JPH0238596B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

Ｃ―076という用語はストレプトミセスアベル
ミテイリス（Streptomyces avermitilis）（微工
研菌寄第4027号及び第4028号）のＣ―076生産株
の培養液から単離される一連の化合物を示すこと
に用いる。生産菌の生態学的特徴は同時係属中の
米国特許出願番号第772601号にすべて記載されて
いる。Ｃ―076化合物はヒドロカーボン基により
置換することが可能なヒドロキシ基を有する一連
のマクロライドである。ある種のＣ―076化合物
は置換可能なヒドロキシ基を１個より多く有し
種々の位置を選択的に置換する方法が開発され
た。このように製造したヒドロカーボン置換化合
物は顕著な駆虫、殺虫、殺外部寄生虫、殺ダニ作
用を有する。 一連のＣ―076化合物は式： 〔式中、Ｒは式： のα―Ｌ―オレアンドロシル―α―Ｌ―オレアン
ドロシル基であり；C₂₂とC₂₃の間の破線部は単結
合または二重結合を示し；R₁は該破線部が単結
合の場合のみ存在しヒドロキシ基であり； R₂はイソプロピルまたは第二ブチルであり； R₃はメトキシまたはヒドロキシである〕を有
する。 ８種の異なつたＣ―076化合物があり、各化合
物の構造に基き記号A1a，A1b，A2a，A2b，
B1a，B1b，B2a，B2bで示す。 個々のＣ―076化合物は前述した構造式におい
て、以下に示す如くである。

【表】 一見して、すべてのＣ―076化合物は７位およ
び糖の側鎖の4″位にヒドロキシ基を有し、また５
位、23位にも見られる。故にすべての化合物は少
なくとも２個の置換可能なヒドロキシ基を有す
る。 糖の側鎖はまたα―Ｌ―オレアンドロシル基の
１つまたは両方とも加水分解により除くことがで
きる。この場合、１つのα―Ｌ―オレアンドロシ
ル基（モノサツカライド）または両方のα―Ｌ―
オレアンドロシル基（アグリコン）のそれぞれの
除去で、4′―または13―位にアシル化が可能なヒ
ドロキシ基が残る。 モノサツカライドとアグリコン誘導体はＣ―
076親化合物を酸と処理することより製造される。
外側のα―Ｌ―オレアンドロシル基はＣ―076ア
グリコンに直接結合しているα―Ｌ―オレアンド
ロシル基より大変容易に除かれることにより、モ
ノサツカライドとアグリコンはそれぞれ他方の反
応生成物の著しい混在を生ずることなく容易に別
個に製造され得る。 Ｃ―076の１つまたは両方の糖側鎖除去に使用
する方法はジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ビス―
２―メトキシエチルエーテルなどのような水と混
合できる非求核性溶媒に0.1から20％までの水と
0.01から10％までの酸を含む混合物中にＣ―076
出発物質を溶解する。混合物は室温で６から24時
間撹拌し反応を完結させる。硫酸、塩酸、臭化水
素酸、リン酸、三フツ化酢酸、三フツ化スルホン
酸のような酸が使用できる。硫酸が好適である。 0.01から0.1％までのような低濃度の酸を使用
する場合、モノサツカライドが優先的に製造され
る。１から10％の範囲にあるようなより高濃度の
酸を使用する場合、アグリコンが優先的に製造さ
れる。中間の濃度の酸はクロマトグラフを行なう
ことにより一般的に分離できるモノサツカライド
とアグリコンの混合物が製造される傾向がある。 またモノサツカライドはＣ―076前駆体を１％
硫酸を含むイソプロパノール中で室温６から24時
間撹拌することにより製造できる。さらに、アグ
リコンはＣ―076前駆体を１％硫酸を含むメタノ
ール中で室温６から24時間撹拌することにより製
造できる。上掲した他の酸もまたこの方法に使用
することができる。22，23位に不飽和を有する系
列のＣ―076化合物の22，23位間の二重結合にあ
る付加反応が観測されるから、この方法はＣ―
076化合物の２―系列に使用することが好適であ
る。目的のモノサツカライドまたはアグリコンは
当業者既知の方法を用いることにより単離精製さ
れる。 本発明の化合物は構造式： 〔式中、破線部は単結合または二重結合を示し； R₁は、該破線部が単結合である場合のみ存在
し、ヒドロキシまたはヒドロカーボンオキシであ
り； R₂はイソプロピルまたは第二ブチルであり； R₃は水素、メチル、低級アルカノイルまたは
ヒドロカーボンであり；Ｒは水素、ヒドロカーボ
ンまたは または （式中R₄は水素またはヒドロカーボンである）
であり、R₅は水素またはメチルである、そして
R₁の該ヒドロカーボンオキシ基は炭素数１―10
個のアルコキシまたはフエニル基で置換した炭素
数１―10個のアルコキシであり、ＲおよびR₄の
該ヒドロカーボンは炭素数１―10個のアルキルま
たはフエニル基で置換した炭素数１―10個のアル
キルであり；R₃の該ヒドロカーボンは炭素数２
―10個のアルキルまたはフエニル基で置換した炭
素数１―10個のアルキルである；Ｒ，R₁，R₃お
よびR₄のうち少なくとも１つはヒドロカーボン
であるかまたはヒドロカーボンを含み、または
R₅はメチルである〕で示される。 前述のアルキルおよび置換アルキルは直鎖、分
岐鎖のいずれでもよく、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブ
チル、第三ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルな
どで表わされる。 “低級アルカノイル”という語は直鎖または分
岐鎖の炭素数２―６個を含むアルカノイル基を含
めることを意味する。典型的なこの基は、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ピ
バロイル、ヘキサノイルなどである。 本発明の好適な化合物は上記構造式でR₃が水
素、メチルまたはヒドロカーボンである場合に示
される。 また本発明のより好適な化合物は上記構造式で
R₁のヒドロカーボンオキシはメトキシまたはエ
トキシであり、Ｒ，R₃またはR₄のヒドロカーボ
ンはメチルまたはエチルである場合に示される。 さらに、好適な化合物は置換基Ｒがジサツカラ
イド型であるが、アグリコンの場合である。 本発明の化合物はＣ―076親化合物またはそれ
から誘導されるモノサツカライドまたはアグリコ
ンのアルキル化により製造される。アルキル化の
技術は置換される化合物と位置によつて変わる。 すべてのＣ―076化合物、モノサツカライド、
アグリコン誘導体は７位にヒドロキシ基を有す
る。この基は三級ヒドロキシ基であり、他の位置
のアルキル化に使用される反応ではこの基に影響
を与えない。この位置に特異的で、他のヒドロキ
シ基に影響を与えない反応が開発された。７位の
ヒドロキシ基をメチル化する際に他のヒドロキシ
基の保護は必要ない。 Ｃ―076化合物またはその誘導体をジアゾメタ
ンと処理する。反応はエーテル、テトラヒドロフ
ラン、グリコンなどのような非反応性溶媒中で０
℃から室温で行なう、反応は24から48時間続け
る。置換は排他的に７位のヒドロキシ基で起こる
が、通常生成物は出発物質との混合物として回収
される。出発物質からの生成物の分離は容易にカ
ラム、薄層、分取用薄層または高速液体のクロマ
トグラフのようなクロマトグラフの技術を使用す
ることにより行なわれる。当業者に既知のこれら
または他の技術により目的の化合物は純粋な形で
単離される。 Ｃ―076分子上に存在する他のヒドロキシ基を
ヒドロカーボンで置換するために、適当な出発物
質を酸化銀（Ag₂O）触媒存在下ハロゲン化炭化
水素（またはフエニル置換アルキルハライド）と
処理する。この方法に使用される好適なハライド
はヨウ化物である。ハライドは過剰量を用い、反
応はおよそ室温から70℃までの温度で行なう。ハ
ライドは１当量またはそれ以上過剰に使用し、以
下に示す溶媒と調合して反応用の溶媒として使用
することができる。反応は反応物のハライド、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
メチレンクロリド、グリム（glyme）、ジクロロ
エタン、ベンゼンなどのような溶媒中で好適に行
なわれる。反応の期間は置換される位置およびＣ
―076基質上の置換される基の大きさにより変化
する。4″，4′および13位は５位または23位よりも
長時間の反応時間を必要とし、より大きなアルキ
ルおよび置換アルキルがより長い反応時間を必要
とする。全体で、反応に必要な反応時間は１から
100時間の間である。 種々のヒドロキシ基の異なつた反応性により、
およびある保護技術を用いることにより、アルキ
ル化されたＣ―076化合物の可能なすべての組み
合せが製造できる。５―と23―位のヒドロキシ基
は4″―，4′―または13―位よりもアルキル化に対
しより反応性が高い。よつて、５―または23―位
アルキル化化合物が目的の場合、4″―，4′―また
は13―位上の保護は必要ない。 ７位のヒドロキシ基はより激しい条件下を除い
ては反応しながら、Ｃ―076A1化合物は容易に
4″―，4′―または13―位（Ｃ―076A1化合物の５
―または23―位にヒドロキシ基はないから、存在
する唯一の他のヒドロキシ基である）がアルキル
化できる。 Ｃ―076A2化合物は７位および4″―，4′―また
は13―位に加えてアルキル化が可能な23―ヒドロ
キシ基を有する。７位の選択的アルキル化は上記
のように行なわれる。23位は他のヒドロキシ基の
保護なしにアルキル化できる。もし4″―，4′―ま
たは13位アルキル化合物が目的なら、23位は以下
に示すように保護しなければならない。 Ｃ―076B1化合物はアルキル化が可能な５位の
ヒドロキシ基を有する。この位置は４―，４―ま
たは13―位の保護なしに選択的にアルキル化でき
る。4″―，4′―または13―位のアルキル化には５
位のヒドロキシ基は以下に示すように保護しなけ
ればならない。 Ｃ―076B2化合物は4″―，4′―または13―位お
よび７位に加えてアルキル化が可能な両方の５と
23位のヒドロキシ基を有する。５位と23位のヒド
ロキシ基の反応性はほぼ等しい。５位と23位の両
方のアルキル化が目的なら、反応は上記に述べた
ように行なわれる。4″，4′または13位のアルキル
化が目的なら、５位と23位の両方のヒドロキシ基
の保護が必要である。もし、５位または23位のた
だ１つのアルキル化が目的なら、反応は上述した
条件で最小の時間と一定の範囲内の温度で行なう
と、５―および23―位置換化合物の混合物が得ら
れる。この混合物は通常、カラム、薄層、分取用
薄層、高速液体クロマトグラフのようなクロマト
グラフの技術で容易に分離される。薄層クロマト
グラフの技術は一般に各々の５―と23―位置換化
合物の生成を最大にし、かつ５，23―二置換化合
物の生成を避けるように反応の経過を追跡するた
めに使われる。 ５位と23位の保護は２つの方法で行なわれ、１
つは５位と23位に適用でき、もう１つは５位のみ
に適用できる。 ５位およびまたは23位はアシル化、好適にはア
セチル化により容易に保護できる。保護されるＣ
―076化合物は上述したような溶媒の１つ、好適
にはエーテルのような非プロトン性、非極性溶媒
に溶かし、アシルハライド、好適にはアセチルク
ロリドを適加し、10―40℃の範囲で、実質上室温
で行なう。反応混合物は２から６時間撹拌する。
酸化銀（Ag₂O）の触媒量を反応に加える。アシ
ル化物は既知の技術を用いて単離される。 アシル保護基は、アルカリ金属アルコキシド、
好適にはナトリウムメトキシドで対応するアルコ
ール、好適にはメタノール中塩基触媒加水分解を
行なうことにより除かれる。 さらに、５―位のアルコールはエーテル中二酸
化マンガン（MnO₂）を用いてケトンに酸化でき
る。反応はおよそ室温で約10時間から30時間まで
完了する。 ケトンはボロハイドライド還元、好適にはナト
リウムボロハイドライドを、低級アルカノール
中、好適にはメタノール中でヒドロキシ基に容易
に戻される。反応は撹拌しながら実質上室温で約
５分から１時間までで完了する。 アシル化と組み合わせた、この酸化―還元反応
系列は、５―あるいは23―位の１つのみをアルキ
ル化したＣ―076B2化合物の製造に役立つ。５位
を５―ケト基で保護することにより23―アルキル
化合物は容易に製造される。また、５―ケト―23
―アシル化合物が製造できると、５位をヒドロキ
シ基に還元して、５―アルキル化合物を製造し、
23―位をヒドロキシ基に加水分解して元に復す
る。 一旦、特定のアルキル化合物が製造できると、
残つたどのヒドロキシ基も同じまたは異なつたア
ルキル基でアルキル化できることが示される。こ
の方法で、同種および異種のアルキルまたは置換
アルキル誘導体が容易に製造できる。なお、アシ
ル化された本発明の化合物も一般に生物活性が高
いから、そのことを利用する場合にはアシル保護
基は反応系列の最後で除去する必要がなく、アル
キル化されていないヒドロキシ基は、もし必要と
するならアシル化できる。4″―，4′―または13―
アシル化合物は上述の方法に従つて容易に製造で
きる。しかし、4″―，4′―および13―位は５―ま
たは23―位よりもかなりアシル化に対し反応性が
低いから、より激しい反応条件が必要である。一
般的に、反応は室温から100℃で１時間から24時
間までで完了する。 本発明の新アルキル化合物は、人間および動物
の衛生上および農業において、駆虫剤、殺虫剤、
殺外部寄生虫剤、殺ダニ剤としての顕著な殺寄生
虫作用を有する。 寄生虫病として一般に呼ばれている病気または
病気群は寄生虫として知られている寄生生活を送
る虫の動物宿主への感染によるものである。寄生
虫病は豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫、家きんの
ような家蓄にとつて重大で深刻な経済問題であ
る。寄生虫の中でも、線虫と呼ばれている虫類は
種々の動物に広範囲に、しかもしばしば深刻な感
染を起こす。上に述べた動物に感染する最も一般
的な線虫の属はヘモンクス（Haemonchus）、ト
リコストロンギラス（Trichostrongylus）、オス
タータギア（Ostertagia）、ネマトデイルス
（Nematodirus）、クーペリア（Cooperia）、アス
カリス（Ascaris）、ブノストマム
（Bunostomum）、エーソフアゴストマム
（Oesophagostomum）、チヤベルテイア
（Chabertia）、トリクリス（Trichuris）、ストロ
ンギラス（Strongylus）、トリコネマ
（Trichonema）、デイクチヨカウルス
（Dictyocaulus）、キヤピラリア（Capillaria）、
ヘテラキス（Heterakis）、トキソカラ
（Toxocara）、アスカリデイア（Ascaridia）、オ
キシウリス（Oxyuris）、アンシロストマ
（Ancylostoma）、ウンシナリア（Uncinaria）、
トキサスカリス（Toxascaris）、パラスカリス
（Parascaris）である。ネマトデイルス
（Nematodirus）、クーペリア（Cooperia）、エー
ソフアゴストマム（Oesophagostomum）のよう
な、これらのうちのいくつかは主に腸管を攻撃
し、ヘモンクス（Haemonchus）とオスタータギ
ア（Ostertagia）のような一部は胃においてより
優勢であり、デイクチヨカウルス
（Dictyocaulus）のような他の一部は肺において
見られる。また他の寄生虫は心臓、血管系、皮
下、リンパ組織などのような他の組織、器官にい
る。寄生虫病として知られている寄生虫の感染は
貧血、栄養失調、虚弱、体重の減少、腸管壁およ
び他の組織、器官に重大な損傷を与え、もし未処
置のままにすると、感染宿主の死に至る。本発明
のアルキルＣ―076化合物はこれらの寄生虫に対
し大変な高い活性を有し、さらに犬のデイロフイ
ラリア（Dirofilaria）、げつ歯動物のネマトスピ
ロイデス（Nematospiroides）、シフアシア
（Syphacia）、アスピクルリス（Aspiculuris）、
だに、しらみ、のみ、あおばえのような動物、鳥
類の外部寄生性の節足動物、羊のルシリア種
（Lucilia sp.）、刺咬性昆虫および牛のヒポデル
マ種（Hypoderma sp.）、馬のガストロフイラス
（Gastrophilus）、げつ歯動物のクテレブラ種
（Cuterebra sp.）のような移動性双翅目類の幼虫
にも活性を有する。 本発明の化合物はまた人間に感染する寄生虫に
対しても有用である。人間の胃腸管の寄生虫で最
も一般的な属はアンシロストマ
（Ancylostoma）、ネカトール（Necator）、アス
カリス（Ascaris）、ストロンギロイデス
（Strongyloides）、トリチネラ（Trichinella）、
キヤピラリア（Capillaria）、トリクリス
（Trichuris）、エンテロビウス（Enterobius）で
ある。血管または胃腸管以外の他の組織、器官に
見られる他の医療上重要な寄生虫の属はウケレリ
ア（Wuchereria）、ブルギア（Brugia）、オンコ
セルカ（Onchocerca）、ロア（Loa）、ドラクン
クルス（Dracunculus）のような糸状虫および腸
内寄生虫の腸外寄生段階のストロンギロイデス
（Strongyloides）とトリチネラ（Trichinella）
がある。また本化合物は人に寄生する節足動物、
人をなやませる刺咬性昆虫と他の双翅目の害虫に
対しても価値がある。 本化合物はまたごきぶり、ブラテラ種
（Blatella sp.）、衣類につく蛾、テイネオラ種
（Tineola sp.）じゆうたんにつく甲虫、アタゲナ
ス種（Attagenus sp.）、イエバエ（Musca
domestica）のような家庭にいる害虫に対しても
活性がある。 本化合物はまたトリボリウム種（Tribolium
sp.）、テネゴリオ種（Tenebrio sp.）のような貯
蔵穀物、くもだに（Tetranychus sp.）、あぶら
むし（Acyrthiosiphon sp.）のような農業用植物
の、害虫になる昆虫；いなごのような移動性直翅
類、植物組織上で生存する昆虫の未成熟段階に対
しても活性がある。本化合物は土壌線虫およびメ
ロイドジン種（Meloidogyne sp.）のような植物
寄生虫の制御用の農業上重要な殺線虫剤としても
有用である。 本発明の化合物はカプセル、巨丸薬または錠剤
のような、または哺乳類における駆虫剤として使
う時には液体薬のような単位投与形態で経口投与
することができる。液体薬は通常、ベントナイト
のような懸濁剤や湿潤剤または同様の賦形剤と一
緒にした水に活性成分を溶液、懸濁液、分散液と
したものである。一般に液体薬はまた消泡剤も含
む。液体薬の組成は一般に活性成分を約0.001重
量％から0.5重量％までを含む。好適な液体薬の
組成は0.01から0.1重量％までを含む。カプセル
と巨丸薬は澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウムまたはリン酸二カルシウムのような賦形剤と
混合した活性成分から成る。 Ｃ―076化合物を乾燥固体の単位投与形態で投
与する必要があるなら、活性化合物の目的量を含
むカプセル、巨丸薬または錠剤を通常使用する。
これらの投与形態は活性成分を澱粉、乳糖、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴムなどの
ような適当に細粉した希釈剤、充填剤、崩壊剤お
よび、または結合剤と緊密かつ均質に混合するこ
とにより製造される。この投与形態の組成は処置
される宿主動物の型、感染の程度および型、宿主
の体重のような因子により殺寄生虫剤の総重量と
含量に関して大きく変えることができる。 活性化合物を動物の食餌を経て投与する場合、
食餌に緊密に分散させるか、完成した食餌に加え
るか任意に分けて食べさせるふりかけまたは粒状
の形で用いる。また、本発明の殺寄生虫性物質は
動物に対して非経口的に、例えば、胃、筋肉、気
管、皮下に活性成分を液体の賦形剤に溶解あるい
は懸濁して注射することにより投与できる。非経
口投与において、活性物質は許容される賦形剤、
好ましくはピーナツツ油、綿実油などのような
種々の植物油と適当に混合する。ソルケタール
（Solketal）、グリセロールホルモルおよび水性非
経口添加剤（Formulation）のような複合剤を非
経口賦形剤として用いる。活性なアルキルＣ―
076化合物または化合物群は投与するために非経
口性組成物に溶解あるいは懸濁させ、該組成物は
一般に活性化合物を0.005から５重量％を含む。 本発明の殺寄生虫剤は寄生虫病の治療および、
または予防が主要な使用法であるが、これらはま
た他の寄生虫、例えば、だに、しらみ、のみのよ
うな寄生性節足動物、家蓄や家きんの他の刺咬性
および吸血性昆虫によりひき起こされる病気の予
防と治療に有用である。これらは、また人間を含
む他の動物に対して起こる寄生虫による病気の治
療に有効である。最高の結果のために使用する適
量はもちろん使用する個々の化合物、治療する動
物の種類、寄生虫の感染または浸入の程度と型に
よる。一般的に良い結果は新規化合物で一時にま
たは分割した投与で１日の総量が動物の体重１Kg
あたり約0.001から10mgまで経口投与することに
より得られる。本発明の好ましい化合物で、該寄
生生物の優秀な制御が一回投与で体重１Kgあたり
約0.025から0.5mgの投与を動物にすることにより
得られる。くり返し処置が再感染に抵抗するため
に行なわれ、寄生生物の種類および使われる農業
技術による。これらの物質を動物に投与する技術
は獣医の分野の業者に知られている。化合物はま
た一回の治療で広範囲にわたる活性を与えるため
に、他の生物活性を有する他の殺寄生性化合物ま
たは化合物群と組み合せて投与することもでき
る。 ここに述べた化合物を動物の食餌の成分として
投与するまたは飲料水に溶かすか懸濁させる場合
には、組成物は活性化合物または化合物群を緊密
に不活性な担体または希釈剤に分散させた形で与
える。不活性な担体とは１つは殺寄生虫剤とは反
応しない、もう１つには動物に対して安全に投与
できることを意味する。好ましくは、食餌による
投与用の担体は動物の食料の成分になる、また
は、であるものである。 適当な組成物は活性成分が比較的大容量中に存
在し、動物に直接供餌する、または直接、あるい
は中間の希釈または混合段階に添加するのに適し
ている食餌用予備混合物または補薬を含む。該組
成物に適した典型的な担体または希釈剤は例えば
酒類醸造用麦芽かす乾燥粉、とうもろこしのひき
割り粉、かんきつ類のひき割り粉、発酵残渣、か
きがら粉末、小麦粉、糖みつの可溶成分、とうも
ろこしの軸のひき割り粉、食用の豆をひいた食
物、大豆粗粉、石灰岩粉末などを含む。活性アル
キルＣ―076化合物は摩砕、撹拌、粉砕のような
方法により担体中に緊密に分散させる。活性化合
物を約0.005から2.0重量％含む組成物は特に食餌
用予備混合物に適している。動物に対して直接食
べさせる食餌用補薬は活性化合物を約0.0002から
0.3重量％を含む。 該補薬は寄生虫による病気の治療や制御のため
に必要な活性化合物の濃度を完成した食餌に与え
るための量を動物の食餌に加えられる。活性化合
物の目的の濃度は使用する個々のアルキルＣ―
076化合物ばかりでなく前に述べた因子により変
化するが、本発明の化合物は目的の殺寄生虫作用
の結果を達成するために食餌に0.00001から0.002
％までの濃度で通常与える。 本発明の化合物を使用する場合、個々のアルキ
ルＣ―076成分は該当する形態に製造し使用でき
る。さらに、２つまたはそれ以上の個々のアルキ
ルＣ―076化合物の混合物は他のＣ―076化合物と
その誘導体の混合物と同様に使用できる。 本工程の出発物質として与えられるＣ―076化
合物の培養液からの単離において、種々のＣ―
076化合物の生産量がそれぞれ異なることが見い
だされている。特に“ａ”系列の化合物は対応す
る“ｂ”系列の化合物よりも高い割合で製造され
る。“ａ”系列の対応する“ｂ”系列に対する重
量比は約85：15から99：１である。“ａ”系列と
“ｂ”系列の間の差はＣ―076化合物群を通して一
定であり、それぞれ25位が第二ブチル基とイソプ
ロピル基から成る。もちろん、この差は本発明の
反応のいずれにも障害を与えない。特に“ａ”成
分から同系列の“ｂ”成分を分離する必要性はな
い。この非常に関連した化合物は、“ｂ”系列が
重量％で非常に少量しか存在しないし、構造の差
が反応工程および生物活性上効果が無視されるか
ら、一般に実用的でない。 本発明のＣ―076化合物は生育しているまたは
貯蔵中の穀物に損害を与える農業上の虫と戦うた
めにも有用である。本化合物は該農業上の害虫か
ら保護をもたらすために生育中または貯蔵中の穀
物に、噴霧剤、粉末剤、乳剤などのような既知の
技術を用いて使用する。 以下の実施例は本発明をより完全に理解するた
めに挙げるもので、発明を限定するものとして示
したものではない。 以下の実施例で製造されるＣ―076アルキル誘
導体は一般に無定形の固体で、結晶性の固体では
なく単離される。これらは故に質量分析法、核磁
気共鳴などのような技術を用いて分析的に特徴づ
ける。無定形だから、化合物は鋭敏な融点によつ
て特徴づけられないが、使用したクロマトグラフ
と分析的方法が化合物が純粋であることを示して
いる。 実施例 １ ５―Ｏ―アセチル―4″―Ｏ―メチルＣ―
076B1aと５―Ｏ―アセチル―4″，７―ジ―Ｏ
―メチルＣ―076B1a ５―Ｏ―アセチルＣ―076B1a（５mg）の無水ジ
エチルエーテル溶液（10ml）にヨウ化メチル（10
滴）と新たに調製した酸化銀（50mg）を加える。
混合物は窒素雰囲気、暗黒下で薄層クロマトグラ
フがすべての出発物質が消失するのを示すまで
（24時間）撹拌する。固体は過し、エーテルで
洗浄し、すてる。液は窒素気流下で蒸発乾涸
し、残渣を分取用クロマトグラフ〔多重展開：ジ
クロロメタン／メタノール（99：１）〕により２
つの純粋な物質に分け、ベンゼンから凍結乾燥す
る。質量分析と300MHzの核磁気共鳴分析は生成
物の構造を５―Ｏ―アセチル―4″，７―ジ―Ｏ―
メチルＣ―076B1a（２mg）と５―Ｏ―アセチル―
4″―Ｏ―メチルＣ―076B1a（２mg）と決定され
る。 メタノール中PH８から９までで触媒量のナトリ
ウムメトキシドを用いて脱アセチル化すると５―
Ｏ―アセチル―4″，７―ジ―Ｏ―メチルＣ―
076B1aから4″―Ｏ―メチルB1a（80％以上の収
率）を与える。反応は室温で約18時間で完了す
る。 実施例 ２ ５―Ｏ―エチルＣ―076B1aと4″，５―ジ―Ｏ
―エチルＣ―076B1a Ｃ―076B1a（50mg）の無水ジエチルエーテル溶
液（25ml）にヨウ化エチル（１ml）と新たに調製
した酸化銀（250mg）を加える。混合物は窒素雰
囲気、暗黒下、４日間（薄層クロマトグラフによ
り出発物質が消失するまで）撹拌する。固体は
過し、エーテルで洗浄し、すてる。液は窒素気
流下、蒸発乾涸し、分取用クロマトグラフ〔多重
展開：ベンゼン／２―プロパノール（19：１）〕
により２つの主要な成分に分ける。無色の固体
（ベンゼンからの凍結乾燥後）は質量分析と300M
Hzの核磁気共鳴分析により4″，５―ジ―Ｏ―エチ
ルＣ―076B1a（９mg）と５―Ｏ―エチルＣ―
076B1a（32mg）と決定される。 実施例 ３ ７―Ｏ―メチルＣ―076B1a Ｃ―076B1a（50mg）の無色ジエチルエーテル
（50ml）溶液にジアゾメタンのエーテル溶液（３
―４ミリモル、ニトロソメチルウレアから元来の
合成工程により調製後粒状水酸化カリウムで乾
燥）を加える。栓をした容器を室温で薄層クロマ
トグラフでこれ以上反応が起こらなくなるまでの
４日間貯蔵する。過剰のジアゾメタンと溶媒を除
くために溶液に窒素ガスを吹き込む。残渣は分取
用薄層クロマトグラフ〔多重展開、ベンゼン／２
―プロパノール（19：１）〕により２つの物質に
分けられ、ベンゼンから凍結乾燥し質量分析およ
び300MHz核磁気共鳴分析によりＣ―076B1a（40
mg、出発物質）および７―Ｏ―メチルＣ―
076B1a（７mg）と同定される。 実施例 ４ ５―Ｏ―ｎ―ヘプチルＣ―076B1a及び4″―Ｏ
―ｎ―ヘプチルＣ―076B1a ｎ―ヘプチルヨーダイド（100mg）の無水ジエ
チルエーテル溶液（25ml）に新たに調製した酸化
銀（210mg）と（076B1a（25mg）を加える。薄層
クロマトグラフにより反応が終了していると見え
るまで混合物を窒素雰囲気下２日間撹拌する。固
体は過し、純粋なエーテルで洗浄し、すてる。
液は窒素雰囲気下蒸発乾固し分取用クロマトグ
ラフ〔ジクロロメタン／メタノール（49：１）〕
により主要な３つの帯に分離される。帯の分離能
は未反応のｎ―ヘプチルヨーダイドとヘプタノー
ルの存在により複雑になる。各々の帯は展開剤と
してベンゼン／２―プロパノール（19：１）を使
用する多重展開分取用薄層クロマトグラフにより
純粋に再精製され、ベンゼンから凍結乾燥する
と、無色固体の５―Ｏ―ｎ―ヘプチルＣ―
076B1a（10mg）、4″―Ｏ―ｎ―ヘプチルＣ―
076B1a（３mg）、Ｃ―076B1a14mg、（未反応出発
物質）を与える。質量分析および300MHz核磁気
共鳴分析は提出した構造と一致する。 実施例 ５ 4″―Ｏ―メチルＣ―076A2aと4″，23―ジ―Ｏ
―メチルＣ―076A2a Ｃ―076A2a（10mg）の無水ジエチルエーテル溶
液に新たに調製した酸化銀（50mg）とヨウ化メチ
ル（６滴）を加える。栓をした容器を薄層クロマ
トグラフが出発物質の消失を示すまでの２日間、
窒素雰囲気、暗黒下撹拌する。固体は過し、純
粋の溶媒で洗浄し、すてる。液は窒素気流下で
濃縮し、分取用薄層クロマトグラフ〔多重展開、
ベンゼン／２―プロパノール（39：１）〕により
２つの純粋な物質に分けられる。質量分析および
300MHz核磁気共鳴分析は生成物が4″―Ｏ―メチ
ルＣ―076A2a（５mg）と4″，23―ジ―Ｏ―メチル
Ｃ―076A2a（４mg）であることを示す。 実施例 ６ 23―Ｏ―メチルＣ―076A2aアグリコン、13―
Ｏ―メチルＣ―076A2aアグリコンと13，23―
ジ―Ｏ―メチルＣ―076A2aアグリコン Ｃ―076A2aアグリコン（10mg）の無水ジエチ
ルエーテル溶液（５ml）に新たに調製した酸化銀
（50mg）とヨウ化メチル（0.25ml）を加える。薄
層クロマトグラフがもう反応の進行を示さなくな
るまでの３日間、混合物を窒素雰囲気、暗黒下で
撹拌する。固体は過し、純粋の溶媒で洗浄し、
すてる。あつめた液と洗液は窒素気流下で濃
縮、分取用薄層クロマトグラフ〔多重展開、ベン
ゼン／２―プロパノール（99：１）〕により４つ
の成分に分けられる。生成物は質量分析および核
磁気共鳴分析により23―Ｏ―メチルＣ―076A2a
アグリコン（７mg）、13―Ｏ―メチルＣ―076A2a
アグリコン（１mg）、13，23―ジ―Ｏ―メチルＣ
―076A2aアグリコン（１mg）、回収出発物質（２
mg）と同定される。 実施例 ７ 4″―Ｏ―メチルＣ―076A1a、4″，７―ジ―Ｏ
―メチルＣ―076A1aと4″―Ｏ―メチル
C076B1a Ｃ―076B1a（50mg）の無水ジエチルエーテル溶
液（20ml）に新たに調製した酸化銀（250mg）と
ヨウ化メチル（1.0ml）を加える。栓をした容器
を薄層クロマトグラフにより出発物質が消失する
まで（２日間）、窒素雰囲気、暗黒下で撹拌する。
固体は過し、純粋の溶媒で洗浄し、すてる。
液は窒素気流下蒸発乾涸し、残渣を分取用薄層ク
ロマトグラフ〔ベンゼン／２―プロパノール
（39：１）、多重展開〕またはメタノール／水
（85：15）を使用したＣ ボンダパツクによる高
速液体クロマトグラフによつて３つの成分：4″，
５―ジ―Ｏ―メチルＣ―076B1a（25mg、4″―Ｏ―
メチルＣ―076A1a）、4″，５，７―トリ―Ｏ―メ
チルC076B1a（４mg、4″，７―ジ―Ｏ―メチルＣ
―076A1a）、５―Ｏ―メチルＣ―076B1a（３mg、
Ｃ―076A1a）に分画される。構造は質量分析と
核磁気共鳴の結果により決定される。 より短時間（24時間）でより少ないヨウ化メチ
ル（0.2mlから0.4ml）を用いて実験をくり返す
と、５―Ｏ―メチルＣ―076B1a（Ｃ―076A1a）
のほとんど単品の製造結果を与える。 実施例 ８ ５―Ｏ―ベンジルＣ―076B1aと4″，５―ジ―
Ｏ―ベンジルＣ―076B1a Ｃ―076B1a（35mg）の無水ジエチルエーテル溶
液（20ml）にベンジルブロマイド（0.5ml）と新
たに調製した酸化銀（150mg）を加える。反応混
合物を窒素雰囲気、暗黒下２日間撹拌した後、固
体は過し、純粋の溶媒で洗浄し、すてる。液
は窒素気流下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマト
グラフ〔ベンゼン／２―プロパノール（19：１）、
多重展開〕により分ける。主要な２つの生成物は
クロマトグラフ的に純粋な凍結乾燥固体として単
離され、スペクトルの分析により５―Ｏ―ベンジ
ルＣ―076B1a（10mg）、4″，５―ジ―Ｏ―ベンジ
ルＣ―076B1a（11mg）と同定される。 実施例 ９ 4′―Ｏ―ヘプチルＣ―076B1aモノサツカライ
ド、５―Ｏ―ヘプチルＣ―076Blaモノサツカ
ライドと4′，５―ジ―Ｏ―ヘプチルＣ―
076B1aモノサツカライド Ｃ―076B1aモノサツカライド（15mg）の無水
ジエチルエーテル溶液（50ml）にｎ―ヘプチルヨ
ーダイド（0.5ml）と新たに調製した酸化銀（400
mg）を加える。窒素雰囲気、暗黒下で撹拌しなが
ら、反応の経過は薄層クロマトグラフにより調べ
る。４日後、反応の進行がなくなつたら、固体は
過し、溶媒で洗浄し、すてる。溶媒は窒素気流
下で濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフ
〔ベンゼン／２―プロパノール（19：１）、多重展
開〕により主要な４つの部分に分ける。スペクト
ルの分析により生成物は4′，５―ジ―Ｏ―ヘプチ
ルＣ―076B1aモノサツカライド（３mg）、５―Ｏ
―ヘプチルＣ―076B1aモノサツカライド（６
mg）、4′―Ｏ―ヘプチルＣ―076B1aモノサツカラ
イド（３mg）、出発物質（３mg）であることが示
される。 実施例 10 ５―Ｏ―アセチルＣ―076B1a（実施例１の中間
物） Ｃ―076B1a（100mg）の無水ジエチルエーテル
溶液（50ml）に新たに調製した酸化銀（400mg）
とエーテル溶液性のアセチルクロリド（50mgを含
むアクリクオーツ）を加える。30分ごとの薄層ク
ロマトグラフ〔ベンゼン／２―プロパノール
（19：１）〕は僅かに早く上昇する部分（５―Ｏ―
アセチルＣ―076B1a）が最初に形成されること
を示し、アセチルクロリドの一定量（全部で８ア
リクオーツ）を加えると、この部分の形成が最大
になる。約１時間後、２つ目の早く上昇する部分
（ジアセテート）がゆつくりと形成されはじめる。
固体は過し、純粋の溶媒で洗浄し、すてる。
液は窒素気流下で濃縮し、モノアセチル誘導体が
分取用薄層クロマトグラフ〔クロロホルム、次に
クロロホルム／メタノール（199：１）、多重展
開〕による精製で単離される。純粋な生成物はベ
ンゼンから凍結乾燥される（45mg）。 実施例 11 4″―Ｏ―メチルＣ―076B1a Ｃ―076B1a（50mg）を無水ジエチルエーテル
（50ml）に溶かし、活性二酸化マンガン（100mg）
を加える。反応混合物は18時間撹拌した後、固体
は過し、純粋な溶媒で洗浄し、すてる。純粋な
Ｃ―076B1a―５―オンを含む液はだいたい元
の液量に濃縮した後、ヨウ化メチル（0.5ml）と
新たに調製した酸化銀（150mg）を加える。反応
（混合物は窒素雰囲気暗黒下で撹拌する）は薄層
クロマトグラフにより完了するのを認めたら、固
体は過し、洗浄後、すてる。液は減圧下濃縮
し、残渣をメタノール（25ml）に溶解しナトリウ
ムボロハイドライド（50mg）を加える。30分後、
５mlのアセトンを加え、混合物を蒸発乾涸する。
生成物のクロマトグラフによる分離〔ジクロロメ
タン／メタノール（49：１）による薄層クロマト
グラフ、多重展開〕はベンゼンからの凍結乾燥
後、無色の固体（18mg）を与え、すべての点から
５―Ｏ―アセチル―4″―Ｏ―メチルＣ―076B1a
（実施例１を参照）の脱アシル化により製造され
る生成物と同一である。 前記実施例に記載された一部の化合物およびそ
れと同様にしてＣ―076化合物から製造されるア
ルキル誘導体について得られた生物活性データを
以下に示す。

【表】

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、破線部は単結合または二重結合を示し；
   R₁は該破線部が単結合を示す場合のみ存在し、
   ヒドロキシまたはヒドロカーボンオキシであり；
   R₂はイソプロピルまたは第二ブチルであり、；R₃
   は水素、メチル、低級アルカノイルまたはヒドロ
   カーボンであり；Ｒは水素、ヒドロカーボン、ま
   たは または （式中、R₄は水素またはヒドロカーボンである） であり；R₅は水素またはメチルである；そして
   R₁の該ヒドロカーボンオキシ基は炭素数１〜10
   個のアルコキシまたはフエニル基で置換した炭素
   数１〜10個のアルコキシであり、ＲおよびR₄の
   該ヒドロカーボン基は炭素数１〜10個のアルキル
   またはフエニル基で置換した炭素数１〜10個のア
   ルキルであり；R₃の該ヒドロカーボン基は炭素
   数２〜10個のアルキルまたはフエニル基で置換し
   た炭素数１〜10個のアルキルである、ただし、
   Ｒ、R₁、R₃、R₄の少なくとも１つはヒドロカー
   ボンであるが、またはヒドロカーボンを含み、ま
   たはR₅はメチルである〕を有する化合物。 ２ R₃が水素、メチルまたはヒドロカーボンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R₁のヒドロカーボンオキシ基がメトキシま
   たはエトキシであり、Ｒ、R₃およびR₄のヒドロ
   カーボン基がメチルまたはエチルである特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ４ R₂がイソプロピルである特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ５ R₂が第二ブチルである特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ６ Ｒが水素、メチル、エチルまたは、 （式中、R₄は水素、メチルまたはエチルである）
   である特許請求の範囲第５項記載の化合物。