JPH0239263B2

JPH0239263B2 -

Info

Publication number: JPH0239263B2
Application number: JP58202032A
Authority: JP
Inventors: Yukio Imanishi; Akihisa Mori; Kiichiro Sakaoku; Takashi Ito
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1983-10-28
Filing date: 1983-10-28
Publication date: 1990-09-04
Also published as: JPS6092763A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は優れた抗血栓性を有するポリウレタ
ン膜の製造法に係わるものである。ポリウレタンはオリゴマージオールとジイソシ
アナートとの重付加反応によつてプレポリマーを
合成した後、鎖延長剤で高分子量化したものであ
り、通常エーテル結合、ウレタン結合、ウレア結
合が含まれている。このウレタン結合、ウレア結
合のＮ―Ｈがプロトンドナーとなり、エーテル結
合のエーテル酸素、ウレタン、ウレア結合のカル
ボニル酸素がプロトンアクセプターとなつて、こ
の結合グループの間で分子間水素結合を形成して
ポリウレタンは球晶構造や抗血栓性に有効なミク
ロ相分離構造をとる。 α―アミノ酸のオリゴマーには水素結合能の強
いペプチド結合が含まれており、一般に極性が高
く結晶性であり、剛直な分子である。従つてα―
アミノ酸を一成分とするポリウレタンでは異質な
セグメント（例えば親水性―疎水性セグメント）
鎖の相溶性が低いため、不均質な表面構造が出現
する。不均質な表面構造を有する高分子膜が良好
な血液適合性を有する例が見出されており、従つ
てα―アミノ酸オリゴマー、アルキレンジオー
ル、ジイソシアナート等から生成するポリウレタ
ンは抗血栓性で、しかも溶質の選択的透過性を有
する、機械的性質の優れた膜材料となる可能性が
考えられる。かゝる知見をもとに、本発明者等の
一部のものは、さきに水酸基を有するα―アミノ
酸のジペプチドを、アルキレンジオール又はその
オリゴマーの共存下、ジイソシアナートと重付加
反応させることにより、抗血栓性を有するポリウ
レタンを製造する発明をなした（特願昭56―
99410号）。本発明者等はさらに抗血栓性の向上をはかる目
的をもつて研究を重ね、優れた抗血栓性をもつ膜
の製造法について本発明を完成した。即ち本発明
の要旨とするところは水酸基をもつたα―アミノ
酸の線状２量体を、ポリテトラメチレングリコー
ルを共存させてジイソシアナートと重付加反応さ
せ、得られたポリウレタンから成膜し、この膜を
130〜250℃の範囲内で熱処理することを特徴とす
る抗血栓性膜の製造法に存するものである。以下、本発明を詳細に説明する。 () 線状ジペプチドを一成分とするポリウレタ
ンの合成：このものは側鎖に水酸基を有するα―アミノ
酸を縮合させてジペプチドジオールを合成し、
これを鎖延長剤としてポリテトラメチレングリ
コールを共存させ、ジイソシアナートとの重付
加反応を行なわせることによつて得られる。 (A) 線状ジペプチドジオールの合成：側鎖に水酸基を有するα―アミノ酸として
Ｌ―セリン（以下Ｌ―セリンをＨ―Ser―
OHと略記する）を使用する例について述べ
る。Ｈ―Ser―OHの線状ジペプチドは、ア
ミノ末端をカルボベンジルオキシ化（以下カ
ルボベンジルオキシ基をＺと略記する）した
Ｚ―Ser―OHのカルボキシル末端を活性化
し、これを、別にＨ―Ser―OHのカルボキ
シル基をメチルエステル化したＨ―Ser―
OMeと縮合させることにより、両末端基を
保護したセリンの線状ジペプチド、すなわち
Ｚ―Ser―Ser―OMeが得られる。これを具体的に例示すると、20ｇのＨ―
Ser―OHをメタノール中に懸濁させ、０℃
に保つて塩化水素ガスを約６時間通気する。
次いでメタノールを留去し、得られる固体を
メタノールから再結晶することにより、Ｈ―
Ser―OMe・HCl 17.7ｇを得た（収率59％）。
このものの融点は162〜165℃であり、薄層ク
ロマトグラフイ（以下TLCという）と赤外
（以下IRという）スペクトルにより純粋なＨ
―Ser―OMe・HClの得られたことが確認さ
れた。８ｇのＨ―Ser―OMe・HClを炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液に加え、約20℃に保
ち、撹拌しながら10ｇのＺ―Cl（Ｈ―Ser―
OMe・HClの1.1倍当量となる）を滴下し、
４時間反応させる。分離した油層を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を５％塩酸、次いで水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥したの
ち、酢酸エチルを留去する。得られた固体を
ペンタンとエーテルとの混合溶媒から再結晶
してＺ―Ser―OMe10.4ｇを得た（収率80
％）。このものの融点は27〜32℃であり、
TLC、IRスペクトル、高速液体クロマトグ
ラフイ（以下HPLCという）により、純粋な
Ｚ―Ser―OMeの得られたことが確認され
た。 9.7ｇのＺ―Ser―OMeをメタノールに溶
かし、抱水ヒドラジン5.75ｇ（Ｚ―Ser―
OMeの３倍当量）を加え、約20℃で24時間
反応させた。次にエーテルを加え、さらに０
℃で５〜６時間反応させる。沈澱を取し、
メタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶
してＺ―Ser―NHNH₂の針状結晶7.8ｇを得
た（収率80％）。このものの融点は180〜181
℃であり、TLCおよびIRスペクトルにより
純粋なＺ―Ser―NHNH₂の得られたことが
確認された。以上のようにして得られたＺ―Ser―
NHNH₂7.59ｇをジメチルホルムアミドに溶
かし、−５℃で撹拌しながら3.51ｇの亜硝酸
イソアミル（Ｚ―Ser―NHNH₂と等モル量）
を加える。溶液中にはＺ―Ser―N₃が生成し
たと考えられるが、このものを単離すること
なく、以下の反応に供した。すなわち、この
反応液に、上に合成したＨ―Ser―oMe・
HCl4.67ｇ（Ｚ―Ser―NHNH₂と等モル量）
のジメチルホルムアミド溶液（少量のトリエ
チルアミンを含む）を加え、０℃で２日間反
応させた。挿発分を留去し、残渣を酢酸エチ
ルで抽出し、この抽出液を４％炭酸水素ナト
リウム水溶液、３％塩酸、そして水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、
酢酸エチルを留去した。得られた固体を酢酸
エチルと石油エーテルの混合物で再結晶し、
Ｚ―Ser―Ser―OMeの針状結晶3.3ｇを得た
（収率32.3％）。このものの融点は142〜144℃
であり、TLC、IRスペクトルおよび元素分
析により、純粋なＺ―Ser―Ser―OMeの得
られたことが確認された。メタノール溶液の
〔α〕²⁴ _Dは−3.1゜であつた。上記の反応を式で示すと次の通りである。Ｈ―Ser―OHＭｅＯＨ／ＨＣｌ―――――――→Ｈ―Ser
―OMe・HClＺＣ１――→Ｚ―Ser―OMe・HClＮＨ_２ＮＨ_２――――→ Ｚ―Ser―NHNH₂Ｃ_５Ｈ_１１ＮＯ_２――――→Ｚ―Ser―N
₃Ｈ―Ser―OMe・HCl――――――――――→Ｚ―Ser―S
er
―OMe この方法によればセリンの側鎖基は保護しなく
とも修飾や防害なしに所定の反応が進行し、極め
て効率よくＺ―Ser―Ser―OMeを得ることがで
きる。Ｚ―Ser―Ser―OMeは下記の化学構造を
有し、ジオール成分としてジイソシアナートとの
重付加反応によるポリウレタンの合成が可能であ
る。 (B) 線状ジペプチドジオールを含むポリウレタ
ンの合成：線状ジペプチドジオールを、ポリテトラメ
チレングリコールと混合し、種々のジイソシ
アナートと重付加反応を行なわせることによ
りポリウレタンが合成される。この重付加反
応は触媒を使用することなく、または触媒と
して例えばMgOを添加することにより行な
うことができる。ここではアルキレンジオー
ルとして種々の重合度のポリテトラメチレン
グリコール（以下、ポリテトラメチレングリ
コールをPTMGと略記する）を使用し、ジ
イソシアナートとしてメチレンビス（４―ジ
イソシアナートベンゼン）（以下これをADI
と略記する）を使用した場合の例を説明す
る。例１分子量1336のPTMG（以下PTMG1336と略記
する）、MDI、Ｚ―Ser―Ser―OMeを成分と
するポリウレタン〔以下、このポリウレタンを
PU（PTMG1336、HMDI、Ｚ―Ser―Ser―
OMe）と略記する）の製造： 0.79ｇのPTMG1336を６mlのジメチルホルム
アミドに溶かし、0.294ｇのMDI（PTMGの２倍
モルに相当する）を３mlのジメチルホルムアミド
に溶かした溶液と混合し、窒素置換したのち60℃
で１時間反応させた。その後、0.2ｇのＺ―Ser―
Ser―OMe（PTMGと等モル）を2.5mlのジメチル
ホルムアミドに溶かした溶液を加え、50℃で24時
間反応させた。最終生成物の精製は、ジメチルホ
ルムアミド溶液をメタノールに注いで沈澱させる
ことによつて行なつた。乾燥すると、淡黄色で弾
性のあるポリウレタンが得られた。このポリウレ
タンをジメチルホルムアミドに溶かし、30℃にお
ける粘度を測定したところ、〔η〕＝0.406であつ
た。この条件でポリメタクリル酸メチルに対して
報告されている〔η〕と分子量の関係式を適用し
て計算した分子量は約45万であつた。さらに、PTMG1100やPTMG2117を用いて同
様の操作によりポリウレタンを合成した。得られ
たPU（PTMG1100、MDI、Ｚ―Ser―Ser―
OMe）は白色の弾性のあるポリマーであり、
〔η〕＝0.36、換算分子量は約33万であつた。また
PU（PTMG2117、MDI、Ｚ―Ser―Ser―OMe）
は白色の弾性のあるポリマーであり、〔η〕＝
0.40、換算分子量は約45万であつた。これらのポリウレタンの溶解性は、ヘキサメチ
ルホスホアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミドに可溶、水、トリメチルホスフエ
ート、三フツ化酢酸、アセトニトリル、メタノー
ル、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、塩化メチレン、ベンゼン、クロ
ロホルムに不溶であつた。上記の反応において得られたポリウレタンは下
記の構造をとると考えられる。ポリウレタンを製造する場合に使用し得るジイ
ソシアナートとしては、上記MDIのほか１，６
―ヘキサメチレンジイソシアナート、トルエンジ
イソシアナート、フエニレンジイソシアナート、
ナフタレンジイソシアナート、キシリレンジイソ
シアナートなどの芳香族ジイソシアナート、また
メチレンビス（４―イソシアナートシクロヘキサ
ン）、１―カルボメトキシ―１，６―ジイソシア
ナートヘキサンなどの脂肪族ジイソシアナートを
挙げることができる。 () 成膜：上記のようにして得られたポリウレタンから
膜を製造するには従来知られている成膜方法に
従つて行なうことができる。以下にその例を示す。例２ 0.05ｇのポリウレタンを２mlのジメチルホルム
アミドに溶かし、一昼夜撹拌して均質溶液とす
る。これを清浄な水平ガラス板上に流延し、約25
℃の室温、大気圧下に２日間静置して徐々にジメ
チルホルムアミドを飛散させた後、３日間真空乾
燥する。得られたポリウレタン膜は蒸留水中に浸
漬すると容易にガラス板から剥がれる。これを五
酸化リン上で、さらに２日間真空乾燥する。得られた膜は透明な均質膜で、膜厚は約20μm
であつた。この膜をATR―IRスペクトルで測定
したが膜の両面に差はなかつた。造膜方法としては上記例に示した以外の方法を
とることができる。温度は溶媒としてジメチルホ
ルムアミドを用いる場合、室温乃至100℃の範囲
が適当である。圧力は１気圧乃至約０mmHgの範
囲で調節できる。造膜溶媒としては上記ジメチル
ホルムアミドの他に、ヘキサメチルホスホアミ
ド、ジメチルスルホキシド等が使用できる。 () 熱処理：上記のようにして得られたウレタン膜につい
て、次のようにして熱処理を行つた。例３上記例２で得られたウレタン膜を2.5cm×2.5cm
の大きさに裁断し、高熱による周囲への付着を避
けるため化学実験用テイツシユペーパーで包んで
約150℃の高温乾燥器に入れ、最高４時間まで熱
処理を行なう。熱処理後、２日間室温に静置す
る。上記熱処理の温度は130〜250℃の範囲から選ぶ
ことができる。熱処理温が上記範囲の下限未満で
あると熱処理の効果が薄れ、100℃では殆んど効
果が認められなかつた。また熱処理は空気存在の
状態で行なつてもよいが、膜の酸化を防止するた
めに熱処理温度が200〜250℃と高いときには、窒
素又はヘリウムガスのような不活性ガス流通下で
行なうことが好ましい。熱処理の時間は30分〜４時間の範囲が好ましい
が、これよりも長時間であつてもよい。熱処理によつて得られるウレタン膜は機械的強
度も各種用途において充分使用に耐える強度を保
有している。以下熱処理の影響について測定した結果を説明
する。熱処理した膜について、ATR―IRスペクトル
をとり、スペクトルのＣ＝Ｏカルボニル基の1710
cm^-1（水素結合したＣ＝０）と、Ｃ＝０カルボニ
ル基1735^-1（遊離のＣ＝０）との強度比から水素
結合分率を求め、熱処理時間に対してまとめた膜
表面の場合の結果を表１に示す。

【表】上記表１における試料は次のポリウレタンから
なるものである。試料１ PU（PTMG1100，MDI，Ｚ―Ser―Ser
―OMe）試料２ PU（PTMG1336，MDI，Ｚ―Ser―Ser
―OMe）試料３ PU（PTMG2117，MDI，Ｚ―Ser―Ser
―OMe）このように熱処理を行なうと分子間水素結合が
切れ、水素結合分率は低下する。なお、本発明方
法における水酸基をもつたα―アミノ酸の線状２
量体の代りに同アミノ酸の環状２量体を用いて同
様にポリウレタンを製造し、例えばセリンの環状
２量体を用いたもの即ちPU〔PTMG，ADI，Ｃ
―（Ser）₂〕を成膜し、同様に熱処理し、水素結
合分率を測定したが、その低下率は本発明による
PU（PTMG，MDI，Ｚ―Ser―Ser―OMe）の場
合ほど著しくなかつた。このことから環状２量体
を成分とするポリウレタンからの膜は熱処理前か
ら安定な構造をとつており、熱処理による水素結
合の減少が少ないのに対し、線状２量体を成分と
する本発明におけるポリウレタンからの膜は熱処
理前に不安定な構造をとつており、熱処理の影響
を受け易いと考えられる。また熱処理による膜内部の水素結合分率の変化
を測定したが同様の結果が示された。次に、本発明方法による熱処理を行つた膜及び
熱処理前の膜について、透過型電子顕微鏡写真
（TEM写真）によつてその膜構造を調べた。膜の
内部構造は、熱処理前、繊維状の構造がみられ、
ポリウレタン成分のPTMGの分子量が大きくな
るほど明確になる傾向を示すが、本発明方法によ
り熱処理を行なうと繊維状構造は更に明確にな
り、PTMGの分子量が高いほど繊維状構造の発
達の大きいことが看取された。PTMGの分子量
の小さいもの（PTMG1100）の場合、熱処理前、
繊維状構造はあまり明確でないが、熱処理後は明
瞭に繊維状構造がみられる。また膜表面のTEM
写真においても同様の傾向が観察された。 () 抗血栓性：本発明によるポリウレタン膜の抗血栓性及び
比較のため熱処理前の膜の抗血栓性を測定し
た。この試験において用いた試料は次の通りであ
る。試料(1) ガラス試料(2) PU（PTMG1100，MDI，Ｚ―Ser―
Ser―OMe）試料(3) 150℃、４時間熱処理を行なつたPU
（PTMG1100，MDI，Ｚ―Ser―Ser―OMe）試料(4) PU（PTMG1336，MDI，Ｚ―Ser―
Ser―OMe）試料(5) 150℃、４時間熱処理を行なつたPU
（PTMG1336，MDI，Ｚ―Ser―Ser―OMe）試料(6) PU（PTMG2117，MDI，Ｚ―Ser―
Ser―OMe）試料(7) 150℃、４時間熱処理を行なつたPU
（PTMG2117，MDI，Ｚ―Ser―Ser―OMe）上記の試料(2)〜(7)は、これらのポリウレタン
0.05ｇを２mlのジメチルホルムアミドに溶か
し、一昼夜撹拌して均質溶液とし、室温成膜し
た。得られた膜を25mm×25mmの正方形に切断
し、時計皿の中央部分に密着させた。その試料
を熱処理しないもの、および150℃、４時間熱
処理した後のものについて抗血栓性試験に用い
た。試料(2)、(4)、(6)は熱処理を行なわない、か
つPTMGの分子量の異なる、線状ジペプチド
を含むポリウレタン膜であり、試料(3)、(5)、(7)
は熱処理を行なつた、かつPTMGの分子量の
異なる、線状ジペプチドを含むポリウレタン膜
である。さらに比較のために、何ら処理を施こ
さない時計皿を試料(1)として用いた。試験は次のようにして行なつた。成犬（体重
約15Kg）の大腿動脈から30mlの血液をとり、
4.5mlのACD溶液（クエン酸、クエン酸ナトリ
ウムおよびブドウ糖からなる液）を加え、この
もの２mlを上記のようにして時計皿の上に調製
したそれぞれの試料に注加し、0.1M塩化カル
シウム水溶液0.2mlを添加して凝血を開始させ
る。設定した時間が経過するたびに蒸留水を加
えて凝血を止め、生成した血栓をホルマリンで
固定し、蒸留水で置換する。濡れた血栓をスパ
チユラで取出してテイツシユペーパーの間に挾
んで余分の水を吸い取つて計量する。血栓生成
試験の結果を下記の表に示す。

【表】

【表】上表において重量はmgであり、また％値はガ
ラス（試料１）を用いたときの15分後の凝血物
重量を100％とし、これに対する相対重量％を
示したものである。上記の表によれば、ガラス（試料１）では15
分以内に血液が完全に凝固してしまう。熱処理
前の試料(2)、(4)、(6)を比べるとPTMGの分子
量の最も低い試料(2)が最も優れた抗血栓を示し
た。これらの熱処理した試料ではそれぞれ熱処
理前よりも良好な抗血栓性を示すようになり、
熱処理がこのポリウレタン膜の抗血栓性の向上
に有効であることが確認された。特にPTMG
成分としてPTMG1100を用いたものは、熱処
理することにより、25分経過後、38％の低い凝
血率を示した。なお、ジペプチド成分として環状ジペプチド
を用いたポリウレタン膜では、熱処理により抗
血栓性に顕著な変化はみられなかつた。以上のように本発明方法によつて得られたポリ
ウレタン膜は抗血栓性に優れ、抗血栓性を要求さ
れる各種医療用器具、例えば、血管カテーテル、
ブラツドアクセス、体外血液輸送回路、人工心臓
用血液ポンプ等に使用できる。以上説明したところは本発明の理解を助けるた
めの代表的例示に係わるものであり、本発明はこ
れら例示に制限されることなく、発明の要旨内で
その他の変更例をとることができるものである。

Claims

【特許請求の範囲】

１水酸基をもつたα―アミノ酸の線状２量体
を、ポリテトラメチレングリコールを共存させて
ジイソシアナートと重付加反応させ、得られたポ
リウレタンから成膜し、この膜を130〜250℃の範
囲内で熱処理することを特徴とする抗血栓性膜の
製造法。