JPH036157B2

JPH036157B2 -

Info

Publication number: JPH036157B2
Application number: JP59073134A
Authority: JP
Inventors: Arukamone Fuederiko; Berunarudei Ruiji; Pateri Bianka; Ji Maruko Aurerio
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1975-01-22
Filing date: 1984-04-13
Publication date: 1991-01-29
Also published as: HK1082A; DE2660848C2; JPS59231098A; SE8201013L; SU776557A3; FR2320105A1; AU1043276A; CH624085A5; DK155518B; JPS5198264A; SE435498B; SU724087A3; SE8201015L; CH622530A5; JPS59231037A; FR2320085B1; ATA30676A; JPS6033819B2; NL7600075A; DE2601785C2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は下記の一般式または／およびを
有する新規なアントラサイクリノンの光学活性ダ
ウノスアミニル誘導体に関する。

アントラサイクリノンの光学活性ダウノスアミ
ニル誘導体としては、上記化合物のほか下記の一
般式′、XI、XI′、XII、XII′または′を有する
化合物も存在し、これらの化合物も新規である
が、式またはを有する本発明の化合物が特
に有用である。

ただし、R₁は水素を表わしそしてR₂およびR₃
は水素、メチル、塩素または臭素から選択される
同一置換基を表わすか、あるいはR₂およびR₃は
共に水素を表わしそしてR₁はメチル、メトキシ、
塩素または臭素を表わし、そしてR₅は水素を表
わす。

本発明の前記化合物は悪性疾患、特に肉腫、乳
癌、気管支性癌、悪性リンパ腫、神経芽細胞腫、
急性白血病および膀胱癌の治療に有用である。

また、本発明は下記一般式 ′を有する光学活性アントラサイクリノンか
らの前記一般式またはの化合物の製法を包
含する。

また前記一般式′、XI、XI′、XII、XII′、また
は′の化合物はそれぞれ下記一般式″、
または′′′′を有する光学活性アントラサイクリ
ノンから製造される。

上記式中、R₁ないしR₃は上述したとおりであ
る。これらの′、″、および′の化合
物は下記一般式′および″を有する化合物から
得られる。

（上記式中、R₁ないしR₃は上述したとおりで
ある）上記の光学活性アントラサイクリノン出発物質
は新規である。ただし対応するラセメートの若干
は「カナデイアン・ジヤーナル・オブ・ケミスト
リー」第49巻第2712頁（1971）および同第51巻第
466頁（1973）に記載されている。ラセメートの
合成は以下の反応式に従つて進行する。

上記経路によれば一般式で表わされるアント
ラサイクリノンはラセミ体で得られ、他方天然ア
グリコンは光学活性でありそして7S：9S配置
（Experientia，12，81（1956）Cahn，Ingoldお
よびPregの命名法による）を有する。天然アン
トラサイクリン抗生物質および／または本発明者
等の特願昭50−51593号明細書（特開昭50−
149663号公報）および特願昭50−69250号明細書
（特開昭51−8260号公報）によつてアグリコンを
ダウノスアミンの適当な誘導体と縮合することに
よりＤ環において置換されたそれらの類縁体を得
るためには7S：9S配置を持つ光学活性アグリコ
ンを用いる方が好ましい。これに反してダウノス
アミン誘導体をラセミアグリコンと縮合させつい
でたとえば分別結晶法またはクロマトグラフイー
のような操作により（−）ダウノスアミニル
（＋）アントラサイクリノンを（−）ダウノスア
ミニル（−）アントラサイクリノンから分離させ
ようとすると、はん雑でしかも手間がかかる。

アルコールの光学分割がエピフタレートの光学
活性塩基による塩形成により最良の方法で実施さ
れ得るということは知られている〔エリール氏著
「Stereochemistry of Carbon Compounds」第
55頁（1962）参照〕。しかしながらアントラサイ
クリノンおよびそれらの誘導体は大抵の溶媒に
溶解性が乏しいのでこの方法は実際には役立たな
い。さらに実施上および経済上の観点から分割は
所要の配置を有する光学活性中間体に基づく合成
操作をなすためには合成の最も初期の段階で実施
されるべきである。キラール中心を有する第１中
間体はケトール誘導体であるが、本発明前には
かかる誘導体の光学分割に関する方法は全く知ら
れていなかつた。

本発明では前述したように一般式を有するケ
トールの光学分割がまず行われるのであるが、そ
れはたとえばアセトニトリルのような適当な溶媒
中において（−）−１−フエニルエチルアミンを
ラセミ体１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−
６−アセチルテトラリンと反応させてジアステレ
オ異性体のシツフ塩基を得、これを晶出により分
離させ、そしてついでこれからエナンチオマーケ
トールを酸処理により回収することからなる。
この分離は簡単でありそして従来法ではケチミン
を経てのケトン分割は全く報告されていないこと
からして全く予想外である。エリール氏著「ステ
レオケミストリー・オブ・カーボン・コンパウン
ズ」第56頁によればおそらくシツフ塩基は通常む
しろ不安定でしかも晶出中容易に分解するためと
おもわれる。

回収されたエナンチオマーは再びラセミ体に変
換することができる。このようにして、望ましく
ない異性体を再びラセミ体に変換しそして光学分
割を繰り返すことによりラセミ体を非常に高収率
で所要の光学活性形態に変換することが可能とな
る。前記カナデイアン・ジヤーナル・オブ・ケミ
ストリーにおいて提案された前記反応式ではその
反応段階のいくつかのためには、平面上の炭素カ
チオンを経てのキラール中心のラセミ化を促進す
るような強酸条件が用いられ、実際光学活性を
前記文献記載のように操作すると、生成するアン
トラキノンは光学活性を全然有しない。本発明
の原料化合物′および″を製造するには、たと
えば二硫化炭素、ジクロロメタン、テトラクロロ
エタン、ベンゼンまたはニトロベンゼンのような
適当な溶媒中たとえば無水塩化アルミニウムのよ
うなルイス酸の存在下で光学活性ケトールを一
般式′ （式中R₁、R₂およびR₃は前述の定義を有しそ
してR₄はメチル基、エチル基またはハロ置換エ
チル基である）で表わされる適当なフタル酸モノ
エステルモノクロライドで縮合しついで水酸化ナ
トリウムで処理して光学活性のベンゾイル安息香
酸を得、この化合物を液体弗化水素またはメ
タンスルホン酸／P₂O₅で環化して対応する光学
活性化合物′または″を生成させる。上記メタ
ンスルホン酸／P₂O₅試薬は「ジヤーナル・オ
ブ・オーガニツク・ケミストリー」第38巻第4071
頁（1973）に開示されている。ケトール偏光中心
のラセミ化が容易に起ることを考慮すれば、光学
活性形態における化合物′および″の単離は全
く予想外である。

驚くべきことに光学活性化合物′および″
は、本発明にしたがつて高められた温度において
ｐ−トルエンスルホン酸の存在下でエチレングリ
コールで処理することによりラセミ化を起すこと
なしにケタールＶの光学活性形態に変換され得
る。光学活性ケタールＶを四塩化炭素中Ｎ−ブロ
モ−スクシンイミドで処理すると不安定な７−ブ
ロモ−ケタールが得られ、これをメタノールで処
理すると７（Ｓ）メチルエーテルと７（Ｒ）メチル
エーテルの混合物が得られる。これらのメチルエ
ーテルは光学活性を有したままで本発明者等の英
国特許1461190号（特願昭50−112197号）に開示
のように無水塩化アルミニウムの存在下において
６−位置および11−位置で脱メチル化されて対応
する７（Ｓ）−メトキシアントラサイクリノンおよ
び７（Ｒ）−メトキシアントラサイクリノンの混合
物を生成し、これらはトリフルオロ酢酸ついで炭
酸水素ナトリウムで処理されて対応する７（Ｓ）
および７（Ｒ）のヒドロキシ誘導体を与えること
ができる。これらは晶出またはシリカゲル上での
クロマトグラフイーにより分離されて適当な光学
活性の純粋化合物′（7S：9S配置）、″（7R：
9R配置）およびそれらの７−エピマーすなわち
（7R：9S配置）および′′′′（7S：9R配置）
（式中R₁、R₂およびR₃は前述の定義を有する）を
与える。上記の化合物′〜′′′′は本発明により
提供される新規な化合物である。

本発明による光学活性アントラサイクリノン
′の製造は実施例によりより詳細に後述されて
いる。ラセミ体ケトールはたとえばアセトニト
リルのような適当な中性溶媒中で（−）−１−フ
エニルエチルアミンと縮合せしめられて結晶性シ
ツフ塩基を与える。その母液からは希酸での処理によりそ
れぞれケトールの（−）形態および（＋）形態
が単離される。

ついでケトールの（−）形態は縮合せしめら
れてベンゾイルベンゾエートになる。これはア
ルコール性水酸化ナトリウムで加水分解され、つ
いで生成する酸は０℃〜25℃で３〜10時間液体状
弗化水素で処理されるかまたは25℃で24時間メタ
ンスルホン酸／P₂O₅試薬で処理される。ついで
生成するアントラキノン′は反応中に生成され
る水を集めるためのトラツプを備えた装置中で瘍
跡量の強酸たとえばトルエンスルホン酸の存在下
にベンゼンまたはエチレンテトラクロライド中ジ
エチレングリコールで処理されて対応する光学活
性ケタールＶになり、これはついで５〜15分間Ｎ
−ブロモスクシンイミドと共に四塩化炭素中還流
状態においてタングステンランプで照射されて不
安定な７−ブロモケタールになる。この化合物は
単離することなしにメタノールで処理されて７
（Ｓ）および７（Ｒ）のメチルエーテルの混合物
を生成する。この混合物は精製することなしに５
℃〜50℃で１〜10時間ベンゼン、ニトロベンゼ
ン、またはテトラクロロエタン中で塩化アルミニ
ウムと反応せしめられて７（Ｓ）および７（Ｒ）−
メトキシ−アントラサイクリノンの混合物にな
る。を5゜〜30℃で80〜20時間トリフルオロ酢酸
そしてついで短時間炭酸水素ナトリウムで処理す
ると式′で表わされるアントラサイクリノンが
それらの７（Ｒ）エピマーと共に得られ、これら
は晶出またはクロマトグラフイーにより分離され
て純粋な′（シス７，９−ジオールジアステレ
オマー）を与える。７（Ｒ）−エピマー（トラ
ンス７，９−ジオールジアステレオマー）は単離
されそして最後にはトリフルオロ酢酸処理のため
にと共に再循環される。同様にケトールの
（＋）形態からは前述のように操作して化合物
″（7R：9R配置）およびそれの７（Ｓ）−エピ
マー′′′′（7S：9R配置）が得られる。

本発明の方法によれば、これらの適当な光学活
性アントラサイクリノン′〜′′′′を本発明者等
の英国特許470236号に従い、例えばHgO、
HgBr₂および分子篩の存在下で無水溶媒中にお
いて２，３，６−トリデオキシ−３−トリフルオ
ロ−アセトアミド−４−ｏ−トリフルオロアセチ
ル−α−Ｌ−リキソピラノシルクロライドと縮合
させるか、または本発明者等の特願昭50−51593
号明細書に従い、たとえばベンゼンまたはニトロ
メタンのような無水溶媒中でｐ−トルエン−スル
ホン酸の存在下において１，２，３，６−テトラ
デオキシ−４−ｏ−トリフルオロアセチル−３−
トリフルオロアセトアミド−Ｌ−リキソ−ヘキス
−１−エンピラノースと縮合させ、ついで生成す
る７−（4′−ｏ−トリフルオロアセチル−3′−ト
リフルオロアセトアミド−Ｌ−リキソピラノシ
ル）中間体をまずメタノールで処理して対応する
Ｎ−トリフルオロアセチル誘導体Ｘ、X′、XI、
XI′、XII、XII′、′（R₅＝COCF₃）を得、
これらをそのまま単離するかまたは引き続いて室
温で30分間NaOH（0.1N）で処理して糖部分上の
最後の保護基を除去して最終的に所望生成物を得
る。

次に本発明を実施例により説明する。以下の実
施例中、ダウノマイシノンに関する記載は天然ダ
ウノマイシノンと同じ配置（7S：9S）を有する
アントラサイクリノンを意味するものであり、
７，９−ビス−エピ−ダウノマイシノンに関する
記載は7R：9R配置を有するアントラサイクリノ
ンを意味するものである。各実施例の生成物はダ
ウノマイシノンそれ自体を除いては、本発明によ
る新規な化合物である。

実施例１ (a) １，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６−
アセチル−テトラリンの分割アセトニトリル（50ml）および（−）−１−フ
エニルエチルアミン（7.4ｇ）中における１，４
−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６−アセチル−
テトラリン（13.8ｇ）を80゜で５分間加熱し、そ
の溶液を室温で徐々に冷却し、ついで３時間後結
晶性沈殿を集め（６ｇ、融点190〜192゜、〔α〕²⁰ _D
−38゜（ｃ＝１、CHCl₃）〕そして12mlの2NHClを
含有するメタノール（50ml）中に溶解する。溶液
を50°で10分間加熱し、ついで水で希釈しそして
クロロホルムで抽出する。抽出物を真空中で蒸発
させ、残留物をクロロホルム−エチルエーテルか
ら晶出させて（−）−１，４−ジメトキシ−６−
ヒドロキシ−６−アセチル−テトラリン（）
〔4.3ｇ、融点130〜132゜、〔α〕²⁰ _D−50゜（ｃ＝１、
CHCl₃）〕を得る。

アセトニトリル母液を真空中で蒸発させそして
残留物を14mlの2NHClを含有するメタノール
（50ml）中に入れる。溶液を50゜で10分間加熱し、
ついで水で希釈しそしてクロロホルムで抽出す
る。抽出物を真空中で蒸発させ、残留物をクロロ
ホルム−エチルエーテルから晶出させて（＋）−
１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６−アセ
チル−テトラリン〔４・８ｇ、融点130〜132゜、
〔α〕²⁰ _D＋50゜（ｃ＝１、CHCl₃）〕を得る。母液から
濃縮により若干のラセミ体１，４−ジメトキシ−
６−ヒドロキシ−６−アセチル−テトラリン
（4.5ｇ）が回収されそして再循環される。

(b) ４−デメトキシ−７−デソキシ−ダウノマイ
シノンジメチルエーテル（′、R₁＝R₂＝R₃＝
Ｈ）ジクロロメタン（50ml）中における（−）−１，
４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６−アセチル
−テトラリン（５ｇ）にフタル酸メチルエステル
モノクロライド（20ｇ）を加えついで室温で絶え
ず撹拌しながら１時間かかつてAlCl₃（15ｇ）を
徐々に加える。懸濁液を２時間室温に保ちついで
氷上に注ぐ。溶液をクロロホルムで抽出しついで
抽出物を水そして希NaHCO₃溶液で洗浄する。
クロロホルム抽出物を真空中で蒸発させ、油状残
留物をNaOH（８ｇ）を含有する100mlの60％エ
タノール中に入れる。溶液を１時間60゜に保ちつ
いで水で希釈しそしてクロロホルムで抽出する。
クロロホルム抽出物の蒸発により（−）−１，４
−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６−アセチル−
テトラリン〔0.6ｇ、融点130〜132゜、〔α〕²⁰ _D−50゜
（ｃ＝１、CHCl₃）〕が回収されそして再循環され
る。水性溶液を2NHClで酸性にしついでクロロ
ホルムで抽出する。溶媒を蒸発させて油状残留物
（、R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ、９ｇ）を得、これを液体
HF（20ml）中に溶解する。３時間後HFを蒸発さ
せ、残留物をクロロホルム中に入れる。クロロホ
ルム抽出物を水および2N NaOHで洗浄しそして
真空中で蒸発させ、残留物をエーテルから晶出さ
せて４−デメトキシ−７−デソキシ−ダウノマイ
シノンジメチルエーテル〔′、R₁＝R₂＝R₃＝
Ｈ、4.9ｇ、融点142゜〜144゜、〔α〕²⁰ _D−33゜（ｃ＝
１、
CHCl₃）〕を得る。

４−デメトキシ−７−デソキシ−９−エピ−
ダウノマイシノンジエチルエーテル（″、
R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ）（＋）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ
−６−アセチル−テトラリンを用いる以外は実施
例１(b)のように操作して４−デメトキシ−７−デ
ソキシ−９−エピ−ダウノマイシノンジメチルエ
ーテル〔融点142〜144゜、〔α〕²⁰ _D＋34゜（ｃ＝１、
CHCl₃）〕が得られる。

(c) ４−デメトキシ−７−デソキシ−７−メトキ
シ−ダウノマイシノン（、配置9S、R₁＝R₂
＝R₃＝Ｈ）エチレングリコール（10ml）とｐ−トルエンス
ルホン酸（0.3ｇ）を含有するベンゼン（500ml）
中に溶解された４−デメトキシ−７−デソキシ−
ダウノマイシノンジメチルエーテル（５ｇ）をデ
イーンスターク装置中で５時間還流する。溶液を
冷却し、ピリジン（0.5ml）を加えそしてその溶
液を水洗する。溶媒を蒸発させて残留物を残し、
これをエーテルから晶出させてケタールＶ〔配置
9S、R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ、５ｇ、融点175〜177゜、
〔α〕²⁰ _D−29゜（ｃ＝１、CHCl₃）〕を得、これをＮ−
ブロモスクシンイミド（2.5ｇ）を含有するCCl₄
（300ml）中に溶解させる。溶液を500Wタングス
テンランプのたすけをかりて10分間還流加熱す
る。冷却後、溶液を真空蒸発させ、残留物をメタ
ノール（200ml）中に入れついで５時間還流する。
溶媒の蒸発後、残留物を60mlの水および20mlの濃
HClを含有するジオキサン（150ml）中に入れる。
溶液を室温に一夜保ちついで真空中で濃縮させ
る。残留物をクロロホルム中に入れ、これを水お
よび５％NaHCO₃で洗浄しついで再び真空蒸発
させて4.8ｇの粗（配置9S）を７（Ｓ）と７（Ｒ）
エピマーの混合物として得る。この残留物をベン
ゼン（400ml）中に溶解し、AlCl₃（８ｇ）を加え
そして懸濁液を40゜で２時間撹拌する。溶液を冷
却し、３％シユウ酸（1050ml）を加えついでクロ
ロホルムを加えて完全溶液にする。有機層を水お
よび５％NaHCO₃で洗浄しついで蒸発乾固させ
る。残留物をクロロホルムで溶離させながらシリ
カゲル上でクロマトグラフイーにかけ、７（Ｓ）
および７（Ｒ）エピマーの混合物としての４−デ
メトキシ−７−デソキシ−７−メトキシ−ダウノ
マイシノン（、配置9S、R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ）
（2.8ｇ）を集めそしてそのまま次の工程に使用す
る。純粋な７（Ｓ）異性体は注意深くクロマトグ
ラフイーにかけることにより得ることができる。
融点155〜157゜、〔α〕²⁰ _D＋145゜（ｃ＝0.1、ジオキ
サ
ン）。

(d) ４−デメトキシ−ダウノマイシノン（′、
R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ） (c)のように製造された４−デメトキシ−７−デ
ソキシ−７−メトキシ−ダウノマイシノン（、
配置9S、R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ）の７（Ｓ）エピマー
と７（Ｒ）エピマーとの混合物（1.5ｇ）をトリフ
ルオロ酢酸（60ml）中に溶解しついで室温で一夜
放置する。溶液を真空中で蒸発させ、残留物をア
セトン（150ml）中に入れ、これを５％NaHCO₃
（60ml）を加える。溶液を30分間室温で放置し、
ついで水で希釈しそしてクロロホルムで繰り返し
抽出する。溶媒を蒸発させて残留物を得、これを
シリカゲル上でクロマトグラフイーにかける。ク
ロロホルムで溶離させて４−デメトキシ−ダウノ
マイシノン〔′、R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ、0.6ｇ、融
点185〜187゜、〔α〕²⁰ _D＋165゜（ｃ＝0.1、ジオキサ
ン）〕および４−デメトキシ−７−エピ−ダウノ
マイシノン（0.5ｇ）〔′、R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ、
〔α〕²⁰ _D−86°（ｃ＝0.1、ジオキサン）〕が集められ
る。

４−デメトキシ−ダウノマイシノン（′、
R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ） (d)で得られた４−デメトキシ−７−エピ−ダウ
ノマイシノンがデメトキシ−７−デソキシ−７−
メトキシ−ダウノマイシノンの代わりに(d)に記載
のようにトリフルオロ酢酸で処理されると４−デ
メトキシ−ダウノマイシノンが48％収率で得られ
る。

４−デメトキシ−７，９−ビス−エピ−ダウ
ノマイシノン（″、R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ） (b)で得られた４−デメトキシ−７−デソキシ−
９−エピ−ダウノマイシノンジメチルエーテルを
用いる以外は(c)および(d)のように操作すると４−
デメトキシ−７，９−ビス−エピ−ダウノマイシ
ノンが得られる。融点185〜187゜、〔α〕²⁰ _D−167゜
（ｃ＝0.1、ジオキサン）。

(e) α（−）−ダウノスアミニル−４−デメトキシ
−ダウノスマイシノン（４−デメトキシダウノ
マイシン）（、R₁＝R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ）およ
びβ（−）−ダウノスアミニル−４−デメトキシ
−ダウノマイシノン（β−４−デメトキシ−ダ
ウノマイシノン）（′、R₁＝R₂＝R₃＝R₅＝
Ｈ）ベンゼン（200ml）中における４−デメトキシ
ダウノマイシノン〔(d)〕（１ｇ）に１，２，３，
６−テトラデオキシ−４−ｏ−トリフルオロアセ
チル−３−トリフルオロアセトアミド−Ｌ−リキ
ソ−ヘキス−１−エンピラノース（特願昭50−
51593号明細書（特開昭50−149663号公報）実施
例２参照）（３ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸
（30mg）とを加える。溶液を暗中で８時間還流す
る。ピリジン（0.1ml）を加え、その溶液を真空
蒸発させる。残留物をクロロホルム中に入れ、水
ついで５％NaHCO₃で洗浄する。溶媒を真空中
で蒸発させ、残留物をメタノール（350ml）中に
溶解しついで室温で一夜放置する。溶媒の蒸発
後、残留物を最初はクロロホルムそしてついでク
ロロホルム−アセトン（19：１）で溶離させなが
らシリカゲル（20ｇ）上でクロマトグラフイーに
かけてα（−）−ダウノスアミニル−４−デメトキ
シ．ダウノマイシノンＮ−トリフルオロアセテー
ト〔Ｘ、R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ、R₅＝COCF₃、0.6ｇ、
融点155〜158゜、〔α〕²⁰ _D＋200°（ｃ＝0.1、ジオキ
サ
ン）〕およびβ（−）−ダウノスアミニル−４−デ
メトキシ−ダウノマイシノンＮ−トリフルオロア
セテート〔′、R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ、R₅＝COCF₃、
0.30ｇ、融点148゜〜150℃、〔α〕²⁰ _D＋100゜（ｃ＝0.
1、
ジオキサン）〕を得る。（R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ、
R₅＝COCF₃）を0.1N NaOH（40ml）中に溶解し
ついで30分間室温に保つ。溶液をHClでPH８にし
ついでクロロホルムで抽出する。溶媒を蒸発させ
て残留物を得、これを少量のクロロホルム−メタ
ノール中に入れ、これにメタノール性0.1N HCl
を加えてPH4.5にしついで十分なエチルエーテル
を加えて（α）−（−）−ダウノスアミニル−４−
デメトキシ−ダウノマイシノン（４−デメトキシ
−ダウノマイシン）〔Ｘ、R₁＝R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ、
0.35ｇ、融点183〜185゜、〔α〕²⁰ _D＋210゜、（ｃ＝0.
1、
MeOH）〕の塩酸塩を沈殿させる。同様に操作し
てX′（R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ、R₅＝COCF₃）からβ
（−）−ダウノスアミニル−４−デメトキシ−ダウ
ノマイシノン（β−４−デメトキシ−ダウノマイ
シン）〔′、R₁＝R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ、〔α〕²⁰ _D＋
124゜（ｃ＝0.1、EtOH）〕が得られる。

実施例２ α−（−）ダウノスアミニル−４−デメトキシ
−ダウノマイシノン（４−デメトキシダウノマイ
シン）（、R₁＝R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ）無水クロロホルム（230ml）中における４−デ
メトキシ−ダウノマイシノン〔１(d)〕（１ｇ）の
溶液に２，３，６−トリデソキシ−３−トリフル
オロアセトアミド−４−ｏ−トリフルオロアセチ
ル−α−Ｌ−リキソピラノシル−クロライド（特
願昭50−51593号明細書実施例１参照）（2.2ｇ）、
HgO（２ｇ）、HgBr₂（0.5ｇ）および分子篩5A（15
ｇ）を撹拌しながら加える。懸濁液を24時間暗中
で撹拌し、過し、真空中で濃縮させ、残留物を
メタノール（350ml）中に溶解しそしてその溶液
を室温で一夜放置する。溶媒の蒸発後、残留物を
最初はクロロホルムそしてついでクロロホルム−
アセトン（19：１）で溶離させながらシリカゲル
（20ｇ）上でクロマトグラフイーにかけてα（−）
−ダウノスアミニル−４−デメトキシ−ダウノマ
イシノンＮ−トリフルオロアセテート（、R₁
＝R₂＝R₃＝Ｈ、R₅＝COCF₃）（0.55ｇ）を得、つ
いでこれを実施例１(e)のように後処理してα−
（−）−ダウノスアミニル−４−デメトキシ−ダウ
ノマイシノン塩酸塩（Ｘ、R₁＝R₂＝R₃＝R₅＝
Ｈ）を得る。

実施例３ α−（−）−ダウノスアミニル−４−デメトキシ
−７，９−ビス−エピ−ダウノマイシノン（α−
７，９−ビス−エピ−４−デメトキシ−ダウノマ
イシン）（XI、R₁＝R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ）およびβ
−（−）−ダウノスアミニル−４−デメトキシ−
７，９−ビス−エピ−ダウノマイシノン（β−
７，９−ビス−エピ−４−デメトキシ−ダウノマ
イシン）（XI′、R₁＝R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ）実施例１(e)に記載のように４−デメトキシ−
７，９−ビス−エピ−ダウノマイシノン〔実施例
１(d)〕を１，２，３，６−テトラデオキシ−４−
ｏ−トリフルオロアセチル−３−トリフルオロア
セトアミド−Ｌ−リキソ−ヘキス−１−エンピラ
ノースと縮合させるとα−７，９−ビス−エピ−
４−デメトキシ−ダウノマイシンＮ−トリフルオ
ロアセテート〔XI、R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ、R₅＝
COCF₃、融点210〜215゜、〔α〕²⁰ _D−91゜（ｃ＝0.1、
ジオキサン）〕がβ−７，９−ビス−エピ−４−
デメトキシ−ダウノマイシンＮ−トリフルオロア
セテート〔XI′、R₁＝R₂＝R₃＝Ｈ、R₅＝COCF₃、
融点165〜167゜、〔α〕²⁰ _D−270゜〔ｃ＝0.1、ジオキ
サ
ン）〕と共に得られる。これらの化合物は溶離剤
としてクロロホルム−アセトン（80：20容量）を
使用してシリカゲルカラム上でのクロマトグラフ
イーにより分離される。その後実施例１(e)に記載
のように上記化合物を0.1N NaOHで加水分解す
るとそれぞれα−７，９−ビス−エピ−−４−デ
メトキシ−ダウノマイシン塩酸塩〔XI、R₁＝R₂
＝R₃＝R₅＝Ｈ、融点205〜207゜、〔α〕²⁰ _D−80゜（ｃ
＝0.1、CH₃OH）〕およびβ−７，９−ビス−エ
ピ−４−デメトキシ−ダウノマイシノン塩酸塩
〔XI′、R₁＝R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ、融点185〜187゜、
〔α〕²⁰ _D−250°（ｃ＝0.1、CH₃OH）〕が得られる。

実施例４ (a) ダウノマイシノン（′、R₁＝R₃＝Ｈ、R₂＝
OCH₃）実施例１(b)に記載のように３−メトキシフタル
酸モノメチルエステルモノクロライドを（−）−
1.4−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６−アセチ
ル−テトラリンと縮合させると７−デソキシ−ダ
ウノマイシノンジメチルエーテル〔、配置9S、
R₁＝R₃＝Ｈ、R₂＝OCH₃、〔α〕²⁰ _D−37゜（ｃ＝１、
CHCl₃）〕が得られ、これを実施例１(c)のように
処理して７−（Ｓ）−メトキシ−７−デソキシ−ダ
ウノマイシノンジメチルエーテルを得、これを本
発明者等の特願昭50−112197号明細書に記載のよ
うにAlCl₃で処理して７−（Ｓ）−メトキシ−７−
デソキシ−ダウノマイシノンを得、これを実施例
１(d)に記載のようにトリフルオロ酢酸で処理して
ダウノマイシノン〔′、R₁＝R₃＝Ｈ、R₂＝
OCH₃、融点210〜213゜、〔α〕²⁰ _D＋175゜（ｃ＝0.1、
ジオキサン）〕を得る。

７，９−ビス−エピ−ダウノマイシノン
（″、R₁＝R₃＝Ｈ、R₂＝OCH₃）（＋）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ
−６−アセチル−チトラリンを用いる以外は上述
したように操作すると７，９−ビス−エピ−ダウ
ノマイシノン〔″、R₁＝R₃＝Ｈ、R₂＝OCH₃、
融点210〜213゜、〔α〕²⁰ _D−176゜（ｃ＝0.1、ジオキ
サ
ン）〕が得られる。

(b) ７，９−ビス−エピ−ダウノマイシン（XI、
R₁＝R₃＝Ｈ、R₂＝OCH₃、R₅＝Ｈ） (a)で得られた７，９−ビス−エピ−ダウノマイ
シノンを用いる以外は実施例１(e)に記載のように
操作すると７，９−ビス−エピ−ダウノマイシン
（XI、R₁＝R₃＝Ｈ、R₂＝OCH₃、R₅＝Ｈ）が得ら
れる。

実施例５ (a) １−メトキシダウノマイシノン（′、R₁＝
Ｈ、R₂＝R₃＝OCH₃）実施例４(a)に記載のように３，６−ジメトキシ
フタル酸モノメチルエステルモノクロライドを
（−）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６
−アセチル−テトラリンと縮合させると１−メト
キシダウノマイシノン（′、R₁＝Ｈ、R₂＝R₃＝
OCH₃）が得られる。

(b) １−メトキシダウノマイシン（、R₁＝R₅
＝Ｈ、R₂＝R₃＝OCH₃） (a)で得られた１−メトキシダウノマイシノンを
用いる以外は実施例１(e)に記載のように操作する
と１−メトキシダウノマイシン（Ｘ、R₁＝R₅＝
Ｈ、R₂＝R₃＝OCH₃）が得られる。

実施例６ (a) １−メトキシ−７，９−ビス−エピ−ダウノ
マイシノン（″、R₁＝Ｈ、R₂＝R₃＝OCH₃）（＋）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ
−６−アセチル−テトラリンを用いる以外は実施
例５(a)に記載のように操作すると１−メトキシ−
７，９−ビス−エピ−ダウノマイシノン（″、
R₁＝Ｈ、R₂＝R₃＝OCH₃）が得られる。

(b) １−メトキシ−７，９−ビス−エピ−ダウノ
マイシン（XI、R₁＝R₅＝Ｈ、R₂＝R₃＝OCH₃） (a)で得られた１−メトキシ−７，９−ビス−エ
ピ−ダウノマイシノンを用いる以外は実施例１(e)
に記載のように操作すると１−メトキシ−７，９
−ビス−エピ−ダウノマイシン（XI、R₁＝R₅＝
Ｈ、R₂＝R₃＝OCH₃）が得られる。

実施例７ (a) ４−デメトキシ−１，４−ジメチル−ダウノ
マイシノン（′、R₁＝Ｈ、R₂＝R₃＝CH₃）前記実施例１(b)、(c)および(d)に記載のように
３，６−ジメチルフタル酸モノメチルエステルモ
ノクロライドを（−）−１，４−ジメトキシ−６
−ヒドロキシ−６−アセチル−テトラリンと縮合
させると４−デメトキシ−１，４−ジメチル−ダ
ウノマイシノン（′、R₁＝Ｈ、R₂＝R₃＝CH₃）
が得られる。

４−デメトキシ−１，４−ジメチル−７，９−
ビス−エピ−ダウノマイシノン（″、R₁＝Ｈ、
R₂＝R₃＝CH₃）（＋）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ
−６−アセチル−テトラリンを用いる以外は上述
したように操作すると４−デメトキシ−１，４−
ジメチル−７，９−ビス−エピ−ダウノマイシノ
ン（″、R₁＝Ｈ、R₂＝R₃＝CH₃）が得られる。

(b) ４−デメトキシ−１，４−ジメチル−ダウノ
マイシン（Ｘ、R₁＝R₅＝Ｈ、R₂＝R₃＝CH₃） (a)で得られた４−デメトキシ−１，４−ジメチ
ル−ダウノマイシノンを用いる以外は実施例１(e)
に記載のように操作すると４−デメトキシ−１，
４−ジメチル−ダウノマイシン（、R₁＝R₅＝
Ｈ、R₂＝R₃＝CH₃）が得られる。

実施例８４−デメトキシ−１，４−ジメチル−７，９−
ビス−エピ−ダウノマイシン（XI、R₁＝R₅＝
Ｈ、R₂＝R₃＝CH₃）実施例７(a)で得られた４−デメトキシ−１，４
−ジメチル−７，９−ビス−エピ−ダウノマイシ
ノンを用いる以外は実施例７(b)に記載のように操
作すると４−デメトキシ−１，４−ジメチル−
７，９−ビス−エピ−ダウノマイシン（XI、R₁
＝R₅＝Ｈ、R₂＝R₃＝CH₃）が得られる。

実施例９ (a) ４−デメトキシ−１，４−ジクロロ−ダウノ
マイシノン（′、R₁＝Ｈ、R₂＝R₃＝Cl）前記実施例１(b)、(c)および(d)に記載のように
３，６−ジクロロフタル酸モノメチルエステルモ
ノクロライドを（−）−１，４−ジメトキシ−６
−ヒドロキシ−６−アセチル−テトラリンと縮合
させると４−デメトキシ−1.4−ジクロロ−ダウ
ノマイシノン（′、R₁＝Ｈ、R₂＝R₃＝Cl）が得
られる。

４−デメトキシ−１，４−ジクロロ−７，９
−ビス−エピ−ダウノマイシノン（″、R₁
＝Ｈ、R₂＝R₃＝Cl）（＋）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ
−６−アセチル−テトラリンを用いる以外は実施
例９(a)に記載のように操作すると４−デメトキシ
−１，４−ジクロロ−７，９−ビス−エピ−ダウ
ノマイシノン（″、R₁＝Ｈ、R₂＝R₃＝Cl）が得
られる。

(b) ４−デメトキシ−１，４−ジクロロ−ダウノ
マイシン（Ｘ、R₁＝R₅＝Ｈ、R₂＝R₃＝Cl） (a)で得られた４−デメトキシ−１，４−ジクロ
ロ−ダウノマイシノンを用いる以外は実施例１(e)
のように操作すると４−デメトキシ−１，４−ジ
クロロ−ダウノマイシン（Ｘ、R₁＝R₅＝Ｈ、R₂
＝R₃＝Cl）が得られる。

実施例 10 ４−デメトキシ−１，４−ジクロロ−７，９−
ビス−エピ−ダウノマイシン（XI、R₁＝R₅＝
Ｈ、R₂＝R₃＝Cl）実施例９(a)で得られた４−デメトキシ−１，４
−ジクロロ−７，９−ビス−エピ−ダウノマイシ
ノンを用いる以外は実施例１(e)のように操作する
と４−デメトキシ−１，４−ジクロロ−７，９−
ビス−エピ−ダウノマイシン（XI、R₁＝R₅＝Ｈ、
R₂＝R₃＝Cl）が得られる。

実施例 11 (a) ４−デメトキシ−１，４−ジブロモ−ダウノ
マイシノン（′、R₁＝Ｈ、R₂＝R₃＝Br）前記実施例１(b)、(c)および(d)に記載のように
３，６−ジブロモフタル酸モノメチルエステルモ
ノクロライドを（−）−１，４−ジメトキシ−６
−ヒドロキシ−６−アセチル−テトラリンと縮合
させると４−デメトキシ−１，４−ジブロモ−ダ
ウノマイシノン（′、R₁＝Ｈ、R₂＝R₃＝Br）
が得られる。

４−デメトキシ−１，４−ジブロモ−７，９
−ビス−エピ−ダウノマイシノン（″、R₁
＝Ｈ、R₂＝R₃＝Br）（＋）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ
−６−アセチル−テトラリンを用いる以外は(a)に
記載のように操作すると４−デメトキシ−１，４
−ジブロモ−７，９−ビス−エピ−ダウノマイシ
ノン（″、R₁＝Ｈ、R₂＝R₃＝Br）が得られる。

(b) ４−デメトキシ−１，４−ジブロモ−ダウノ
マイシン（Ｘ、R₁＝R₅＝Ｈ、R₂＝R₃＝Br） (a)で得られた４−デメトキシ−１，４−ジブロ
モ−ダウノマイシノンを用いる以外は実施例１(e)
のように操作すると４−デメトキシ−１，４−ジ
ブロモ−ダウノマイシン（、R₁＝R₅＝Ｈ、R₂
＝R₃＝Br）が得られる。

実施例 12 ４−デメトキシ−１，４−ジブロモ−７，９−
ビス−エピ−ダウノマイシン（XI、R₁＝R₅＝
Ｈ、R₂＝R₃＝Br）実施例11(a)で得られた４−デメトキシ−１，４
−ジブロモ−７，９−ビス−エピ−ダウノマイシ
ノンを用いる以外は実施例１(e)のように操作する
と４−デメトキシ−１，４−ジブロモ−７，９−
ビス−エピ−ダウノマイシン（XI、R₁＝R₅＝Ｈ、
R₂＝R₃＝Br）が得られる。

実施例 13 (a) ４−デメトキシ−２，３−ジメチル−ダウノ
マイシノン（′、R₁＝CH₃、R₂＝R₃＝Ｈ）実施例１(b)に記載のように４，５−ジメチルフ
タル酸モノメチルエステルモノクロライドを
（−）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６
−アセチル、テトラリンと縮合させて４−デメト
キシ−２，３−ジメチル−ダウノマイシノンジメ
チルエーテル（融点158〜160゜、〔α〕²⁰ _D−40゜（ｃ
＝
0.1、CHCl₃）〕を得、これを実施例１(c)および(d)
に記載のように臭素化しそしてトリフルオロ酢酸
で処理し、シリカゲル上でクロマトグラフイーに
より分離後、４−デメトキシ−２，３−ジメチル
ダウノマイシノン〔′、R₁＝CH₃、R₂＝R₃＝
Ｈ、融点208〜210゜、〔α〕²⁰ _D＋160゜（ｃ＝0.1、
CHCl₃）〕および４−デメトキシ−７−エピ−２，
３−ジメチル−ダウノマイシノン〔、R₁＝
CH₃、R₂＝R₃＝Ｈ、〔α〕²⁰ _D−80゜（ｃ＝0.1、
CHCl₃）〕が得られる。

４−デメトキシ−２，３−ジメチル−７，９
−ビス−エピ−ダウノマイシノン（″、R₁
＝CH₃、R₂＝R₃＝Ｈ）（＋）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ
−６−アセチル−テトラリンを用いる以外は(a)に
記載のように操作すると４−デメトキシ−２，３
−ジメチル−７，９−ビス−エピ−ダウノマイシ
ノン〔″、R₁＝CH₃、R₂＝R₃＝Ｈ、融点209〜
210゜、〔α〕²⁰ _D−162゜（ｃ＝0.1、CHCl₃）〕が得ら
れ
る。

(b) ４−デメトキシ−２，３−ジメチル−ダウノ
マイシン〔、R₁＝CH₃、R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ）実施例13(a)で得られた４−デメトキシ−２，３
−ジメチル−ダウノマイシノンを用いる以外は実
施例１(e)に記載のように操作するとα−４−デメ
トキシ−２，３−ジメチル−ダウノマイシンＮ−
トリフルオロアセテート〔、R₁＝CH₃、R₂＝
R₃＝Ｈ、R₅＝COCF₃、融点233〜235゜、〔α〕²⁰ _D＋
181゜（ｃ＝0.1、ジオキサン）〕が単離され、これ
よりその後の0.1N NaOHによる加水分解でα−
４−デメトキシ−２，３−ジメチル−ダウノマイ
シン塩酸塩〔、R₁＝CH₃、R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ、
融点190〜192゜、〔α〕²⁰ _D＋180゜（ｃ＝0.1、CH₃OH）
が得られる。

実施例 14 ４−デメトキシ−２，３−ジメチル−７，９−
ビス−エピ−ダウノマイシン（XI、R₁＝CH₃、
R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ）実施例13(a)で得られた４−デメトキシ−２，３
−ジメチル−７，９−ビス−エピ−ダウノマイシ
ノンを用いる以外は実施例１(e)のように操作する
と４−デメトキシ−２，３−ジメチル−７，９−
ビス−エピ−ダウノマイシン塩酸塩（XI、R₁＝
CH₃、R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ）が得られる。

実施例 15 (a) ４−デメトキシ−２，３−ジメトキシ−ダウ
ノマイシノン（′、R₁＝OCH₃、R₂＝R₃＝
Ｈ）実施例４(a)に記載のように４，５−ジメトキシ
フタル酸モノメチルエステルモノクロライドを
（−）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６
−アセチル−テトラリンと縮合させると４−デメ
トキシ−２，３−ジメトキシ−ダウノマイシノン
（′、R₁＝OCH₃、R₂＝R₃＝Ｈ）が得られる。

４−デメトキシ−２，３−ジメトキシ−７，
９−ビス−エピ−ダウノマイシノン（″、
R₁＝OCH₃、R₂＝R₃＝Ｈ）（＋）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ
−６−アセチル−テトラリンを用いる以外は上述
したように操作すると４−デメトキシ−２，３−
ジメトキシ−７，９−ビス−エピ−ダウノマイシ
ノン（″、R₁＝OCH₃、R₂＝R₃＝Ｈ）が得られ
る。

(b) ４−デメトキシ−２，３−ジメトキシ−ダウ
ノマイシノン（、R₁＝OCH₃、R₂＝R₃＝R₅
＝Ｈ） (a)で得られた４−デメトキシ−２，３−ジメト
キシダウノマイシノンを用いる以外は実施例１(e)
のように操作すると４−デメトキシ−２，３−ジ
メトキシ−ダウノマイシノン塩酸塩（、R₁＝
OCH₃、R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ）が得られる。

実施例 16 ４−デメトキシ−２，３−ジメトキシ−７，９
−ビス−エピ−ダウノマイシン（XI、R₁＝
OCH₃、R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ）実施例15(a)で得られた４−デメトキシ−２，３
−ジメトキシ−７，９−ビス−エピ−ダウノマイ
シノンを用いる以外は実施例１(e)のように操作す
ると４−デメトキシ−２，３−ジメトキシ−７，
９−ビス−エピ−ダウノマイシノン塩酸塩（XI、
R₁＝OCH₃、R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ）が得られる。

実施例 17 (a) ４−デメトキシ−２，３−ジクロロ−ダウノ
マイシノン（′、R₁＝Cl、R₂＝R₃＝Ｈ）実施例１(b)に記載のように４，５−ジクロロフ
タル酸モノメチルエステルモノクロライドを
（−）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ−６
−アセチル−テトラリンと縮合させると４−デメ
トキシ−２，３−ジクロロ−ダウノマイシノンジ
メチルエーテル〔融点168〜170゜、〔α〕²⁰ _D−28゜（
ｃ
＝１、ジオキサン）〕が得られ、これを実施例１
(c)および(d)に記載のように臭素化しついでトリフ
ルオロ酢酸処理して４−デメトキシ−２，３−ジ
クロロダウノマイシノン（′、R₁＝Cl、R₂＝R₃
＝Ｈ、融点138〜140゜）が得られる。

４−デメトキシ−２，３−ジクロロ−７，９
−ビス−エピ−ダウノマイシノン（″、R₁
＝Cl、R₂＝R₃＝Ｈ）（＋）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ
−６−アセチル−テトラリンを用いる以外は上述
したように操作すると４−デメトキシ−２，３−
ジクロロ−７，９−ビス−エピ−ダウノマイシノ
ン（″、R₁＝Cl、R₂＝R₃＝Ｈ、融点137〜139゜）
が得られる。

(b) ４−デメトキシ−２，３−ジクロロ−ダウノ
マイシン〔、R₁＝Cl、R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ） (a)で得られた４−デメトキシ−２，３−ジクロ
ロ−ダウノマイシノンを用いる以外は実施例１(e)
のように操作するとα−４−デメトキシ−２，３
−ジクロロ−ダウノマイシンＮ−トリフルオロア
セテート〔、R₁＝Cl、R₂＝R₃＝Ｈ、R₅＝
COCF₃、融点238〜240゜、〔α〕²⁰ _D＋170゜、（ｃ＝
0.1、ジオキサン）〕が単離され、これから0.1N
NaOHでのその後の加水分解によりα−４−デ
メトキシ−２，３−ジクロロ−ダウノマイシノン
塩酸塩〔、R₁＝Cl、R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ、〔α〕²⁰ _D
＋180゜（ｃ＝0.1、CH₃OH）〕が得られる。

実施例 18 ４−デメトキシ−２，３−ジクロロ−７，９−
ビス−エピ−ダウノマイシン（XI、R₁＝Cl、
R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ）実施例17(a)で得られた４−デメトキシ−２，３
−ジクロロ−７，９−ビス−エピ−ダウノマイシ
ノンを用いる以外は実施例１(e)のように操作する
と４−デメトキシ−２，３−ジクロロ−７，９−
ビス−エピ−ダウノマイシノン塩酸塩（XI、R₁
＝Cl、R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ）が得られる。

実施例 19 (a) ４−デメトキシ−２，３−ジブロモ−ダウノ
マイシノン（′、R₁＝Br、R₂＝R₃＝Ｈ）前記実施例１(b)、(c)、(d)に記載のように4.5−
ジブロモフタル酸モノメチルエステルモノクロラ
イドを（−）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロ
キシ−６−アセチル−テトラリンと縮合させると
４−デメトキシ−２，３−ジブロモ−ダウノマイ
シノン（′、R₁＝Br、R₂＝R₃＝Ｈ）が得られ
る。

４−デメトキシ−２，３−ジブロモ−７，９
−ビス−エピ−ダウノマイシノン（″、R₁
＝Br、R₂＝R₃＝Ｈ）（＋）−１，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシ
−６−アセチル−テトラリンを用いる以外は上述
したように操作すると４−デメトキシ−２，３−
ジブロモ−７，９−ビス−エピ−ダウノマイシノ
ン（″、R₁＝Br、R₂＝R₃＝Ｈ）が得られる。

(b) ４−デメトキシ−２，３−ジブロモ−ダウノ
マイシン（、R₁＝Br、R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ） (a)で得られた４−デメトキシ−２，３−ジブロ
モ−ダウノマイシノンを用いる以外は実施例１(e)
のように操作すると４−デメトキシ−２，３−ジ
ブロモ−ダウノマイシノン塩酸塩（、R₁＝Br、
R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ）が得られる。

実施例 20 ４−デメトキシ−２，３−ジブロモ−７，９−
ビス−エピ−ダウノマイシン（XI、R₁＝Br、
R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ）実施例19(a)で得られた４−デメトキシ−２，３
−ジブロモ−７，９−ビス−エピ−ダウノマイシ
ノンを用いる以外は実施例１(e)のように操作する
と４−デメトキシ−２，３−ジブロモ−７，９−
ビス−エピ−ダウノマイシノン塩酸塩（XI、R₁
＝Br、R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ）が得られる。

４−デメトキシダウノマイシン（式において
R₁＝R₂＝R₃＝R₅＝Ｈ、実施例２の化合物）の白
血病に対する薬理効果が試験され、ダウノマイシ
ン（特公昭44−18913号公報に記載の化合物であ
り、前記式において、R₁＝R³＝R₅＝Ｈ、R₂＝
OCH₃に相当する）およびアドリアマイシノン
（特公昭47−46597号公報に記載の化合物であり、
前記式において、R₁＝R³＝R₅＝Ｈ、R₂＝
OCH₃、９−位のCH₃CO−がCH₂（OH）CO−に
変換されたものに相当する）の効果と比較され
た。４−デメトキシダウノマイシノンは腹水
L1210またはP388白血病をもつマウスに対して、
腹腔内投与でダウノマイシノンの５倍、アドリア
マイシノンの10倍の効力を示した。

至適投与量では４−デメトキシダウノマイシノ
ンはダウノマイシノンと同等の効力を有し、アド
リアマイシノンより低い効力を有する。４−デメ
トキシダウノマイシンは静注投与によりダウノマ
イシノンの８倍、アドリアマイシノンの４〜５倍
の効力を有する。10⁵L1210白血病細胞または
10²Gross白血病細胞を静注投与されたマウスに
対して至適投与量において、４−デメトキシダウ
ノマイシノンはダウノマイシノンまたはアドリア
マイシノンより著しく強い効果を示した。２×
10⁶Gross白血病細胞を静注投与されたマウスに
対して４−デメトキシダウノマイシノンは第１日
目または第１〜３日目または第１〜５日目に静注
投与によりアドリアマイシノンと同等の効果を示
した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R₁は水素を表わしそしてR₂およびR₃
は水素、メチル、塩素または臭素から選択される
同一置換基を表わすか、あるいはR₂およびR₃は
共に水素を表わしそしてR₁はメチル、メトキシ、
塩素または臭素を表わし、そしてR₅は水素を表
わす）の光学活性アントラサイクリノンダウノス
アミニル誘導体。２一般式′ （式中、R₁は水素を表わしそしてR₂およびR₃
は水素、メチル、塩素または臭素から選択される
同一置換基を表わすかあるいは、R₂およびR₃は
共に水素を表わし、そしてR₁はメチル、メトキ
シ、塩素または臭素を表わす）の光学活性アント
ラサイクリノンを、２，３，６−トリデオキシ−
３−トリフルオロアセトアミド−４−０−トリフ
ルオロアセチル−α−Ｌ−リキソピラノシルクロ
ライドと無水溶媒中で縮合させて保護された中間
体を得、これを糖部分上の保護基を除去して所望
の光学活性の一般式で表わされる化合物を得る
ことを特徴とする、一般式（式中R₁，R₂，R₃は前述の定義を有しそして
R₅は水素である）の光学活性アントラサイクリ
ノンダウノスアミニル誘導体の製法。