JPH0236177A - 新規鏡像体及びその単離法 - Google Patents
新規鏡像体及びその単離法Info
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- JPH0236177A JPH0236177A JP1149752A JP14975289A JPH0236177A JP H0236177 A JPH0236177 A JP H0236177A JP 1149752 A JP1149752 A JP 1149752A JP 14975289 A JP14975289 A JP 14975289A JP H0236177 A JPH0236177 A JP H0236177A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次式（１）
なる抗うつ薬１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１
−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−カルボニトリル（シタプラム）の２つの
新規鏡像体及びこの鏡像体を抗うつ化合物として使用す
ること並びに老人病薬として又は肥満症又はアルコール
中毒の治療にできる限り使用することに関する。
−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−カルボニトリル（シタプラム）の２つの
新規鏡像体及びこの鏡像体を抗うつ化合物として使用す
ること並びに老人病薬として又は肥満症又はアルコール
中毒の治療にできる限り使用することに関する。
本発明は、非毒性有機酸又は無機酸を用いて形成される
式Ｉなる化合物の鏡像体の薬学的に妥当な塩も包含する
。この様な塩は公知の方法によって容易に製造される。
式Ｉなる化合物の鏡像体の薬学的に妥当な塩も包含する
。この様な塩は公知の方法によって容易に製造される。
塩基と計算量の有機又は無機酸とを水と混和しうる溶剤
、たとえばアセトン又はエタノール中で反応させ、塩を
濃縮及び冷却によって単離するか又は過剰の酸と水とを
混和し得ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチ
ル又はジクロロメタン中で反応させ、所望の塩をそのま
ま分離する。
、たとえばアセトン又はエタノール中で反応させ、塩を
濃縮及び冷却によって単離するか又は過剰の酸と水とを
混和し得ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチ
ル又はジクロロメタン中で反応させ、所望の塩をそのま
ま分離する。
この様な有機塩の例としては、マレイン酸、フマール酸
、安息香酸、アスコルビン酸、パモイン酸、コハク酸、
シュウ酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジス
ルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グ
ルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンゾリン酸、ケイ酸、シ
トラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、バルミチ
ン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ−安息香
酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、及びテオフィ
リン酢酸、並びに８−へロテオフィリン、たとえば８−
ブロモテオフィリンとの塩である。
、安息香酸、アスコルビン酸、パモイン酸、コハク酸、
シュウ酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジス
ルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グ
ルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンゾリン酸、ケイ酸、シ
トラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、バルミチ
ン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ−安息香
酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、及びテオフィ
リン酢酸、並びに８−へロテオフィリン、たとえば８−
ブロモテオフィリンとの塩である。
この様な無機塩の例としては塩酸、臭化水素酸、スルフ
ィン酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸との塩である
。当然これらの塩を適当な塩の二重分解の常法で製造す
ることができる。この方法は従来よく知られている。
ィン酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸との塩である
。当然これらの塩を適当な塩の二重分解の常法で製造す
ることができる。この方法は従来よく知られている。
更に非−吸湿性酸付加塩を通常の凍結乾燥技術によって
上記種類の適当な塩の水溶液から得られうろことが分っ
た。
上記種類の適当な塩の水溶液から得られうろことが分っ
た。
本発明はまた（Ｉ）のラセミ体を個々の異性体に変える
方法に関する。
方法に関する。
たとえば米国特許第４，１３６，１９３号明細書に記載
されたシタロブラムはヒトに対する有効な抗うつ薬であ
ると立証されている（Ａ、グラベム（Ｇｒａｖｅｍ）等
、Ａｃｔａ ｐｓｙｃｈｉａｔ、 ５ｃａｎｄ、 Ｎｏ
、７５＋第４７８−４８６頁（１９８７）参照）。この
化合物の発展に於けるすべての研究でラセミ体が製造さ
れている。シタロブラムは薬理学的に５−ＨＴ再吸収の
極めて選択的阻害剤であると示されている。シタロブラ
ム鏡像体のジアステレオマー塩を結晶化する以前の試み
はうまくいっていない。
されたシタロブラムはヒトに対する有効な抗うつ薬であ
ると立証されている（Ａ、グラベム（Ｇｒａｖｅｍ）等
、Ａｃｔａ ｐｓｙｃｈｉａｔ、 ５ｃａｎｄ、 Ｎｏ
、７５＋第４７８−４８６頁（１９８７）参照）。この
化合物の発展に於けるすべての研究でラセミ体が製造さ
れている。シタロブラムは薬理学的に５−ＨＴ再吸収の
極めて選択的阻害剤であると示されている。シタロブラ
ム鏡像体のジアステレオマー塩を結晶化する以前の試み
はうまくいっていない。
驚くべきことに現在中間体４−（４−ジメチルアミノ）
−１−（４”−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシ
ブチル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルを
その鏡像体に分割することができること及び最終的に立
体選択的方法でこの鏡像体を対応するシタロブラム鏡像
体に変えることができることが証明されている。同様に
光学活性なカルボン酸によって形成される（ｎ）のモノ
エステルを対応するジアステレオマーに分割し、次いで
直ちに立体選択的閉環反応でシタロブラム鏡像体に変え
ることができる、中間体ジオール（ＩＩ）は米国特許第
４．６５０，８８４号明細書中にラセミ混合物として記
載されている。
−１−（４”−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシ
ブチル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルを
その鏡像体に分割することができること及び最終的に立
体選択的方法でこの鏡像体を対応するシタロブラム鏡像
体に変えることができることが証明されている。同様に
光学活性なカルボン酸によって形成される（ｎ）のモノ
エステルを対応するジアステレオマーに分割し、次いで
直ちに立体選択的閉環反応でシタロブラム鏡像体に変え
ることができる、中間体ジオール（ＩＩ）は米国特許第
４．６５０，８８４号明細書中にラセミ混合物として記
載されている。
Ｆ
式（ｎ）の中間体及びモノエステルの鏡像体も同様に本
発明の範囲内にある。
発明の範囲内にある。
更にほとんど全部の５−ＨＴ吸収阻害が（＋）−シタロ
ブラム鏡像体にあることは驚異的である。
ブラム鏡像体にあることは驚異的である。
本発明は第一アルコール基をエステル化して不安定なエ
ステルとし、これを塩基の存在下に自発閉環してシタロ
ブラムとなす、あるいは鏡像異性的に純粋な（ＩＩ）を
エステル化する場合、対応するシタロブラム鏡像体を立
体配置を十分に保ちながら製造するジオール化合物（ｎ
）から（１）を製造する新規方法も包含する。
ステルとし、これを塩基の存在下に自発閉環してシタロ
ブラムとなす、あるいは鏡像異性的に純粋な（ＩＩ）を
エステル化する場合、対応するシタロブラム鏡像体を立
体配置を十分に保ちながら製造するジオール化合物（ｎ
）から（１）を製造する新規方法も包含する。
本発明によれば、（ｎ）と
ａ）酸クロライド、無水物又は不安定なエステルとして
鏡像異性的に純粋な酸誘導体−これはたとえば反応式■
で（＋）−又は（−）−α−メトキシ−α−トリフルオ
ロメチルフェニルアセチルクロライドによって例示され
ているーとを反応させる。この反応を完全に不活性溶剤
、たとえばトルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロ
フラン中で実施する。塩基（トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリン、ピリジン等々）を添加して、遊離
ＨＣＩを中和する。次いでジアステレオマーをＨＰＬＣ
又は分別結晶で分離する。この様にして精製されたジア
ステレオマーを最終的に強塩基（たとえばアルコキシド
）で不活性溶剤、たとえばトルエン、テトラヒドロフラ
ン又はジメトキシエタン中で分割処理し、夫々純粋なシ
タロブラム鏡像体を生じる。閉環反応を比較的低温度（
−２０℃〜室温）で実施するのが好ましい。
鏡像異性的に純粋な酸誘導体−これはたとえば反応式■
で（＋）−又は（−）−α−メトキシ−α−トリフルオ
ロメチルフェニルアセチルクロライドによって例示され
ているーとを反応させる。この反応を完全に不活性溶剤
、たとえばトルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロ
フラン中で実施する。塩基（トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリン、ピリジン等々）を添加して、遊離
ＨＣＩを中和する。次いでジアステレオマーをＨＰＬＣ
又は分別結晶で分離する。この様にして精製されたジア
ステレオマーを最終的に強塩基（たとえばアルコキシド
）で不活性溶剤、たとえばトルエン、テトラヒドロフラ
ン又はジメトキシエタン中で分割処理し、夫々純粋なシ
タロブラム鏡像体を生じる。閉環反応を比較的低温度（
−２０℃〜室温）で実施するのが好ましい。
反応式Ｉ
フＨｔＧＨｚＮ （ＣＨ３） ｚ
（＋）及び（−）
ｐｈ−ｃ−６ｃｌ
ＯＣＩ（３
２） ＨＰＬＣ分離
２） ＨＰＬＣ分離
Ｆ
（＋）
ｂ）（ｎ）と光学活性な酸の鏡像体とを連続的に反応さ
せ、純粋なジアステレオマー塩を生じる。
せ、純粋なジアステレオマー塩を生じる。
酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジー（ｐ−トロイル）酒
石酸、ビスナフチルリン酸、１０−カンファースルホン
酸等々の光学的鏡像体を使用するのが好都合である。
石酸、ビスナフチルリン酸、１０−カンファースルホン
酸等々の光学的鏡像体を使用するのが好都合である。
ｃ）ｂ）に於ける様に製造された（ＩＩ）の純粋な鏡像
体の立体選択的閉環は、不安定なエステル、たとえばメ
タンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、１０−カン
ファースルホニル、トリフルオロアセチル又はトリフル
オロメタンスルホニルを経て塩基（トリエチルアミン、
ジメチルアニリン又はピリジン）の同時添加と共に不活
性有機溶剤中で０℃で実施する。閉環反応を反応式反応
式■ 例１ 一法ａ）による 割 クロロホルム２５−中に溶解された（＋）−α−メトキ
シ−α−トリフルオロメチル酢酸１１ｇに、チオニルク
ロライド５〇−及びジメチルホルムアミド２−３滴を添
加する。反応混合物を２時間還流する。過剰のチオニル
クロライドをトルエンと共に蒸発し、（＋）−α−メト
キシ−α−トリフルオロメチルアセチルクロライドが液
体として残存する。
体の立体選択的閉環は、不安定なエステル、たとえばメ
タンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、１０−カン
ファースルホニル、トリフルオロアセチル又はトリフル
オロメタンスルホニルを経て塩基（トリエチルアミン、
ジメチルアニリン又はピリジン）の同時添加と共に不活
性有機溶剤中で０℃で実施する。閉環反応を反応式反応
式■ 例１ 一法ａ）による 割 クロロホルム２５−中に溶解された（＋）−α−メトキ
シ−α−トリフルオロメチル酢酸１１ｇに、チオニルク
ロライド５〇−及びジメチルホルムアミド２−３滴を添
加する。反応混合物を２時間還流する。過剰のチオニル
クロライドをトルエンと共に蒸発し、（＋）−α−メト
キシ−α−トリフルオロメチルアセチルクロライドが液
体として残存する。
ジクロロメタン５０−で希釈されたこの液体を、ジクロ
ロメタン１５〇−中に４−（４−ジメチルアミノ）−１
−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル
）−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（ＩＩ
）１７ｇ及びトリエチルアミン８−を有する水冷溶液
に滴加する。更に反応混合物をもう１時間室温で攪拌し
、次いでブラインで洗滌し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、溶
剤を３０℃以下で減圧蒸発して、エステル２５ｇをジア
ステレオマー混合物として生じる。 ＨＰＬＣ精製（４
％トリエチルアミンを含有する酢酸エチル／テトラヒド
ロフラン９：１で溶離）をくり返し、主要なピークに５
−１０％出発物質のみを集めて、鏡像異性的に純粋な化
合物１．１ｇを単離する。
ロメタン１５〇−中に４−（４−ジメチルアミノ）−１
−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル
）−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（ＩＩ
）１７ｇ及びトリエチルアミン８−を有する水冷溶液
に滴加する。更に反応混合物をもう１時間室温で攪拌し
、次いでブラインで洗滌し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、溶
剤を３０℃以下で減圧蒸発して、エステル２５ｇをジア
ステレオマー混合物として生じる。 ＨＰＬＣ精製（４
％トリエチルアミンを含有する酢酸エチル／テトラヒド
ロフラン９：１で溶離）をくり返し、主要なピークに５
−１０％出発物質のみを集めて、鏡像異性的に純粋な化
合物１．１ｇを単離する。
この様にして単離された物質を乾燥トルエン（５０ｄ）
中に溶解し、トルエン２Ｑｍｌ中にカリウムｔ−ブトキ
サイド０．３ｇを含有する懸濁液に０℃で加える。トル
エン溶液を水洗し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、溶剤を蒸発
し、油状物として（＋）−１−（ジメチルアミノプロピ
ル）−１−（４”−トリフルオロフェニル）−１，３−
ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル０．６
ｇを生じる。〔α） ｏ ＝ ＋１１．８１°（Ｃ＝１
．ＣＨ３０Ｈ）（１０％−／＆４メタノールを含有する
物質で測定）。
中に溶解し、トルエン２Ｑｍｌ中にカリウムｔ−ブトキ
サイド０．３ｇを含有する懸濁液に０℃で加える。トル
エン溶液を水洗し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、溶剤を蒸発
し、油状物として（＋）−１−（ジメチルアミノプロピ
ル）−１−（４”−トリフルオロフェニル）−１，３−
ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル０．６
ｇを生じる。〔α） ｏ ＝ ＋１１．８１°（Ｃ＝１
．ＣＨ３０Ｈ）（１０％−／＆４メタノールを含有する
物質で測定）。
光学純度を’ＨＮＭＲスペクトル（溶剤としてＣＤＣｌ
２）（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ−２５０ＭＨｚ装置）で１０
：１ｗ／−過剰の掌性試剤（−）−２，２，２−）リフ
ルオロ−１−軸−アンスリル）エタノールの添加によっ
て測定する。
２）（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ−２５０ＭＨｚ装置）で１０
：１ｗ／−過剰の掌性試剤（−）−２，２，２−）リフ
ルオロ−１−軸−アンスリル）エタノールの添加によっ
て測定する。
光学純度： ９９．６％
全体的に同様な方法で（−）−１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，
３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルを
合成する− （（ｒ） ｏ ＝ １２．３４°（ｃ
＝１． ＣＨ３０Ｈ）（１０％−一メタノールを含有す
る物質で測定）。
ノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，
３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルを
合成する− （（ｒ） ｏ ＝ １２．３４°（ｃ
＝１． ＣＨ３０Ｈ）（１０％−一メタノールを含有す
る物質で測定）。
光学純度： ９９．９％
例２
法ａ）とＣ）による 卯
水５００１Ｒ１中に４−（４−ジメチルアミノ）−１−
（４’−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシブチル
）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル、ヒドロ
ブロマイド８５ｇを含有する溶液に、氷冷された２Ｍ
ＮａＯＨ溶液２０〇−及びエーテル５００−を加える。
（４’−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシブチル
）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル、ヒドロ
ブロマイド８５ｇを含有する溶液に、氷冷された２Ｍ
ＮａＯＨ溶液２０〇−及びエーテル５００−を加える。
混合物を１／２時間攪拌し、エーテル相を分離し、乾燥
しくＭｇ５０４）、次いでエーテルを蒸発する。残存す
る油状物を２−プロパツール４００Ｗｔ１中に４０℃で
溶解し、（＋）−ジー１）−トロイル酒石酸（水和物と
して）４０ｇを激しい攪拌下に加える。しばらく後に結
晶化が始まる。３時間の攪拌後、沈殿した塩を濾去し、
乾燥し、 （−）−４−（４−ジメチルアミノ）−１−
（４”−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシブチル
）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル、ヘミ
（＋）−ジｐ−トロイル酒石酸２９．２ｇ（５５，１％
）を生じる。
しくＭｇ５０４）、次いでエーテルを蒸発する。残存す
る油状物を２−プロパツール４００Ｗｔ１中に４０℃で
溶解し、（＋）−ジー１）−トロイル酒石酸（水和物と
して）４０ｇを激しい攪拌下に加える。しばらく後に結
晶化が始まる。３時間の攪拌後、沈殿した塩を濾去し、
乾燥し、 （−）−４−（４−ジメチルアミノ）−１−
（４”−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシブチル
）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル、ヘミ
（＋）−ジｐ−トロイル酒石酸２９．２ｇ（５５，１％
）を生じる。
融点： １３４−１３５℃、〔α〕。・＋１０．０°
（Ｃ・１、ＣＨ３０Ｈ）。濾液を以下の様に使用する。
（Ｃ・１、ＣＨ３０Ｈ）。濾液を以下の様に使用する。
乾燥トルエン３００ａ＋Ｚ中に塩基として上述の（−）
−異性体１４ｇを含有する水冷溶液に、トリエチルアミ
ン１６１１ｇを加え、乾燥トルエン２０ｄ中のメタンス
ルホニル３．６−を１０分間滴加する。更に反応混合物
を１７２時間撹拌し、プラインで洗滌し、乾燥しくＭｇ
５０４）、溶剤を蒸発する。目的化合物をカラムクロマ
トグラフィーで精製し、（＋）−１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１
，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル
８ｇを生じる。〔α〕Ｄ・ ＋１２．３３゜（ｃ＝１．
ＣＩＬｓＯＨ） （＋）−異性体のシュウ酸塩はアセトンから結晶化する
。融点： １４７−１４８℃、〔α〕。＝ ＋１２．
３１゜（ｃ＝１． ＣＨ，０■）。
−異性体１４ｇを含有する水冷溶液に、トリエチルアミ
ン１６１１ｇを加え、乾燥トルエン２０ｄ中のメタンス
ルホニル３．６−を１０分間滴加する。更に反応混合物
を１７２時間撹拌し、プラインで洗滌し、乾燥しくＭｇ
５０４）、溶剤を蒸発する。目的化合物をカラムクロマ
トグラフィーで精製し、（＋）−１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１
，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル
８ｇを生じる。〔α〕Ｄ・ ＋１２．３３゜（ｃ＝１．
ＣＩＬｓＯＨ） （＋）−異性体のシュウ酸塩はアセトンから結晶化する
。融点： １４７−１４８℃、〔α〕。＝ ＋１２．
３１゜（ｃ＝１． ＣＨ，０■）。
（＋）−異性体のパモイン酸塩を次の方法で製造する：
（＋）−異性体の塩基１．８ｇにＭｅＯＨ２５−中のパ
モイン酸２ｇを加える。混合物を１時間還流し、次いで
質温に冷却する。沈殿物を濾過し、パモイン酸塩３．１
ｇが得られる。融点： ２６４−２６６℃、〔α〕。
（＋）−異性体の塩基１．８ｇにＭｅＯＨ２５−中のパ
モイン酸２ｇを加える。混合物を１時間還流し、次いで
質温に冷却する。沈殿物を濾過し、パモイン酸塩３．１
ｇが得られる。融点： ２６４−２６６℃、〔α〕。
・＋１３．８８℃ （ｃ＝１＋ ジメチルホルムアミ
ド） 。
ド） 。
（＋）−異性体としく＋）−酒石酸との２＝１付加付加
物を次の方法で製造する：塩基として（＋）−異性体４
ｇをジエチルエーテル１０〇−中に溶解し、しく＋）−
酒石酸０．８ｇを含有する水１０ｏＷＩｉ中に攪拌しな
がら抽出する。有機相を分離し、除去する。水相を１８
時間減圧（＜０．１ｍｍＨｇ）で凍結乾燥し、目的化合
物の白色粉末３．８ｇが残存する。この付加物は安定で
あり、吸湿性でない。
物を次の方法で製造する：塩基として（＋）−異性体４
ｇをジエチルエーテル１０〇−中に溶解し、しく＋）−
酒石酸０．８ｇを含有する水１０ｏＷＩｉ中に攪拌しな
がら抽出する。有機相を分離し、除去する。水相を１８
時間減圧（＜０．１ｍｍＨｇ）で凍結乾燥し、目的化合
物の白色粉末３．８ｇが残存する。この付加物は安定で
あり、吸湿性でない。
上述の対応する方法で（＋）−４−（４−ジメチルアミ
ノ）−１−（４”−フルオロフェニル）−１−（ヒドロ
キシブチル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリ
ル、ヘミ（−）−ジー（ｐ−）ロイル）酒石酸塩（〔α
〕。
ノ）−１−（４”−フルオロフェニル）−１−（ヒドロ
キシブチル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリ
ル、ヘミ（−）−ジー（ｐ−）ロイル）酒石酸塩（〔α
〕。
＝−８，９°（ｃ＝１． ＣＨｉＯＨ））を経て、これ
を対応するジオール塩基（（α） ＝＋６１．１°（
ｃ＝１． ＣＨ３０Ｈ））に変え、最後に閉環反応して
（−）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（
４’−フルオロフェニル）−１゜３−ジヒドロイソベン
ゾフラン−５−カルボニトリル１０ｇが生じる。〔α）
ｏ ＝ １２．１°（ｃ＝１．Ｃｌ３０Ｈ）（−）
−異性体のシュウ酸塩はアセトンから結晶化する。融点
： １４７−１４８℃、〔α〕。・−１２，０８゜（
ｃ＝１． ＣＨ３０Ｈ）。
を対応するジオール塩基（（α） ＝＋６１．１°（
ｃ＝１． ＣＨ３０Ｈ））に変え、最後に閉環反応して
（−）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−（
４’−フルオロフェニル）−１゜３−ジヒドロイソベン
ゾフラン−５−カルボニトリル１０ｇが生じる。〔α）
ｏ ＝ １２．１°（ｃ＝１．Ｃｌ３０Ｈ）（−）
−異性体のシュウ酸塩はアセトンから結晶化する。融点
： １４７−１４８℃、〔α〕。・−１２，０８゜（
ｃ＝１． ＣＨ３０Ｈ）。
例３
法Ｃ）によるシタロブラムの
ジクロロメタン５００ｉ中にラセミジオール塩基（ＩＩ
）２８ｇを含有する水冷溶液にトリメチルアミン３２−
を加え、ジクロロメタン３０−中のメタンスルホニルク
ロリド７．５−を数時間滴加する。反応混合物を０．Ｉ
Ｍ ＮａＯＨ溶液で２回洗滌し、有機相を分離し、乾燥
しくＭｇ５Ｏ４）’、溶剤を蒸発し、目的の（±）−シ
タロブラム２１．５ｇが結晶性塩基として残存する。得
られた化合物を２−プロパツールとメタノールとの混合
物（２：１）中に溶解し、ガス状１１Ｂｒの当量を加え
る。混合物を一晩放置し、沈殿したヒドロブロマイドを
濾過する。
）２８ｇを含有する水冷溶液にトリメチルアミン３２−
を加え、ジクロロメタン３０−中のメタンスルホニルク
ロリド７．５−を数時間滴加する。反応混合物を０．Ｉ
Ｍ ＮａＯＨ溶液で２回洗滌し、有機相を分離し、乾燥
しくＭｇ５Ｏ４）’、溶剤を蒸発し、目的の（±）−シ
タロブラム２１．５ｇが結晶性塩基として残存する。得
られた化合物を２−プロパツールとメタノールとの混合
物（２：１）中に溶解し、ガス状１１Ｂｒの当量を加え
る。混合物を一晩放置し、沈殿したヒドロブロマイドを
濾過する。
収量： ２６ｇ 、 融点： １８４−１８６℃例
１からの鏡像体をその５−ｆｌＴ吸収遮断性について標
準の及び信鎖できるテスト法でテストする。
１からの鏡像体をその５−ｆｌＴ吸収遮断性について標
準の及び信鎖できるテスト法でテストする。
結果を表■中にシタロブラムのラセミ混合物と比較して
示す。
示す。
］栗作里
テストは５’１ｌＴＰ症候群の発生を生じる５−ＨＴＰ
の作用を増加する物質の能力を評価する （Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ、Ｆｊａｌｌａｎｄ、 Ｐｅ
ｄｅｒｓｅｎ＋Ｄａｎｎｅｓｋｉｏｌｄ−Ｓａｍｓｏｅ
ａｎｄ ５ｖｅｎｄｓｅｎ ； ＥｕｒｏｐｅａｎＪ
、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ４１．１５３−１６２．１
９７７）。
の作用を増加する物質の能力を評価する （Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ、Ｆｊａｌｌａｎｄ、 Ｐｅ
ｄｅｒｓｅｎ＋Ｄａｎｎｅｓｋｉｏｌｄ−Ｓａｍｓｏｅ
ａｎｄ ５ｖｅｎｄｓｅｎ ； ＥｕｒｏｐｅａｎＪ
、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ４１．１５３−１６２．１
９７７）。
処理
夫々の処理グループは３匹のマウスから成り、２つのグ
ループを最高のテスト投薬量で処理する。
ループを最高のテスト投薬量で処理する。
５−１１ＴＰだけで処理されたコントロールグループを
含め、シタロブラム１０ｍｇ／ｋｇと５−１１ＴＰで処
理されたグループを完全に５−ＨＴ症候群に関する参考
例として使用する。
含め、シタロブラム１０ｍｇ／ｋｇと５−１１ＴＰで処
理されたグループを完全に５−ＨＴ症候群に関する参考
例として使用する。
役並径艮
テスト物質の投与３０分後、他のグループに５−ＨＴＰ
（１０抛ｇ／ｋｇ）静脈内投与（注射時間５−１０秒
）を与える。この５−ＨＴＰを標準で投薬した後、未処
理マウスは変らない。しかし動物を５−ＩＴ又は５−Ｉ
Ｔ拮抗剤の吸収を阻害する物質で前処理した場合、５−
ＨＴＰ症候群が生じる。症状は前述の通りである：１）
興奮、２）振せん、３）後肢の外転。動物を１５分間観
察して、夫々の動物に夫々の症状発現に１点を与える。
（１０抛ｇ／ｋｇ）静脈内投与（注射時間５−１０秒
）を与える。この５−ＨＴＰを標準で投薬した後、未処
理マウスは変らない。しかし動物を５−ＩＴ又は５−Ｉ
Ｔ拮抗剤の吸収を阻害する物質で前処理した場合、５−
ＨＴＰ症候群が生じる。症状は前述の通りである：１）
興奮、２）振せん、３）後肢の外転。動物を１５分間観
察して、夫々の動物に夫々の症状発現に１点を与える。
再度結果を分数で表わす： ０／９．１／９．、、、。
９／９゜この場合０，１．、、、、．９は当該投薬の後
のグループあたりの点数である。ＥＤｓ。値はｌｏｇ−
プロビット−分析で計算する。
のグループあたりの点数である。ＥＤｓ。値はｌｏｇ−
プロビット−分析で計算する。
ラット脳シナブトシーム中での３■−セロトニン吸収の
阻害 この方法によってラット脳シナブトシーム中での３Ｈ−
セロトニン（’Ｈ−５−ＩＴ） （１０ｎＭ）の吸収薬
剤の阻害を試験管中で測定する。方法及び結果はヒテル
（）ｌｙｔｔｅｌ）、精神薬理学１９７Ｂ、 ６０．１
３−１８； ヒテル（Ｈｙｔｔｅｌ）、Ｐｒｏｇ、 Ｎ
ｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ＆Ｂ
ｉｏ１． Ｐｓｙｃｈｉａｔ、 １９Ｂ２＋ ６＋
ヒテル＆ ラーゼン（Ｌａｒｓｅｎ）、Ａｃｔａ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｔ、 ｔｏｘ、 １９８５＋ ５６＋５
ｕｐｐ１．１．１４６−１５３中にある。
阻害 この方法によってラット脳シナブトシーム中での３Ｈ−
セロトニン（’Ｈ−５−ＩＴ） （１０ｎＭ）の吸収薬
剤の阻害を試験管中で測定する。方法及び結果はヒテル
（）ｌｙｔｔｅｌ）、精神薬理学１９７Ｂ、 ６０．１
３−１８； ヒテル（Ｈｙｔｔｅｌ）、Ｐｒｏｇ、 Ｎ
ｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ＆Ｂ
ｉｏ１． Ｐｓｙｃｈｉａｔ、 １９Ｂ２＋ ６＋
ヒテル＆ ラーゼン（Ｌａｒｓｅｎ）、Ａｃｔａ Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｔ、 ｔｏｘ、 １９８５＋ ５６＋５
ｕｐｐ１．１．１４６−１５３中にある。
操作
雄性ウスター（Ｍｏｌ ： Ｍｉｓｔ）ラット（１２５
−２５０ｇ）を祈願し、瀉血させる。脳組織（小脳）を
ニアルアミド１ｍＭを含有する氷冷された０、３２Ｍシ
ヨＩＩＭ４０νｏｌ（ｗ／ν）中で穏やかに均一化する
（ガラステフロン均一機）。Ｐ２分画（シナプトゾーマ
ル分画）が遠心分離によって得られ（６００ｇ、 １０
分及び２５０００ｇ。
−２５０ｇ）を祈願し、瀉血させる。脳組織（小脳）を
ニアルアミド１ｍＭを含有する氷冷された０、３２Ｍシ
ヨＩＩＭ４０νｏｌ（ｗ／ν）中で穏やかに均一化する
（ガラステフロン均一機）。Ｐ２分画（シナプトゾーマ
ル分画）が遠心分離によって得られ（６００ｇ、 １０
分及び２５０００ｇ。
５５分、４℃）、変性されたタレブスーリンガーリン酸
塩緩衝浴（ｐＨ７）８００容量中に懸濁する。
塩緩衝浴（ｐＨ７）８００容量中に懸濁する。
氷上のシナプトゾーマル懸濁液４０００μｉ （５ｍｇ
原組織）に水中のテスト物質１００μｌを加える。３７
℃で５分間前培養後、）ｌ−１−ＮＡ１００μβ （最
終濃度１０ｎＭ）を加え、サンプルを１０分間３７℃で
培養する。
原組織）に水中のテスト物質１００μｌを加える。３７
℃で５分間前培養後、）ｌ−１−ＮＡ１００μβ （最
終濃度１０ｎＭ）を加え、サンプルを１０分間３７℃で
培養する。
培養は、サンプルを減圧下にワットマンＧＦ／Ｆを介し
て濾過し、標識されていない５−ＨＴＩＯμ門を含有す
る緩衝液５−で洗滌して終了する。フィルターを算定パ
イル中に入れ、適当なシンチレーション液体（たとえば
ピコフルオルＴＭ１５） ４−を加える。
て濾過し、標識されていない５−ＨＴＩＯμ門を含有す
る緩衝液５−で洗滌して終了する。フィルターを算定パ
イル中に入れ、適当なシンチレーション液体（たとえば
ピコフルオルＴＭ１５） ４−を加える。
１時間振とうし、２時間暗所に保存した後に、放射能の
含有率を液体シンチレーションカウンフィングによって
測定する。吸収はシタロブラム（Ｌｕ１０−１７１−Ｂ
） １０μＨの存在下に測定された非特異的結合及び受
動輸送を減じることによって得られる。
含有率を液体シンチレーションカウンフィングによって
測定する。吸収はシタロブラム（Ｌｕ１０−１７１−Ｂ
） １０μＨの存在下に測定された非特異的結合及び受
動輸送を減じることによって得られる。
吸収阻害の測定に３０個を含む薬剤の５つの濃度を使用
する。
する。
測定されたｃｐｓを半対数紙上に薬剤濃度に対してプロ
ットし、最も良好に適合するＳ−型カーブが描かれる。
ットし、最も良好に適合するＳ−型カーブが描かれる。
ｒｃ、。−値を濃度として測定する。その濃度で吸収
は、シタロブラム１０μＨの存在下での非特異的結合及
び吸収を差し引いたコントロールサンプル中での総吸収
の５０％である。
は、シタロブラム１０μＨの存在下での非特異的結合及
び吸収を差し引いたコントロールサンプル中での総吸収
の５０％である。
化合物 ５−ＨＴＰ相乗作用 ５−ＨＴ吸収
阻害１ＥＤｓａμｍｏｌ／ｋｇ ＩＣｓｏ（ｎＭ
）（＋）−シタロブラム ２．０ １
．１（−）−シタロブラム １２０ １
５０（±）−サイタロプラム ３．３
１．８（＋）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５〜カルボニトリル（（＋）−サイタ
ロプラム）及びその非毒性酸付加塩を動物、たとえばヒ
トを含めて犬、猫、羊等々に経口又は腸管外ともに投与
することができ、これをたとえば錠剤、カプセル、粉末
、シロップの形で又は注射用の通常の滅菌溶液の形で使
用することができる。ヒトに投与して極めて満足のいく
結果が生じる。
阻害１ＥＤｓａμｍｏｌ／ｋｇ ＩＣｓｏ（ｎＭ
）（＋）−シタロブラム ２．０ １
．１（−）−シタロブラム １２０ １
５０（±）−サイタロプラム ３．３
１．８（＋）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５〜カルボニトリル（（＋）−サイタ
ロプラム）及びその非毒性酸付加塩を動物、たとえばヒ
トを含めて犬、猫、羊等々に経口又は腸管外ともに投与
することができ、これをたとえば錠剤、カプセル、粉末
、シロップの形で又は注射用の通常の滅菌溶液の形で使
用することができる。ヒトに投与して極めて満足のいく
結果が生じる。
式■なる化合物を単位投薬形で、たとえば錠剤又はカプ
セルの形で経口投与するのが最も好都合である。夫々の
投薬単位は遊離アミン又は当該化合物の１つの非毒性酸
付加塩を約０．１０−〜約１００ｍ１、最も好ましくは
約５〜５０ｍｇ （遊離アミンとして計算して）の量で
含有する。総−口授薬量は常に約１．０〜５００ｍｇで
ある。特別な場合正確な個々の投与量及び−口授存置は
当然医者の指示下で慣用の医学原則に従って決定される
。
セルの形で経口投与するのが最も好都合である。夫々の
投薬単位は遊離アミン又は当該化合物の１つの非毒性酸
付加塩を約０．１０−〜約１００ｍ１、最も好ましくは
約５〜５０ｍｇ （遊離アミンとして計算して）の量で
含有する。総−口授薬量は常に約１．０〜５００ｍｇで
ある。特別な場合正確な個々の投与量及び−口授存置は
当然医者の指示下で慣用の医学原則に従って決定される
。
錠剤を製造する場合、有効成分を大抵通常の錠剤補助剤
、たとえばコーン、でんぷん、ジャガイモでんぷん、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガ
ム等々と混合する。
、たとえばコーン、でんぷん、ジャガイモでんぷん、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガ
ム等々と混合する。
有効成分として（＋）−シタロブラムを酸付加塩の形で
含有する組成物に関する典型的製剤例を次に示す： １）遊離塩機として計算された ム５ｍｇを含有する錠剤： 化合物２０ 乳糖 ジャガイモでんぷん シー！ＩＩＲ ソルビトール タルク ゼラチン ポビドン ステアリン酸マグネシウム ２）遊離塩機として計算された ム５０ｍｇを含有する錠剤： （＋）−シタロブラム 乳糖 ジャガイモでんぷん ショ糖 ソルビトール タルク ゼラチン （＋）−シタロブラ ｌｌ１ｇ ８ ｔａｇ ７ ｔａｇ ８ ｍｇ ｍｇ ｍｇ ２１１１ｇ ｍｇ ０．５ ｌｌ１ｇ （＋）−シタロブラ ム ６ ｔａｇ ５ ｖｇｇ １０６ ｔａｇ ｍｇ ｍｇ １１ｇ ポビドン ステアリン酸マグネシウム ３）シロップ（−あたり）： （＋）−シタロブラム ソルビトール トラガント グリセロール メチル−パラベン プロビルパラベン エタノール 水 ４）注射用溶液（−あたり）＝ （＋）−シタロブラム 酢酸 滅菌水 ５）注射用溶液（−あたり）： （＋）−シタロブラム ソルビトール 酢酸 水酸化ナトリウム ｒａｇ ０．６ ｍｇ ０ ｍｇ ００ ｍｇ ｍｇ ０ ｍｇ ｍｇ ０．１ ｍｇ ０．００５ ｄ 全量１− ０ Ｂ １７．９ ｍｇ 全量１− １０ ｍｇ ４２．９ ｍｇ Ｏ，６３ｒａｇ ２ｍｇ 滅菌水 全量１−いくつかの他
の医薬用錠剤補助薬を使用することができる。但しこれ
らは有効成分と適合し、付加的組成物及び投薬形態は神
経弛緩薬、鎮痛薬又は抗うつ薬に現在使用されるものと
類似する。
含有する組成物に関する典型的製剤例を次に示す： １）遊離塩機として計算された ム５ｍｇを含有する錠剤： 化合物２０ 乳糖 ジャガイモでんぷん シー！ＩＩＲ ソルビトール タルク ゼラチン ポビドン ステアリン酸マグネシウム ２）遊離塩機として計算された ム５０ｍｇを含有する錠剤： （＋）−シタロブラム 乳糖 ジャガイモでんぷん ショ糖 ソルビトール タルク ゼラチン （＋）−シタロブラ ｌｌ１ｇ ８ ｔａｇ ７ ｔａｇ ８ ｍｇ ｍｇ ｍｇ ２１１１ｇ ｍｇ ０．５ ｌｌ１ｇ （＋）−シタロブラ ム ６ ｔａｇ ５ ｖｇｇ １０６ ｔａｇ ｍｇ ｍｇ １１ｇ ポビドン ステアリン酸マグネシウム ３）シロップ（−あたり）： （＋）−シタロブラム ソルビトール トラガント グリセロール メチル−パラベン プロビルパラベン エタノール 水 ４）注射用溶液（−あたり）＝ （＋）−シタロブラム 酢酸 滅菌水 ５）注射用溶液（−あたり）： （＋）−シタロブラム ソルビトール 酢酸 水酸化ナトリウム ｒａｇ ０．６ ｍｇ ０ ｍｇ ００ ｍｇ ｍｇ ０ ｍｇ ｍｇ ０．１ ｍｇ ０．００５ ｄ 全量１− ０ Ｂ １７．９ ｍｇ 全量１− １０ ｍｇ ４２．９ ｍｇ Ｏ，６３ｒａｇ ２ｍｇ 滅菌水 全量１−いくつかの他
の医薬用錠剤補助薬を使用することができる。但しこれ
らは有効成分と適合し、付加的組成物及び投薬形態は神
経弛緩薬、鎮痛薬又は抗うつ薬に現在使用されるものと
類似する。
式Ｔなる化合物及びその非毒性酸塩と他の有効成分、特
に他の神経弛緩薬、神経安定薬、トランキライザー、鎮
痛剤等々との組合せも本発明の範囲内にある。
に他の神経弛緩薬、神経安定薬、トランキライザー、鎮
痛剤等々との組合せも本発明の範囲内にある。
前述した通り、シタロブラムの鏡像体を酸付加塩の形で
単離する場合、酸を少なくとも通常の治療薬用量で、非
毒性で薬理学的に容認されたアニオンを含有するように
選択するのが好ましい。この好ましいグループに含まれ
る代表的塩は弐Ｉのアミンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硝酸塩、メタンスルホナート、
エタンスルホナート、乳酸塩、クエン酸塩、酒射手酸塩
又はビタルトラート、バモアート及びマレイン酸塩であ
る。他の酸も同様に適し、所望ならば使用してよい。た
とえばフマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク
酸、サリチル酸、ビスメチレンサリチル酸、プロピオン
酸、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンゾリン酸、
ケイヒ酸、シトラコン酸、ステアリン酸、バルミチン酸
、イタコン酸、グリコール酸、ヘンゼンスル°ホン酸及
びスルファミン酸も酸付加塩形成酸として使用すること
もできる。
単離する場合、酸を少なくとも通常の治療薬用量で、非
毒性で薬理学的に容認されたアニオンを含有するように
選択するのが好ましい。この好ましいグループに含まれ
る代表的塩は弐Ｉのアミンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硝酸塩、メタンスルホナート、
エタンスルホナート、乳酸塩、クエン酸塩、酒射手酸塩
又はビタルトラート、バモアート及びマレイン酸塩であ
る。他の酸も同様に適し、所望ならば使用してよい。た
とえばフマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク
酸、サリチル酸、ビスメチレンサリチル酸、プロピオン
酸、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンゾリン酸、
ケイヒ酸、シトラコン酸、ステアリン酸、バルミチン酸
、イタコン酸、グリコール酸、ヘンゼンスル°ホン酸及
びスルファミン酸も酸付加塩形成酸として使用すること
もできる。
本発明による化合物を遊離塩機の形で単離しなければな
らない場合、常法に従って単離した又舛単離されていな
い塩を水中に溶解し、適するアルカリ物質で処理し、遊
離された遊離塩機を適する有機溶剤で抽出し、抽出物を
乾燥し、蒸発乾固又は分別蒸留して遊離の塩基性アミン
の単離を行う様にして実施する。
らない場合、常法に従って単離した又舛単離されていな
い塩を水中に溶解し、適するアルカリ物質で処理し、遊
離された遊離塩機を適する有機溶剤で抽出し、抽出物を
乾燥し、蒸発乾固又は分別蒸留して遊離の塩基性アミン
の単離を行う様にして実施する。
本発明は動物の一定の生理学的−心理学的異常、特にう
つ病の緩和、軽減、減衰又は阻害の方法も包含する。こ
れは生きている動物体（ヒトも含めて）（＋）−シタロ
ブラムの化合物又はその非毒性酸付加塩の適正量を投与
する。この適正量は夫々単位投薬量で約０．００１ｍｇ
〜約１Ｏｎ＋ｇりｋｇ体重及び１０あたり約０．０３１
１Ｉｇ〜約７ｍｇ／ｋｇ体重である。
つ病の緩和、軽減、減衰又は阻害の方法も包含する。こ
れは生きている動物体（ヒトも含めて）（＋）−シタロ
ブラムの化合物又はその非毒性酸付加塩の適正量を投与
する。この適正量は夫々単位投薬量で約０．００１ｍｇ
〜約１Ｏｎ＋ｇりｋｇ体重及び１０あたり約０．０３１
１Ｉｇ〜約７ｍｇ／ｋｇ体重である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）（＋）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１
−（４′−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその非毒性酸付
加塩。 ２）（＋）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１
−（４′−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロベン
ゾフラン−５−カルボニトリルのパモイン酸塩。 ３）有効成分として請求項１に記載した化合物を有する
、単位投薬形の薬学的組成物。 ４）有効成分として請求項２に記載した化合物を有する
、単位投薬形の薬学的組成物。 ５）有効成分は単位投薬量あたり０．１〜１００ｍｇの
量で存在する請求項３又は４記載の単位投薬形の薬学的
組成物。 ６）（＋）−４−（４−ジメチルアミノ）−１−（４′
−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシブチル）−３
−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル又はそのモノ
エステルを立体選択法で（＋）−１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−１−（４′−フルオロフェニル）−１
，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル
に変え、これをそのまま又はその非毒性酸付加塩として
単離することから成る請求項１記載の化合物の製造方法
。 ７） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒは水素原子又はＦ、不安定なエステル基である
。） ８）不安定なエステルを形成する酸で第一アルコール基
がエステル化された４−（４−ジメチルアミノ）−１−
（４−フルオロフェニル）−１−（ヒドロキシブチル）
−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルを開環剤で
処理し、形成された化合物を遊離塩基として又はその薬
学的に妥当な酸付加塩として単離することから成る、ラ
セミ混合物の形で１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−１−（４′−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフラン−５−カルボニトリルを製造する方法
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8814057.9 | 1988-06-14 | ||
| GB888814057A GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-06-14 | New enantiomers & their isolation |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11046008A Division JP3038204B2 (ja) | 1988-06-14 | 1999-02-24 | 鏡像体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0236177A true JPH0236177A (ja) | 1990-02-06 |
| JP3044253B2 JP3044253B2 (ja) | 2000-05-22 |
Family
ID=10638616
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1149752A Expired - Lifetime JP3044253B2 (ja) | 1988-06-14 | 1989-06-14 | 新規鏡像体及びその単離法 |
| JP11046008A Expired - Lifetime JP3038204B2 (ja) | 1988-06-14 | 1999-02-24 | 鏡像体の製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11046008A Expired - Lifetime JP3038204B2 (ja) | 1988-06-14 | 1999-02-24 | 鏡像体の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0347066B1 (ja) |
| JP (2) | JP3044253B2 (ja) |
| AT (1) | ATE119896T1 (ja) |
| AU (1) | AU623144B2 (ja) |
| CA (2) | CA1339452C (ja) |
| CY (2) | CY2081B1 (ja) |
| DE (2) | DE68921672T2 (ja) |
| DK (2) | DK259989A (ja) |
| ES (1) | ES2068891T4 (ja) |
| FI (4) | FI98627C (ja) |
| GB (1) | GB8814057D0 (ja) |
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| HU (1) | HU211460A9 (ja) |
| IE (1) | IE65734B1 (ja) |
| IL (1) | IL90465A (ja) |
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