JPH0237358B2 - 55mechiruu77jechiruaminoosstoriazoro*1*55a*pirimijinnoseiseiho - Google Patents
55mechiruu77jechiruaminoosstoriazoro*1*55a*pirimijinnoseiseihoInfo
- Publication number
- JPH0237358B2 JPH0237358B2 JP13796482A JP13796482A JPH0237358B2 JP H0237358 B2 JPH0237358 B2 JP H0237358B2 JP 13796482 A JP13796482 A JP 13796482A JP 13796482 A JP13796482 A JP 13796482A JP H0237358 B2 JPH0237358 B2 JP H0237358B2
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- trapidil
- crude
- solution
- present
- sulfur compound
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、５−メチル−７−ジエチルアミノ−
ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（以
下、トラピジルと略称する。）の精製方法に関す
る。 トラピジルは冠拡張剤として優れた薬効を有す
ることが知られている。このトラピジルを製造す
る方法は、例えば英国特許第1148629号、特開昭
56−79674号、特開昭56−108772号などの公報明
細書に提案されている。またこれらの先行技術文
献には、粗製のトラピジルを各種の溶剤を用い
て、抽出、再結晶などの諸操作を繰り返すことに
よつて精製しようとする試みも記載されている。
しかしながら、これらに具体的に開示されている
方法によつても粗製のトラピジルは充分には精製
されず、例えば得られるトラピジルが着色不純物
で汚染されていたり、あるいは充分に純度が高く
なく、医薬品として供するには不充分な品質であ
ることが多い。 本発明者らは、これらの現状に鑑み、粗製のト
ラピジルから医薬品として適合し得る高品質でか
つ高純度の精製品を収率よく得る方法について鋭
意検討を重ねた結果、精製のトラピジルを特定の
硫黄化合物で接触処理することにより前記目的を
達成できることを見出し、本発明の方法に到達し
たものである。 本発明を概説すれば、本発明は、粗製のトラピ
ジルと還元作用を有する硫黄化合物とを、水の存
在下に接触させることを特徴とする該化合物の精
製法、を要旨とするものである。 本発明の方法において使用される粗製のトラピ
ジルは、如何なる方法で製造されたものであつて
もよい。例えば７位がハロゲン、メルカプト基、
アルキルメルカプト基、アルコキシル基等で置換
された５−メチル−７−置換−ｓ−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンとジエチルアミンを反
応させる方法、Ｎ，Ｎ−ジエチル酢酸アミドと３
−アミノ−１，２，４−トリアゾールを脱水剤の
存在下で反応させる方法３−ハロ（またはアルコ
キシ）クロトン酸ジエチルアミドと３−アミノ−
１，２，４−トリアゾロールを縮合剤の存在下で
反応させる方法などを例示することができるが、
本発明の方法は、これらの方法に特定されない。 本発明の方法において、使用される還元作用を
有する硫黄化合物として具体的には、Na2S、
Na2S2、NaHS、NaHSO3、Na2SO3、Na2S2O4、
Na2S2O3、Zn（HSO3）およびロンガリツトＣな
どを例示することができる。これらの硫黄化合物
のうちでは、NaHSO3、Na2SO3などの金属亜硫
酸塩化合物を使用すると精製効果が著しいので好
適である。これらの硫黄化合物の使用量は粗製の
トラピジルに対して通常１〜50重量％、好ましく
は５〜20重量％の範囲である。 本発明の方法において、前記粗製トラピジルと
前記硫黄化合物との接触処理は水の存在下に実施
することが必要である。その接触の際の水の存在
割合は、前記硫黄化合物に対して通常５ないし
200重量倍、好ましくは20ないし100重量倍の範囲
であり、前記硫黄化合物が溶解する量であること
が好適である。もちろん、前記粗製トラピジルを
水溶液または水含有溶液の形態で使用した場合に
は、改めて水を加えることは必ずしも必要でな
い。 本発明の方法において、前記粗製トラピジルと
前記硫黄化合物とを接触させる際には、該粗製の
トラピジルは溶液状態であることが好適であり、
水溶液の状態であつてもよいし、還元作用を有す
る硫黄化合物に対して不活性な有機溶媒の溶液の
状態であつてもよいが、水溶液の状態であること
がとくに好ましい。該粗製のトラピジルを前記有
機溶媒溶液の形態で使用する際には、該溶液は非
水溶性溶媒の溶液であることが好ましい。 有機溶媒として具体的には、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの炭化水素、クロロ
ホルム、エチレンジクロライドなどのハロゲン化
炭化水素、メタノール、エタノールなどのアルコ
ールあるいは二硫化炭素などの広範囲の溶媒を例
示することができる。これらの溶媒は、２種以上
の混合溶媒として使用することもできる。 本発明の方法において、前記粗製のトラピジル
の溶液、前記硫黄化合物、水および必要に応じて
溶媒からなる混合物は、通常撹拌または振とう条
件下に接触させられる。接触処理の際の温度はと
くに限定されないが、通常10℃ないし150℃、好
ましくは20℃ないし90℃の範囲である。接触処理
の際の時間は伊用する硫黄化合物の種類および温
度によつて異なるが、通常は0.5ないし30時間、
好ましくは1.0ないし６時間の範囲で充分の精製
効果を挙げることができる。 本発明の方法によれば、硫黄化合物と接触させ
た後の混合物に通常の抽出、晶析操作を施すこと
によつて医薬品として適合し得る着色度の少ない
高品質、かつ高純度のトラピジルを得ることがで
きる。 次に実施例により本発明を具体的に説明する。 なお、実施例に示したトラピジルの吸光度Ｅ１％ １cm（450nｍ）は、１cmのセルを用いたトラピジ
ルの１重量％水溶液の波長450nｍの吸光度を表
わし、Ｅ0.667 １cm（427nｍ）は１cmのセルを用いた
トラピジルの0.667重量％水溶液の波長427nｍで
の吸光度である。 参考例 １ 〔粗製トラピジルの調製法〕 ５−メチル−７−ヒドロキシ−ｓ−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン300.8ｇとエチレンジク
ロライド750ｇおよびオキシ塩化リン366ｇを窒素
気流下に90℃〜88℃で５時間加熱撹拌した。この
溶液を水1400ｇと重炭酸ナトリウム840ｇの混合
物に20℃で滴下して、同温度でさらに1.0時間撹
拌した。この反応混合物にクロロホルム1700ｇを
加えて有機層と水層とに分液した。有機層にジエ
チルアミン322ｇを30℃で滴下して、滴下終了後
50℃で1.0時間撹拌した。次いでこの反応混合物
を水500ｇで洗浄して有機層を乾固したところ粗
製のトラピジルが321ｇ得られた（純度95.8％）。
これはトラピジルの収率75％に相当する。 実施例 １ 粗製のトラピジル〔Ｅ１％ １cm（450nｍ）0.611、
純度95.8％〕5.0ｇをキシレン20ｇに溶解させて
NaHSO30.5ｇを含む水溶液5.0ｇを加え、80℃で
1.0時間撹拌し、キシレン層からキシレンを留去
したところ純度98％のトラピジルが4.9ｇ得られ、
このトラピジルの吸光度Ｅ１％ １cm（450nｍ）は
0.320であつた。 比較例 １ 実施例１においてNaHSO3を加えることなく
実施例１と同様の操作を行つた。その結果、純度
98％のトラピジルが4.75ｇ得られ、その吸光度Ｅ
１％ １cm（450nｍ）は0.600であつた。 実施例 ２〜９ 表１に示した吸光度の粗製トラピジル50ｇを水
100ｇに溶解した、この溶液に表１に示した種々
の硫黄化合物５ｇを加えて表１に示した温度で３
時間撹拌したのち、この溶液の吸光度を測定した
ところ表１の結果が得られた。
ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン（以
下、トラピジルと略称する。）の精製方法に関す
る。 トラピジルは冠拡張剤として優れた薬効を有す
ることが知られている。このトラピジルを製造す
る方法は、例えば英国特許第1148629号、特開昭
56−79674号、特開昭56−108772号などの公報明
細書に提案されている。またこれらの先行技術文
献には、粗製のトラピジルを各種の溶剤を用い
て、抽出、再結晶などの諸操作を繰り返すことに
よつて精製しようとする試みも記載されている。
しかしながら、これらに具体的に開示されている
方法によつても粗製のトラピジルは充分には精製
されず、例えば得られるトラピジルが着色不純物
で汚染されていたり、あるいは充分に純度が高く
なく、医薬品として供するには不充分な品質であ
ることが多い。 本発明者らは、これらの現状に鑑み、粗製のト
ラピジルから医薬品として適合し得る高品質でか
つ高純度の精製品を収率よく得る方法について鋭
意検討を重ねた結果、精製のトラピジルを特定の
硫黄化合物で接触処理することにより前記目的を
達成できることを見出し、本発明の方法に到達し
たものである。 本発明を概説すれば、本発明は、粗製のトラピ
ジルと還元作用を有する硫黄化合物とを、水の存
在下に接触させることを特徴とする該化合物の精
製法、を要旨とするものである。 本発明の方法において使用される粗製のトラピ
ジルは、如何なる方法で製造されたものであつて
もよい。例えば７位がハロゲン、メルカプト基、
アルキルメルカプト基、アルコキシル基等で置換
された５−メチル−７−置換−ｓ−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジンとジエチルアミンを反
応させる方法、Ｎ，Ｎ−ジエチル酢酸アミドと３
−アミノ−１，２，４−トリアゾールを脱水剤の
存在下で反応させる方法３−ハロ（またはアルコ
キシ）クロトン酸ジエチルアミドと３−アミノ−
１，２，４−トリアゾロールを縮合剤の存在下で
反応させる方法などを例示することができるが、
本発明の方法は、これらの方法に特定されない。 本発明の方法において、使用される還元作用を
有する硫黄化合物として具体的には、Na2S、
Na2S2、NaHS、NaHSO3、Na2SO3、Na2S2O4、
Na2S2O3、Zn（HSO3）およびロンガリツトＣな
どを例示することができる。これらの硫黄化合物
のうちでは、NaHSO3、Na2SO3などの金属亜硫
酸塩化合物を使用すると精製効果が著しいので好
適である。これらの硫黄化合物の使用量は粗製の
トラピジルに対して通常１〜50重量％、好ましく
は５〜20重量％の範囲である。 本発明の方法において、前記粗製トラピジルと
前記硫黄化合物との接触処理は水の存在下に実施
することが必要である。その接触の際の水の存在
割合は、前記硫黄化合物に対して通常５ないし
200重量倍、好ましくは20ないし100重量倍の範囲
であり、前記硫黄化合物が溶解する量であること
が好適である。もちろん、前記粗製トラピジルを
水溶液または水含有溶液の形態で使用した場合に
は、改めて水を加えることは必ずしも必要でな
い。 本発明の方法において、前記粗製トラピジルと
前記硫黄化合物とを接触させる際には、該粗製の
トラピジルは溶液状態であることが好適であり、
水溶液の状態であつてもよいし、還元作用を有す
る硫黄化合物に対して不活性な有機溶媒の溶液の
状態であつてもよいが、水溶液の状態であること
がとくに好ましい。該粗製のトラピジルを前記有
機溶媒溶液の形態で使用する際には、該溶液は非
水溶性溶媒の溶液であることが好ましい。 有機溶媒として具体的には、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの炭化水素、クロロ
ホルム、エチレンジクロライドなどのハロゲン化
炭化水素、メタノール、エタノールなどのアルコ
ールあるいは二硫化炭素などの広範囲の溶媒を例
示することができる。これらの溶媒は、２種以上
の混合溶媒として使用することもできる。 本発明の方法において、前記粗製のトラピジル
の溶液、前記硫黄化合物、水および必要に応じて
溶媒からなる混合物は、通常撹拌または振とう条
件下に接触させられる。接触処理の際の温度はと
くに限定されないが、通常10℃ないし150℃、好
ましくは20℃ないし90℃の範囲である。接触処理
の際の時間は伊用する硫黄化合物の種類および温
度によつて異なるが、通常は0.5ないし30時間、
好ましくは1.0ないし６時間の範囲で充分の精製
効果を挙げることができる。 本発明の方法によれば、硫黄化合物と接触させ
た後の混合物に通常の抽出、晶析操作を施すこと
によつて医薬品として適合し得る着色度の少ない
高品質、かつ高純度のトラピジルを得ることがで
きる。 次に実施例により本発明を具体的に説明する。 なお、実施例に示したトラピジルの吸光度Ｅ１％ １cm（450nｍ）は、１cmのセルを用いたトラピジ
ルの１重量％水溶液の波長450nｍの吸光度を表
わし、Ｅ0.667 １cm（427nｍ）は１cmのセルを用いた
トラピジルの0.667重量％水溶液の波長427nｍで
の吸光度である。 参考例 １ 〔粗製トラピジルの調製法〕 ５−メチル−７−ヒドロキシ−ｓ−トリアゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン300.8ｇとエチレンジク
ロライド750ｇおよびオキシ塩化リン366ｇを窒素
気流下に90℃〜88℃で５時間加熱撹拌した。この
溶液を水1400ｇと重炭酸ナトリウム840ｇの混合
物に20℃で滴下して、同温度でさらに1.0時間撹
拌した。この反応混合物にクロロホルム1700ｇを
加えて有機層と水層とに分液した。有機層にジエ
チルアミン322ｇを30℃で滴下して、滴下終了後
50℃で1.0時間撹拌した。次いでこの反応混合物
を水500ｇで洗浄して有機層を乾固したところ粗
製のトラピジルが321ｇ得られた（純度95.8％）。
これはトラピジルの収率75％に相当する。 実施例 １ 粗製のトラピジル〔Ｅ１％ １cm（450nｍ）0.611、
純度95.8％〕5.0ｇをキシレン20ｇに溶解させて
NaHSO30.5ｇを含む水溶液5.0ｇを加え、80℃で
1.0時間撹拌し、キシレン層からキシレンを留去
したところ純度98％のトラピジルが4.9ｇ得られ、
このトラピジルの吸光度Ｅ１％ １cm（450nｍ）は
0.320であつた。 比較例 １ 実施例１においてNaHSO3を加えることなく
実施例１と同様の操作を行つた。その結果、純度
98％のトラピジルが4.75ｇ得られ、その吸光度Ｅ
１％ １cm（450nｍ）は0.600であつた。 実施例 ２〜９ 表１に示した吸光度の粗製トラピジル50ｇを水
100ｇに溶解した、この溶液に表１に示した種々
の硫黄化合物５ｇを加えて表１に示した温度で３
時間撹拌したのち、この溶液の吸光度を測定した
ところ表１の結果が得られた。
【表】
【表】
実施例 10
粗製のトラピジル〔Ｅ0.667
１cm（427nｍ）1.00〕
50ｇを100ｇの水に溶解させてNaHSO35.0ｇを加
え、80℃で5.0時間撹拌したところこの溶液の吸
光度Ｅ0.667 １cm（427nｍ）は0.220に減じた。次いで
キシレン200ｇを加えて80℃で抽出した。キシレ
ン層からキシレンを150ｇ留去して残りの溶液か
らトラピジルを晶析させたところ、無色の結晶と
してトラピジルが32ｇ得られた。このものの純度
は99.2％であり吸光度Ｅ５％ １cm（427nｍ）は0.030
であつた。
50ｇを100ｇの水に溶解させてNaHSO35.0ｇを加
え、80℃で5.0時間撹拌したところこの溶液の吸
光度Ｅ0.667 １cm（427nｍ）は0.220に減じた。次いで
キシレン200ｇを加えて80℃で抽出した。キシレ
ン層からキシレンを150ｇ留去して残りの溶液か
らトラピジルを晶析させたところ、無色の結晶と
してトラピジルが32ｇ得られた。このものの純度
は99.2％であり吸光度Ｅ５％ １cm（427nｍ）は0.030
であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 粗製の５−メチル−７−ジエチルアミノ−ｓ
−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンと還元作
用を有する硫黄化合物とを、水の存在下に接触さ
せることを特徴とする該化合物の精製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13796482A JPH0237358B2 (ja) | 1982-08-10 | 1982-08-10 | 55mechiruu77jechiruaminoosstoriazoro*1*55a*pirimijinnoseiseiho |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13796482A JPH0237358B2 (ja) | 1982-08-10 | 1982-08-10 | 55mechiruu77jechiruaminoosstoriazoro*1*55a*pirimijinnoseiseiho |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5929691A JPS5929691A (ja) | 1984-02-16 |
| JPH0237358B2 true JPH0237358B2 (ja) | 1990-08-23 |
Family
ID=15210841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13796482A Expired - Lifetime JPH0237358B2 (ja) | 1982-08-10 | 1982-08-10 | 55mechiruu77jechiruaminoosstoriazoro*1*55a*pirimijinnoseiseiho |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0237358B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02182955A (ja) * | 1988-12-28 | 1990-07-17 | Three D Konpo Res:Kk | 有厚立体布織機の織前規制装置 |
| CN107056787B (zh) * | 2016-12-29 | 2019-02-05 | 大桐制药（中国）有限责任公司 | 曲匹地尔的合成工艺 |
-
1982
- 1982-08-10 JP JP13796482A patent/JPH0237358B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5929691A (ja) | 1984-02-16 |
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