JPS6058224B2 - メトクロプラミドの製造方法 - Google Patents
メトクロプラミドの製造方法Info
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- JPS6058224B2 JPS6058224B2 JP53092564A JP9256478A JPS6058224B2 JP S6058224 B2 JPS6058224 B2 JP S6058224B2 JP 53092564 A JP53092564 A JP 53092564A JP 9256478 A JP9256478 A JP 9256478A JP S6058224 B2 JPS6058224 B2 JP S6058224B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
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- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、下記一般式〔 I 〕で示されるメトクロプラ
ミド、すなわち、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−
２−メトキシー４−アミノー５−クロルベンズアミドの
製造方法に関する。
ミド、すなわち、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−
２−メトキシー４−アミノー５−クロルベンズアミドの
製造方法に関する。
／
Ｃ０ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ
１ｃＨ。
ＣＨ、Ｏ、、ｑ゜゜”００、、
で示される新規な化合物２−クロロー４−Ｎ−（β−ジ
エチルアミノエチル）アミノカルボニルー５−メトキシ
ベンズアミドとした後、ハロゲン化剤でハロゲン化して
一般式〔旧″（式中、Ｘは塩素または臭素を表わす。
エチルアミノエチル）アミノカルボニルー５−メトキシ
ベンズアミドとした後、ハロゲン化剤でハロゲン化して
一般式〔旧″（式中、Ｘは塩素または臭素を表わす。
）で示される化合物とし、加熱転位反応を行なうことを
特徴とする一般式〔１〕で示されるメトクロプラミドの
製造方法。
特徴とする一般式〔１〕で示されるメトクロプラミドの
製造方法。
３ 一般式〔■〕
（式中、Ｒは水素またはアルキル基を表わす。
）で示される２−クロロー５−メトキシテレフタル酸ジ
アルキルとＮ●Ｎ−ジエチルエチレンジアミンと反応さ
せ、下記一般式〔■〕（式中、Ｒは水素またはアルキル
基を表わす。
アルキルとＮ●Ｎ−ジエチルエチレンジアミンと反応さ
せ、下記一般式〔■〕（式中、Ｒは水素またはアルキル
基を表わす。
）で示される２−クロロー４−Ｎ−（β−ジエチルアミ
ノエチル）アミノカルボニルー５−メトキシ安息香酸あ
るいはそのアルキルエステル化合物とし、この化合物と
アンモニアを反応せしめて下記の一般式〔■〕で示され
る新規な化合物２−クロロー４−Ｎ−（β−ジエチルア
ミノエチル）アミノカルボニルー５−メトキシベンズア
ミドとした後、ハロゲン化剤でハロゲン化して一般式〔
■〕゛（式中、Ｘは塩素または臭素を表わす。
ノエチル）アミノカルボニルー５−メトキシ安息香酸あ
るいはそのアルキルエステル化合物とし、この化合物と
アンモニアを反応せしめて下記の一般式〔■〕で示され
る新規な化合物２−クロロー４−Ｎ−（β−ジエチルア
ミノエチル）アミノカルボニルー５−メトキシベンズア
ミドとした後、ハロゲン化剤でハロゲン化して一般式〔
■〕゛（式中、Ｘは塩素または臭素を表わす。
）で示される化合物とし、加熱転位反応を行なうことを
特徴とする一般式〔１〕で示されるメトクロプラミドの
製造方法。
特徴とする一般式〔１〕で示されるメトクロプラミドの
製造方法。
発明の詳細な説明
本発明は、下記一般式〔１〕で示されるメトクロプラミ
ド、すなわち、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２
−メトキシー４−アミノー５−クロルベンズアミドの製
造方法に関する。
ド、すなわち、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２
−メトキシー４−アミノー５−クロルベンズアミドの製
造方法に関する。
制吐剤および消化機能改善剤として有用なＮ−（２−ジ
エチルアミノエチル）−２−メトキシー４−アミノー５
−クロルベンズアミド〔１〕を製造する方法は数多く報
告されているが、それらの多くはｐ−アミノサリチル酸
を出発原料とするものである。
エチルアミノエチル）−２−メトキシー４−アミノー５
−クロルベンズアミド〔１〕を製造する方法は数多く報
告されているが、それらの多くはｐ−アミノサリチル酸
を出発原料とするものである。
すなわち、該原料化合物のベンゼン環の２位の水酸基の
メトキシ化および５位のクロル化およびカルボキシル基
のＮ−Ｎ−ジエチルエチレンジアミンによるアミド化の
各反応ルートを経て合成されている。しかし、これらの
従来法は、各工程とも多くの煩雑な処理を必要としてお
り、かつ高価な試薬が必要である。
メトキシ化および５位のクロル化およびカルボキシル基
のＮ−Ｎ−ジエチルエチレンジアミンによるアミド化の
各反応ルートを経て合成されている。しかし、これらの
従来法は、各工程とも多くの煩雑な処理を必要としてお
り、かつ高価な試薬が必要である。
本発明者らは、Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２
−メトキシー４−アミノー５−クロルベンズアミドの改
良製造法につき鋭意研究を重ねた結果、新規化合物であ
る２−クロロー４−Ｎ一（β−ジエチルアミノエチル）
アミノカルボニルー５−メトキシベンズアミド〔■〕を
経由する新規で、かつ工業的にも満足しうる反応方法を
見出すに至つた。
−メトキシー４−アミノー５−クロルベンズアミドの改
良製造法につき鋭意研究を重ねた結果、新規化合物であ
る２−クロロー４−Ｎ一（β−ジエチルアミノエチル）
アミノカルボニルー５−メトキシベンズアミド〔■〕を
経由する新規で、かつ工業的にも満足しうる反応方法を
見出すに至つた。
すなわち、本発明の方法は、下記の工程（４）を有する
ことを第一の特徴とするＮ−（２−ジエチルアミノエチ
ル）−２−メトキシー４−アミノー５ークロルベンズア
ミド（下記〔１〕の化合物）の製造方法であり、２−ク
ロロー４−Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）アミノカ
ルボニルー５−メトキシベンズアミド（下記〔■〕の化
合物）は、下記工程（Ｂ）で、２−クロロー４−Ｎ−（
β−ジエチルアミノエチル）アミノカルボニルー５−メ
トキシ安息香酸あるいはそのアルキルエステル化合物（
下記〔■〕の化合物）は、下記工程（Ｃ）で得る・こと
を第二、第三の特徴とする製造法である。
ことを第一の特徴とするＮ−（２−ジエチルアミノエチ
ル）−２−メトキシー４−アミノー５ークロルベンズア
ミド（下記〔１〕の化合物）の製造方法であり、２−ク
ロロー４−Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）アミノカ
ルボニルー５−メトキシベンズアミド（下記〔■〕の化
合物）は、下記工程（Ｂ）で、２−クロロー４−Ｎ−（
β−ジエチルアミノエチル）アミノカルボニルー５−メ
トキシ安息香酸あるいはそのアルキルエステル化合物（
下記〔■〕の化合物）は、下記工程（Ｃ）で得る・こと
を第二、第三の特徴とする製造法である。
また、２−クロロー５−メトキシテレフタル酸゛類（下
記〔■〕の化合物）は下記工程（２）で得ることが好ま
しい。（上記式中、Ｒは水素または・アルキル基を表わ
す。
記〔■〕の化合物）は下記工程（２）で得ることが好ま
しい。（上記式中、Ｒは水素または・アルキル基を表わ
す。
）以上の４つの各工程は、いずれも高収率、高選択率で
進行し、分離、精製も容易であり、高純度の目的物を与
える。次に各工程の反応条件について説明する。
進行し、分離、精製も容易であり、高純度の目的物を与
える。次に各工程の反応条件について説明する。
工程（４）の転位反応は、一般にホフマン転位と称せら
れており、前記した新規な化合物〔旧を、次亜臭素酸ナ
トリウム（またはカリウム）、次亜臭素酸ナトリウム（
またはカリウム）、臭素、塩一素等のハロゲン化剤とア
ルカリで処理することによつて行なわれる。
れており、前記した新規な化合物〔旧を、次亜臭素酸ナ
トリウム（またはカリウム）、次亜臭素酸ナトリウム（
またはカリウム）、臭素、塩一素等のハロゲン化剤とア
ルカリで処理することによつて行なわれる。
たとえば、化合物〔■〕を、次亜臭素酸ナトリウム（ま
たはカリウム）の冷却されたアルカリ溶液（５℃前後に
たもっ）に攪拌下で溶解して、下記化合物〔■〕 （た
〜し、この場合ｘはＢｒとなる。）とした後、３０〜７
０℃にまで徐々に加熱することにより、メトクロプラミ
ドへ変換することができる。（式中、Ｘは塩素または臭
素を表わす。
たはカリウム）の冷却されたアルカリ溶液（５℃前後に
たもっ）に攪拌下で溶解して、下記化合物〔■〕 （た
〜し、この場合ｘはＢｒとなる。）とした後、３０〜７
０℃にまで徐々に加熱することにより、メトクロプラミ
ドへ変換することができる。（式中、Ｘは塩素または臭
素を表わす。
）この際、メトクロプラミドは化合物〔■〕から化合物
〔■〕″を経由し、転位反応進行にともない析出してく
るため、容易に分離、取得することができる。
〔■〕″を経由し、転位反応進行にともない析出してく
るため、容易に分離、取得することができる。
こ）で得られた粗結晶は、メタノール、エタノールある
いはジオキサン等の溶媒から再結晶することにより、高
純度のものを得ることができる。前述したようなハロゲ
ン化剤は、化合物〔■〕に対して１〜１．５当量が好ま
しく用いられ、またアルカリ（たとえばカセイソーダ、
カセイカリ等）はＯ〜１０当量、さらに好ましくは２〜
６当量が用いられる。次に化合物〔■〕は、工程（Ｂ）
の反応により、化合物〔■〕をアンモニア水溶液さらに
好ましくはアンモニアガスと）もに、１００〜２０００
Ｃさらに好ましくは１３０〜１６０゜Ｃの反応温度時間
で数時間密閉反応を行なうことにより容易に得ることが
できる。
いはジオキサン等の溶媒から再結晶することにより、高
純度のものを得ることができる。前述したようなハロゲ
ン化剤は、化合物〔■〕に対して１〜１．５当量が好ま
しく用いられ、またアルカリ（たとえばカセイソーダ、
カセイカリ等）はＯ〜１０当量、さらに好ましくは２〜
６当量が用いられる。次に化合物〔■〕は、工程（Ｂ）
の反応により、化合物〔■〕をアンモニア水溶液さらに
好ましくはアンモニアガスと）もに、１００〜２０００
Ｃさらに好ましくは１３０〜１６０゜Ｃの反応温度時間
で数時間密閉反応を行なうことにより容易に得ることが
できる。
その際、溶媒としては、水の他にメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒を
用い、場合によつては、カセイカ１八カセイソーダ、ナ
トリウムメトキサイド等の触媒を少量用いることもでき
る。また、化合物〔■〕に対するアンモニアの添加量は
、化合物〔■〕１モルに対して０．８〜３モル、さらに
好ましくは１〜２モルである。次に工程（Ｃ）の反応は
、化合物〔■〕とＮ−Ｎ−ジエチルエチレンジアミンと
をベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒存在下にて、
５０〜１８０℃さらに好ましくは９０〜１４０℃の反応
温度において、２〜１叫間さらに好ましくは４〜７時間
加熱反応させることによつて、高収率で化合物〔■〕を
得ることができるものである。
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒を
用い、場合によつては、カセイカ１八カセイソーダ、ナ
トリウムメトキサイド等の触媒を少量用いることもでき
る。また、化合物〔■〕に対するアンモニアの添加量は
、化合物〔■〕１モルに対して０．８〜３モル、さらに
好ましくは１〜２モルである。次に工程（Ｃ）の反応は
、化合物〔■〕とＮ−Ｎ−ジエチルエチレンジアミンと
をベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒存在下にて、
５０〜１８０℃さらに好ましくは９０〜１４０℃の反応
温度において、２〜１叫間さらに好ましくは４〜７時間
加熱反応させることによつて、高収率で化合物〔■〕を
得ることができるものである。
この際、Ｎ−Ｎ−ジエチルエチレンジアミンの添加量は
、化合物〔■〕１モルに対して、Ｎ−Ｎ−ジエチルエチ
レンジアミン１〜２モルが用いられ、さらに好ましくは
１．２〜１．５モルてある。次に工程（Ｄ）の反応は、
化合物〔■〕をメタノール溶媒中でメタノールの金属塩
、たとえばナトリウムメトキサイト等を用いて反応温度
１００〜２５０℃、好ましくは１３０〜２００゜Ｃで加
熱反応を行なうことにより、化合物〔■〕を得ることが
できるものである。
、化合物〔■〕１モルに対して、Ｎ−Ｎ−ジエチルエチ
レンジアミン１〜２モルが用いられ、さらに好ましくは
１．２〜１．５モルてある。次に工程（Ｄ）の反応は、
化合物〔■〕をメタノール溶媒中でメタノールの金属塩
、たとえばナトリウムメトキサイト等を用いて反応温度
１００〜２５０℃、好ましくは１３０〜２００゜Ｃで加
熱反応を行なうことにより、化合物〔■〕を得ることが
できるものである。
その際、触媒として、ヨウ素、銅、ヨウ化銅などの存在
下に行なうこともできる。反応時間は、２時間から１Ｃ
＠間、好ましくは３時間から８時間がよい。また化合物
〔■〕は、テレフタル酸にヨウ素を触媒として用い、塩
素ガスを反応させ、２・５ージクロルテレフタル酸とし
た後、アルコール類、たとえば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等の低級アルキルアルコールで通常の
エステル化条件でエステル化することにより得ることが
できる。
下に行なうこともできる。反応時間は、２時間から１Ｃ
＠間、好ましくは３時間から８時間がよい。また化合物
〔■〕は、テレフタル酸にヨウ素を触媒として用い、塩
素ガスを反応させ、２・５ージクロルテレフタル酸とし
た後、アルコール類、たとえば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等の低級アルキルアルコールで通常の
エステル化条件でエステル化することにより得ることが
できる。
化合物〔■〕、〔■〕、〔■〕のアルキル基は、メチル
基、エチル基、プロピル基などのアルキル基が適当であ
るが、フ千ニル基、ハロゲン化アルキル基等も用いるこ
とができる。
基、エチル基、プロピル基などのアルキル基が適当であ
るが、フ千ニル基、ハロゲン化アルキル基等も用いるこ
とができる。
しかし、工程（９）でメタノールを使用することからメ
チル基とすることが好ましい。以下、実施例により本発
明を具体的に示す。
チル基とすることが好ましい。以下、実施例により本発
明を具体的に示す。
実施例１２●５ージクロルテレフタル酸ジメチル２６ｆ
１ナトリウムメチラート６．５ｆ１メタノール１００ｙ
を２００ｃｃオートクレーブに仕込み、攪拌下に１６０
℃で６時間反応させる。
１ナトリウムメチラート６．５ｆ１メタノール１００ｙ
を２００ｃｃオートクレーブに仕込み、攪拌下に１６０
℃で６時間反応させる。
反応後、反応液を室温まで冷却し、枦過する。メチルア
ルコールを一部留去し、濃縮後、１０℃で５時間放冷す
ると、針状の白色結晶が析出する。この粗結晶を取得し
、メチルアルコールから再結晶を行なうと、下記の元素
分析値を有する針状結晶の２−クロロー５−メトキシテ
レフタル酸ジメチル１８．２Ｖを得た。元素分析値以上
、工程（Ｄ）の反応てある。
ルコールを一部留去し、濃縮後、１０℃で５時間放冷す
ると、針状の白色結晶が析出する。この粗結晶を取得し
、メチルアルコールから再結晶を行なうと、下記の元素
分析値を有する針状結晶の２−クロロー５−メトキシテ
レフタル酸ジメチル１８．２Ｖを得た。元素分析値以上
、工程（Ｄ）の反応てある。
上記工程で得られた２−クロロー５−メトキシ゛テレフ
タル酸ジメチル１８ｙＮＮ◆Ｎ−ジエチルエチレンジア
ミン８．３ｙ１キシレン１００ｙを２００ｃｃオートク
レレーブに仕込み、窒素雰囲気下に１０００Ｃで２時間
、さらに１４５℃で４時間反応を行なつた。
タル酸ジメチル１８ｙＮＮ◆Ｎ−ジエチルエチレンジア
ミン８．３ｙ１キシレン１００ｙを２００ｃｃオートク
レレーブに仕込み、窒素雰囲気下に１０００Ｃで２時間
、さらに１４５℃で４時間反応を行なつた。
反応終了後、反応液中のキシレンを減圧下留去する。こ
の残渣にメタノールを加え、加熱溶解後、塩酸を添加し
、５〜１０゜Ｃて１０時間放冷すると、白色の針状結晶
が析出する。この結晶を沖過し、乾燥すると、下記の赤
外スペクトルおよび元素分析値をもつ２−クロロー４−
Ｎ−（β−ジエノチルアミノエチル）アミノカルボニル
ー５−メトキシ安息香酸メチルの塩酸塩２２．２ｙが得
られた。ＩＲスペクトル３３５０ｃｍ−１、１６４０ｃ
ｗｔ−１（−ＣＯＮＨ−）２９８０ｃ『１、２９５０ｃ
７１−１（−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ３）２５００〜２
７３０ｃ！ｎ−１（アンモニウム塩）１７３０ｃｗ１−
１（−ＣＯＯＣＨ３）元素分析値 上記工程で得られた２−クロロー４−Ｎ−（β−ジエチ
ルアミノエチル）アミノカルボニルー５ーメトキシ安息
香酸メチルの塩酸塩１０ｙ１アンモニア０．９ｙ１メタ
ノール１００ｙを２００ｃｃオートクレーブに仕込み、
１８０℃で３時間反応を行なつた。
の残渣にメタノールを加え、加熱溶解後、塩酸を添加し
、５〜１０゜Ｃて１０時間放冷すると、白色の針状結晶
が析出する。この結晶を沖過し、乾燥すると、下記の赤
外スペクトルおよび元素分析値をもつ２−クロロー４−
Ｎ−（β−ジエノチルアミノエチル）アミノカルボニル
ー５−メトキシ安息香酸メチルの塩酸塩２２．２ｙが得
られた。ＩＲスペクトル３３５０ｃｍ−１、１６４０ｃ
ｗｔ−１（−ＣＯＮＨ−）２９８０ｃ『１、２９５０ｃ
７１−１（−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ３）２５００〜２
７３０ｃ！ｎ−１（アンモニウム塩）１７３０ｃｗ１−
１（−ＣＯＯＣＨ３）元素分析値 上記工程で得られた２−クロロー４−Ｎ−（β−ジエチ
ルアミノエチル）アミノカルボニルー５ーメトキシ安息
香酸メチルの塩酸塩１０ｙ１アンモニア０．９ｙ１メタ
ノール１００ｙを２００ｃｃオートクレーブに仕込み、
１８０℃で３時間反応を行なつた。
その間窒素雰囲気中で反応を行なつた。反応終了後、反
応液にカセイカリのメタノール溶液を添加し、微アルカ
リ性とした後、泊過し、泊液の未反応のアンモニア、お
よびメタノールを一部留去する。濃縮後、放冷すると、
白色結晶が析出する。これをメタノールから再結晶精製
すると、白色針状結晶７．５ｙが得られた。この結晶は
、下記の元素分析値を有する２−クロロー４−Ｎ−（β
−ジエチルアミノエチル）アミノカルボニルー５−メト
キシベンズアミドであつた。元素分析値 上記工程で得られた２−クロロー４−Ｎ−（β−ジエチ
ルアミノエチル）アミノカルボニルー５ーメトキシベン
ズアミド７．５ｙを、臭素４．４ｙを４０ｙの水、１０
ｙの氷およびカセイソーダ４．５ｙの混合体に入れた溶
液に攪拌しながら少量ずつ加え．る。
応液にカセイカリのメタノール溶液を添加し、微アルカ
リ性とした後、泊過し、泊液の未反応のアンモニア、お
よびメタノールを一部留去する。濃縮後、放冷すると、
白色結晶が析出する。これをメタノールから再結晶精製
すると、白色針状結晶７．５ｙが得られた。この結晶は
、下記の元素分析値を有する２−クロロー４−Ｎ−（β
−ジエチルアミノエチル）アミノカルボニルー５−メト
キシベンズアミドであつた。元素分析値 上記工程で得られた２−クロロー４−Ｎ−（β−ジエチ
ルアミノエチル）アミノカルボニルー５ーメトキシベン
ズアミド７．５ｙを、臭素４．４ｙを４０ｙの水、１０
ｙの氷およびカセイソーダ４．５ｙの混合体に入れた溶
液に攪拌しながら少量ずつ加え．る。
約１時間攪拌を行ない、ゆつくりと昇温し、３５℃て１
時間たもつ。反応終了後、反応液を５℃で５時間放冷す
ると、淡橙色結晶が得られる。この結晶を沖過により分
取し、メタノールに溶解後、室温で１（２）間放置する
と、白色の針状結晶が６６．１ｙ得られた。この白色結
晶は、ＵＶ．ｓＩＲｌマススペクトル、融点等を測定し
、標準化合物と比較し、最終目的化合物であるメトクロ
プラミドであることの同定を行なつた。
時間たもつ。反応終了後、反応液を５℃で５時間放冷す
ると、淡橙色結晶が得られる。この結晶を沖過により分
取し、メタノールに溶解後、室温で１（２）間放置する
と、白色の針状結晶が６６．１ｙ得られた。この白色結
晶は、ＵＶ．ｓＩＲｌマススペクトル、融点等を測定し
、標準化合物と比較し、最終目的化合物であるメトクロ
プラミドであることの同定を行なつた。
（ＵＶ）１００％メタノール溶液について測定した。
次の極大、極小吸収をもち標準化合物と一致した。
極大吸収 極小吸収 （ＩＲ）ＫＢｒ′（Ｉｉｓｋ法により測定し、各吸収波
数は標準化合物と一致した。
極大吸収 極小吸収 （ＩＲ）ＫＢｒ′（Ｉｉｓｋ法により測定し、各吸収波
数は標準化合物と一致した。
３２００〜３４００ｃｍ−１
３本の吸収（−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ−）
２８００〜２９６０ｃ７Ｆ！−１５本〃
ＡＶＶＶ）′ 戸 ′ｔにノ
（マススペクトル）
分子量２９９をあたえ、各フラグメントは下記のとおり
であり、標準化合物と全て一致した。
であり、標準化合物と全て一致した。
フラグメントニ２７０、２２７、２０１、１８４、１６
７、１００、身９９Ｎ８阪・（融点）１４５〜１４６℃
（標準化合物１４７℃）以上の結果から白色針状結晶は
、メトクロプラミドであると判定された。
７、１００、身９９Ｎ８阪・（融点）１４５〜１４６℃
（標準化合物１４７℃）以上の結果から白色針状結晶は
、メトクロプラミドであると判定された。
実施例２
実施例１の工程（２）の方法で得られた２−クロロー５
−メトキシテレフタル酸ジメチル１０ｙと、ＮｌｅＮ−
ジエチルエチレンジアミン５ｙ１トルエン１００ｙを２
００ｃｃオートクレーブに仕込み、窒素雰囲気下に１０
０℃で３時間、さらに１５０℃で２時間反応を行なつた
。
−メトキシテレフタル酸ジメチル１０ｙと、ＮｌｅＮ−
ジエチルエチレンジアミン５ｙ１トルエン１００ｙを２
００ｃｃオートクレーブに仕込み、窒素雰囲気下に１０
０℃で３時間、さらに１５０℃で２時間反応を行なつた
。
反応終了後、反応液中のトルエンを留去すると、粗２−
クロロー４−Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）アミノ
カルボニルー５−メトキシ安息香酸メチル１１．８ｙが
得られる。得られた２−クロロー４−Ｎ−（β−ジエチ
ルアミノエチル）アミノカルボニルー５−メトキシ安息
香酸メチル１１．８ｙをアンモニア１．０ｙ１ジオキサ
ン１００ｙと）もに２００ｃｃオートクレーブに仕込み
、窒素雰囲気下にて１５０℃で６時間反応を行つた。反
応終了後、未反応のアンモニアおよびメタノールを一部
留去し、濃縮後放冷すると、白色結晶が析出する。これ
をメタノールから再結晶精製すると、白色針状結晶９．
７Ｖが得られた。
クロロー４−Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）アミノ
カルボニルー５−メトキシ安息香酸メチル１１．８ｙが
得られる。得られた２−クロロー４−Ｎ−（β−ジエチ
ルアミノエチル）アミノカルボニルー５−メトキシ安息
香酸メチル１１．８ｙをアンモニア１．０ｙ１ジオキサ
ン１００ｙと）もに２００ｃｃオートクレーブに仕込み
、窒素雰囲気下にて１５０℃で６時間反応を行つた。反
応終了後、未反応のアンモニアおよびメタノールを一部
留去し、濃縮後放冷すると、白色結晶が析出する。これ
をメタノールから再結晶精製すると、白色針状結晶９．
７Ｖが得られた。
この結晶は下記の元素分析値を有する２−クロロー４−
Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）アミノカルボニルー
５−メトキシベンズアミドであつた。上記工程で得られ
た２−クロロー４−Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）
アミノカルボニルー５−メトキシベンズアミド９．７ダ
を、カセイソーダ１０％水溶液７０ｙに臭素５．６ｙを
加えることによつて得られた０〜５℃の溶液に、少量ず
つ激しく攪拌しながら加える。
Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）アミノカルボニルー
５−メトキシベンズアミドであつた。上記工程で得られ
た２−クロロー４−Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）
アミノカルボニルー５−メトキシベンズアミド９．７ダ
を、カセイソーダ１０％水溶液７０ｙに臭素５．６ｙを
加えることによつて得られた０〜５℃の溶液に、少量ず
つ激しく攪拌しながら加える。
添加後さらに約３紛攪拌し、徐々に昇温しながら、４０
℃で３紛たもつ。反応終了後、反応液を５℃で５時間放
冷すると、淡橙色結晶が得られる。この結晶をろ過によ
り分取し、メタノールに溶解後、室温て６時間放冷する
と、白色の針状結晶が７．３Ｖ得られた。この白色結晶
は、実施例１と同様の同定方法により、メトクロプラミ
ドであることを確認した。
℃で３紛たもつ。反応終了後、反応液を５℃で５時間放
冷すると、淡橙色結晶が得られる。この結晶をろ過によ
り分取し、メタノールに溶解後、室温て６時間放冷する
と、白色の針状結晶が７．３Ｖ得られた。この白色結晶
は、実施例１と同様の同定方法により、メトクロプラミ
ドであることを確認した。
実施例３
実施例１と同様の方法で得た２−クロロー４−Ｎ−（β
−ジエチルアミノエチル）アミノカルボニルー５−メト
キシ安息香酸メチル１０９を３０％アンモニア水３．３
ｙ）０．１ダのカセイカリとゝもに２００ｃｃオートク
レーブに仕込み、窒素雰囲気下１４０℃で７時間反応を
行なつた。
−ジエチルアミノエチル）アミノカルボニルー５−メト
キシ安息香酸メチル１０９を３０％アンモニア水３．３
ｙ）０．１ダのカセイカリとゝもに２００ｃｃオートク
レーブに仕込み、窒素雰囲気下１４０℃で７時間反応を
行なつた。
反応終了後、未反応のアンモニアおよび水を留去し、得
られた残渣をメタノールに溶解後、室温で５時間放冷す
ると、白色針状結晶６．３ｆ１が得られる。得られた２
−クロロー４ −Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）ア
ミノカルボニルー５−メトキシベンズアミド６．３ダを
、臭素３．７ｇ、カセイカリ６．６９、水７０９とゝも
に５℃で３紛間充分攪拌後、３５℃で１時間加熱攪拌を
行ない、５℃で１時間放冷する。析出した結晶をとり出
し、メタノールに溶解後、室温下に５時間放冷すると、
白色針状結晶４．９ｙが得られた。
られた残渣をメタノールに溶解後、室温で５時間放冷す
ると、白色針状結晶６．３ｆ１が得られる。得られた２
−クロロー４ −Ｎ−（β−ジエチルアミノエチル）ア
ミノカルボニルー５−メトキシベンズアミド６．３ダを
、臭素３．７ｇ、カセイカリ６．６９、水７０９とゝも
に５℃で３紛間充分攪拌後、３５℃で１時間加熱攪拌を
行ない、５℃で１時間放冷する。析出した結晶をとり出
し、メタノールに溶解後、室温下に５時間放冷すると、
白色針状結晶４．９ｙが得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される新規な化合物２−クロロ−４−Ｎ−（β−ジ
エチルアミノエチル）アミノカルボニル−５−メトキシ
ベンズアミドを、ハロゲン化剤でハロゲン化し、一般式
〔II〕′▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは塩素または臭素を表わす。 ）で示される化合物とした後、加熱転位反応を行なうこ
とを特徴とする一般式〔 I 〕で示されるメトクロプラ
ミドの製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ２ 一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素またはアルキル基を表わす。 ）で示される２−クロロ−４−Ｎ−（β−ジエチルアミ
ノエチル）アミノカルボニル−５−メトキシ安息香酸あ
るいはそのエステル化合物とアンモニアを反応せしめて
下記の一般式〔II〕▲数式、化学式、表等があります▼ で示される新規な化合物２−クロロ−４−Ｎ−（β−ジ
エチルアミノエチル）アミノカルボニル−５−メトキシ
ベンズアミドとした後、ハロゲン化剤でハロゲン化して
一般式〔II〕′▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｘは塩素または臭素を表わす。 ）で示される化合物とし、加熱転位反応を行なうことを
特徴とする一般式〔 I 〕で示されるメトクロプラミド
の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ３ 一般式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素またはアルキル基を表わす。 ）で示される２−クロロ−５−メトキシテレフタル酸ジ
アルキルとＮ・Ｎ−ジエチルエチレンジアミンと反応さ
せ、下記一般式〔III〕▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （式中、Ｒは水素またはアルキル基を表わす。 ）で示される２−クロロ−４−Ｎ−（β−ジエチルアミ
ノエチル）アミノカルボニル−５−メトキシ安息香酸あ
るいはそのアルキルエステル化合物とし、この化合物と
アンモニアを反応せしめて下記の一般式〔II〕▲数式、
化学式、表等があります▼ で示される新規な化合物２−クロロ−４−Ｎ−（β−ジ
エチルアミノエチル）アミノカルボニル−５−メトキシ
ベンズアミドとした後、ハロゲン化剤でハロゲン化して
一般式〔II〕′▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは塩素または臭素を表わす。 ）で示される化合物とし、加熱転位反応を行なうことを
特徴とする一般式〔 I 〕で示されるメトクロプラミド
の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53092564A JPS6058224B2 (ja) | 1978-07-31 | 1978-07-31 | メトクロプラミドの製造方法 |
| FR7917870A FR2432504A1 (fr) | 1978-07-31 | 1979-07-10 | Nouveau derive de benzamide et methode de preparation de metoclopramide en l'utilisant |
| GB7924451A GB2026481B (en) | 1978-07-31 | 1979-07-13 | Benzamide derivative and method of preparing metoclopramide using same |
| US06/058,809 US4250110A (en) | 1978-07-31 | 1979-07-19 | Method of preparing metoclopramide |
| IT24598/79A IT1193209B (it) | 1978-07-31 | 1979-07-24 | Derivato di benzammide e procedimento per preparare con esso metocloprammide |
| DE2930414A DE2930414C2 (de) | 1978-07-31 | 1979-07-26 | Verfahren zur Herstellung von Metoclopramid |
| CH698579A CH646416A5 (de) | 1978-07-31 | 1979-07-27 | Benzamid-derivat und dessen verwendung zur herstellung von metoclopramid. |
| US06/190,994 US4297503A (en) | 1978-07-31 | 1980-09-26 | Novel benzamide derivative and method of preparing metoclopramide using same |
| FR8108591A FR2479816A1 (fr) | 1978-07-31 | 1981-04-29 | Nouveau derive de benzamide, procede de preparation de celui-ci et application de celui-ci notamment a la preparation de metoclopramide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53092564A JPS6058224B2 (ja) | 1978-07-31 | 1978-07-31 | メトクロプラミドの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5520706A JPS5520706A (en) | 1980-02-14 |
| JPS6058224B2 true JPS6058224B2 (ja) | 1985-12-19 |
Family
ID=14057912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53092564A Expired JPS6058224B2 (ja) | 1978-07-31 | 1978-07-31 | メトクロプラミドの製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4250110A (ja) |
| JP (1) | JPS6058224B2 (ja) |
| CH (1) | CH646416A5 (ja) |
| DE (1) | DE2930414C2 (ja) |
| FR (2) | FR2432504A1 (ja) |
| GB (1) | GB2026481B (ja) |
| IT (1) | IT1193209B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2895457B1 (en) | 2012-09-17 | 2020-05-20 | Nektar Therapeutics | Oligomer-containing benzamide-based compounds |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL281394A (ja) * | 1961-07-25 | |||
| US3278582A (en) * | 1962-07-27 | 1966-10-11 | Velsicol Chemical Corp | N-alkyl-n-alkoxy-amides of 2, 3, 5, 6-tetrachloroterephthalic acid esters |
| FR85707E (fr) * | 1964-02-07 | 1965-10-01 | Ile De France | Nouveaux benzamides substitués et leur procédé de préparation |
| FR88808E (ja) * | 1964-06-09 | 1967-06-15 | ||
| DE1543850A1 (de) | 1965-04-08 | 1970-01-02 | Ile De France | Verfahren zur Herstellung von 4-amino-5-halogen-2-substituierten Benzamidderivaten |
| FR1513226A (fr) | 1965-12-27 | 1968-02-16 | Ile De France | Nouveau procédé de préparation de benzamides substitués |
| BE790859A (fr) * | 1971-11-02 | 1973-04-30 | Pfizer | Acides carboxamidobenzoiques comme agents hypolipemiques |
| JPS4994642A (ja) * | 1973-01-23 | 1974-09-09 | ||
| JPS5536017B2 (ja) * | 1973-07-16 | 1980-09-18 |
-
1978
- 1978-07-31 JP JP53092564A patent/JPS6058224B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-07-10 FR FR7917870A patent/FR2432504A1/fr active Granted
- 1979-07-13 GB GB7924451A patent/GB2026481B/en not_active Expired
- 1979-07-19 US US06/058,809 patent/US4250110A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-24 IT IT24598/79A patent/IT1193209B/it active
- 1979-07-26 DE DE2930414A patent/DE2930414C2/de not_active Expired
- 1979-07-27 CH CH698579A patent/CH646416A5/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-09-26 US US06/190,994 patent/US4297503A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-04-29 FR FR8108591A patent/FR2479816A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT7924598A0 (it) | 1979-07-24 |
| DE2930414A1 (de) | 1980-02-14 |
| FR2479816A1 (fr) | 1981-10-09 |
| DE2930414C2 (de) | 1985-01-03 |
| IT1193209B (it) | 1988-06-15 |
| JPS5520706A (en) | 1980-02-14 |
| GB2026481A (en) | 1980-02-06 |
| CH646416A5 (de) | 1984-11-30 |
| GB2026481B (en) | 1982-11-10 |
| FR2432504B1 (ja) | 1981-12-24 |
| US4297503A (en) | 1981-10-27 |
| FR2432504A1 (fr) | 1980-02-29 |
| US4250110A (en) | 1981-02-10 |
| FR2479816B1 (ja) | 1984-09-21 |
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