JPH0140835B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は４位にアミノアルキル置換基および７
位にヒドロキシ置換基を有する一群の新規な２，
３―ジヒドロベンゾフラン化合物に関する。該化
合物は、ことに、腎血管拡張作用によつて示され
るような末梢受容体部位におけるドーパミン様作
用を有する。 従来から、多くの２，３―ジヒドロベンゾフラ
ン化合物が生物活性を有するものとして報告され
ている。これらのうちの大部分はその核がカルボ
キシもしくはβ―ブロツキング基（すなわち、２
―tert―ブチルアミノ―１―ヒドロキシプロピ
ル）で置換されている。 本発明の化合物は式： 〔式中、ＲおよびR₁は水素または炭素数１〜
６の低級アルキル、好ましくは、共にプロピルを
意味する〕 で示される。 式〔〕の遊離塩基化合物と同様なドーパミン
様作用を有するその医薬上許容される酸付加塩は
公知の方法で製造でき、例えば、マレイン酸、フ
マル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パーモ酸、
コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスル
ホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シユウ酸、
プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、
グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パ
ルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、Ｐ―ア
ミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン
酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルス
ルフアミン酸、リン酸および硝酸などのような有
機または無機酸から製造できる。ハロゲン化水素
酸塩および、ことに、メタンスルホン酸塩が製剤
調製上有用である。 式〔〕の化合物はつぎの反応式に従つて製造
できる。 反応式 〔式中、ＲおよびR₁は前記と同じである〕 該環化反応〔→〕は、氷酢酸のような適当
な溶媒中、臭化水素を２―アリル―３，４―ジメ
トキシフエネチルアミン〔〕と、通常、還流温
度で反応が完了するまで反応させることにより都
合よく行なえる。反応温度および時間は、室温で
数日〜還流温度で0.5〜１時間と変化する。ヨウ
化水素酸または48％臭化水素酸を代りに用いても
環化を行なうことができる。ハロゲン化水素酸を
用いて反応を行なう場合、７位のメチルエーテル
部分が開裂して本発明の化合物が得られる。 別法として、公知の環化剤、例えば、トリフル
オロ酢酸―硫酸、硫酸、ポリリン酸または塩化メ
チレン中メタンスルホン酸あるいは公知のルイス
酸環化剤、例えば、三フツ化ホウ素、塩化アルミ
ニウムまたは塩化第二錫が使用できる。これらの
方法を用いると環化反応の生成物は７―メトキシ
置換化合物として得られ、ついで、三臭化ホウ素
または臭化水素を用いて該メトキシ基を開裂する
ことにより、所望の化合物が得られる。本発明の
反応の好ましい態様においては、氷酢酸中30％臭
化水素のようなハロゲン化水素環化剤を用いるこ
とにより、単一の１行程反応で所望の４―（２―
アミノエチル）―７―ヒドロキシ―２―メチル―
２，３―ジヒドロベンゾフランが良好な収率で得
られる。 本発明の化合物は正常な麻酔したイヌにおける
平均動脈血圧（MAP）、平均腎血流（RBF）、腎
血管拡張抵抗（RVR）および心拍度数（HR）を
モニターすることにより測定されるように、末梢
ドーパミン様作用を有することが判明した。例え
ば、この薬理テストにおいて、７―ヒドロキシ―
２―メチル―４―（２―ジ―ｎ―プロピルアミノ
エチル）―２，３―ジヒドロベンゾフラン臭化水
素酸塩（化合物Ａ）および４―（２―アミノエチ
ル）―７―ヒドロキシ―２―メチル―２，３―ジ
ヒドロベンゾフラン臭化水素酸塩（化合物Ｂ）に
つき、第１表に示す結果が得られた。

【表】 ＊：２頭のイヌで有意差有り
３頭のイヌに0.1〜810μg／Kg／分の注入速度で
化合物Ａを静注する麻酔したイヌにおける第２の
テストで30.0μg／KgのED₁₅が得られた。ドーパ
ミンは3.5μg／Kgであつた。麻酔しないイヌにお
けるリン酸塩―マンニトール腎清掃試験におい
て、化合物Ａは利尿薬としての陽性の結果を示さ
なかつた。化合物Ｂは20mg／Kgの経口投与でK⁺
およびCl^-排泄を著しく増加させた。また、中枢
ドーパミン様作用についての病変ラツトにおける
回転テストでも活性を示さなかつた。したがつ
て、これらの化合物は非特異性末梢ドーパミン様
作用を有している。かくして、これらの化合物は
高血圧症およびその他のドーパミンによつて治療
される臨床症状のごとき心臓血管疾病の治療に有
用である。 本発明はまた、動物またはヒトにおいて所望の
薬効を生じさせるに充分な、かつ、非毒性量の式
〔〕の化合物あるいはその医薬上許容される酸
付加塩またはエステル誘導体を非毒性の医薬担体
と合して通常の投与単位形とすることのできる末
梢ドーパミン様作用を有する医薬組成物を包含す
る。該組成物は、一般に、投与単位当り、約50〜
約500mg、好ましくは、約75〜250mgから選ばれる
有効かつ非毒性量の該活性成分を含有する。 種々の剤形が採用できる。すなわち、経口投与
用の固体担体を用いる場合、錠剤、ハードゼラチ
ンカプセル入り粉末、通常のまたは徐放性のペレ
ツト、あるいはトローチまたはロゼンジの形とす
ることができる。固体担体の量は広範に変えるこ
とができるが、好ましくは、約25mg〜約１ｇとす
る。液体担体を用いる場合、該組成物は、一般
に、シロツプ、エマルジヨン、ソフトゼラチンカ
プセル、アンプル入りのような滅菌注射液または
水性または非水性懸濁液とすることができる。 該医薬組成物は、所望の最終製品に適した成分
の混合、顆粒化および、要すれば打錠、あるいは
種々の混合および溶解を包含する通常の製剤法に
従つて製造できる。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。 実施例 １ ２―アリル―３，４―ジメトキシベンジルクロ
リド〔R.Schwarz et al.Monatsh.84，595
（1953）〕41.4ｇ（0.183モル）およびジメチルホ
ルムアミド210mlの混合物をシアン化ナトリウム
10.5ｇ（0.214モル）と混合する。この混合物を
60℃で1.5時間加熱する。水100mlを加えて固形物
を溶解させる。ついで、反応混合物を水１中に
注ぐ、稀釈した反応混合物をエーテルで２回抽出
する。このエーテル抽出物を水で逆洗し、乾燥
し、蒸発させて油状の２―アリル―３，４―ジメ
トキシフエニルアセトニトリル37.9ｇ（75.6％）
を得る。NMRで固定した。 乾燥テトラヒドロフラン100ml中、このアセト
ニトリル15.25ｇ（0.07モル）を、アルゴン雰囲
気下、あらかじめ調製しておいた水素化アルミニ
ウム3.15ｇ（0.105モル）の乾燥テトラヒドロフ
ラン140ml中溶液に20分間を要して滴下する。室
温で1.25時間撹拌後、水3.8ml、10％水酸化ナト
リウム10ml、ついで水10mlを順次加えて処理す
る。固体を分離した後、液を蒸発させて油状の
２―アリル―３，４―ジメトキシ―β―フエネチ
ルアミンを得る。NMRで同定した。 このフエネチルアミン9.5ｇ（0.037モル）を酢
酸中、30％臭化水素40mlに溶解する。0.75時間加
熱還流した後、さらに10mlの臭化水素―酢酸を加
え、0.5時間還流する。冷却した反応混合液を週
末間放置して結晶させ、７―ヒドロキシ―２―メ
チル―４―（２―アミノエチル）―２，３―ジヒ
ドロベンゾフラン臭化水素酸塩7.2ｇ（71％）を
得る。エタノールから再結晶させた試料の融点
211〜214℃。 元素分析、C₁₁H₁₅NO₂・HBrとして、 計算値（％）：Ｃ，48.34；Ｈ，6.01；Ｎ，5.35 実測値（％）：Ｃ，48.19；Ｈ，5.88；Ｎ，5.11 この塩をテトラヒドロフラン―炭酸ナトリウム
溶液中で振とうして、テトラヒドロフラン中、塩
基試料750mgを得る。一部を蒸発させて遊離酸基
を得、残りをメタンスルホン酸と反応させて対応
するメタンスルホン酸塩を得る。 実施例 ２ ２―アリル―３，４―ジメトキシフエニルアセ
トニトリル20.9ｇ（0.096モル）、40％水酸化ナト
リウム溶液120mlおよびエタノール200mlの混合物
を２時間加熱還流させる。冷却した混合物をエー
テルで抽出する。塩基性溶液を中和し、分離した
固体をエーテルにとる。乾燥したエーテル抽出物
を蒸発させ、油状の２―フリル―３，４―ジメト
キシフエニル酢酸18.7ｇ（82％）を得る。NMR
で固定し、プロペニルベンゼン誘導体の存在しな
いことを確認した。 このフエニル酢酸11ｇ（0.0466モル）を塩化メ
チレン165mlに溶解した。塩化チオニル20mlを加
えた後、反応混合物を1.5時間加熱還流した。混
合物を蒸発させる。残渣を塩化メチレンにとり、
３当量のジ―ｎ―プロピルアミンを滴下する。
0.5時間後、この溶液を稀塩酸、ついで、重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、
油状の２―アリル―３，４―ジメトキシ―Ｎ，Ｎ
―ジプロピルフエニルアセトアミド14.3ｇ（96
％）を得る。NMRで同定した。 水素化アルミニウムリチウム2.13ｇの乾燥エー
テル200ml中混合物をアルゴンで清掃し、Ｎ，Ｎ
―ジプロピルアセトアミド14.3ｇ（0.045モル）
の乾燥エーテル中混合物を滴下する。反応混合物
を４時間加熱還流する。水0.5ml、10％水酸化ナ
トリウム溶液0.5ml、ついで、水6.5mlを注意しな
がら加えて混合物を冷却する。沈殿を分離し、酢
酸エチルで洗浄する。液をエタノール性塩化水
素で酸性とし、蒸発させる。残渣を酢酸エチル―
エーテルから再結晶させてＮ，Ｎ―ジプロピル―
２―アリル―３，４―ジメトキシフエネチルアミ
ン10.9ｇ（71％）を得る。この物質を酢酸エチル
から再結晶させる。塩酸塩の融点116〜117.5℃。 元素分析、C₁₉H₃₁NO₂・HCl・１／4H₂Oとし
て、 計算値（％）：Ｃ，65.88；Ｈ，9.46；Ｎ，4.04 実測値（％）：Ｃ，66.24；Ｈ，9.49；Ｎ，3.98 このＮ，Ｎ―ジプロピルフエネチルアミン3.57
ｇと酢酸中、30％臭化水素25mlの混合物を４日間
撹拌し、ついで、100℃で３時間加熱する。室温
で一夜放置後、真空下で酢酸を蒸発させる。残渣
をメタノールに溶解する。メタノールを留去し残
渣を熱メタノールに再溶解し、酢酸エチルを加え
て結晶させ、７―ヒドロキシ―２―メチル―４―
（２―ジ―ｎ―プロピルアミノエチル）―２，３
―ジヒドロベンゾフラン臭化水素酸塩1.8ｇ（43
％）を得る。この試料を熱メタノールに溶解し、
活性炭で処理し、メタノール―酢酸エチルから再
結晶させる。融点166〜168℃。 元素分析、C₁₇H₂₇NO₂・HBrとして、 計算値（％）：Ｃ，56.98；Ｈ，7.68；Ｎ，3.91 実測値（％）：Ｃ，56.81；Ｈ，7.65；Ｎ，3.96 この臭化水素酸塩500mgをエーテル―炭酸ナト
リウム溶液中で振とうし、エーテル層を分離し、
乾燥し、溶媒を蒸発させて対応する遊離塩基を得
る。 前記の反応において、ジプロピルアミンの代り
にジメチルアミンまたはtert―ブチルアミンを用
い、７―ヒドロキシ―４―（２―ジメチルアミノ
エチル）―２―メチル―２，３―ジヒドロベンゾ
フラン塩酸塩または７―ヒドロキシ―４―（２―
tert―ブチルアミノエチル）―２―メチル―２，
３―ジヒドロベンゾフランもしくはその臭化水素
酸を得る。 参考例 ３ 成分 mg／カプセル ７―ヒドロキシ―２―メチル―４―（２―ジ―ｎ
―プロピルアミノエチル）―３，４―ジヒドロベ
ンゾフラン臭化水素酸塩 塩基として150 ステアリン酸マグネシウム ２ 乳 糖 200 これらの成分をよく混合し、ハードゼラチンカ
プセルに入れる。１回１カプセルづつ、１日１〜
５回、末梢ドーパミン様作用の必要な患者に投与
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、ＲおよびR₁は水素または炭素数１〜
   ６の低級アルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される
   塩。 ２ ＲおよびR₁が共に水素または共にｎ―プロ
   ピルである前記第１項の化合物。 ３ ７―ヒドロキシ―４―（２―ジ―ｎ―プロピ
   ルアミノエチル）―２―メチル―２，３―ジヒド
   ロベンゾフランまたはその塩である前記第２項の
   化合物。 ４ ７―ヒドロキシ―４―（２―ジ―ｎ―プロピ
   ルアミノエチル）―２―メチル―２，３―ジヒド
   ロベンゾフラン臭化水素酸塩である前記第３項の
   化合物。 ５ ７―ヒドロキシ―４―（２―アミノエチル）
   ―２―メチル―２，３―ジヒドロベンゾフラン臭
   化水素酸塩である前記第２項の化合物。 ６ ７―ヒドロキシ―４―（２―アミノエチル）
   ―２―メチル―２，３―ジヒドロベンゾフランで
   ある前記第２項の化合物。 ７ 式 ［式中、ＲおよびR₁は後記と同じである］ で示される化合物を環化剤と反応させ、所望によ
   り、酸付加塩を形成させることを特徴とする式： ［式中、ＲおよびR₁は水素または炭素数１〜
   ６の低級アルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
   の製法。