのまま保存した０本則の安定
性については温度４０°Ｃ，湿度７５％ＲＨで１力月保
存した場合のモルヒネの含有量を測定した結果、第１表
に示す通り全く異常は認められなかった。同じく温度４
“Ｃで３力月保存した場合第２表に示す通り異常は認め
られなかった。
性については温度４０°Ｃ，湿度７５％ＲＨで１力月保
存した場合のモルヒネの含有量を測定した結果、第１表
に示す通り全く異常は認められなかった。同じく温度４
“Ｃで３力月保存した場合第２表に示す通り異常は認め
られなかった。
第１表
第２表
実施例２．３．４．５
実施例１の方法で塩酸モルヒネ３．２ｇを用いウイテブ
ゾールＨ−１５、アルギン酸ナトリウムの量を第３表に
示す通りに変えてそれぞれ実施した。尚、比較例１には
アルギン酸ナトリウムを添加しなかった。
ゾールＨ−１５、アルギン酸ナトリウムの量を第３表に
示す通りに変えてそれぞれ実施した。尚、比較例１には
アルギン酸ナトリウムを添加しなかった。
なお、第３表中、％は塩酸モルヒネに対するアルギン酸
ナトリウムの含有％を示す。
ナトリウムの含有％を示す。
第３表
第４表
実施例６．７．８．９
実施例１の方法で塩酸モルヒネ６．４ｇを用い、ウイテ
ブゾールＨ−１５、アルギン酸ナトリウムの量を第４表
に示す通りに変えて、それぞれ実施した。尚、比較例２
にはアルギン酸ナトリウムを添加しなかった。
ブゾールＨ−１５、アルギン酸ナトリウムの量を第４表
に示す通りに変えて、それぞれ実施した。尚、比較例２
にはアルギン酸ナトリウムを添加しなかった。
実施例１０．１１
実施例１の方法でアルギン酸ナトリウムをコンドロイチ
ン硫酸ナトリウム又はペクチン酸ナトリウムに替え、塩
酸モルヒネ３．２ｇ、ウイテプゾールＨ−１５を用いて
第５表に示す通りそれぞれ実施した。
ン硫酸ナトリウム又はペクチン酸ナトリウムに替え、塩
酸モルヒネ３．２ｇ、ウイテプゾールＨ−１５を用いて
第５表に示す通りそれぞれ実施した。
第５表において、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよび
ペクチン酸ナトリウムの塩酸モルヒネに対する含有重量
％は、いずれも２５％である。
ペクチン酸ナトリウムの塩酸モルヒネに対する含有重量
％は、いずれも２５％である。
第５表
水溶液を用い、モルヒネとして５０ｍｇ／ｋｇを投与し
た。各製剤投与後５時間迄のプラズマ中のモルヒネ濃度
を測定し、その生物学的利用率の各パラメーターを求め
、第１図および第６表に示した。
た。各製剤投与後５時間迄のプラズマ中のモルヒネ濃度
を測定し、その生物学的利用率の各パラメーターを求め
、第１図および第６表に示した。
第６表
実験例１（モルヒネの直腸投与の静注および経口投与と
の比較） 体重、約２．５ｋｇの雄性家兎を用い、モルヒネを静注
、経口および直腸投与した時のプラズマ（血漿）中のモ
ルヒネ量を測定した。比較例１を用いた直腸投与は、４
８時間絶食させた後モルヒネとして１０ ｍ ｇ ／
ｋ ｇを直腸に投与し、クリップを用いて坐剤成分の漏
出を防止した。静注は塩酸モルヒネ１０ｍｇ／ｍｌ水溶
液ヲ用い、モルヒネとして５ｍｇ／ｋｇを耳静脈から静
脈内に投与した。経口投与は、塩酸モルヒネ５０ｍｇ／
ｍ１ＡＵＧ ： 血中濃度−時間曲線下の面積（曲
線の０次モーメント下の面積） ＭＲＴ ：平均滞留時間 実験例２ ４８時間絶食させた体重約２．５ｋｇの雄性家兎を用い
、実施例２〜５および比較例１の坐剤をそれぞれモルヒ
ネとして１０ｍｇ／ｋｇを投与したときのプラズマ中の
モルヒネ量を測定した。坐剤投与は直腸投与後、クリッ
プを用いて坐剤成分の漏出を防止した。各製剤の投与後
、５時間迄のプラズマ中のモルヒネ濃度を測定し、その
生物学的利用率の各パラメーターを求め、第２図および
第７表に示した。
の比較） 体重、約２．５ｋｇの雄性家兎を用い、モルヒネを静注
、経口および直腸投与した時のプラズマ（血漿）中のモ
ルヒネ量を測定した。比較例１を用いた直腸投与は、４
８時間絶食させた後モルヒネとして１０ ｍ ｇ ／
ｋ ｇを直腸に投与し、クリップを用いて坐剤成分の漏
出を防止した。静注は塩酸モルヒネ１０ｍｇ／ｍｌ水溶
液ヲ用い、モルヒネとして５ｍｇ／ｋｇを耳静脈から静
脈内に投与した。経口投与は、塩酸モルヒネ５０ｍｇ／
ｍ１ＡＵＧ ： 血中濃度−時間曲線下の面積（曲
線の０次モーメント下の面積） ＭＲＴ ：平均滞留時間 実験例２ ４８時間絶食させた体重約２．５ｋｇの雄性家兎を用い
、実施例２〜５および比較例１の坐剤をそれぞれモルヒ
ネとして１０ｍｇ／ｋｇを投与したときのプラズマ中の
モルヒネ量を測定した。坐剤投与は直腸投与後、クリッ
プを用いて坐剤成分の漏出を防止した。各製剤の投与後
、５時間迄のプラズマ中のモルヒネ濃度を測定し、その
生物学的利用率の各パラメーターを求め、第２図および
第７表に示した。
第２図および第７表から明らかな通り、本発明の坐剤は
モルヒネの生物学的利用率が経口投与に比べて非常に高
く、かつアルギン酸ナトリウムの無添加の坐剤投与に比
ベプラズマ中のモルヒネ濃度が持続しており、十分に優
れている。更に、アルギン酸ナトリウムの添加量は約２
５％（対モルヒネ含量）に最大維持効果があることが示
されている。
モルヒネの生物学的利用率が経口投与に比べて非常に高
く、かつアルギン酸ナトリウムの無添加の坐剤投与に比
ベプラズマ中のモルヒネ濃度が持続しており、十分に優
れている。更に、アルギン酸ナトリウムの添加量は約２
５％（対モルヒネ含量）に最大維持効果があることが示
されている。
第７表
実験例３
実施例６〜９および比較例２についても実験例２と同様
の実験を行った。その結果、実験例２と同様にアルギン
酸ナトリウξ添加による優れた持続性効果が示された。
の実験を行った。その結果、実験例２と同様にアルギン
酸ナトリウξ添加による優れた持続性効果が示された。
その生物学的利用率の各パラメーターは第７表に示した
。
。
実験例４
実施例１０．１１（第５表）についても実験例２と同様
の実験を行った。コンドロイチン硫酸ナトリウム、ペク
チン酸ナトリウムそれぞれの添加に持続性効果が示され
た。坐剤投与後、５時間迄のプラズマ中のモルヒネ濃度
を第３図に示し、その生物学的利用率の各パラメータは
第８表に示した。
の実験を行った。コンドロイチン硫酸ナトリウム、ペク
チン酸ナトリウムそれぞれの添加に持続性効果が示され
た。坐剤投与後、５時間迄のプラズマ中のモルヒネ濃度
を第３図に示し、その生物学的利用率の各パラメータは
第８表に示した。
第８表
〔発明の効果〕
以上のように本発明によれば、モルヒネの持続性が向上
し、その利用率が高くなり、従来の頻回投与の欠陥を解
消できる。
し、その利用率が高くなり、従来の頻回投与の欠陥を解
消できる。
第１図は実験例１の坐剤投与、経口投与および静脈内投
与によるそれぞれのプラズマ中のモルヒネ濃度を示すグ
ラフ、第２図は実施例４の坐剤投与によるプラズマ中の
モルヒネ濃度を示すグラ入第３図は実施例１０および実
施例１１の坐剤投与によるプラズマ内のモルヒネ濃度を
示すグラフである。 代理人 弁理士 西 元 勝
与によるそれぞれのプラズマ中のモルヒネ濃度を示すグ
ラフ、第２図は実施例４の坐剤投与によるプラズマ中の
モルヒネ濃度を示すグラ入第３図は実施例１０および実
施例１１の坐剤投与によるプラズマ内のモルヒネ濃度を
示すグラフである。 代理人 弁理士 西 元 勝
Claims (8)
- （１）油脂性基剤に少なくとも一種類の酸性多糖類とモ
ルヒネの医薬上許容し得る塩とを含有してなることを特
徴とする持続性を有するモルヒネ直腸投与製剤。 - （２）前記酸性多糖類が、アルギン酸ナトリウム、コン
ドロイチン硫酸ナトリウム又はペクチン酸ナトリウムの
１種以上であることを特徴とする請求項（１）記載の持
続性を有するモルヒネ直腸投与製剤。 - （３）前記モルヒネが、塩酸モルヒネ又は硫酸モルヒネ
であることを特徴とする請求項（１）記載の持続性を有
するモルヒネ直腸投与製剤。 - （４）前記油脂性基剤が、坐剤基剤であることを特徴と
する請求項（１）記載の持続性を有するモルヒネ直腸投
与製剤。 - （５）前記酸性多糖類が、モルヒネに対し１〜４０重量
％含有されていることを特徴とする請求項（１）記載の
持続性を有するモルヒネ直腸投与製剤。 - （６）油脂性基剤と、少なくとも一種類の酸性多糖類と
、モルヒネの医薬上許容し得る塩とからなることを特徴
とする請求項（１）記載の持続性を有するモルヒネ直腸
投与製剤。 - （７）油脂性基剤と、少なくとも一種類の酸性多糖類と
、モルヒネの医薬上許容し得る塩と、安定化剤とからな
ることを特徴とする請求項（１）記載の持続性を有する
モルヒネ直腸投与製剤。 - （８）前記安定化剤が、防腐剤および／又は抗酸化剤で
あることを特徴とする請求項（１）記載の持続性を有す
るモルヒネ直腸投与製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63187455A JP2812683B2 (ja) | 1988-07-26 | 1988-07-26 | 持続性を有するモルヒネ直腸投与製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63187455A JP2812683B2 (ja) | 1988-07-26 | 1988-07-26 | 持続性を有するモルヒネ直腸投与製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0236123A true JPH0236123A (ja) | 1990-02-06 |
| JP2812683B2 JP2812683B2 (ja) | 1998-10-22 |
Family
ID=16206376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63187455A Expired - Lifetime JP2812683B2 (ja) | 1988-07-26 | 1988-07-26 | 持続性を有するモルヒネ直腸投与製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2812683B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04187636A (ja) * | 1990-11-20 | 1992-07-06 | Isamu Horikoshi | 麻薬製剤 |
| WO2000013529A1 (en) * | 1998-09-09 | 2000-03-16 | Kewpie Kabushiki Kaisha | Foods for preventing vomiting |
| JP2003519095A (ja) * | 1999-08-06 | 2003-06-17 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 膣内クリンダマイシンオブール組成物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53101519A (en) * | 1977-02-17 | 1978-09-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Rectal administration composition |
| JPS5955817A (ja) * | 1982-08-24 | 1984-03-31 | シラグ・アクチエンゲゼルシヤフト | 薬物含有坐剤 |
-
1988
- 1988-07-26 JP JP63187455A patent/JP2812683B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53101519A (en) * | 1977-02-17 | 1978-09-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Rectal administration composition |
| JPS5955817A (ja) * | 1982-08-24 | 1984-03-31 | シラグ・アクチエンゲゼルシヤフト | 薬物含有坐剤 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04187636A (ja) * | 1990-11-20 | 1992-07-06 | Isamu Horikoshi | 麻薬製剤 |
| WO2000013529A1 (en) * | 1998-09-09 | 2000-03-16 | Kewpie Kabushiki Kaisha | Foods for preventing vomiting |
| US6187334B1 (en) | 1998-09-09 | 2001-02-13 | Kewpie Kabushiki Kaisha | Foods for preventing vomiting |
| JP2003519095A (ja) * | 1999-08-06 | 2003-06-17 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 膣内クリンダマイシンオブール組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2812683B2 (ja) | 1998-10-22 |
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