JPH0237338B2

JPH0237338B2 - 99344jimetokishii22hidorokishii66mechirubenzoiru*nonanoeetonoseizoho

Info

Publication number: JPH0237338B2
Application number: JP14963282A
Authority: JP
Inventors: Taiichi Okada
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-08-27
Filing date: 1982-08-27
Publication date: 1990-08-23
Anticipated expiration: 2002-08-27
Also published as: JPS5939855A

Description

【発明の詳細な説明】２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（10−
ヒドロキシデシル）−１，４−ベンゾキノンは、
免疫促進作用、平滑筋弛緩作用、障碍のある組
織、特に心筋、脳組織の酵素賦活作用等、特異な
薬理作用を有する化合物として知られている。

本発明者は、この２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−６−（10−ヒドロキシデシル）−１，４−ベ
ンゾキノンを工業的に有利に製造するため種々の
合成経路、反応条件等につき検討を重ねた結果新
たな経路としてアルキル・９−（３，４−ジメト
キシ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）
ノナノエートを原料として、これを還元してアル
キル・10−（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキ
シ−６−メチルフエニル）デカノエートとし、さ
らに還元して10−（３，４−ジメトキシ−２−ヒ
ドロキシ−６−メチルフエニル）デカン−１−オ
ールとし、ついでこの生成物を酸化することによ
つて２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（10
−ヒドロキシデシル）−１，４−ベンゾキノンに
導く方法が原料事情、工程数、反応条件等からみ
て１つの有利な方法であると考えた。

そこで、３，４，５−トリメトキシトルエンと
アルキル・９−クロロホルミルノナノエートを反
応させて得られたアルキル・９−（３，４−ジメ
トキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾイ
ル）ノナノエートを還元に付したところ、予期に
反して収率が高くはなかつた。原料を抽出、再結
晶、洗浄等の通常の精製手段で精製したものを用
いてもやはりそれ程収率は向上しなかつた。その
原因の究明を兼ねてさらに研究を重ねた結果、
３，４，５−トリメトキシトルエンとアルキル・
９−クロロホルミルノナノエートの反応により得
られたアルキル・９−（３，４−ジメトキシ−２
−ヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）ノナノエ
ートを加水分解して一旦対応する酸に導き、その
酸を抽出、洗浄により精製した後再びアルキルエ
ステル化したものを原料として還元すると反応が
予期以上の好収率で進行することを知見した。本
発明はこの新知見を基礎として更に検討を加えた
結果完成したものである。

すなわち本発明は、３，４，５−トリメトキシ
トルエンとアルキル・９−クロロホルミルノナノ
エートとを反応させて得られるアルキル・９−
（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メ
チルベンゾイル）ノナノエートを加水分解に付し
て９−（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−
６−メチルベンゾイル）ノナン酸として、これを
有機溶媒で抽出し、弱アルカリ性水溶液で洗浄し
たのちエステル化することを特徴とするアルキ
ル・９−（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ
−６−メチルベンゾイル）ノナノエートの製造法
である。

本発明の方法において、原料となるアルキル・
９−（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシメチ
ルベンゾイル）ノナノエートは、３，４，５−ト
リメトキシトルエンとアルキル・９−クロロホル
ミルノナノエートを触媒の存在下に反応させる
（工程１）ことにより得られる。該触媒としては
フリーデルクラフト反応で用いられる触媒、たと
えば硫酸、リン酸、ポリリン酸などの鉱酸、塩化
アルミニウム、三フツ化ホウ素などのルイス酸な
どが好んで用いられる。反応は溶媒なしでも進行
するが、たとえばニトロベンゼン、二硫化炭素、
ジクロロエタン、テトラクロロエタンなどが好ま
しく用いらる。この工程の反応は、０〜150℃、
好ましくは40〜80℃で行なわれる。この反応の生
成物であるアルキル・９−（３，４−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）ノナ
ノエートは水洗など簡単な精製手段を施してもよ
いが、精製することなくつぎの加水分解工程に付
してもよい。

アルキル・９−（３，４−ジメトキシ−２−ヒ
ドロキシ−６−メチルベンゾイル）ノナノエート
の加水分解反応（工程２）は、たとえば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの苛性アルカリの
存在下に行なわれる。水酸化アルカリの濃度は通
常１〜40％、好ましくは５〜15％である。加水分
解温度は０〜100℃、好ましくは30〜60℃である。

この加水分解反応によつて生成する９−（３，
４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルベ
ンゾイル）ノナン酸は有機溶媒によつて抽出し、
弱アルカリ性水溶液で洗浄される。該有機溶媒と
してはたとえば酢酸エチル、酢酸メチルなどの酢
酸のアルキルエステル、トルエン、ベンゼン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素、ジクロルメタン、
ジクロルエタン、クロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素などがあげられる。また弱アルカリ性水
溶液としてはたとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムなどの１〜10％水溶液があげられ
る。ついで水で洗浄して有機溶媒を留去すること
によつて９−（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロ
キシ−６−メチルベンゾイル）ノナン酸を得るこ
とができる。

９−（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−
６−メチルベンゾイル）ノナン酸のエステル化反
応（工程３）は９−（３，４−ジメトキシ−２−
ヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）ノナン酸と
アルコールを反応させることによつて行なわれ
る。該アルコールとしてはメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノールなど炭素数１〜４
のものがあげられる。この反応は適当なアルコー
ル中で行なわれ、通常、酸触媒の存在下に行なわ
れる。該酸触媒としてはｐ−トルエンスルホン
酸、硫酸、塩酸などがあげられる。反応温度は通
常０℃〜該アルコールの沸点、好ましくは40℃〜
該アルコールの沸点である。反応液を冷却したの
ち水を加えて、５℃以下でかきまぜると徐々に結
晶が析出する。これを濾取、乾燥することにより
アルキル・９−（３，４−ジメトキシ−２−ヒド
ロキシ−６−メチルベンゾイル）ノナノエートの
結晶を単離することができる。

このようにして得られた本反応の目的化合物
は、たとえば以下に記載の工程に付すことによつ
て前記した様な特異な薬理作用を有する６−（10
−ヒドロキシデシル）−２，３−ジメトキシ−５
−メチル−１，４−ベンゾキノンに導くことがで
きる。

すなわちアルキル・９−（３，４−ジメトキシ
−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）ノナ
ノエートを還元してアルキル・10−（３，４−ジ
メトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルフエニ
ル）デカノエートを得（工程４）、これをさらに
還元して10−（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロ
キシ−６−メチルフエニル）デカン−１−オール
を得（工程５）、ついで生成物を酸化することに
よつて６−（10−ヒドロキシデシル）−２，３−ジ
メトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノンを
得る（工程６）ことができる。

また、アルキル・９−（３，４−ジメトキシ−
２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）ノナノ
エートを還元して、アルキル・10−（３，４−ジ
メトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルフエニ
ル）デカノエートを得（工程４）、これを酸化し
て６−（９−メトキシカルボニルノニル）−２，３
−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノ
ンを得（工程７）、生成物を還元（工程８）、つい
で酸化（工程９）することによつて６−（10−ヒ
ドロキシデシル）−２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−１，４−ベンゾキノンを得ることもでき
る。

上記工程４の還元方法としては、たとえば亜鉛
アマルガムと塩酸によるクレメンゼン還元、ケト
ンをヒドラゾンとなし塩基の存在下に分解するウ
オルフキシユナー還元、ジチオアセタートとなし
ニツケルで脱硫的に還元する方法、あるいは接触
還元などを挙げることができる。本反応は通常適
宜の溶媒の存在下に行なうのが有利である。その
ような溶媒は反応に関与しないものならどのよう
なものでもよいが、具体的にはたとえばエーテ
ル、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、エチレングリコール、トリエチレ
ングリコール、酢酸、酢酸エチルなどがあげられ
る。反応温度は０〜140℃、好ましくは20〜70℃
である。

上記工程５の還元方法としてはカルボキシル基
をアルコール性ヒドロキシ基に変じうるものであ
ればいずれでもよい。かかる還元方法としては水
素化リチウム、アルミニウムを用いる方法、水素
化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナ
トリウムを用いる方法があげられる。該還元反応
は適当な溶媒中で行なうのが有利である。該溶媒
としては還元反応をさまたげないようなものなら
ばいずれでもよく、たとえばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類があげられる。反応温度は通常０〜
140℃、好ましくは10〜40℃である。

工程６の酸化方法としてはアルコール性ヒドロ
キシル基に影響を与えることなく、フエノールを
キノンに変じうるものであればいずれでもよく、
酸化剤として塩化第二鉄、酸化銀、ニトロソジス
ルホネートなどがあげられる。該酸化反応は一般
に適当な溶媒の存在下に行なわれる。該溶媒とし
ては酸化反応をさまたげないものであればいずれ
でもよく、たとえば水、酸またはアルカリの稀薄
溶液、アセトン、エタノール、ジオキサン、エー
テル、酢酸、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフランおよびこれらの混合溶媒などがあげられ
る。該酸化反応における温度、反応時間は酸化剤
の種類によつて異なるが、好ましくは０〜60℃で
0.5〜10時間である。

工程７の酸化は、一般にフエノール類をキノン
に導く酸化方法によつて行なわれる。酸化剤とし
てはたとえば過酸化水素、過酢酸、過ギ酸、過安
息香酸、過マンガン酸カリウム、重クロム酸カリ
ウム、無水クロム酸、ニトロソジスルホン酸カリ
ウム、塩化第二鉄、酸化銀、二酸化マンガンなど
があげられる。本反応は通常溶媒中で行なわれ、
該溶媒としては、たとえば水、希酸あるいは希ア
ルキル水溶液、アセトン、エタノール、ジオキサ
ン、エーテル、酢酸およびこれらの混合溶媒など
があげられる。反応温度、反応時間は用いる酸化
剤の種類によつて異なるが、通常反応温度は約０
〜60℃、反応時間は約0.5〜10時間程度である。
また本反応はたとえばリン酸緩衝液、酢酸ナトリ
ウムなどの存在下に反応を行なうことによつて好
結果が得られる。

工程８の還元反応は工程５と同様の還元手段に
よつて行なわれ、この工程において２，３−ジメ
トキシ−５−メチル−６−（10−ヒドロキシデシ
ル）ヒドロキノンが生成物として得られる。

工程９の酸化反応は工程６と同様の酸化手段に
よつて行なわれ、この工程において６−（10−ヒ
ドロキシデシル）−２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−１，４−ベンゾキノンが得られる。

上記工程６および９の生成物である６−（10−
ヒドロキシデシル）−２，３−ジメトキシ−５−
メチル−１，４−ベンゾキノンは結晶化などの常
法により単離することができる。

以下に実施例および参考例を記載して本発明を
より具体的に説明する。

実施例１ (1) 無水塩化アルミニウム（15.9ｇ）のジクロル
エタン（120ml）けんだく液へ、30℃以下で３，
４，５−トリメトキシトルエン（12.0ｇ）およ
びメチル９−クロロホルミルノナノエート
（15.5ｇ）のジクロルエタン（24ml）溶液を滴
下した。50〜57℃で５時間かきまぜたのち、反
応液を希塩酸（水180mlおよび濃塩酸18mlから
調整）に徐々に加えた。ジクロルエタン層を分
取し、水層はさらにジクロルエタン（36ml）で
抽出した。ジクロルエタン層を合わせて水（60
ml）で洗浄した。ジクロルエタン層を濃縮する
と粗品のメチル９−（３，４−ジメトキシ−２
−ヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）ノナノ
エートが結晶性固体として得られた。

(2) 本品に10％水酸化ナトリウム（90ml）を加
え、50〜55℃で１時間かきまぜた。水（120ml）
で希釈したのち、酢酸エチル（60ml×２）で洗
浄した。水層を冷却下、塩酸（24ml）で酸性と
したのち、酢酸エチル（240ml）で抽出した。
酢酸エチル層を水（60ml）、５％炭酸水素ナト
リウム（60ml）ついで水（60ml）で順次洗浄し
た。酢酸エチル層を濃縮すると９−（３，４−
ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルベン
ゾイル）ノナン酸が得られた。

赤外吸収スペクトルν^KBr _naxcm^-1：3400（OH）、
1710（COOH）核磁気共鳴スペクトルδ^CDCl3 _ppn：1.00−2.00（14H
、
多重線、（−CH₂）−₆）、2.10−2.50（2H、多重
線、CH₂）、2.41（3H、一重線、CH₃）、2.70
−3.00（2H、多重線、CH₂）、3.85（6H、一重
線、OCH₃）、6.29（1H、一重線、核Ｈ）、
10.27（2H、巾広い一重線、OHおよび
COOH） (3) ９−（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ
−６−メチルベンゾイル）ノナン酸（12.0ｇ）
をメタノール（36ml）に溶解し、ｐ−トルエン
スルホン酸（120mg）を加えかきまぜながら２
時間加熱還流した。40℃以下になるまで冷却し
たのち、水（12ml）を加え５℃以下で１時間以
上かきまぜると結晶が晶出した。これを濾取し
たのち乾燥するとメチル９−（３，４−ジメト
キシ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾイ
ル）ノナノエート（11.3ｇ）が得られた。

赤外吸収スペクトルν^KBr _naxcm^-1：3430（OH）、
1740（COOCH₃）核磁気共鳴スペクトルδ^CDCl3 _ppn：1.10−1.90（12H
、
多重線、−（CH₂）₆−）、2.10−2.50（2H、多重
線、CH₂）、2.41（3H、一重線、CH₃）、2.70
−3.00（2H、多重線、CH₂）、3.65（3H、一重
線、COOCH₃）、3.85（3H、一重線、OCH₃）、
3.88（3H、一重線、OCH₃）、6.29（1H、一重
線、核Ｈ）、10.0（1H、巾広い一重線、OH）高速液体クロマトグラフイーによる含量定量値
は94.8％であつた。

参考例１ (1) 実施例１(1)と同様にして粗品のメチル９−
（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−
メチルベンゾイル）ノナノエートを結晶性固体
として得た。

(2) 本品（10.0ｇ）をメタノール（30ml）に熱時
溶解したのち、水（10ml）を加えて５℃以下で
１時間以上かきまぜると結晶が晶出した。これ
を濾取したのち、再び同様の操作を繰り返し
た。濾取したのち乾燥すると精製メチル９−
（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−
メチルベンゾイル）ノナノエート（5.8ｇ）が
得られた。高速液体クロマトグラフイーによる
含量定量値は90.4％であつた。

参考例２ (1) 実施例１(1)と同様にして粗品のメチル９−
（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−
メチルベンゾイル）ノナノエートを結晶性固体
として得た。

(2) 本品（10.0ｇ）をメタノール（30ml）に熱時
溶解したのち、水（10ml）を加えて５℃以下で
１時間以上かきまぜると結晶が晶出した。これ
を濾取したのち、ｎ−ヘキサン（40ml）で２回
再結晶した。これを濾取したのち乾燥すると精
製メチル９−（３，４−ジメトキシ−２−ヒド
ロキシ−６−メチルベンゾイル）ノナノエート
（4.8ｇ）が得られた。

高速液体クロマトグラフイーによる含量定量
値は89.5％であつた。

参考例３ (1) 実施例１(1)と同様にして粗品のメチル９−
（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−
メチルベンゾイル）ノナノエートを結晶性固体
として得た。

(2) 本品（10.0ｇ）を酢酸エチル（200ml）に溶
解したのち、５％炭酸水素ナトリウム（30ml）
で５回洗浄した。水（30ml）で１回洗浄したの
ち酢酸エチル層を濃縮した。濃縮物をメタノー
ル（30ml）に熱時溶解したのち、水（10ml）を
加えて５℃以下で１時間以上かきまぜると結晶
が晶出した。これを濾取したのち、再びメタノ
ール（30ml）に溶解して同様の操作を繰返し
た。これを濾取したのち乾燥すると精製メチル
９−（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−
６−メチルベンゾイル）ノナノエート（5.2ｇ）
が得られた。高速液体クロマトグラフイーによ
る含量定量値は89.3％であつた。

参考例４メチル９−（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロ
キシ−６−メチルベンゾイル）ノナノエート
（20.0ｇ）の酢酸エチル（100ml）溶液に、５％パ
ラジウム炭素（50％含水）（4.0ｇ）および硫酸
（0.1ml）を加え、水素気流下（水素圧約100Kg／
cm²）、30〜40℃で１時間振つた。触媒を濾去した
のち、酢酸エチル層を水（100ml）、５％炭酸水素
ナトリウム（100ml）ついで水（100ml）で順次洗
浄した。酢酸エチル層を濃縮するとメチル10−
（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メ
チルフエニル）デカノエート（18.0ｇ）が油状物
として得られた。

赤外吸収スペクトルν^film _naxcm^-1：3450（OH）、1740
（COOCH₃）核磁気共鳴スペクトルδ^CDCl3 _ppn：1.10−1.87（14H、
多重線、−（CH₂）₇−）、2.17−2.57（4H、多重
線、核CH₂、CH₂CO）、2.27（3H、一重線、核
CH₃）、3.63（3H、一重線、COOCH₃）、3.80
（3H、一重線、OCH₃）、3.85（3H、一重線、
OCH₃）、5.80（1H、一重線、OH）、6.27（1H、
一重線、核Ｈ）参考例５メチル10−（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロ
キシ−６−メチルフエニル）デカノエート（8.0
ｇ）のトルエン（160ml）溶液に20℃以下で水素
化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナ
トリウム（70％トルエン溶液）（16.0ｇ）を加え、
20〜30℃で１時間かきまぜた。反応液に20℃以下
で10％硫酸（160ml）を加えてかきまぜたのち、
トルエン層を分取する。トルエン層を水（100ml）
で洗浄後濃縮すると10−（３，４−ジメトキシ−
２−ヒドロキシ−６−メチルフエニル）デカン−
１−オール（6.5ｇ）が油状物として得られた。

赤外吸収スペクトルν^neat _naxcm^-1：3400付近（OH）核磁気共鳴スペクトルδ^CDCl3 _ppn：1.10−1.80（16H、
多重線、−（CH₂）₈−）、2.22（3H、一重線、
CH₃）、2.40−2.75（2H、多重線、CH₂）、3.50
−3.70（2H、多重線、CH₂）、3.80（3H、一重
線、OCH₃）、3.84（3H、一重線、OCH₃）、6.25
（1H、一重線、核Ｈ）参考例６ 10−（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−
６−メチルフエニル）デカン−１−オール（10.0
ｇ）のメタノール（160ml）溶液に酢酸ナトリウ
ム（40.0ｇ）および水（160ml）を加えたのち、
ニトロソジスルホン酸ジカリウム塩（含量50％）
（48.0ｇ）を加え、40〜50℃で２〜７時間かきま
ぜた。その後、よくかきまぜながら反応液を水
（400ml）に注加し、20℃以下で30分以上かきまぜ
ると橙黄色結晶が析出した。これを濾取したの
ち、酢酸エチル（35ml）に溶解し、水（20ml）で
洗浄した。酢酸エチルを留去して得られる残留物
を酢酸エチル（12ml）およびｎ−ヘキサン（36
ml）の混合液から再結晶した。この結晶をフロリ
ジル（８ｇ）のカラムクロマトグラフイーに付
し、ジクロルメタンで溶出したのち、再び酢酸エ
チル（10ml）およびｎ−ヘキサン（30ml）の混合
液から再結晶した。本結晶をさらに50％エタノー
ル（30ml）から再結晶したのち乾燥すると６−
（10−ヒドロキシデシル）−２，３−ジメトキシ−
５−メチル−１，４−ベンゾキノン（4.5ｇ）が
橙黄色結晶として得られた。

融点54.0℃ 赤外吸収スペクトルν^KBr _naxcm^-1：3550（OH）、1660、
1650、1610（１，４−ベンゾキノン）核磁気共鳴スペクトルδ^CDCl3 _ppn：1.1−1.8（16H、多
重線、−（CH₂）₈−）、2.00（3H、一重線、CH₃）、
2.43（2H、三重線、Ｊ＝７Hz、CH₂）、3.63
（2H、三重線、Ｊ＝６Hz、ＣH₂ OH）、3.97
（6H、一重線、OCH₃）参考例７水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテ
ル溶液に２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−
（９−メトキシカルボニルレニル）−１，４−ベン
ゾキノンのジエチルエーテル溶液を氷冷、撹拌下
滴下した。室温で１時間撹拌した後、混合物を希
塩酸で酸性とした。ジエチルエーテル層を分離
し、水層をジエチルエーテルで抽出した。ジエチ
ルエーテル層および抽出液を合し水洗した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ジエチルエーテルを蒸
発乾固すると、２，３−ジメトキシ−５−メチル
−６−（10−ヒドロキシデシル）ヒドロキノンが
得られた。上記生成物のジエチルエーテル溶液を
16％水性塩化第二鉄と共に撹拌した。ジエチルエ
ーテル層を分離し、水洗後無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。リグロインから再結晶すると２，３−
ジメトキシ−５−メチル−６−（10−ヒドロキシ
デシル）−１，４−ベンゾキノンの橙色針状晶が
得られた。

Claims

【特許請求の範囲】

１３，４，５−トリメトキシトルエンとアルキ
ル・９−クロロホルミルノナノエートとを反応さ
せて得られるアルキル・９−（３，４−ジメトキ
シ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾイル）ノ
ナノエートを加水分解に付して９−（３，４−ジ
メトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾイ
ル）ノナン酸とし、これを有機溶媒で抽出し、弱
アルカリ性水溶液で洗浄したのちエステル化する
ことを特徴とするアルキル・９−（３，４−ジメ
トキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾイ
ル）ノナノエートの製造法。