JPH023635A - アルキルアミノアセチレングリコール酸エステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分！７］ 本発明は鎮痙剤、排尿機能調節剤として有用なりソコー
ルｍＦＡ導体の製法に関する。さらに詳しくは、４．４
−ジエチルアミノエチル−２〜フチニル−α−フェニル
−α−シクロへキシルクリコール酸（英国特許第９４０
５４０号）及び４−エチルアミノ−２−ブチニル−α−
フェニル−α−シクロへキシルグリコール酸（特開昭６
２−２６７２２４号）で表わされるアルキルアミノアセ
チレンタリコール酸エステル及びその薬理学ト許容され
る塩の製法に関する。

［従来の技術］ 英国特許第９４０５４０号には、前記アルキルアミノア
セチレングリコール酸エステル誘導体の製法として。

１、　アセチレングリコール酸エステルとジアルキルア
ミンとをアルデヒドの存在下マンニッヒ反応に付し、所
望のジアルキルアミノアセチレングリコール酸エステル
誘導体を得、常法により酸付加塩とする方法 ２、　グリコール酸のアシルハロゲン化誘導体とジアル
キルアミノアセチレンアルコールとをアルカリ存在下脱
ハロゲン化反応に付し、所望のジアルキルアミノアセチ
レングリコール酸エステル誘導体を得、常法により酸付
加塩とする方法 ３、　グリコール酸の低級アルキルエステル誘導体とジ
アルキルアミノアセチレンの低級アルキルエステル誘導
体とをエステル交換反応に付し、所望のジアルキルアミ
ノアセチレングリコール酸エステル誘導体を得、常法に
より酸付加塩とする方法 が開示されている。

しかして、上記方法については欠点として、１、　得ら
れる化合物は、ジアルキルアミン誘導体となり、モノア
ルキルアミン誘導体か得らえない ２、反応に用いるアミノアセチレン誘導体は市販されて
いないため、アセチレンアルコールから対応するアミノ
アセチレン誘導体に合成することから高価となる ３、　エステル交換反応により所望のジアルキルアミノ
アセチレングリコール酸エステル誘導体を得る方法は収
率か低い などのことが挙げられる。

又、本発明者らにより、モノアルキルアミンアセチレン
グリコール酸エステル誘導体が極めて排尿機能調節剤と
して有用であることを見い出した４−エチルアミノ−２
−ブチニル−α−フェニル−α−シクロへキシルグリコ
ール酸及びその酸付加塩については、その製法として特
開昭６２−２６７２２４号に。

１．４．４−ジエチルアミノ−２−ブチニル−α−フェ
ニル−α−シクロへキシルグリコール酸をハロゲン化シ
アンにより脱アミノ−ハロゲン化反応を行い１次いで ２．１．て得たハロゲン化アセチレンクリコール酸エス
テル誘導体とモノアルキルアミンを脱ハロゲン化反応に
付すことにより、所望の４−エチルアミノ−２−ブチニ
ル−α−フェニル−α−シクロへキシルクリコール酸と
するという方法か記載されている。

この特開昭６２−２６７２２４号記載の方法、では、ハ
ロゲン化シアンの様に有毒な反応試剤を用いることと、
ジアルキルアミノアセチレングリコール酸エステル誘導
体を経て七ノアルキルアミノアセチレングリコール酸エ
ステルを得るため工程か長く又そのため収率か極めて悪
いこと等の欠点が挙げられる。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明は、上記欠点の無い、即ち所望の生成物が簡単か
つ極めて良好な収率で製造できるアルキルアミノアセチ
レングリコール酸エステルの製法を提供することにある
。

［課題を解決するための手段］ 本発明のアルキルアミノアセチレングリコール酸エステ
ルの製法は以下に記載の反応工程よりなるものである。

即ち。

１、　２−フチシー１−オールクリコール酸エステルの
製法 一般式（ＩＩ　） 口。

〔式中、Ｒ２及びＲ２は同−又は異ってフェニル基又は
シクロヘキシル基を表わす）て表わされるグリコール酸
誘導体と２−ブチン−１，４−ジオールとを脱水縮合剤
（結合剤）の存在下反応させることにより、 一般式（ｍ） （式中、ＲＩ及びＲ２は前記と同１し）て表わされる標
記の化合物を得る。

本反応において、脱水縮合剤としては塩酸、硫酸、無水
リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フッ化ホウ素、ヘキ
サフルオルリン酸、無水玉フッ化酢酸、カルボニルジイ
ミダゾール等が挙げられ、なかでもカルボニルジイミダ
ゾール（Ｃ，Ｄ、Ｉ）が好ましい。

溶剤は本反応に好ましくない影響を与えないものならい
ずれのものでも良く、例えば、塩化メチレン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素が挙げられる。

本反応は等モル反応なのではｙ等モルで行なわれるか、
いずれか一方を過剰に使用して溶剤の代わりとしてもよ
い。

２、　ハロゲン化−２−ブチンクリコール酸エステルの
製法 次いで一般式（ｍ）で表わされるグリコール酸ブチノー
ルエステル誘導体をハロゲン化剤により、該誘導体のブ
チン−１−オールをハロゲン化することにより。

一般式（ＩＶ） 〔式中Ｒ，及びＲ２は前記と同し意味を表わし、Ｘはハ
ロゲン原子を表わす〕 で表わされるハロゲン化ブチングリコール酸エステルを
得る。

ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原
子等が挙げられ、ハロゲン化剤としては塩化水素、フッ
化水素、臭化水素。

ヨウ化水素等のハロゲン化水素、三臭化すン、三ヨウ化
リン、トリフェニルホスフィン等のリン化合物、塩化チ
オニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニル等が挙げ
られる。

３、　アルキルアミノ−２−フチニルグリコール酸エス
テルの製法 反応工程２．で得られた一般式（ＩＶ）で表わされるハ
ロゲン化−２−フチニルグリコール酸エステルを、一般
式（Ｖ） （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
　Ｒ４は低級アルキル基を表わす、）て表わされるアル
キルアミンと反応させ脱ハロゲン化して、 一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒｔ、　Ｒｔ、Ｒ１及びＲ４は前記と同じ意味
を表わす〕 で表わされるアルキルアミノアセチレングリコール酸エ
ステル誘導体を得る。

４、所望により１反応工程３．で得た化合物を薬理学的
に許容される塩とする。

薬理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、フマル
酸、クエン酸、酒石酸などによる酸付加塩か挙げられる
。

本発明の上記各工程は、はぼ常温で反応するので１反応
部度は常温乃至やや高めた温度で行なうとよい。しかし
ながら、・好ましくは３０〜６０°Ｃ程度である。

本発明の製法によれば、驚ろくべきことに。

一般式（Ｉ）の化合物のジアルキルアミン化合物及びモ
ノアルキルアミン化合物も製造でき。

通常入手可俺な化合物より所望のアルキルアミノ−２−
フチニルクリコール酸エステル誘導体を得ることかてき
、しかも収率が極めて向上するなど、多くの優れた効果
を奏する。

本発明で用いられる一般式（ＩＩ）て表わされるグリコ
ール酸誘導体は公知で１例えばスミス等（Ｊ、　Ａｍｅ
ｒ、　Ｃｈｅｗ　Ｓｏｃ、、７５．２６５４　（１９５
：ｌ）　）の方法によって製造することかてきる。

一般式（ＩＩＩ）て表わされる２−ブチン−１−オール
クリコール酸エステルは公知ではなく、本発明により初
めて製造されたもので、この化合物を得たことにより本
発明を完成させることができた。また、この化合物によ
って本発明特有の上記の効果を得ることができる。

［実施例］ 以下に実施例を挙げて具体的に説明するか、本発明はこ
れら実施例に限定されるものではない。

実施例１ １、　４−クロロ−２−ブチニル−α−フェニル−α−
シクロへキシルグリコール酸の製法 フェニルシクロへキシルグリコール酸　１０ｇ　（４２
，６８■ｏｌ）をＣＨＣＨ２Ｃｌ２５Ｏに溶解し、つづ
いてカルボニルジイミダゾール　８．３１ｇ（５１，，
２２ｍ＋ａｏｌ）を加えて、ＣＯ，の発生が止むまて攪
拌する。次にブチル１，４ジオール４．７２ｇ　（５１
，２２■ｏｌ）を加えて一夜攪拌後、Ｃ１１２ＣＩ□を
加えて、ＣＨｚＣＩｚ層を水冷下で５％■ｃＩ　、　ｆ
ｆｌ和Ｎ　ａ　Ｉｆ　ＣＯｙ水溶液、木て順次洗浄し、
ボウ硝で乾燥後溶媒を留去する。残液をシリカゲルカラ
ム（展開溶媒　酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）に付す
。油状の４−ヒドロキシ−２−フチニル−α−フェニル
−α−シクロへキシルグリコレートか　７．７４ｇ　（
収率６０％）得られた。

４−ヒドロキシ−２−ブチル−α−フェニル−α−シク
ロヘキシル−クリコレートＩＲＭａｘ　　　ｃｍ−”　
：　　１７：１０（−Ｃ−）、　　　３５００（−０１
１）ＭＩＩ ：　　１．００〜１．８０（ＩＩＨ，ｍ　、−０１１゜
シクロヘキサン環部分） ：　２．２６（Ｉｌｌ、　ｍ　、シクロヘキサン環部分
） ：　：１．５９（ＩＨ，ｓ　、　−０１１（３級））：
　４：２７（２１１，ｄ　、　Ｊ−６，３５１１ｚ。

−Ｃ１１□−ＯＨ） ：　４．７８（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝１５．１４　Ｈｚ。

−ｆ：Ｈ２−） ：　７．２０　ヘア、７０（Ｓｔｌ、　ｍ　、芳香環部
分） ＭＲ ２、へロゲン化反応 り記で得た４−ヒドロキシ−２−ブチル−α−フェニル
−α−シクロヘキシル−クリコレート７ｇを四塩化炭素
２０ｍ１に溶解し、トリフェニルフォスフイト７．８９
ｇを加え６時間還流する０次に溶媒を留去して、４−ク
ロロ−２−ブチニル−α−フェニル−α−シクロヘキシ
ル−グリコレートを６．３ｇ得る。

３゜ ４　。

：　１．００〜１．８０（ＩＯＬ　ｍ　、シクロヘキサ
ン環部分） ：　２．２５（ｌＩｌ、　ｍ　、シクロヘキサン環部分
） ：　３．５７（ＩＨ，ｓ　、　−ＯＨ（３級））：　４
．１：ｌ（２Ｈ，ｓ　、　　−ＣＩ−１，−ｃｌ　）：
　４．８０（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝１５．１４１１ｚ。

−ＣＨ，−） ：　７．２０〜７．７０（５Ｎ、　ｍ　、芳香環部分） ４−ジエチルアミノ−２−ブチニル −α−フェニル−α−シクロへキシルグリコレート塩酸
塩の製法 反応工程２．て得た化合物　６　ｇ　（１８，７０ｍｍ
ｏｌ）をベンゼン２０１に溶解し、ジエチルアミン　１
．５１　ｇ　（２２，４４＋＊＋＊ｏｌ）を加えて室温
で２０時間攪拌する０反応後、減圧下で溶媒を留去し、
残渣に無水エーテル２０１を加えて溶解し、その中へ）
ＩＣＩガスを吹込むことによって、結晶か析出してくる
。ろ取した結晶をエタノールから再結晶すると、融点　
１２５〜１２７℃の白色針状結晶として４−ジエチルア
ミノ−２−ブチニル−α−フェニル−α−シクロへキシ
ルグリコレート塩酸塩が５．８９　ｇ（８０，０％）得
られる。

４．４−ジエチルアミノ−２−ブチニル−一ト塩酸塩 融点１２５〜１２７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）Ｍａｘ　　ｃｍ−’：　　３５５０（０
１１）、１７４０（−Ｃ−）ＮＩＡＲ：　１．０８〜１
．８０（１０１１，ｍ　、シクロヘキサン環部分） ：　１．３５（６ｔｌ、　ｔ　、　Ｊ−７，３１１ｚ。

−ＣＨｚ　） ：　２．２０（ｉｌｌ、　ｍ　、シクロヘキサン環部分
） ：　２．９２（４Ｈ，ｇ　、　Ｊ−７，３Ｈｚ。

−ＣＨ２−（：１１３） ：　３．５１（ＩＨ，ｓ　、　−ＯＨ（：１級））：　
３．８５（２１１，ｒｎ、　　−ＣＨ２−Ｎ−）：　４
．８１（２Ｈ，ｍ、　　−ＣＨｚ−０−）：　７．２８
〜７．６８（５１１，ｍ　、ベンゼン部分） 実施例２ ４−エチルアミノ−２−ブチニル−α−フェニル−α−
シクロへキシルグリコール酸の製造α−フェニル−α−
シクロへキシルグリコレ実施例１の工程２．で得られた
化合物　６ｇ（１８，７０ｍｍｏｌ）をベンゼン２ｈｌ
に溶解し、エチルアミン１．１０　ｇ　（２４，：ＩＩ
　＋ｓ＋＊ｏｌ）を加えて室温で２０時間攪拌する０反
応後、減圧下で溶媒を留去し、残渣に無水エーテル２０
１を加えて溶解する。さらにその中にＨＣＩガスを吹込
むことによって、結晶か析出してくる。ろ取した結晶を
エタノールから再結晶すると融点１５１〜１５３°Ｃの
白色針状結晶として、４−エチルアミノ−２−ブチニル
−α−フェニル−α−シクロへキシルクリコレート塩酸
塩５．４７　ｇ　（８０％）か得られる。

Ｒ ＭＲ ４，４−ジエチルアミノ−２−ブチニル−α−フェニル
−α−シクロへキシルグリコレート塩酸塩 融点１５１〜１５３℃ （ＫＢｒ）Ｍａｘ ｃｔｓ−’　：１７４０（斗−）、　２９５０（−ＮＨ
−）。

３４００（−ＯＨ） ：　１．００〜１．９０（ＩＯＨ，ｍ　、シクロヘキサ
ン環部分） １．４０（３Ｈ，ｔ　、　Ｊ−７，０８，７，３３１１
ｚ、　　−ＣＩｌｓ　） ：　２．２６（ＩＨ，ｍ、シクロヘキサン環部分） ：　：ｉ、０４（２Ｈ，ｇ　、　Ｊ−７，０８，７，３
３ｆｉｚ、　　−Ｃ１ｌａ−ＣＨｉ　） ：　３．６３（ｉｌｌ、　ｍ　、　−ＯＨ（：１級））
：　３．８２（２Ｈ，ｓ　、　　−ＣＨｚ−）：　４．
７８（２Ｈ，ｓ　、　　−Ｃｌｌｚ−）：　７．２０〜
７．７０（５１１，ｍ　、ベンゼン部分）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異ってフェニル基
   又はシクロヘキシル基を表わす）で表わされるグリコー
   ル酸誘導体と２−ブチン−１，４−ジオールとを結合剤
   を用いて 一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記と同じ） で表わされるグリコール酸ブチノールエステル誘導体と
   し、さらにハロゲン化反応により一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記と同じ意味を表わし、Ｘ
   はハロゲン原子を表わす） で表わされるハロゲン化ブチングリコール酸エステルを
   得、一般式（IV）で表わされる化合物と一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿３は水素原子又は低級アルキル基を表わし
   、Ｒ＿４は低級アルキル基を表わす）で表わされるアミ
   ンとを反応させ、所望により薬理学的に許容される塩と
   することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は前記と同
   じ意味を表わす〕 で表わされるアルキルアミノアセチレングリコール酸エ
   ステル誘導体及びその塩の製法。（２）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記と同じ意味を表わし、Ｘ
   はハロゲン原子を表わす） で表わされるハロゲン化ブチングリコール酸エステルと
   一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿３は水素原子又は低級アルキル基を表わし
   、Ｒ＿４は低級アルキル基を表わす）で表わされるアミ
   ンとを反応させ、所望により薬理学的に許容される塩と
   することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は前記と同
   じ意味を表わす） で表わされるアルキルアミノアセチレングリコール酸エ
   ステル誘導体及びその塩の製法。（３）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異ってフェニル基
   又はシクロヘキシル基を表わす）で表わされるグリコー
   ル酸ブチノールエステル誘導体。