PT90845B

PT90845B - Processo para a preparacao de novos enantiomeros do citalopram e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT90845B
Application number: PT90845A
Authority: PT
Inventors: Jens Perregaard; Klaus Peter Bogeso
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1988-06-14
Filing date: 1989-06-14
Publication date: 1994-11-30
Also published as: FI892823L; DE10399030I2; DK259989D0; EP0347066A1; DE10399030I1; ATE119896T1; FI20041359A7; FI20041359L; LU90999I2; EP0347066B1; ZA894476B; GR3015889T3; DK11593A; NO2002014I2; NO892447D0; FI113762B; AU623144C; IE65734B1; JPH11292867A; FI98627C

Description

Descrição referente à patente de invenção de H. LUNDBECK A/S, dinamarquesa, industrial e comercial, com sede em 7-9 Ottiliavej, DK-2500 Copenhagen-Valby, Dinamarca, (inventores: Klaus Peter Bges e Jens Perregaard residentes na Dinamarca), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ENANTIÓMEROS DO

CITALOPRAM E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTSM.

Descrição

A presente invenção refere-se a dois novos enantiómeros do medicamento antidepressivo 1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4'-fluoro-fenil)-l,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo (citalopram) com a seguinte fórmula I:

referindo ainda a utilização destes enantiómeros como compostos antidepressivos bem como a sua possível utilização como geriártricos ou na cura da obesidade ou alcoolismo.

Esta invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos enantiómeros do composto I obtidos com ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Esses sais são facilmente preparados por processos conhecidos. Faz-se reagir a base com a quantidade calculada de ácido orgânico ou inorgânico num

ANA *

solvente miscível com a água, como por exemplo acetona ou etanol , com isolamento do sal por concentração e arrefecimento ou com excesso de ácido num solvento imiscível com a água, como por exemplo éter etílico, acetato de etilo ou diclorometano, separando-se directamente o sal pretendido. Exemplos de sais orgânicos são os obtidos com os ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, oxálico, salcílico, metanossulf ónico , etanodissulfónico, acético, propiónico, tartárico cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinâmico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-amino-benzóico, glutâmico, benzeno sulfónico e teofilino acético, bem como as 8-haloteofilinas, por exemplo 8-bromoteofilina.

Exemplo de sais inorgânicos são os obtidos com ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrico. Obviamente, estes sais podem também ser preparados pelo processo convencional da dupla decomposição de sais adequados, como é bem conhecido. Além disso verificou-se que os sais de adição de ácido não-higroscópicos podem ser obtidos por técnicas de liofilização convencionais a partir de soluções aquosas dos sais adequados dos tipos acima mencionados.

A invenção também se refere a um processo para resolver o racemato de I nos isómeros individuais.

citalopram, que foi referido por exemplo na Patente US N2. 4 136 193, provou ser um composto antidepressivo eficaz no hómem (Ref.: A. Gravem e Col., Acta psychiat. Scand., N2.

75, p. 478-486 (1987). Todo o trabalho no desenvolvimento deste composto foi efectuado com o racemato. Verificou-se que o citalopram era do ponto de vista farmacológico um inibidor muito selectivo para a reabsorção de 5-HT. Tentativas anteriores para cristalizar os sais diastereomericos dos enantiómeros do citalopram tiveram insucesso.

Verificou-se agora com surpresa, que é possível resol ver o intermediário 4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hi droxibutil)-3-(hidroximetil)benzonitrilo, II, nos seus enatiómeros e finalmente de uma forma estereoselectiva para converter estes enantiómeros nos enantiómeros de citalopram corresponden2 tes. Do mesmo modo, os monoésteres de II obtidos com ácidos carboxílicos opticamente activos podem ser separados nos diastereómeros correspondentes e posteriormente convertidos directa mente nos enantiómeros de citalopram por uma reacção estereoselectiva de fecho de anel. 0 intermediário diol, II, foi referi do por exemplo na Patente US N°. 4 650 884 como uma mistura racémica .

Os enantiómeros do intermediário com a fórmula II bem como os monoésteres estão do mesmo modo dentro do âmbito da presente invenção.

Além disso, te toda a absorção de lopram.

verificou-se 5-HT residia com surpresa que praticamenno enantiómero de (-t-)-cita-

para	A pr a síntese
cação	do grupo
sença	de uma f
anel	para o ci
mente	puro, o
vação	total da

esente invenção também inclui um novo processo de I a partir do composto diol II por esterifide álcool primário no éster lábil, que na prease que sofre uma reacção espontânea de fecho de talopram; se for esterificado ο II enantiomericacitalopram correspondente é produzido com consersua estereoconfiguração.

De acordo com a invenção, faz-se reagir II com:

a) um derivado de ácido enantiomericamente puro como por exemplo cloreto de acilo, anidrido ou éster lábil como é por exemplo o exemplificado no esquema reaccional I por (+)- ou (-)-cloreto de cÇ-metoxi-«<-trif luorometilf enilacetilo . A reacção é efectuada preferivelmente num solvente orgânico inerte como por exemplo tolueno, diclorometano ou tetrahidrofurano. Adiciona-se uma base (tietilamina, Ν,N-dimetilanilina, piridina ou semelhan

tes. Para neutralizar o HCI libertado. Os diastereoisómeros são posteriormente separados por HPLC ou por cristalização fraccionada. Os diastereoisómeros assim purificados são finalmente separados e tratados com uma base forte (por exemplo alcóxido) num solvente orgânico inerte por exemplo, tolueno, tetrahidrofurano ou dimetoxietano, obtendo-se os enantiómeros de citalopram puros respectivamente. A reacção de fecho de anel é preferivelmente efectuada a temperaturas relativamente baixas (-20°C até à temperatura ambiente).

ESQUEMA REACCIONAL I

1)

2) Separação por HPLC

O OCH.

ii I ³ (-)

2) Separação por HPLC

O OCH.

NC

ch₃

KO - C - CHJ tolueno

I

CH.

ch₂ch₂ch₂n(ch₃)₂

KO - C - CH.

tolueno

b) os enantiómeros de um ácido ópticamente activo produzem successivamente os sais diastereoméricos puros. Utilizam-se convenientemente os antípodas ópticos do ácido tartárico, do ácido di-benzoiltartárico, ácido di-(p-toloil)tartárico, ácido bisnaftilfosfórico, ácido 10-canforsulfónico e semelhantes.

c) a reacção do fecho de anel estereoselectiva dos enantiómeros puros de II preparados como em b) e efectuada através de um éster lábil por exemplo metanossulfonilo, p-toluenossulfonilo, 10-canforsulfonilo, trifluoroacetilo, trifluorometanossulfonilo com adição simultânea de uma base (trietilamina, dimetilanilina ou piridina) num solvente orgânico inerte a 0°C. A reacção de fecho de anel é exemplificada no esquema reaccional II:

ESQUEMA REACCIONAL II

MEt₃

S - Cl «

NEt_o

CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂

EXEMPLO 1

Resolução pelo processo a)

A 11 g do ácido (+) -o(-metoxi-o}-trif luorometilacético dissolvidos em 25 ml de cloroformio foram adicionados 50 ml de cloreto de tionilo e algumas gotas de dimetilformamida. A mistura reaccional foi refluxada durante 2 horas. O excesso de cloreto de tionilo foi evaporado com tolueno obtendo-se o cloreto de (+) -4-metoxi-e(-trif luorometilacetilo como líguido. Este líquido foi diluido com 50 ml de diclorometano e adicionado gota a gota a uma solução refrigerada com gelo de 17 gr de 4-(4-dimetilamino )-1-(4¹-fluorofenil)-1-hidroxibutil)-3-(hidroxi metil)-benzonitrilo, II, e 8 ml de trietilamina em 150 ml de diclorometano. A mistura reaccional foi ainda agitada durante mais 1 hora à temperatura ambiente, e posteriormente lavada com solução salina, seca (MgSO^) e o solvente foi evaporado a uma temperatura inferior a 30°C em vazio obtendo-se 29 g do éster como mistura diastereomérica. Com uma purificação por HPLC repetida (eluindo com acetato de etilo/tetrahidrofurano 9:1 contendo 4% de trietilamina) e recolhendo apenas 5-10% da substância inicial no pico principal, isolaram-se 1,1 gr do composto enantiomericamente puro. A substância assim isolada foi dis solvida em tolueno seco (50 ml) e adicionada a uma suspensão de 0,3 gr de t-butóxido de potássio em 20 ml de tolueno a 0°C.

A solução de tolueno foi lavada com água, seca (MgSC/) e o solvente foi evaporado obtendo-se 0,6 g de (-t-)-l-(dimetilaminopropil)-1-(4¹-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo como óleo. 1¼ |_D = +11,81° (c=l, CH^OH) (determinado com uma substância contendo 10% p/p de metanol). A pureza óptica foi determinada por espectroscopia de RMN (CDCl^ como solvente)

(instrumento de Bruker AC-250 MHz) por adição de um excesso de 10:1 p/p do reagente quiral (-)-2,2,2-trifluoro-1-(9-antril)etanol. Pureza óptica : 99,6%.

De modo totalmente análogo sintetizou-se o (-)-1-(dimeti laminopropil )-1-(4¹-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo. feC_D = -12,34° (c=l, CH^OH) (determinado com uma substância contendo 10% p/p de metanol). Pureza óptica : 99,9%.

EXEMPLO 2

Resolução pelos métodos b) e c)

A uma solução de 85 g de bromidrato de 4-(4-dimetilamino ) -1- ( 4 ¹-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(hidroximetil)benzonitrilo em 500 ml de água foram adicionados 200 ml de solução de NaOH 2M refrigerada com gelo e 500 ml de éter. Agitou-se a mistura durante meia hora, separou-se a fase de éter, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o éter. Dissolveu-se o óleo restante em 400 ml de 2-propanol a 40°C, e adicionaram-se 40 g de ácido (+)-di-p-toloiltartárico (como hidrato) com agitação vigorosa. Após um curto período de tempo iniciou-se a cristalização. Após 3 horas de agitação o sal precipitado foi filtrado e seco obtendo-se 29,2 g (55,1%) de (-)-4-(4-dimetilamino)-l-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(hidroximetil)benzonitrilo, meio sal do ácido (+)-di-p-toloiltratárico. PF: 134-135°C, [qj_D= +10,0° (c=l, CH^OH). O filtrado foi utilizado a seguir.

A uma solução refrigerada com gelo de 14 g do isómero (-) obtido acima como base em 300 ml de tolueno seco, foram adicionados 16 ml de trietilamina, e adicionaram-se gota a gota 3,6 ml de cloreto de metanossulfonilo em 20 ml de tolueno seco num período de 10 minutos. Agitou-se ainda a mistura reaccional durante 1/2 hora, lavou-se com solução salina, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente. Purificou-se o composto do título por cromatografia de coluna obtendo-se 8 g de (+)-1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4¹-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo. &Ú _D = +12,33° (c=l, CH₃OH).

- 8 0 sal do isómero ( + ) ácido oxálico cristalizou de acetona. PF : 147-148°C. {çXj = +12,31° (c = Ι,ΟΗ/Η).

Preparou-se o sal do ácido pamóico do isómero-(+) da forma seguinte: A 1,8 g da base do isómero-(+) foram adicionados 2 g de ácido pamóico em 25 ml de MeOH. Refluxou-se a mistura durante 1 hora e arrefeceu-se posteriormente para a temperatura ambiente. Separou-se o precipitado por filtração obtendo-se 3,0 g do sal do ácido pamóico. PF: 264-266°C, Jõl] = +13,88° (c - 1, dimetilformamida).

preparou-se um composto de adição 2:1 do isómero-(+) com ácido L-(+)-tartárico da forma seguinte: dissolveram-se 4 g do isómero-(+) como base em 100 ml de éter dietilico e extraiu-se com 100 ml de água contendo 0,8 g de ácido L-(+)-tartárico com agitação. Separou-se a fase orgânica e desprezou-se. Liofilizou-se a fase aquosa em vazio (<0,l mm Hg) durante 18 horas obtendo-se 3,8 g de um pó branco do composto do título. Este composto de adição era estável e não higroscopico.

De forma correspondente converteu-se o (+)-4-(4-dimetilamino)-1-(4¹-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(hidroximetil) benzonitrilo, meio sal do ácido (-)-di-(p-toloil)tartárico ( jdQ = -8,9° (c=l, CH/H) ) que foi convertido na base diol correspon dente ([dQ = +61,1° (c=l, CH/H) e finalmente a reacção de fecho de anel produziu 10 g de (-)-!-(3-dimetilaminopropil)-1-(4' -fluorofenil)-!,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo. Md = -12,1° (c=l, CH/H).

O sal do ácido oxálico do isómero-(-) cristalizou de acetona. PF: 147-148°C. = -12,08° (c = 1,CH/H).

EXEMPLO 3

Preparação do citalopram pelo processo c)

A uma solução refrigerada com gelo de 28 g da base de diol racémica, II, em 500 ml de diclorometano foram adicionados 32 ml de trietilamina, e adicionaram-se gota a gota 7,5 ml de cloreto de metanossulfonilo em 30 ml de diclorometano num período de horas. Lavou-se a mistura reaccional duas vezes com solu9

ção de NaOH O,1M, separou-se a fase orgânica, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente obtendo-se 21, 5 g do (-)-citalopram do título como base cristalina. 0 produto assim obtido foi dissolvido numa mistura de 2-propanol e metanol (2:1) e introduziu-se uma quantidade equivalente de HBr gasoso. Deixou-se a mistura durante a noite e separou-se por filtração o bromidrato precipitado. Rendimento: 26 g com PF de 184-186°C.

Ensaiaram-se os enantiómeros do Exemplo 1 para a determinação da sua capacidade de bloquearem a reabsorção de 5-HT num ensaio convencional e fiável. Os resultados obtidos são apresentados na Tabela I em comparação com uma mistura racémica de citalopram.

POTENCIAÇÃO DO 5-HTP

O ensaio determina a capacidade da substância para potenciar o efeito do 5-HT, que resulta no desenvolvimento do síndroma de 5-HT (Christensen, Fjalland, Pederson, Danneskiold-Samse e Svendsen; European J. Pharmacol. 41, 153-162, 1977).

Procedimento

Cada grupo de tratamento consistindo em 3 ratos foi tratado com a dose de ensaio mais elevada. Inclui-se um grupo de ensaio tratado apenas com 5-HTP e um utiliza-se grupo tratado com citalopram 10 mg/kg e 5-HTP como referência para todos os síndromas de 5-HT.

Via de administração

Após 30 minutos da administração da substância de ensaio, foi dado aos outros grupos 5-HTP (100 mg/kg) i.v. (tempo de injecção de 5-10 s). Após esta dose normal de 5-HTP, os ratos não tratados permaneciam normais, mas se os ratos tivessem sido tratados com uma substância que inibe a absorção de 5-HTP ou um agonista de 5-HTP, aparecia um síndroma de 5-HTP. Os sintomas são os mesmos dos anteriormente descritos: 1) excitação,

2) tremuras, e 3)abdução das patas traseiras. Os animais são observados durante 15 minutos e a cada animal é dado um ponto por cada sintoma presente. O resultado é de novo apresentado

sob a forma de fracções: 0/9, 1/9, 9/9, em que 0, 1, ..., é o número de pontos por grupo após ter sido administrada a dose em questão. O valor de Εϋ^θ é calculado por análise de log-probit.

INIBIÇÃO DA ABSORÇAO DA H-SEROTONINA EM SINAPTOSOMAS DE CÉREBROS DE RATOS

3

A inibição da absorção de H-serotonina ( H-5-HT) (10 nM) por medicamentos é determinada in vitro por este método. Método e resultados em Hyttel. Psychopharmacology 1978,

60, 13-80; Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, j>, 277-295 ; Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985 56, supl. 1, 146-153.

Procedimento

Sacrificaram-se por decapitação ratos Wistar machos (125-250 g) e retirou-se o seu sangue. Homogeneizou-se com cuidado (homogeneizador de vidro de teflon) o tecido do cérebro (minus cerebellum) em 40 vol (p/v) de sacarose 0,32 M refrigerada com gelo contendo 1 mM de nialamida. A fracção P?(fracção sinaptosomal) é obtida por centrifugação (600 g, 10 min e 25000 g, 55 min, 4°C) e suspendeu-se em 800 volumes de um tampão modificado de fosfato de Krebs-Ringer, pH 7,4.

A 4000 pl da suspensão sinaptosomal (5 mg de tecido original) em gelo são adicionados 100 pl da substância de ensaio em água. Após incubação a 37°C durante 5 min, adicionam-se 100 pl de ^Η-1-ΝΑ (concentração final lOnM) e incubam-se as amostras durante 10 min a 37°C. A incubação é terminada filtrando as amostras em vazio através de filtros Whatman GF/F com uma lavagem com 5 ml de tampão contendo 10 pM de 5-HT não marcada. Os filtros são colocados em frascos de contagem e adicionam-se 4 ml de fluido de cintilação adequado (por exemplo

TM

Picofluor 15). Após se agitar durante lhe armazenagem durante 2 h no escuro determina-se a radioactividade por contagem de cintilação líquida. Obtem-se a absorção subtraindo a ligação não específica e o transporte passivo medidos na presença de 10 pM de citalopram (Lu 10-171-B).

Para a determinação da inibição da absorção utilizam-se cinco concentrações de medicamentos cobrindo 3 décadas.

Os cpm medidos são representados graficamente em função da concentração de medicamento em papel semi-logarítmico, e desenha-se a curva de melhor ajustamento. Determina-se o valor de IC5Q como a concentração para a qual a absorção é de 50% da absorção total nas amostras de controlo menos a ligação não específica e absorção na presença de 10 μΜ de citalopram.

Tabela 1

RESULTADOS DE ENSAIOS FARMACOLÓGICOS

Compos to	5-HTP pot. EDç.^ ^mol/kg	inibição da absorção de 5-H' IC_„ (nM) □ 0
(+)-citalopram	2.0	1.1
(-)-citalopram	120	150
(í)-citalopram	3.3	1.8

O (+)-1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4¹-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo ((+)-citalopram) e os seus sais de adição de ácido não tóxicos podem ser administrados a animais como cães, gatos, cavalos, ovelhas ou animais semelhantes, incluindo o homem, oralmente ou parentericamente, e podem ser utilizados por exemplo na forma de comprimidos, cápsulas, pós, xaropes ou sob a forma de soluções estéreis habituais para injecções. Os resultados com a administração ao homem revelaram ser muito bons.

Os compostos com a Fórmula I são mais convenientemente administrados oralmente em formas de dosagem unitárias como comprimidos ou cápsulas, contendo cada unidade de dosagem a amina livre ou um sal de adição de ácido não tóxico dos referidos compostos numa quantidade entre cerca de 0,10 e cerca de 100 mg, mais preferivelmente, contudo, entre cerca de 5 e 50 mg, calcu12

lados como amina livre, variando a dose diária total de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg. As dosagens individuais exactas bem como as dosagens diárias num caso particular serão, obviamente, determinadas de acordo com os princípios médicos estabelecidos sob a direcção de um médico.

Na preparação de comprimidos, o ingrediente activo é na maior parte dos casos misturado com adjuvantes comuns de comprimidos como amido de milho, amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas, ou produtos semelhantes .

Exemplos típicos de formulações para composições contendo (+)-citalopram sob a forma de um sal de adição de ácido como ingrediente activo, são as seguintes:

1) Comprimidos contendo 5 miligramas de (+)-citalopram calculado como base livre

Composto	20	5 mg
Lactose		18 mg
Amido de	batata	2 7 mg
Sacarose		58 mg
Sorbitol		3 mg
Talco		5 mg
Gelatina		2 mg
Povidona		1 mg
Estearato	de magnésio	0.5 mg

2) Comprimidos contendo 50 miligramas de (+)-citalopram calculado como base livre

(+)-citalopram	50 mg
Lactose	16 mg
Amido de batata	45 mg
Sacarose	106 mg
Sorbitol	6 mg
Talco	9 mg
Gelatina	4 mg
Povidona	3 mg
Estearato de magnésio	0.6 mg

3) Xarope contendo (+)-citalopram

Sorbitol

Tragacano

Glicerol

Metil-parabens

Propil-parabens

Etanol

Água por militro:

mg 500 mg 7 mg 50 mg 1 mg

0.1 mg 0.005 ml ad 1 ml

4) Solução para injecções (+)-citalopram Ácido acético Água esterilizada

5) Solução para injecções (+)-citalopram Sorbitol Ácido acético Hidróxido sódio Água esterilizada contendo por militro

0 mg 17.9 mg até 1 ml contendo por militro mg 42.9 mg 0.63 mg 22 mg até 1 ml

Podem utilizar-se quaisquer outros adjuvantes farmacêuticos para comprimidos desde que sejam compatíveis com o ingrediente activo, e as composições e formas de dosagem adicionais podem ser semelhantes às actualmente utilizadas para neurolépticos, analgésicos ou antidepressivos.

Também as combinações de (+)-citalopram bem como os seus sais de adição de ácido não tóxicos com outros ingredientes activos, especialmente outros neurolépticos, timolépticos, tranquilizantes, analgésicos ou produtos semelhantes, caiem dentro do âmbito da presente invenção.

Como anteriormente afirmado, ao isolarem-se os enantiómeros do citalopram sob a forma de um sal de adição de ácido o ácido é preferivelmente escolhido de forma a conter um anião não tóxico e farmacologicamente aceitável, pelo menos nas doses terapêuticas habituais. Os sais representativos que estão in14

cluidos neste grupo preferido são os cloridratos, bromidratos, sulfatos, acetatos, fosfatos, nitratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, lactatos, citratos, tartaratos ou bitartaratos, pamoatos e maleatos das aminas com a Fórmula I. São também adequados outros ácidos que podem ser utilizados se desejado.

Por exemplo podem utilizar-se os ácidos fumárico, benzóico, ascórbico, succínico, salicílico, bismetilenosalicílico, propiónico, glucónico, málico, malónico, mandélico, canâmico, citracónico, esteárico, palmítico, iatcónico, glicólico, benzenossulfónico e sulfâmico como ácidos formadores de sais de adição de ácido.

Quando se desejar isolar um composto da invenção sob a forma de uma base livre, isto pode ser conseguido de acordo com um procedimento convencional como por exemplo dissolvendo o sal isolado ou não isolado em água, tratando com uma substância alcalina adequada, extraindo a base livre libertada com um solvente orgânico adequado, secando o extracto e evaporando-o à secura ou fraccionando por destilação para se isolar a amina básica livre.

A invenção também inclui um método para aliviar, servir como paliativo, mitigar ou inibir as manifestações de certas anomalias fisiológicas-psicológicas de animais, especialmente as depressões por administração a um ser animal vivo, incluin do o homem, de uma quantidade adequada de (+)-citalopram ou um seu sal de adição de ácido não tóxico. Uma quantidade adequada será de cerca de 0,001 mg a cerca de 10 mg por kg de peso corpóreo em cada unidade de dosagem,'e de cerca de 0,003 mg a cerca de 7 mg/kg de peso corpóreo por dia.

Deve entender-se que a invenção não é limitada aos pormenores exactos de operação ou composto ou composições exactos referidos e descritos, dado que serão aparentes para o especialista modificações óbvias e equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lê Processo para a preparação de um (+)-l-(3-dimetilaminopropil)-1-(4¹-fluorofenil) -1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo e dos seus sais de adição de ácido não-tóxicos, caracterizado por se converter o (+)-4-(4-dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-{hidroximetil)-benzonitrilo ou um seu monoéster, de uma forma estereoselectiva, em (+)-1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4¹-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo que é isolado tal e qual ou sob a forma de um seu sal de adição de ácido não-tóxico.

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente o sal do ácido pamoico de (+)-1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4¹-f1uorofenil)-1,3-dihidroisobenzof uran-5-carbonitrilo.

- 3ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente um composto com a formula II na qual R é hidrogénio e F um grupo de ester labil.

- 4θ 16

Processo para a preparação de 1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4¹-fluorofenil)-1, 3-dihidroisobenzofuran-5-carbonitrilo sob a forma de uma mistura racémica caracterizado por se tratar o 4-(4-dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-(hidroxibutil)-3-(hidroximetil)benzonitrilo, esterificado no grupo de álcool primário com um ácido, formando un ester lábil, com um age te que efectue o fecho do anel e isolar-se o composto obtido sob a forma de base livre ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

- 5ã Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, sob a forma de uma unidade de dosagem, caracterizado por se incorporar como ingrediente aotivo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.

- 62 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica sob a forma de uma unidade de dosagem, caracteriza do por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 2, em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.

- 7ã Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6 caracterizado por o ingrediente activo estar presente numa quan tidade entre 0,1 e 100 miligramas por unidade de dosagem.

A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 14 de Junho de 1988, sob o N°. 8814057

Lisboa, 14 de Junho de 1989