JPH0236129A - ワクチン効果増強剤 - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は細菌ウィルス、等病原微生物による感染防御に
用いられるワクチンの抗体産生増強という作用を更忙増
強するに有効なワクチン効果増強剤九関する。
用いられるワクチンの抗体産生増強という作用を更忙増
強するに有効なワクチン効果増強剤九関する。
よシ詳細に記すと、本発明はヒト ＢＣＤＦを有効成分
とするワクチン効果増強剤に関する。
とするワクチン効果増強剤に関する。
抗原刺激を受は活性化された成熟Ｂａ施は、Ｔ細胞の助
けによシ分裂増殖するが、さらにＢ細胞が抗体産生細胞
にまで最終的に分化するには、ｌａＩまたはそれ以上の
単核細胞由来の分化誘導性の物質が必須でおることが知
られている。この物質の存在はＲ，Ｗ、 １）ｕｔｔｏ
ｎら（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ 、 Ｒｅｖ。
けによシ分裂増殖するが、さらにＢ細胞が抗体産生細胞
にまで最終的に分化するには、ｌａＩまたはそれ以上の
単核細胞由来の分化誘導性の物質が必須でおることが知
られている。この物質の存在はＲ，Ｗ、 １）ｕｔｔｏ
ｎら（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ 、 Ｒｅｖ。
２３ ６６ （１９７５））、Ａ、 Ｓｅｈｉｍｐｌと
Ｅ−Ｗ＠ｅｈ＠ｒら（Ｎａｔｕｒ＠Ｎ、 Ｂｉｏｌ−２
３７、１５（１９７２） ）によシ明らかＫされた。
Ｅ−Ｗ＠ｅｈ＠ｒら（Ｎａｔｕｒ＠Ｎ、 Ｂｉｏｌ−２
３７、１５（１９７２） ）によシ明らかＫされた。
その後、マウス及びヒトにおいて、このような因子の存
在を示す機能上の証拠が蓄積されており、現在ではこの
よりなり細胞を抗体産生細胞−・、と分化させる因子を
Ｂ細胞分化因子（ＢＣＤＦ ）と総称するようになって
因る。
在を示す機能上の証拠が蓄積されており、現在ではこの
よりなり細胞を抗体産生細胞−・、と分化させる因子を
Ｂ細胞分化因子（ＢＣＤＦ ）と総称するようになって
因る。
本発明者等は研究を重ね、ヒト ＢＣＤＦについて、そ
のＤＮＡ配列、及びアミノ酸配列を決定（特開昭６３−
４２６８８．％開昭６３−５６２９１） し大腸菌によ
るヒトＢＣＤＦの生産に成功している（特願昭６ｌ−３
０２６９９）。またヒト ＢＣＤＦが感染症及び癌の治
療く有効な免疫療法剤となる事も見い出している。
のＤＮＡ配列、及びアミノ酸配列を決定（特開昭６３−
４２６８８．％開昭６３−５６２９１） し大腸菌によ
るヒトＢＣＤＦの生産に成功している（特願昭６ｌ−３
０２６９９）。またヒト ＢＣＤＦが感染症及び癌の治
療く有効な免疫療法剤となる事も見い出している。
（特願昭６２−１１６３３２．６２−２８９００７）な
おヒトＢＣＤＦをＢＳＦ −２あるいはインターロイキ
ン６ （ＩＬ−６）と呼ぶことも提唱されているが、（
Ｎａｔｕｒｅ 、 ３２４ 、７３ （１９８６）、Ｆ
：ＭＢＯ，Ｊ、 、 ６．１２１９（１９８７））
ここでは従来よシのＢＣＤＦなる名称を用する。またこ
こで用いるとトＢＣＤＦはインターフェロン活性を有さ
す、よってインターフェロン活性を持つＩＦＮ−Ｂ２標
品（ヨーロッノダ出願公開Ａ Ｏ２２０５７４）とは異
なる。
おヒトＢＣＤＦをＢＳＦ −２あるいはインターロイキ
ン６ （ＩＬ−６）と呼ぶことも提唱されているが、（
Ｎａｔｕｒｅ 、 ３２４ 、７３ （１９８６）、Ｆ
：ＭＢＯ，Ｊ、 、 ６．１２１９（１９８７））
ここでは従来よシのＢＣＤＦなる名称を用する。またこ
こで用いるとトＢＣＤＦはインターフェロン活性を有さ
す、よってインターフェロン活性を持つＩＦＮ−Ｂ２標
品（ヨーロッノダ出願公開Ａ Ｏ２２０５７４）とは異
なる。
ここでまずヒトＢＣＤＦｔ−含有するワクチン効果増強
剤及び現在性なわれているワクチアにつ込て簡単に説明
する。
剤及び現在性なわれているワクチアにつ込て簡単に説明
する。
ウィルス感染症の防止におけるワクチン使用の重要性は
、天然痘が種痘によって地球上から消失した事実をとっ
ても明確である。麻疹・風疹・ム７プスとｈったウィル
ス九ついても生ワクチンが開発され、その普及により早
期にその撲滅も可能ｌｃなると考えられてめる。さらに
狂犬病・イン７シ１ンザ、日本脳炎に対しても不活化ワ
クチン、サブユニットワクチンが予防効果をあげつつあ
る。
、天然痘が種痘によって地球上から消失した事実をとっ
ても明確である。麻疹・風疹・ム７プスとｈったウィル
ス九ついても生ワクチンが開発され、その普及により早
期にその撲滅も可能ｌｃなると考えられてめる。さらに
狂犬病・イン７シ１ンザ、日本脳炎に対しても不活化ワ
クチン、サブユニットワクチンが予防効果をあげつつあ
る。
一般にワクチンの製造には、ウィルスを培養細胞等で増
殖させることが必要でるるか、８塁肝炎ウィルスのよう
に培養が困難なウィルスが存在する。
殖させることが必要でるるか、８塁肝炎ウィルスのよう
に培養が困難なウィルスが存在する。
また長期に持続感染するタイプのウィルスに関しては、
弱毒生ワクチンは危険性が生じてくると考見られている
。そこで現在、ウィルス表面の抗原のうち、感染防御に
重要な部分のみを大＆歯。酵母等で大量に生産させるサ
ブユニットワクチン、さらにウィルス表面の抗原のアミ
ノ酸配列の情報をもとに、ペプチドを合成する、ペプタ
イドワクチンの開発が進んでいる。これらの新しいタイ
プのワクチンは、従来の技術で作られた不活化ワクチン
と異なシ、培養不可能なウィルスに対しても多量のワク
チンの生産が可能、危険度の高いウィルスについても安
全にワクチン生産ができる等の利点を持って込る。しか
し、サブユニットワクチン、合成ペプチドワクチンにお
いては、生産された抗原蛋白が可溶性で免疫原性が低い
すなわち、抗原として、宿主の免疫応答を誘導する能力
が低いという欠点を持っている。このようなワクチン使
用実用化するには、免疫原性を向上させる必要があシ免
疫アゾ、パント（・免疫強化剤）を使用する必要がある
。しかしながら、いくつかの免疫アジ轟パントの開発が
進む中で現在ヒトに用いられてｈるのは、水酸化アルミ
ニウムダル、リン酸アルミニラムグル、関着などのアル
ミニウムｒルアジェノ守ントのみであシ、これらのアル
ミニウムダルも多量に投与した場合には、 ＩｇＥ産生
を促進し生体をアレルギー状態にする恐れがある。また
近年、細胞壁に共通するアジュバント活性因子ＭＤＰ
（Ｎ−ａｅｅｔｙｌ−ｍｕｒａｍｙｌ−Ｌ−ａｌａｎｙ
ｌ−Ｄ−１ｓｏｇｌｕｔａｒｎｉｎｅ）とその訪導体が
有望なアジ、パントとして期待されてｈるが、菌体由来
物質の構造を持つ点で多量に投与した場合には、発熱等
の副作用が報告され、実用化に際しては問題点が存在す
る。サブユニットワクチン、合成ペプチドワクチンを実
用化するには、副作用の少ない効果的なアジュバントヲ
開発するか、既存のアジ、パントの効果を増強し、アジ
ュバント投与量、抗原投与量を減少できるワクチン効果
増強剤が必須である。
弱毒生ワクチンは危険性が生じてくると考見られている
。そこで現在、ウィルス表面の抗原のうち、感染防御に
重要な部分のみを大＆歯。酵母等で大量に生産させるサ
ブユニットワクチン、さらにウィルス表面の抗原のアミ
ノ酸配列の情報をもとに、ペプチドを合成する、ペプタ
イドワクチンの開発が進んでいる。これらの新しいタイ
プのワクチンは、従来の技術で作られた不活化ワクチン
と異なシ、培養不可能なウィルスに対しても多量のワク
チンの生産が可能、危険度の高いウィルスについても安
全にワクチン生産ができる等の利点を持って込る。しか
し、サブユニットワクチン、合成ペプチドワクチンにお
いては、生産された抗原蛋白が可溶性で免疫原性が低い
すなわち、抗原として、宿主の免疫応答を誘導する能力
が低いという欠点を持っている。このようなワクチン使
用実用化するには、免疫原性を向上させる必要があシ免
疫アゾ、パント（・免疫強化剤）を使用する必要がある
。しかしながら、いくつかの免疫アジ轟パントの開発が
進む中で現在ヒトに用いられてｈるのは、水酸化アルミ
ニウムダル、リン酸アルミニラムグル、関着などのアル
ミニウムｒルアジェノ守ントのみであシ、これらのアル
ミニウムダルも多量に投与した場合には、 ＩｇＥ産生
を促進し生体をアレルギー状態にする恐れがある。また
近年、細胞壁に共通するアジュバント活性因子ＭＤＰ
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ｌ−Ｄ−１ｓｏｇｌｕｔａｒｎｉｎｅ）とその訪導体が
有望なアジ、パントとして期待されてｈるが、菌体由来
物質の構造を持つ点で多量に投与した場合には、発熱等
の副作用が報告され、実用化に際しては問題点が存在す
る。サブユニットワクチン、合成ペプチドワクチンを実
用化するには、副作用の少ない効果的なアジュバントヲ
開発するか、既存のアジ、パントの効果を増強し、アジ
ュバント投与量、抗原投与量を減少できるワクチン効果
増強剤が必須である。
しかし、創作用が少なく、しかも投与効果が期待できる
ワクチン効果増強剤は現在まだ存在しない。
ワクチン効果増強剤は現在まだ存在しない。
ところで、現在実用化されているワクチンにおいても、
ワクチンに対する免疫応答が弱く、効果的な免疫が成立
しない低応答性集団（ｌｏｗ ｒｅｇｐｏｎｄａｒ集団
）が存在する。例えば、Ｂ型肝炎ワクチン３回皮下注射
においても、年８５０才以上の集団では、Ｈｂｓ抗体陰
性者が２５％に達した（Ｂ型肝炎ワクチン接種試験（第
□■相）成績、肝胆膵９（３）：４６３−４７０，１９
８４）。これらのｌｏｗｒ＠５ｐｏｎｄ＠ｒ九対する対
策としては、ワクチン、アジュバントの投与量、投与回
数を増加させる試みが検討されている。しかし、宿主の
免疫担当細胞に直接作用するようなワクチン効果増強剤
は存在しない。
ワクチンに対する免疫応答が弱く、効果的な免疫が成立
しない低応答性集団（ｌｏｗ ｒｅｇｐｏｎｄａｒ集団
）が存在する。例えば、Ｂ型肝炎ワクチン３回皮下注射
においても、年８５０才以上の集団では、Ｈｂｓ抗体陰
性者が２５％に達した（Ｂ型肝炎ワクチン接種試験（第
□■相）成績、肝胆膵９（３）：４６３−４７０，１９
８４）。これらのｌｏｗｒ＠５ｐｏｎｄ＠ｒ九対する対
策としては、ワクチン、アジュバントの投与量、投与回
数を増加させる試みが検討されている。しかし、宿主の
免疫担当細胞に直接作用するようなワクチン効果増強剤
は存在しない。
そこで本発明の目的は、ワクチンに対する免疫応答を増
強しアジ、パント、及び抗原の使用量の減少を可能にす
る画期的なワクチン効果増強剤の提供である。
強しアジ、パント、及び抗原の使用量の減少を可能にす
る画期的なワクチン効果増強剤の提供である。
本発明者等は上記課題を解決する為に鋭意研究を重ねた
結果、ヒトＢＣＤＦを有効成分とするワクチン効果増強
剤がワクチンに対する生体の抗体産生を含む免疫応答を
促進することを見い出し本発明を完成した。すなわち、
本発明は、ヒト ＢＣＤＦを有効成分とするワクチン効
果増強剤である。
結果、ヒトＢＣＤＦを有効成分とするワクチン効果増強
剤がワクチンに対する生体の抗体産生を含む免疫応答を
促進することを見い出し本発明を完成した。すなわち、
本発明は、ヒト ＢＣＤＦを有効成分とするワクチン効
果増強剤である。
本発明に係るヒト ＢＣＤＦは例えば特開昭６３−４２
６８８あるいは特願昭６２−２８９００７に示すような
下記のアミノ酸配列（１）又は（ＩＩ）を有する。
６８８あるいは特願昭６２−２８９００７に示すような
下記のアミノ酸配列（１）又は（ＩＩ）を有する。
アミノ酸配列（Ｉ）：
Ｐｒｏ Ｍａｌ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ａ
ａｐ Ｓｓｒ Ｌｙｓ Ａｓｐ ＶａｔＡｌａ Ａｌａ
Ｐｒｏ Ｈｌｓ Ａｒｇ Ｇｉｎ Ｐｒｏ Ｌｅｕ
Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｓ＠ｒＧｌｕ Ａｒｇ ＩＩｓ Ａ＠
ｐ Ｌｙｅ Ｇｉｎ Ｉｌａ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｉｌａ
Ｌ＠ｕＡｓｐ Ｇｌｙ ＩｌａＳｉｒ Ａｌａ Ｌｅ
ｕ Ａｒｇ Ｌｙｅ Ｇｌｕ Ｔｈｒ ＣｙｓＡａｎ
Ｌｙｓ Ｓｓｒ Ａｓｎ Ｍｅｔ Ｃｙｍ Ｇｌｕ Ｓ
ｅｒ Ｓｓｒ Ｌｙｅ ＧｌｕＡｌａ Ｌｓｕ Ａｌａ
Ｇｌｕ Ａ＋ｎ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａ＠ｎ Ｌｏｌｌ
Ｐｒｏ ＬｙｓＭｅｔ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｌｙｅ Ａ
ｓｐ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ｐｈ＠Ｇｉｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ
Ｐｈ＊ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｃｙｉ Ｌ
ｅｕ Ｖｉｌ Ｌｙｅ ＩＬｅ １ｔｓＴｈｒ Ｇｌｙ
Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｐｈ＠Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｔ
ｙｒ Ｌｅｕ ＧｌｕＴｙｒ Ｌｅｕ Ｇｉｎ Ａａｎ
Ａｒｇ Ｐｈ＠Ｇｌｕ Ｓｓｒ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｇ
ｌｕＧｉｎ Ａｌａ Ａｒｇ Ａｌｍ Ｖｍｌ Ｇｉｎ
Ｍｅｔ Ｓ、ｅｒ Ｔｈｒ Ｌｙｓ ’ＶａｌＬｅｕ
ｒｌｅ Ｇｉｎ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｌｙｓ
Ｌｙｓ Ａｌａ Ｌｙｅ ＡｓｎＬｅｕ Ａｓｐ
Ａｌａ Ｉｌａ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｐｒｏ
Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｈｒ ＴｈｒＡｓｎ Ａｌａ
Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｌｙｓ
Ｌｅｕ Ｇｉｎ Ａｌａ ＧｉｎＡｓｎ Ｇｉｎ Ｔｒ
ｐ Ｌｅｕ Ｇｉｎ Ａｓｐ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｔｈｒ
Ｈｌｓ Ｌｅｕ１１＠ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｓｅ
ｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｌｅｕ
Ｇｉｎ ５ａｒＳｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ａｌ
ａ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｇｉｎ Ｍ＠を又は アミノ酸配列（■）： Ａｌａ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇ
ｌｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｌｙｓ ＡｓｐＶａｌ Ａｌａ
Ａｌａ Ｐｒｏ Ｈｌｓ Ａｒｇ Ｇｉｎ Ｐｒｏ
Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｓ＠ｒＳｅｒ Ｇｌｕ Ａｒｇ ＩＩ
ｓ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｇｌｔｃ ＩｌａＡｒｇ Ｔｙｒ
ｌ１ａＬｅｕ Ａｓｐ Ｇｌ）Ｆ Ｉｌａ Ｓｅｒ
Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｙｅ Ｇｌｕ ＴｈｒＣｙ
ｓ Ａｓｎ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ａｓｎ Ｍｅｔ Ｃｙｓ
Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ ＬｙｓＧｌｕ Ａｌａ Ｌ
ｅｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａｓ
ｎ Ｌｅｕ Ｐｒ。
ａｐ Ｓｓｒ Ｌｙｓ Ａｓｐ ＶａｔＡｌａ Ａｌａ
Ｐｒｏ Ｈｌｓ Ａｒｇ Ｇｉｎ Ｐｒｏ Ｌｅｕ
Ｔｈｒ Ｓｅｒ Ｓ＠ｒＧｌｕ Ａｒｇ ＩＩｓ Ａ＠
ｐ Ｌｙｅ Ｇｉｎ Ｉｌａ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｉｌａ
Ｌ＠ｕＡｓｐ Ｇｌｙ ＩｌａＳｉｒ Ａｌａ Ｌｅ
ｕ Ａｒｇ Ｌｙｅ Ｇｌｕ Ｔｈｒ ＣｙｓＡａｎ
Ｌｙｓ Ｓｓｒ Ａｓｎ Ｍｅｔ Ｃｙｍ Ｇｌｕ Ｓ
ｅｒ Ｓｓｒ Ｌｙｅ ＧｌｕＡｌａ Ｌｓｕ Ａｌａ
Ｇｌｕ Ａ＋ｎ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａ＠ｎ Ｌｏｌｌ
Ｐｒｏ ＬｙｓＭｅｔ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｌｙｅ Ａ
ｓｐ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ｐｈ＠Ｇｉｎ Ｓｅｒ Ｇｌｙ
Ｐｈ＊ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｃｙｉ Ｌ
ｅｕ Ｖｉｌ Ｌｙｅ ＩＬｅ １ｔｓＴｈｒ Ｇｌｙ
Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｐｈ＠Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｔ
ｙｒ Ｌｅｕ ＧｌｕＴｙｒ Ｌｅｕ Ｇｉｎ Ａａｎ
Ａｒｇ Ｐｈ＠Ｇｌｕ Ｓｓｒ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｇ
ｌｕＧｉｎ Ａｌａ Ａｒｇ Ａｌｍ Ｖｍｌ Ｇｉｎ
Ｍｅｔ Ｓ、ｅｒ Ｔｈｒ Ｌｙｓ ’ＶａｌＬｅｕ
ｒｌｅ Ｇｉｎ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｌｙｓ
Ｌｙｓ Ａｌａ Ｌｙｅ ＡｓｎＬｅｕ Ａｓｐ
Ａｌａ Ｉｌａ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｐｒｏ
Ａｓｐ Ｐｒｏ Ｔｈｒ ＴｈｒＡｓｎ Ａｌａ
Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｌｙｓ
Ｌｅｕ Ｇｉｎ Ａｌａ ＧｉｎＡｓｎ Ｇｉｎ Ｔｒ
ｐ Ｌｅｕ Ｇｉｎ Ａｓｐ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｔｈｒ
Ｈｌｓ Ｌｅｕ１１＠ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｓｅ
ｒ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｌｅｕ
Ｇｉｎ ５ａｒＳｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ａｌ
ａ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｇｉｎ Ｍ＠を又は アミノ酸配列（■）： Ａｌａ Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｇ
ｌｕ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｌｙｓ ＡｓｐＶａｌ Ａｌａ
Ａｌａ Ｐｒｏ Ｈｌｓ Ａｒｇ Ｇｉｎ Ｐｒｏ
Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｓ＠ｒＳｅｒ Ｇｌｕ Ａｒｇ ＩＩ
ｓ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｇｌｔｃ ＩｌａＡｒｇ Ｔｙｒ
ｌ１ａＬｅｕ Ａｓｐ Ｇｌ）Ｆ Ｉｌａ Ｓｅｒ
Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｌｙｅ Ｇｌｕ ＴｈｒＣｙ
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Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｓｅｒ ＬｙｓＧｌｕ Ａｌａ Ｌ
ｅｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｌｅｕ Ａｓ
ｎ Ｌｅｕ Ｐｒ。
Ｌｙｓ Ｍｅｔ Ａｌｍ Ｇｌｕ Ｌｙｍ
Ａ＋ｓｐ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ｐｈｅ Ｇｉｎ
５ｅｒＧｌｙ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｔｈ
ｒ Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ｖａｔ Ｌｙｓ Ｉｌａ１１ｅ
Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｇ
ｌｕ Ｖａｌ Ｔｙｒ ＬｅｕＧｌｕ Ｔｙｒ Ｌｓｕ
Ｇｉｎ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｓｅｒ
Ｓｅｒ ＧｌｕＧｌｕ Ｇｉｎ Ａｌａ Ａｒｇ Ａｌ
ｍ Ｖｍｌ Ｇｉｎ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｙ＠
Ｖａｌ Ｌｅｕ ＩｌａＧｉｎ Ｐｂ＠Ｌｅｕ Ｇｉｎ
Ｌｙｓ Ｌｙｍ Ａｌａ ＬｙｓＡａｎ Ｌｅｕ Ａ
ｓｐ Ａｌｍ、 Ｉｌａ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ａ
ｓｐ Ｐｒｏ ＴｈｒＴｈｒ Ａｇｎ Ａｌａ
Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｌｙｓ
Ｌｅｕ Ｇｌｎ ＡｌａＧｌｎ Ａａｎ Ｇｉ
ｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｇｉｎ Ａｓｐ Ｍ＠
ｔ Ｔｈｒ Ｔｈｒ ＨｌｓＬｅｕ Ｉｌｅ Ｌ
ｅｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｐｈｓ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｐｈ
＠Ｌｅｕ Ｇ１ｎ５ｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ
Ａｌａ Ｌｓｕ Ａｒｇ Ｇｉｎ Ｍ＠ｔアミノ酸配列
配列は天然型ヒト ＢＣＤＦ （以下、アミノ酸配列（
１）を有するヒトＢＣＤＦを天然型ヒトＢＣＤＦと称す
る）であり、アミノ酸配列（■）は天然型ヒト ＢＣＤ
ＦのＮ末端ＫＡ１ｍが１つ付加されたポリ−２ｆチト°
（以下ヒトＡｌａ−ＢＣＤＦと記す）である。しかし、
本発明で用いるヒト ＢｃＤＦは必ずしも上記アミノ酸
配列（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される構造をとる必要はな
い。
Ａ＋ｓｐ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ｐｈｅ Ｇｉｎ
５ｅｒＧｌｙ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｔｈ
ｒ Ｃｙｓ Ｌｅｕ Ｖａｔ Ｌｙｓ Ｉｌａ１１ｅ
Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｇ
ｌｕ Ｖａｌ Ｔｙｒ ＬｅｕＧｌｕ Ｔｙｒ Ｌｓｕ
Ｇｉｎ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｓｅｒ
Ｓｅｒ ＧｌｕＧｌｕ Ｇｉｎ Ａｌａ Ａｒｇ Ａｌ
ｍ Ｖｍｌ Ｇｉｎ Ｍｅｔ Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｌｙ＠
Ｖａｌ Ｌｅｕ ＩｌａＧｉｎ Ｐｂ＠Ｌｅｕ Ｇｉｎ
Ｌｙｓ Ｌｙｍ Ａｌａ ＬｙｓＡａｎ Ｌｅｕ Ａ
ｓｐ Ａｌｍ、 Ｉｌａ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ａ
ｓｐ Ｐｒｏ ＴｈｒＴｈｒ Ａｇｎ Ａｌａ
Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｌｙｓ
Ｌｅｕ Ｇｌｎ ＡｌａＧｌｎ Ａａｎ Ｇｉ
ｎ Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｇｉｎ Ａｓｐ Ｍ＠
ｔ Ｔｈｒ Ｔｈｒ ＨｌｓＬｅｕ Ｉｌｅ Ｌ
ｅｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｐｈｓ Ｌｙｓ Ｇｌｕ Ｐｈ
＠Ｌｅｕ Ｇ１ｎ５ｅｒ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ
Ａｌａ Ｌｓｕ Ａｒｇ Ｇｉｎ Ｍ＠ｔアミノ酸配列
配列は天然型ヒト ＢＣＤＦ （以下、アミノ酸配列（
１）を有するヒトＢＣＤＦを天然型ヒトＢＣＤＦと称す
る）であり、アミノ酸配列（■）は天然型ヒト ＢＣＤ
ＦのＮ末端ＫＡ１ｍが１つ付加されたポリ−２ｆチト°
（以下ヒトＡｌａ−ＢＣＤＦと記す）である。しかし、
本発明で用いるヒト ＢｃＤＦは必ずしも上記アミノ酸
配列（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される構造をとる必要はな
い。
即ち、天然型ヒト ＢＣＤＦのＮ末端及び／又はＣ末端
よシ１個もしくは複数個のアミノ酸が付加された構造を
有するもの、天然型ヒト ＢＣＤＦの構造中の１個もし
くは複数個のアミノ酸が他のアミノ酸に置換された構造
を有するものも、ヒト ＢＣＤＦ活性を有する限シ本発
明のヒト ＢＣＤＦとして用いることができる。しかし
、好ましくは天然型ヒト ＢＣＤＦ又はヒトＡｌａ−Ｂ
ＣＤＦを用いるのがよい０本発明に係るワクチン効果増
強剤中ヒト ＢＣＤＥの含量は本薬剤中０．０００１〜
１００重ｆ優、好ましくは０．１〜１．０重量憾である
。
よシ１個もしくは複数個のアミノ酸が付加された構造を
有するもの、天然型ヒト ＢＣＤＦの構造中の１個もし
くは複数個のアミノ酸が他のアミノ酸に置換された構造
を有するものも、ヒト ＢＣＤＦ活性を有する限シ本発
明のヒト ＢＣＤＦとして用いることができる。しかし
、好ましくは天然型ヒト ＢＣＤＦ又はヒトＡｌａ−Ｂ
ＣＤＦを用いるのがよい０本発明に係るワクチン効果増
強剤中ヒト ＢＣＤＥの含量は本薬剤中０．０００１〜
１００重ｆ優、好ましくは０．１〜１．０重量憾である
。
また本発明のヒト ＢＣＤＦを有効成分とするワクチン
効果増強剤には血清アルブミン等の安定化剤やまたマン
ニトール等の賦形剤を含有させてもよい。
効果増強剤には血清アルブミン等の安定化剤やまたマン
ニトール等の賦形剤を含有させてもよい。
本発明のワクチン効果増強剤は静脈内注射で用いてもよ
いし、筋肉内注射・皮肉注射で用いても良い。即ちいず
れの方法で投与してもかまわない。
いし、筋肉内注射・皮肉注射で用いても良い。即ちいず
れの方法で投与してもかまわない。
またワクチン投与時に投与しても、ワクチン投与後に投
与してもかまわない。ワクチン投与時に同時に投与する
場合にはワクチン及び／又はアジュバントと混合しても
有効である。
与してもかまわない。ワクチン投与時に同時に投与する
場合にはワクチン及び／又はアジュバントと混合しても
有効である。
さて、本発明に用いるヒト ＢＣＤＦはヒトＴ細胞、Ｂ
細胞、繊維芽細胞等によシ既知の方法（Ｐｒｏｃ。
細胞、繊維芽細胞等によシ既知の方法（Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、 Ｓｅｔ、 ＵＳＡ、 ８２．
５４９０ （１９８５））によシ生産、精製したもので
も大腸菌、酵母、サル細胞（ＣＯ８細胞）、ハムスター
細胞など適当な宿主にとトＢＣＤＦをコードする遺伝子
を適当なベクターを用いて形質転換された株を培養する
ことにより生産、更には精製したヒトＢＣＤＦを周込て
もよい。
５４９０ （１９８５））によシ生産、精製したもので
も大腸菌、酵母、サル細胞（ＣＯ８細胞）、ハムスター
細胞など適当な宿主にとトＢＣＤＦをコードする遺伝子
を適当なベクターを用いて形質転換された株を培養する
ことにより生産、更には精製したヒトＢＣＤＦを周込て
もよい。
なおこれらの方法の詳細な製造条件につ込ては、本出願
人が先に出願した％開昭６１−１１５０２４号、特開昭
６３−５６２９１号、特願昭６１−３０２６９９号、各
公報を参照されたい。
人が先に出願した％開昭６１−１１５０２４号、特開昭
６３−５６２９１号、特願昭６１−３０２６９９号、各
公報を参照されたい。
本発明のヒト ＢＣＤＦを有効成分として含有すツ本薬
剤は、ワクチンに対する、抗体産生の増強すなわち宿主
の免疫応答を増強する作用によシ、ワクチンとして投与
される抗原量の減少、生体にとって副作用を起こしやす
いアジュバントの量を減少させることが可能である。さ
らに本発明に係る薬剤はある種のワクチン抗原に対する
低応答性、高齢者に認められる免疫応答の低下も改善で
きる。
剤は、ワクチンに対する、抗体産生の増強すなわち宿主
の免疫応答を増強する作用によシ、ワクチンとして投与
される抗原量の減少、生体にとって副作用を起こしやす
いアジュバントの量を減少させることが可能である。さ
らに本発明に係る薬剤はある種のワクチン抗原に対する
低応答性、高齢者に認められる免疫応答の低下も改善で
きる。
以下本発明を実施例忙基づいて更に詳細に説明する。
〔実施例１ ヒトＢＣＤＦの製剤化〕
天然型ヒトＢＣＤＦまたは、ヒトＡｌａ−ＢＣＤＦのＨ
ＰＬＣ画分を一２０℃にて一夜放置し、上層のアセトニ
トリルを除去した。下層ｔ ５ｅｐｈａｄ＠ｘ Ｇ −
２５Ｋよるダル濾過または透析により、残存するアセト
ニトリル及びＴＦＡを除去し、ＰＢＳ溶液に置換した。
ＰＬＣ画分を一２０℃にて一夜放置し、上層のアセトニ
トリルを除去した。下層ｔ ５ｅｐｈａｄ＠ｘ Ｇ −
２５Ｋよるダル濾過または透析により、残存するアセト
ニトリル及びＴＦＡを除去し、ＰＢＳ溶液に置換した。
これを希釈し、必要に応じてヒト、場合により他の哺乳
動物の血清アルブミン（０，１％）又は血清（２−１０
４）を加えた後無菌濾過し天然型ヒトＢＣＤＦ製剤及び
ヒトＡｌａ−ＢＣＤＦ’製剤とした。
動物の血清アルブミン（０，１％）又は血清（２−１０
４）を加えた後無菌濾過し天然型ヒトＢＣＤＦ製剤及び
ヒトＡｌａ−ＢＣＤＦ’製剤とした。
〔実施例２．ヒト ＢＣＤＦ生体内投与による可溶性蛋
白抗原に対する免疫応答の増強〕 ＤＢＡ ／ ２マウスｉ生体に強い免疫応答を引き起こ
すが結核菌成分を含有し、実用不可能なアジュバント（
Ｆ’ｒｓｕｎｄ Ｃｏｍｐｌ＠ｔ＠Ａｄｊｕｖａｎｔ）
または、結核菌成分は含有しないが活性の弱いアジュバ
ント（Ｆｒ＠ｕｎｄ Ｉｎｃｏｍｐｌ＠ｔ＠Ａｄｊｕｖ
ａｎｔ）をミオグ四ピン５０μｉ ／ ｍｏｕｓｅ量と
共に乳化し腹腔内に投与した。
白抗原に対する免疫応答の増強〕 ＤＢＡ ／ ２マウスｉ生体に強い免疫応答を引き起こ
すが結核菌成分を含有し、実用不可能なアジュバント（
Ｆ’ｒｓｕｎｄ Ｃｏｍｐｌ＠ｔ＠Ａｄｊｕｖａｎｔ）
または、結核菌成分は含有しないが活性の弱いアジュバ
ント（Ｆｒ＠ｕｎｄ Ｉｎｃｏｍｐｌ＠ｔ＠Ａｄｊｕｖ
ａｎｔ）をミオグ四ピン５０μｉ ／ ｍｏｕｓｅ量と
共に乳化し腹腔内に投与した。
投与当日よシロ日間所定濃度の天然型ヒト ＢＣＤＦｔ
−１％マウス血清を含むＰＢＳ Ｋ懸濁し、１００μｔ
ずつ皮下注射した。
−１％マウス血清を含むＰＢＳ Ｋ懸濁し、１００μｔ
ずつ皮下注射した。
７日後にマウスよシ血渭ヲ採取し、ミオクロピン特異的
血中抗体量を常法に従いＥＬＩＳＡ法にて測定した。抗
体価は、同−ＯＤ値をとシ得る希釈数の逆数ｌｏｇ ２
にて表示した。第１表に示すように天然型ヒトＢＣＤＦ
投与によシ１弱いアジ、パント（Ｆｒ＠ｕｎｄ Ｉｎｃ
ｏｍｐｌ＠ｔ＠Ａｄｊｕｖａｎｔ） Ｋよって誘導され
る血中抗ミオグロビン抗体量は、天然型ヒトＢ ＣＤＦ
未投与郭に比べ３＠に上昇した。！た天然型ヒト ＢＣ
ＤＦによって増加した血中抗ミオグロビン抗体４度は１
強いアジュバント（Ｆｒ＠ｕｎｄ ＣｏｍｐｌｅｔｅＡ
ｄＪｕｖａｎｔ ） によって血中に誘導される抗体
濃度に匹敵した。
血中抗体量を常法に従いＥＬＩＳＡ法にて測定した。抗
体価は、同−ＯＤ値をとシ得る希釈数の逆数ｌｏｇ ２
にて表示した。第１表に示すように天然型ヒトＢＣＤＦ
投与によシ１弱いアジ、パント（Ｆｒ＠ｕｎｄ Ｉｎｃ
ｏｍｐｌ＠ｔ＠Ａｄｊｕｖａｎｔ） Ｋよって誘導され
る血中抗ミオグロビン抗体量は、天然型ヒトＢ ＣＤＦ
未投与郭に比べ３＠に上昇した。！た天然型ヒト ＢＣ
ＤＦによって増加した血中抗ミオグロビン抗体４度は１
強いアジュバント（Ｆｒ＠ｕｎｄ ＣｏｍｐｌｅｔｅＡ
ｄＪｕｖａｎｔ ） によって血中に誘導される抗体
濃度に匹敵した。
５μｇミオグロビン／マウス量を腹腔内に投与した。
実施例２と同様のスケジュールで投与、採血を行ない抗
原特異的血中抗体価を測定した。第２表に示すように天
然型ヒト ＨＣＤＦ投与でアルミニウムグルアノユパン
トによって誘導されるＩ血中抗ミオグロビン抗体−ｉ；
ｔＦｉ、天然型ヒト ＢＣＤＦ未投与群に比べ３倍に上
昇した。
原特異的血中抗体価を測定した。第２表に示すように天
然型ヒト ＨＣＤＦ投与でアルミニウムグルアノユパン
トによって誘導されるＩ血中抗ミオグロビン抗体−ｉ；
ｔＦｉ、天然型ヒト ＢＣＤＦ未投与群に比べ３倍に上
昇した。
ＣＡ
ＣＡ
ＩＡ
ＩＡ
＋
＋
３．０±０．７ （４）
３．３±０．５（４）
１．２ ±０．０５（４２
３，２±０．０５ （４戸
ウムｒルアシュパントの効果増強〕
現在ヒトに唯一使用の認められているアルミ−ウムダル
アジ、パントにミオグロビンを吸着させ。
アジ、パントにミオグロビンを吸着させ。
１．０±０． ｏ ８ （５）
＋２．９±０．４３ （５）’
対する免疫応答の増強〕
ヒト血漿由来Ｂ型肝炎抗原Ｈｂｓ抗原をアルミニウムグ
ルに吸着させ２μｇ Ｈｂｓ ／マウス量を腹腔内に投
与した。実施例２と同様のスケジュールで投与・採血を
行ない、抗原特異的血中抗体価を測定した。
ルに吸着させ２μｇ Ｈｂｓ ／マウス量を腹腔内に投
与した。実施例２と同様のスケジュールで投与・採血を
行ない、抗原特異的血中抗体価を測定した。
表３に示すようにヒトＡｌａ−ＢＣＤＦ投与によりＨｂ
ｓ抗原特異的な抗体価の上昇が認められた。
ｓ抗原特異的な抗体価の上昇が認められた。
〔第３表〕
ヒト Ａｌｔ−ＢＣＤＦ投与 抗Ｂ型肝炎抗原抗体価２
．０±０．０８（４） ＋３．９±０．５４（４） ８（）内の数値は使用動物数を示す
．０±０．０８（４） ＋３．９±０．５４（４） ８（）内の数値は使用動物数を示す
Claims (3)
- （１）ヒトＢ細胞分化因子（以下ＢＣＤＦと記す）を有
効成分とするワクチン効果増強剤 - （２）ヒトＢＣＤＦが下記のアミノ酸配列（ I ）を有
するものである請求項（１）記載のワクチン効果増強剤
アミノ酸配列（ I ）： 【遺伝子配列があります】 - （３）ヒトＢＣＤＦが下記のアミノ酸配列（II）を有す
るものである請求項（１）記載のワクチン効果増強剤ア
ミノ酸配列（II）： 【遺伝子配列があります】
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63183083A JPH0236129A (ja) | 1988-07-22 | 1988-07-22 | ワクチン効果増強剤 |
| EP89113454A EP0351876A3 (en) | 1988-07-22 | 1989-07-21 | Composition for potentiating vaccination effect |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63183083A JPH0236129A (ja) | 1988-07-22 | 1988-07-22 | ワクチン効果増強剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0236129A true JPH0236129A (ja) | 1990-02-06 |
Family
ID=16129466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63183083A Pending JPH0236129A (ja) | 1988-07-22 | 1988-07-22 | ワクチン効果増強剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0351876A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0236129A (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0331215A (ja) * | 1989-06-27 | 1991-02-12 | Ajinomoto Co Inc | 制癌療法支持剤 |
| JP3485184B2 (ja) * | 1989-07-14 | 2004-01-13 | アメリカン サイアナミド カンパニー | インターロイキン含有安定ワクチン組成物 |
| ZA912037B (en) * | 1990-03-21 | 1992-03-25 | Schering Corp | Use of il-4 to enhance immune response to infectious antigenic challenges |
| GR1000881B (el) * | 1990-08-06 | 1993-03-16 | Praxis Biolog Inc | Σταθερες συνθεσεις εμβολιου που περιεχουν ιντερλευκινες. |
| WO1995013089A1 (en) * | 1993-11-10 | 1995-05-18 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Compositions and method for stimulating antibody release by b lymphocytes |
| US6911204B2 (en) | 2000-08-11 | 2005-06-28 | Favrille, Inc. | Method and composition for altering a B cell mediated pathology |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62123129A (ja) * | 1985-09-20 | 1987-06-04 | シタス コ−ポレイシヨン | 動物を治療するための組成物及び方法 |
| JPS63157996A (ja) * | 1986-12-18 | 1988-06-30 | Ajinomoto Co Inc | Ｂ細胞分化因子の製造法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3750106T3 (de) * | 1986-08-06 | 1999-04-22 | Ajinomoto Co., Inc., Tokio/Tokyo | Rekombinanter B-Zell-Differenzierungsfaktor. |
-
1988
- 1988-07-22 JP JP63183083A patent/JPH0236129A/ja active Pending
-
1989
- 1989-07-21 EP EP89113454A patent/EP0351876A3/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62123129A (ja) * | 1985-09-20 | 1987-06-04 | シタス コ−ポレイシヨン | 動物を治療するための組成物及び方法 |
| JPS63157996A (ja) * | 1986-12-18 | 1988-06-30 | Ajinomoto Co Inc | Ｂ細胞分化因子の製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0351876A3 (en) | 1990-04-18 |
| EP0351876A2 (en) | 1990-01-24 |
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