JPH0240052B2

JPH0240052B2 -

Info

Publication number: JPH0240052B2
Application number: JP58244948A
Authority: JP
Inventors: Tosu Edeito; Torurei Yosefu; Fuekete Jorujii; Suhorunii Rasuro; Berezetsukii Rasuro; Paroshi Eba; Kurebobitsuchi Imure; Bitai Paru; Gurugu Sandoru; Haju Isutoban
Original assignee: RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Current assignee: RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Priority date: 1982-12-28
Filing date: 1983-12-27
Publication date: 1990-09-10
Also published as: DK159649C; FI78898C; US4508926A; ES8603800A1; EP0112588A3; ATE30712T1; ZA839614B; DK602083A; HUT34942A; FI834796A0; DK159649B; GR79150B; DE3374401D1; AU558329B2; DK602083D0; IL70555A; HU190054B; ES543798A0; ES528458A0; IL70555A0

Description

【発明の詳細な説明】（発明の分野）本発明は新規な４―ヒドロキシ―ベンズヒドロ
ール、その製造方法及びこれらの化合物を活性成
分として含有する医薬組成物に関する。（発明の構成）特に、本発明は、下記の式（）（式中、R₁はハロゲン、トリハロメチル、又は
１乃至４個の炭素原子を有するアルコキシ基であ
る。）により表わされる新規な４―ヒドロキシ―α―エ
チル―ベンズヒドロール誘導体に関する。（構成の具体的な説明）本明細書において使用する用語「ハロゲン」は
全てのハロゲンを含み、フツ素、塩素、臭素又は
ヨウ素でよく、フツ素、塩素又は臭素が好まし
い。用語「１乃至４個の炭素原子を有するアルキル
基」は、１乃至４個の炭素原子を有する直鎖又は
分岐脂肪族炭化水素基をいう。本明細書において使用する用語「１乃至４個の
炭素原子を有するアルコキシ基」とは、１乃至４
個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルコキシ基
をいう。トリハロメチル基は上記ハロゲンのいずれを含
んだものでもよいが、フツ素を含むものが好まし
い。類似の構造を有する化合物は、例えば以下の文
献に開示されている。ケミカル、アブストラクト22，410¹；35，
1781²；40，4712⁵；42，P1015b；47，9548e；50，
12390c；50，2509i；55，17915e；55，15413b；
75，P103682b；76，P119921k；82，16477g；
90，86082g；92，52927b。しかしながら、これらの文献はいずれも本発明
の化合物の医薬活性を記述していない。さらに本発明の特徴によれば、式（）（ただ
し、R₁及びR₂はそれぞれ上記定義の通りであ
る。）の化合物を製造する方法が得られ、この方
法は、 (a) 4′―ヒドロキシ―プロピオと下記式（）〔式中、R₁及びR₂は上記定義の通りであり、
Ｍはアルカリ金属（好ましくはリチウム、ナト
リウム又はカリウム）、又はMgX基（Ｘはハロ
ゲンである）である。〕により表わされる有機金属化合物とを反応させ
るか、 (b) 下記式（）（式中、R₁及びR₂は上記定義の通りである。）
により表わされるベンゾフエノンと、エチル基
を有する有機金属化合物、好ましくはエチルマ
グネシウムハライド又はエチルリチウムとを反
応させるか、又は、 (c) 下記式（）（式中、R₁及びR₂は上記定義の通りである。）
により表わされる化合物を還元することを含む。出発物質は公知であるか、又は公知の方法によ
り製造することができる。式（）の化合物は例
えば公知の方法〔例えば、エム・エス・カラシユ
（M.S.Kharash）等「非金属化合物のグリニヤー
ル反応」（grignardreactions of nonmetallic
substancesプレンテイス・ホール・インコーポレ
ーテツド編集、1954年、５−90頁を参照〕により
対応する置換アリールハロゲン化物からグリニヤ
ール反応物を製造することにより得られ、アルカ
リ金属―有機化合物はホウベン―ウエイルの「有
機化学の方法」（Methoden der Organischen
Chemic）XII／１，134−159，389−405（1970）に
記載されているように製造する。式（）のヒドロキシ―ケトンは例えばフリー
ス反応により合成することができる（エー・エツ
チ・ブラツト（A.H.Blatt）の「有機反応におけ
るフリース反応」（The Fries reaction in
organic reactions）、Ｉ，342）。式（）の出発
物質は、例えば４―ベンジルオキシプロピオフエ
ノンと対応する置換フエニルマグネシウムハライ
ドとを、例えばエム・エス・ロラシユ等の方法
〔「非金属化合物のグリニヤール反応」、プレンテ
イス・ホール・インコーポレーテツド編集、138
−143（1954）〕により反応させることにより製造
することができる。本発明の方法(a)の好ましい実施態様によれば、
４―ヒドロキシ―プロピオフエノンと、少なくと
も２倍のモル量の式（）により表わされる有機
金属化合物とを、乾燥不活性有機溶媒中、好まし
くは不活性ガス雰囲気中で反応させる。有機金属
化合物として、好ましくは置換フエニルリチウ
ム、置換フエニルマグネシウムハライド（塩素ま
たは臭素）を用いる。反応は中性有機溶媒、例え
ばヘキサメチルリン酸アミド、ジメチルスルホキ
シド、脂肪族及び脂環族エーテル例えばジエチル
エーテル、ジ―ｎ―ブチルエーテル、エチレング
リコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラ
フドロフラン、脂肪族及び芳香族炭化水素、例え
ばリグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
又はこれらの溶媒の混合物中で行う。不活性ガス
として、たとえば窒素又はアルゴンを使用するこ
とができる。反応温度は−70℃から溶媒の沸点ま
での範囲であるが、好ましくは−40℃と100℃と
の間である。反応が完了したら、反応混合物は、
例えば鉱酸又は有機酸（たとえば硫酸、塩酸、酢
酸）の希釈水溶液により、好ましくは塩化アンモ
ニウムの水溶液により分解し、式（）を有する
生成化合物を分離する。生成物は例えばクロマト
グラフイー又は再結晶により精製することができ
る。方法(b)は、好ましくは式（）のベンゾフエノ
ンと、少なくとも２倍のモル量のエチルマグネシ
ウムハライド又はエチルリチウムとを、不活性有
機溶媒中、好ましくは不活性ガス雰囲気中で反応
させることにより行う。エチルマグネシウムハラ
イドとして、好ましくはエチルマグネシウムイオ
ダイド又はブロマイドを反応に使用する。反応は
上記方法(a)に関して記載した溶媒及び温度で、た
とえば窒素またはアルゴン雰囲気中で行う。生成
物は一般に上記の通り分離する。方法(c)によれば、式（）の化合物を還元す
る。ベンジル基の還元分裂は好ましくは接触水素
化により行う。触媒として、ルテニウム、パラジ
ウム、白金、ニツケル、鉄、銅、コバルト、亜
鉛、モリブデン、ウオルフラム（wolfram）等の
金属及びこれらの金属の酸化物ならびに硫化物を
利用することができる。触媒はその安定酸化物を
水素で直接反応器中で還元することにより製造す
ることができる。この方法は特に微細に分散した
白金又はパラジウムの触媒を製造するのに適す
る。接触水素化また、木炭、シリカ、アルミナ又
はアルカリ土類金属の硫酸塩又は炭酸塩のような
担体の表面上に沈着した触媒の存在下で、行うこ
ともできる。反応はまたラネーニツケルを用い
て、反応条件下で不活性の有機溶媒中で行うこと
もできる。溶媒として、例えば低級脂肪族アルコ
ール、エーテル、エステル、脂肪族、脂環族及び
芳香族炭化水素又はこれらの混合物を使用するこ
とができる。水素化は大気圧または高圧下で行う
ことができるが、20℃乃至使用した溶媒の沸点の
温度で506.6kPaをこえない圧力で行うのが好ま
しい。反応は水素の消費が終了するまで室温大気
圧下で行うのが好ましい。触媒は次いで別し、
液を蒸発し、所望の場合、生成物を例えば蒸留
又は結晶化により精製する。式（）の新規な化合物は価値のある医薬特性
を有する。特に、それらの化合物は急性アルコー
ル中毒の処置に適し、治療に広範に使用すること
ができる。急性アルコール中毒は有頂点、全般的
な刺激、運動失調、嗜眠、麻瘁などを特徴とす
る。この中毒の病理学的状態の危険性はよく知ら
れており、無視することはできない。というのは
中毒した者が周囲に対して著しい迷惑となるのみ
ならず（例えば、酔つぱらい運転）、中毒者自身
の健康も害されるからである。急性アルコール中
毒は大脳の局所貧血性梗塞の非常に「険な要素」
である〔エム・ヒルボム（M.Hillbom）等ラン
セツト（Lancet）２、1181（1978）；ストローク
（atroke）12，422（1981）〕。アルコール中毒には
満足な解毒剤はない。α―メチル―パラ―チロシ
ンは投与量範囲でマウスのアルコール性動運過剰
（hyperactivity）を正常化するが、それはまた動
物の自発的運動を減退させる〔エイ・カールソン
（A.Carlsson）等、Paychopharm、26、307、
1972〕。アルコールの麻酔効果は覚醒剤により低
減するがこれらの薬剤は運動筋肉の失調
（ataxia）を長びかせる〔エツチ・ワラグセン
（H.Wallagsen）等、「アルコールの作用」
（Actions of alcohol）アムステルダム、エルス
ビアー、1970；アール・エツチ・レツク（R.H.
Rech）等、Ann.N.Y.Acad.Sci.28，423，1976；
トジー（Todzy）等、Psychopharm.59，143，
1978）。アルコール中毒、麻酔はＬ―システイン
により短縮される〔エツチ・スプリンス（H.
Sprince）等、エイジエンツ・アンド・アクシヨ
ンズ（agents and actions）４，125，1974；エ
ツチ・テイー・ナガサワ等、Life Sci.17，707，
1975〕。これはアルコール性麻酔期間のテストの
ための基準化合物として使用される。アルコール性麻酔期間の変化を、各々160乃至
180gの両性のHann.―Wistarラツトについて試
験した。ラツトには処置する前16時間エサを与え
なかつた。この動物を10匹のグループにして、式
（）の化合物を種々の投与量で経口投与した。
処置の１時間後ラツトの腹腔内（i.P.）に3.5mg／
Kgのエタノールを投与した。この動物の麻酔期間
を体位置の自発的矯正までの正位置反射の経過時
間を測定することにより求めた。平均麻酔期間及
び対照との相違（％）を計算した。結果を表１に
示す。略号： ±S.E.＝平均値±標準誤差ｎ＝動物数対照グループは擬薬（Placebo）及び3.5mg／Kg
のエタノールで処置した。対照の麻酔時間：92.4±4.83（±S.E.）分Ａ＝２―トルフルオロメチル―4′―ヒドロキシ
―α―エチル―ベンズヒドロールＢ＝３―クロロ―4′―ヒドロキシ―α―エチル
―ベンズヒドロール【表】上記結果から明らかなように、式（）の化合
物はアルコール性麻酔時間を有効に短縮するが、
その効果は、Ｌ―システインと異なり、投与量に
依存し、Ｌ―システインより相当少量の場合でも
Ｌ―システインの効果より優れているか少くとも
同等である。本発明の化合物の急性毒性を各々160乃至180g
の両性のHann.―Wistarラツト（試験化合物500
mg／Kgを一回で経口投与した）について求めた。
ラツトを処置後14日間観察した。死亡したラツト
の割合を表２に示す。【表】試験化合物の毒性は特に有効投与量を比較した
ときに低い。従つて、本化合物は非常に有利な治
療指数を有す。本発明の化合物の中枢神経活性下の方法により
マウス及びラツトについて試験した。(i)電気シヨ
ツク法〔イー・エー・スウイニヤード（E.A.
Swinyard）、ダブリユー・シー・ブラウン（W.
C.Brown）、エル・エス・グツドマン（L.S.
Goodman）のJ.Pharmacol.Exp.Ther.106，319
（1952）〕；(ii)メトラゾール痙れん法〔ジー・エ
ム・エバレツト（G.M.Everett）、アール・ケ
イ・リチヤーズ（R.K.Richards）、J.Pharmacol.
Exp.Ther.81，402（1944）〕；(iii)チオセミカルバジ
ドけいれん法〔ジエイ・ピー・ダ・ベンゾ（J.P.
Da Venzo）、エム・イー・グレイグ（M.E.
Greig）、エム・エイ・コーミン（M.A.Cormin）、
Amer.J.Physiok.201，833（1961）〕、(iv)ストリキ
ニーネけいれん法〔テイー・エル・カーリー
〔T.L.Kerley）、エイ・ジー・リチヤーズ（A.G.
Richards）、アール・ダブリユー・ベグレイ（R.
W.Begley）、ビー・ビー・アブリユー（B.B.
Abreu）、エル・シーウエスバー（L.C.Wesver）、
J.Pharmacol.Exp.Ther.132，360（1961）〕；(v)ニ
コチンけいれん法〔シー・エイ・ストーン（C.
A.Stone）、ケイ・エル・メツクレンバーグ（K.
L.Mecklenburg）、エム・エル・トーランス（M.
L.Torhana）、Arch.lnt.Pharmacodyn.117，419
（1958）〕；(vi)ロータロツド（rotarod）試験法〔ダ
ブリユーシイ・キナード（W.C.Kinnard）、シ
イ・ジエイ・カー（C.J.Carr）、J.Pharmacol.
Expt.Ther.121，254（1957）〕；(vii)フイゾスチグミ
ン致死防止効果〔テイー・ノセ（T.Nese）、エ
ム・コジマ（M.Kojuma）、Enrop.J.Pharmacol.
10，83（1970）〕；(viii)ヨヒンビンポテンシエイシヨ
ン（Potentiation）効果法〔アール・エム・クイ
ントン（R.M.Quinton）、Brit.J.Pharmacol.21，
51（1963）〕；及び(ix)鎮痛活性法〔ジイ・ビアンチ
（G.Bianch）、ジエイ・フランシスチーニ（J.
Franceschini）、Brit.Pharm.Chemother.９，280
（1954）〕。式（）の化合物は、上記方法により試験した
とき160mg／Kgの投与量でさえ完全に無毒であつ
た。本発明の薬学的な化合物は、経口投与、肛門及
び／又は非経口投与に適する製剤として配合した
医薬組成物の形状で治療に使用することができ
る。経口投与用に錠剤、糖衣錠又はカプセルを調
製する。経口配合物はビヒクルとして例えばラク
トース又は澱粉、賦形剤又は粒状化助剤として例
えばゼラチン、ナトリウム、カルボキシメチル、
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン又はでん粉ガム、崩壊剤（disintegrating
substance）として例えばじやがいものでん粉、
微結晶セルロース、ウルトラアミロペクチン又は
ホルムアルデヒドカゼイン等を含有する。配合物
はまた付着剤及び滑剤、例えばタルク、コロイド
状シリカ、ステアリン、カルシウム又はマグネシ
ウムステアレート等を含有することもできる。錠剤は例えばば湿式粒状化及びその後のプレス
処理により調製する。活性成分、ビヒクル及び場
合により崩壊剤の一部を有する混合物は、適当な
装置中で、賦形剤の水溶液、アルコール溶液又は
水―アルコール溶液で粒状化し、粒状物を乾燥す
る。次いで、崩壊剤の残部、滑剤、付着防止剤又
は場合によりさらに添加剤と粒状物に添加し、混
合物を錠剤にプレスする。所望とあらば、錠剤に
経口投与を容易にする分割線を形成する。錠剤は
また活性成分及び適当な添加剤の混合物から直接
プレスにより製造することもできる。所望とあらば、錠剤は、医薬組成物の製造分野
において広く知られている保護剤、フレーバ剤及
び顔料、例えば砂糖、セルロース誘導体（メチル
又はエチルセルロース、ナトリウム、カルボキシ
メチルセルロース等）、ポリビニルピロリドン、
リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、食品顔料、
食料油ワニス、芳香物質、酸化鉄顔料等を用い
て、糖衣錠にすることができる。カプセルは活性成分及び添加剤の混合物を適当
なカプセルに注入することにより製造する。肛門投与については、活性成分の他の担体物質
を含有する坐薬（アデプスプロ（adeps pro）坐
薬と呼ばれる）として組成物を配合する。適当な
担体は植物油、例えば硬化植物油、12乃至18の炭
素原子を有する脂肪酸のトリグリセド、好ましく
はWitepsol（登録商標）を含む。活性成分を溶融
担体物質に均一に分布し、注型により坐薬を製造
する。非経口投与としては、注射製剤を製造する。注
射を調製するために、活性成分は蒸留水及び／又
は種々の有機溶媒（例えばグリコールエーテル）
に、場合によつては溶解助剤、例えばポリオキシ
エチレンソルビタンのモノラウレート、モノオレ
エイト又はモノステアレート（Tween20，
Tween60，Tween80）の存在下で溶解する。注
射液はまた種々の添加剤、例えばベンジルアルコ
ール、ｐ―オキシ―安息香酸メチル又はプロピル
エステル、ベンズアルコニウムクロライド又はフ
エニルホウ酸水銀等のような保存剤、アスコルビ
ン酸、トコフエロール、ナトリウムピロサルフエ
ートのような酸化防止剤、場合によりエチレンジ
アミンテトラアセテートのような微量金属と結合
する錯化剤、PHを調整する緩衝剤、及び場合によ
りリドカインのような局所麻酔剤を含有すること
ができる。注射液は過し、アンプルは注入し、
殺菌する。毎日の投与量は患者の状態によつて、
0.1〜300.0mg／Kgの間、好ましくは2.0〜160.0
mg／Kgの間で変化し、比較的少量の投与単位で与
えるのが好ましい。本発明をさらに以下の実施例により説明する。実施例１３―クロロ―4′―ヒドロキシ―α―エチル―ベ
ンズヒドロール 14.6ｇのマグネシウム削り屑及び115ｇの３―
クロロ―ブロモベンゼンから350mlの乾燥テトラ
ヒドロフラン中で製造したグリニヤール反応物
に、540mlの乾燥テトラヒドロフラン中30.1ｇの
4′―ヒドロキシ―プロピオフエノンの溶液を、僅
かに還流しつつ撹拌しながら滴加する。反応混合
物をさらに30分間僅かに煮沸し、冷却し、氷及び
氷酢酸の混合物に注ぐことにより分解する。分離
後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を
蒸発させる。固体残留物をｎ―ヘプタンと酢酸エ
チルとの混合物から結晶化することにより、132
〜134℃の融点を有する標記の化合物42.6ｇを得
る。 C₁₅H₁₅ClO₂ 計算値 C68.57％ H5.75％ Cl13.49％測定値 C68.66％ H5.57％ Cl13.71％実施例２４―フルオロ―4′―ヒドロキシ―α―エチル―
ベンズヒドロール 265mlの乾燥エーテル中で2.8ｇの金属とリチウ
ムと21.8ｇの臭化エチルから製造したエチルリチ
ウムの溶液に、50mlの乾燥テトラヒドロフラン中
10.88ｇの４―フルオロ―4′―ヒドロキシ―ベン
ゾフエノンの溶液を、アルゴン雰囲気中で−40℃
〜−30℃の温度で撹拌しながら滴加する。添加が
完了すると、混合物を０℃まで暖め、この温度で
さらに30分間撹拌する。混合物を冷却下で20％の
塩化アンモニウム水溶液で分解する。水性相はエ
ーテルで抽出し、エーテル相を混合し、水で中性
になるまで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶液を減圧下で蒸発し、ｎ―ヘプタンと酢
酸エチルとの混合物から固体残留物を結晶化し、
125〜126℃の融点を有する8.2ｇの標記の生成物
を得る。 C₁₅H₁₅FO₂ 計算値 C73.15％ H6.14％ F7.71％測定値 C73.26％ H6.18％ F7.95％実施例３４―クロロ―4′―ヒドロキシ―α―エチル―ベ
ンズヒドロール 50mlの乾燥エーテル中3.9ｇのマグネシウム削
り屑と17.4ｇの臭化エチルとから調製したエチル
マグネシウムブロマイドの溶液に、40mlの乾燥エ
ーテル中9.3ｇの４―クロロ―4′―ヒドロキシ―
ベンゾフエノンの溶液を、窒素雰囲気中で−10℃
で撹拌しながら滴下する。反応混合物を室温まで
暖め、この温度でさらに30分間撹拌し、次いで冷
却しながら塩化アンモニウムの氷水溶液に注ぐ。
水性相をエーテルで抽出し、エーテル相を混合
し、水で中性になるまで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。過後、溶媒を真空蒸留し、
残留物をメタノール中の木炭により脱色し、溶液
を過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。ベンゼン
と酢酸エチルとの混合物により、粗生混合物を結
晶化させて、148〜149℃の融点の標記の化合物
5.5ｇを得る。 C₁₅H₁₅ClC₂に対する分析計算値 C68.75％ H5.75％ Cl13.49％測定値 C68.78％ H5.87％ Cl13.57％実施例４４―ブロモ―4′―ヒドロキシ―α―エチル―ベ
ンズヒドロール 0.5モルの４―ブロモフエニルリチウムのエー
テル性溶液400mlに、37mlの乾燥テトラヒドロフ
ラン中の7.5ｇの4′―ヒドロキシ―プロピオフエ
ノンの溶液を、−50℃〜−40℃の温度で撹拌しな
がら滴下する。反応混合物を０℃でさらに１時間
撹拌し、次いで氷と氷酢酸との混合物で分解す
る。水性相をエーテルで抽出し、エーテル相を混
合して水で中性になるまで洗浄する。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残留物を溶離剤としてベンゼンと酢酸エチル
との７：３の混合物を用いて、シリカゲルコラム
上でクロマトグラフイー処理する。溶媒を真空蒸
発し、残留物を酢酸エチルとジクロロメタンとの
混合物から結晶化する。161〜162℃の融点の標記
化合物4.2ｇを得る。 C₁₅H₁₅BrO₂ 計算値 C58.64％ H4.92％ Br26.01％測定値 C58.86％ H4.83％ Br26.17％実施例５４―トリフルオロメチル―4′―ヒドロキシ―α
―エチル―ベンズヒドロール 27ｇの４―トリフルオロメチル―4′―ベンジル
オキシ―α―エチル―ベンズヒドロールを270ml
のベンゼンに溶解し、溶液を、木炭上に10％のパ
ラジウムを担持してなる触媒13.5ｇの存在下で水
素化する。計算量の水素の消費（約80分間）が完
了すると、触媒を別し、ベンゼンを減圧下で蒸
発させる。残留物は酢酸エチルとｎ―ヘプタンと
の混合物から結晶化する。126〜127℃の融点の標
記化合物19ｇを得る。 C₁₆H₁₅F₃O₂ 計算値 C64.88％ H5.10％ F19.24％測定値 C64.68％ H5.23％ F19.50％実施例６２―メトキシ―4′―ヒドロキシ―α―エチル―
ベンズヒドロール 17.42ｇの２―メトキシ―4′―ベンジルオキシ
―α―エチル―ベンズヒドロールを174mlのベン
ゼンに溶解し、溶液を、木炭上に10％のパラジウ
ムを担持してなる触媒1.74ｇの存在下で水素化す
る。計算量の水素の消費が完了すると、触媒を濾
別し、ベンゼンを減圧下で蒸発させる。残留物は
酢酸エチルとｎ―ヘプタンとの混合物から結晶化
し、11.32ｇの標記化合物を得る。融点：165〜166℃ C₁₆H₁₈O₃ 計算値 C74.39％ H7.02％測定値 C74.46％ H7.11％同様に、出発物質を適当に選択することにより
下記の化合物を製造することができる。２―トリフルオロメチル―4′―ヒドロキシ―α
―エチル―ベンズヒドロール融点：131〜132℃ C₁₆H₁₅F₃NO₂ 計算値 C64.86％ H5.10％ F19.28％測定値 C64.97％ H5.16％ F19.35％実施例６医薬組成物の調製錠剤単一錠剤の組成活性成分 100.0mg ラクトース 184.0mg じやがいもでん粉 80.0mg ポリビニルピロリドン 8.0mg タルク 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg エーロシル（コロイド状シリカ） 2.0mg ウルトラアミロペクチル 12.0mg 上記成分から、湿式粒状化及びその後のプレス
処理により400mgの錠剤を製造する。活性成分は
２―トリフルオロメチル―4′―ヒドロキシ―α―
エチル―ベンズヒドロールである。糖衣錠上記錠剤を、公知の方法で糖及びタルクから調
製した層で被覆する。糖衣錠を密ロウ及びカルナ
バロウの混合物で処理して光沢を出す。糖衣錠の
重量は500.0mgである。カプセルカプセルの組成活性成分 50.0mg ラクトース 100.0mg タルク 2.0mg じやがいものでん粉 30.0mg セルロース（微結晶） 8.0mg 活性成分を添加剤と十分に混合し、混合物を
0.32mmのふるいにかけ、ゼラチンのカプセル（サ
イズ４）に注入する。活性成分：トリフルオロメチル―4′―ヒドロキ
シ―α―エチル―ベンズヒドロール坐薬坐薬の組成活性成分 100.0mg ラクトース 200.0mg 基剤（例えばWitepsolH） 1700.0mg 基剤を溶融し、次いで35℃に冷却する。活性成
分をラクトースと十分に混合し、混合物を適当な
装置において基剤に均一に分散する。得られた物
質を冷たい型に注入する。坐薬の重量は2000mgで
ある。活性成分：２―トリフルオロメチル―4′―ヒド
ロキシ―α―エチル―フルオロ懸濁液 100mlの懸濁液の組成活性成分 1.0ｇ水酸化ナトリウム 0.26ｇクエン酸 0.30ｇニパギン（４―ヒドロキシ―安息香酸メチル
エステルナトリウム塩） 0.10mg カルボポール（Carbopol）940（ポリアクリ
ル酸） 0.30ｇエタノール（96％） 1.00ｇラズベリー芳香剤 0.60ｇソルビツト（70％水溶液） 71.00ｇ蒸留水 100.0mg 20mlの蒸留水にニパギン（nipagin）及びクエ
ン酸を溶解してなる溶液に、激しく撹拌しながら
カルボポールを少量づつ添加し、溶液を10〜12時
間放置する。その後１mlの蒸留水の上記量の水酸
化ナトリウムを溶解してなる溶液を滴加し、次い
でソルビツト水溶性及びラズベリー芳香剤のエタ
ノール溶液を撹拌しながら滴加する。活性成分を
少量づつ添加し、混合物を均質化する。懸濁液に
蒸留水を補充して100mlとし、懸濁液シロツプを
コロイドミルに通す。活性成分：３―クロロ―4′―ヒドロキシ―α―
エチル―ベンズヒドロール。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式（）（式中、R₁はハロゲン、トリハロメチル、又は
１乃至４個の炭素原子を有するアルコキシ基であ
る。）により表わされる４―ヒドロキシ―α―エチル―
ベンズヒドロール誘導体。２下記の群３―クロロ―4′―ヒドロキシ―α―エチル―ベ
ンズヒドロール、４―フルオロ―4′―ヒドロキシ―α―エチル―
ベンズヒドロール、４―クロロ―4′―ヒドロキシ―α―エチル―ベ
ンズヒドロール、４―ブロモ―4′―ヒドロキシ―α―エチル―ベ
ンズヒドロール、４―トリフルオロメチル―4′―ヒドロキシ―α
―エチル―ベンズヒドロール、２―メトキシ―4′―ヒドロキシ―α―エチル―
ベンズヒドロール、及び２―トリフルオロメチル―4′―ヒドロキシ―α
―エチル―ベンズヒドロールから選択した特許請求の範囲第１項記載の化合
物。３下記式（）（式中、R₁はハロゲン、トリハロメチル、又は
１乃至４個の炭素原子を有するアルコキシ基であ
る。）により表わされる４―ヒドロキシ―α―エチル―
ベンズヒドロール誘導体を活性成分として、医薬
的に許容しうる担体及び／又は補助物質ととも
に、含有する急性アルコール中毒に対する医薬組
成物。