JPH0240665B2 - - Google Patents
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- JPH0240665B2 JPH0240665B2 JP55117846A JP11784680A JPH0240665B2 JP H0240665 B2 JPH0240665 B2 JP H0240665B2 JP 55117846 A JP55117846 A JP 55117846A JP 11784680 A JP11784680 A JP 11784680A JP H0240665 B2 JPH0240665 B2 JP H0240665B2
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は鎮痙作用と不安解消作用をもつ５―
（クロロフエニル）―6H―１，３，４―チアジア
ジン―２―アミン類に関する。 〔従来の技術〕 通常の部類として５―（置換又は非置換フエニ
ル）―6H―１，３，４―チアジアジン―２―ア
ミン類は化学中間体として知られている。例えば
日本特許第74−110696号、第74−110697号及び第
74−100080号を参照。本発明の化合物に関する多
くの個々の種も化学中間体として知られている。
例えば以下のものを参照のこと。 １ 日本特許第75−37651号。 ２ マクリーン（Mclean）等、J.Chem.
Soc.1937年556〜９頁。 ３ アヴラモヴツシ（Avramovici）、Analele
stiint.univ.“Al.I.Cuza”lasi.Sect.1（Mat.Fiz.，
Chim.）（N.S.）１、315〜319（1955）CA51：
10541。 ４ バイヤー（Beyer）等、Justus Liebigs
Ann.Chem.741巻45〜54頁（1970年）。 ５ 日本特許第74−110696号。 ６ 日本特許第74−110697号。 ７ ボース（Bose）、Quart.J.Indian Chem.
Soc.1巻52〜62（1924年）。 ８ ベイヤー等、Chem.Ber.89巻107〜14頁
（1956年）。 ９ 日本特許第74−88889号。 10 日本特許第74−100080号。 11 ボース、Quart.J.Ind.Chem.Soc.2巻95〜114
頁（1925年）。 12 ボース等、J.Indian Chem.Soc.7巻733〜９
頁（1930年）。 13 バルカ（Bulka）等、Z.Chem.15(12)、482
（1965年）。 14 シユミツト（Schmidt）等、Tetrahedron
Lett.1975年(1)、33〜６。 15 Beyer.Quart.Rep.Sulfur Chem.5(3)、177〜
89（1970年）。 16 サラスワシ（Saraswathi）等、Indian J.
Chem.10(12)巻1151〜４頁（1972年）。 17 ハンペル（Hampel）、Z.Chem.9(2)巻61〜２
頁（1969年）。 18 フアイフアー（Pfeiffer）等、Z.Chem.17(6)
巻218〜20頁（1977年）。 19 フアイフアー等、Synthesis1977(7)、485〜
６、及び 20 フアイフアー等、Synthesis1977(3)、196〜
８。 さらにある種は難燃剤として知られている（日
本特許第74−5439号）。 更にある２―アミノ―１，３，４―チアジアジ
ン類は、抗ウイルス作用、抗炎症作用及び鎮痛作
用をもつことが一般に知られている（日本特許第
74−88889号）。そのほか、本発明化合物類に構造
上関連のある多くの個々の種がこの同じ参考文献
で明らかにされている。この種は、ビタミンＢ代
替物として無効であることがわかり（ロビンス
（Robbins）等、Proc.Natl.Acad.Sci.US24巻141
〜５頁（1938年））、又抗結核剤として無効である
ことがわかつた（Ban.、J.Pharm.Soc.Japan73巻
533巻〜７頁（1953）及びビリンスキー
（Bilinski）等、Bull.Acad.Polon.Sci.、Ser.Sci.
Chim.13(6)巻393〜６頁（1965年））。 著しく異なる構造をもつその他の化合物類も薬
理学的活性をもつことが知られている。 ４―メチル―4H―５，６―ジヒドロ―１，３，
４―チアジアジン―２―アミン類は中枢神経系に
活性があることが知られている（合衆国特許第
3428631号及びトレパニアー（Trepanier）等、J.
Med.Chem.10(6)巻1085〜７頁（1976年））。その
ほか３―置換―１，２―ジヒドロ―１，３，４―
チアジアジン―２―イミン類はゴムに対する緩慢
な硬化促進剤として知られている（合衆国特許第
2871237号）。 ５員環をもつ２―アミノ―１，３，４―チアジ
アゾール類は、中枢神経系抑制作用をもつことが
知られている〔マフイー（Maffii）等、Il
Farmaco（Pavia）Ed.Sci.13巻187〜217頁（1958
年）、英国特許第815188号、西独特許第2212245号
（又は英国特許第1380136号）、合衆国特許第
3965110号、同第4054665号、同第3919428号及び
同第3992396号〕。また抗高血圧症活性も知られて
いる〔米国特許第3746716号〕。 これらの５員環をもつ１，３，４―チアジアゾ
ール―２―アミン類は、６員環をもつ１，３，４
―チアジアジン―２―アミン類とは異なるものと
して先行技術で扱われる部類の化合物である。し
かし、両種の化合物の製造は、ラオ（Rao）、
Khim.Geterotsikl.Soedin.1977(3)、291〜310頁、
並びにクロサ（Klosa）、Arch.Pharm.287頁12〜
14頁（1954年）に一緒に報告されている。後者の
参考文献には、化合物類が可能性はあるがまだ試
験されていない結核菌抑制剤として報告されてい
る。二つの型の化合物類は、日本特許第74−5439
号に難燃剤として明らかにされている。 ［課題を解決する手段］ 〔式中ＲはＨ、C1〜5又はC7の直鎖又は分枝鎖アル
キル又はアリルであり、R1はＨ又はCl〕の化合
物類又は薬理学的に受入れられるその酸付加塩類
は、鎮痙剤及び不安解消剤として有用である。 上にＲ基を述べる際にあらゆる場合に言及され
た直鎖又は分枝鎖のC1〜5アルキル基の説明的な例
は、例えばメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソ
プロピル、ｎ―ブチル、第二ブチル、イソブチ
ル、第三ブチル、ｎ―ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル等を包含する。Ｒが表わしている本
明細書に使用の直鎖又は分枝鎖のC7アルキル基
の説明的な例は、例えばｎ―ヘプチル、イソヘプ
チル等を包含する。 式化合物類の製薬学的に受入れられる酸付加
塩類は、任意適当な無基酸又は有機酸のものを包
含する。適当な無機酸は例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸又は燐酸である。適当な有機酸は例えば
酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、こはく酸、フマール酸、りん
ご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒド
ロキシ安息香酸、フエニル酢酸、桂皮酸、サリチ
ル酸及び２―フエノキシ安息香酸のようなカルボ
ン酸、又は例えばメタンスルホン酸と２―ヒドロ
キシエタンスルホン酸のようなスルホン酸類であ
る。 式化合物類のうち、R1がCl、好ましくは４
―Clの場合のもの、特に又ＲがC1〜5の直鎖又は分
枝鎖アルキル又はアリルの場合のものが好まし
い。このように好ましい化合物類は５―（２，４
―ジクロロフエニル）―Ｎ―メチル―6H―１，
３，４―チアジアジン―２―アミン、５―（２，
４―ジクロロフエニル）―Ｎ―エチル―6H―１，
３，４―チアジアジン―２―アミン、５―（２，
４―ジクロロフエニル）―Ｎ―プロピル―6H―
１，３，４―チアジアジン―２―アミン、Ｎ―ブ
チル―５―（２，４―ジクロロフエニル）―6H
―１，３，４―チアジアジン―２―アミン及び５
―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―ペンチル
―6H―１，３，４―チアジアジン―２―アミン、
５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―２―プ
ロペニル―6H―１，３，４―チアジアジン―２
―アミン及びそれらの酸付加塩類を包含する。 本発明化合物類の説明的な例は例えば５―
（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―ペンチル―
6H―１，３，４―チアジアジン―２―アミン、
Ｎ―ブチル―５―（２，４―ジクロロフエニル）
―6H―１，３，４―チアジアジン―２―アミン、
５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―プロピ
ル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―アミ
ン、５―（２，５―ジクロロフエニル）―Ｎ―メ
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―ア
ミン、５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―
エチル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミン、５―（２―クロロフエニル）―Ｎ―メチ
ル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―アミ
ン、５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―メ
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―ア
ミン、と５―（２，４―ジクロロフエニル）―
6H―１，３，４―チアジアジン―２―アミン、
５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―２―プ
ロペニル―6H―１，３，４―チアジアジン―２
―アミン、５―（２，４―ジクロロフエニル）―
Ｎ―ヘプチル―6H―１，３，４―チアジアジン
―２―アミン及び各々の酸付加塩類を包含する。 本発明化合物は鎮痙剤及び不安解消剤として有
用であり、従つてトランキライザーとして有用で
ある。これらの化合物は温血動物、哺乳類、ねず
み、はつかねずみ、犬、猫、馬、豚、牛、羊及び
人間に投与できる。本明細書で使用される用語の
「患者」は、処置を受ける動物又は哺乳類を意味
することを意図している。 本発明化合物類の薬理学的活性は、標準的な薬
理学的スクリーニングテストにおける有効性によ
つて例示できる。例えば、それらの鎮痙効果と不
安解消効果は、はつかねずみでメトラゾール注射
によつて誘発される間代性癲癇発作の抑制（メト
ラゾール拮抗試験）によつて例証できる。 本発明化合物類の特に有利な面としては、好ま
しい活性スペクトル、たんできに陥りやすいこと
が低いことの濫用の潜在性が低いこと、及び望ん
でいる活性と鎮静誘発のような望んでいない副作
用との間の好ましい分離などが含まれる。 本発明化合物類は経口又は非経口的に、単独で
も又は製剤の形でも投与できる。慣用の薬学担体
と活性成分として本発明化合物類を含有する製剤
は、固形物のような単位適量型例えば錠剤、カプ
セル及び丸薬、又は経口及び非経口投与用の液体
溶液、懸濁液又は乳濁液で使用できる。投与され
る適量単位は任意の鎮痙又は不安解消有効量であ
る。化合物投与量は、望んでいる効果を達成する
ため一日当り患者の体重Kg当り約30ないし約50mg
を提供するよう、広範囲にわたつて変りうる。単
位投与量は式化合物約５〜500mgを含有し、例
えば１日１〜４回投与できる。 式化合物類は のフエナシルハライドを の４―置換チオセミカルバジドと反応させること
によつてつくられる。 〔式中ＸはCl又はBrであり、ＲとR1は上で定義
されたとおり〕。反応は一般に溶媒、例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ―プ
ロパノール、ｎ―ブタノール等、好ましくはメタ
ノール、のような低級アルカノールの存在下に行
なわれる。反応時間は反応体、溶媒及び反応温度
によつて、約15分ないし約１時間の範囲に変化で
き、好ましくは約30分である。反応温度は約60℃
から約80℃迄変化でき好ましくは約65℃である。
生成物は一般に反応混合物を冷却させてから真空
中で濃縮することによつて仕上げられる。生ずる
残留物を適当な溶媒、例えば低級アルカノールと
アセトン、ブタノン又は酢酸エチルとの混合物、
例えばメタノール／アセトン、又はメタノール／
酢酸エチルから再結晶させると、式化合物がそ
のハイドロハライド塩としてつくられる。 式化合物類の製造における出発材料として使
用されるフエナシルハライドと４―置換チオセミ
カルバジドは共に、市場で入手できるか又は入手
できない時は、通常の当業者に周知の標準的な化
学反応によつてたやすくつくることができる。例
えば、フエナシルハライドをつくるには、スルフ
リルハライド、例えば塩化スルフリルを酢酸等の
中で使用して、対応するメチルクロロフエニルケ
トンをハロゲン化して対応する塩化フエナシルを
つくるか、又は例えば三塩化アルミニウム触媒を
使用するフリーデルクラフト反応を経由して対応
するクロロベンゼンをハロアセチルハライド、例
えば塩化クロロアセチルと反応させて対応する塩
化フエナシルをつくる。４―置換チオセミカルバ
ジドは、例えばジエチルエーテルの存在下に適当
な置換イソチオシアネートをヒドラジンと慣用的
に反応させることによつてつくられる。 以下の実施例は本発明の例示である。 実施例 １ ５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―ペン
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩 ４―Ｎ―ペンチル―チオセミカルバジド4.84ｇ
（0.03モル）と塩化（（２，４―ジクロロフエン）
アシル6.70ｇ（0.03モル）をメタノール175ml中
で30分間加熱し還流下（65℃）にかきまぜる。こ
の時点で溶媒を真空中で除去する。残留物をメタ
ノール中に溶解し、暖めてからアセトンで希釈す
る。その後、これを約200mlの容量まで濃縮する。
５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―ペンチ
ル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―アミ
ンモノ塩酸塩6.7ｇが白色固体として沈殿する。
融点171〜173℃、続いて高真空下78℃に固体を乾
燥する。 実施例 ２ Ｎ―ブチル―５―（２，４―ジクロロフエニ
ル）―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩 メタノール150mlを溶媒として使用する以外は、
実施例１の手順を使用して、塩化（２，４―ジク
ロロフエン）アシル4.47ｇ（0.014モル）と４―
Ｎ―ブチルチオセミカルバジド2.66（0.014モル）
を反応させる。生ずる沈殿物をメタノール／酢酸
エチルから再結晶させると、Ｎ―ブチル―５―
（２，４―ジクロロフエニル）―6H―１，３，４
―チアジアジン―２―アミンモノ塩酸塩、融点
180〜182℃、の白色固体3.98ｇを生ずる。固体を
次いで78℃で高真空下に乾燥させる。 実施例 ３〜７ 実施例２の条件を使用して、（名称を記載した
反応体から出発して）次の化合物がつくられた。 実施例３：５―（２，４―ジクロロフエニル）
―Ｎ―プロピル―6H―１，３，４―チアジアジ
ン―２―アミンモノ塩酸塩6.4ｇ、融点184〜185
℃。〔塩化（２，４―ジクロロフエン）アシル
（6.70ｇ、0.03モル）と４―ｎ―プロピル―チオ
セミカルバジド（3.99ｇ、0.03モル）から〕 実施例４：５―（２，５―ジクロロフエニル）
―Ｎ―メチル―6H―１，３，４―チアジアジン
―２―アミンモノ塩酸塩、融点193〜194.5℃。
〔塩化（２，５―ジクロロフエン）アシル5.58ｇ
と４―メチル―チオセミカルバジド（2.63ｇ）か
ら〕 実施例５：５―（２，４―ジクロロフエニル）
―Ｎ―エチル―6H―１，３，４―チアジアジン
―２―アミンモノ塩酸塩6.5ｇ、融点197〜198℃。
メタノール200ml中で、塩化（２，４―ジクロロ
フエン）アシル（9.3ｇ、0.04モル）と４―エチ
ル―チオセミカルバジド（4.77ｇ、0.04モル）か
ら〕 実施例６：５―（２―クロロフエニル）―Ｎ―
メチル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩2.9ｇ、融点173.5〜174.5℃。
〔メタノール100ml中で、塩化（２―クロロフエ
ン）アシル（4.40ｇ、0.023モル）と４―メチル
―チオセミカルバジド（2.42ｇ、0.023モル）か
ら〕 実施例７：５―（２，４―ジクロロフエニル）
―Ｎ―メチル―6H―１，３，４―チアジアジン
―２―アミンモノ塩酸塩、融点195℃。〔メタノー
ル200ml中で、塩化（２，４―ジクロロフエン）
アシル（11.17ｇ、0.05モル）と４―メチル―チ
オセミカルバジド0.05モルから、メタノール／酢
酸エチルから追加の再結晶を使用して〕 実施例 ８ ５―（２，４―ジクロロフエニル）―6H―１，
３，４――チアジアジン―２―アミン塩酸塩 塩化（２，４―ジクロロフエン）アシル11.17
ｇ（0.05モル）とチオセミカルバジド4.36ｇ
（0.05モル）をメタノール250ml中で還流（65℃）
下に30分かきまぜ加熱する。生ずる懸濁液を放冷
しろ過すると、５―（２，４―ジクロロフエニ
ル）―6H―１，３，４―チアジアジン―２―ア
ミン塩酸塩の第一収穫物4.56ｇを生ずる。次に反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、水蒸気浴中で濃
縮すると、同じ化合物6.2ｇを生ずる。生成物を
一緒にしてメタノール／酢酸エチルから再結晶さ
せる。融点170〜172℃。 実施例 ９ ５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―２―
プロペニル―6H―１，３，４―チアジアジン
―２―アミンモノ塩酸塩 ４―アリル―チオセミカルバジド3.93ｇ（0.03
モル）と塩化（２，４―ジクロロフエン）アシル
7.00ｇ（0.03モル）を実施例１の条件に従つて反
応させる。メタノール／酢酸メチルから再結晶さ
せると、５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ
―２―プロペニル―6H―１，３，４―チアジア
ジン―２―アミン８ｇを生ずる。融点188〜189℃ 実施例 10 ５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―ヘプ
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩 ４―ｎ―ヘプチル―チオセミカルバジド3.78ｇ
（0.02モル）と塩化（２，４―ジクロロフエン）
アシル4.67ｇ（0.02モル）を実施例１と同様に反
応させる。メタノール／酢酸メチルから再結晶
後、５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―ヘ
プチル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩5.2ｇがつくられる。融点175〜
177℃。 実施例 10A ５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―メチ
ル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―ア
ミンモノ塩酸塩 塩化（２，４―ジクロロフエン）アシル11.17
ｇと４―メチル―チオセミカルバジド5.755ｇを
メタノール200ml中で還流下に30分反応させる。
溶液を室温まで放冷し、次いで濃縮する。残留物
をメタノール／酢酸エチルから２回結晶化させ、
65℃で高真空下に乾燥させると、５―（２，４―
ジクロロフエニル）―Ｎ―メチル―6H―１，３，
４―チアジアジン―２―アミンモノ塩酸塩を生ず
る。融点195℃。 製剤例 １ 錠剤用の例示的な組成は次のとおりである。 １錠当り (a) ５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―メ
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩 100.0mg (b) 小麦殿粉 15.0mg (c) 乳 糖 33.5mg (d) ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 小麦殿粉の一部を使用して粒状殿粉糊をつく
り、これを小麦殿粉の残り及び乳糖と一緒に造粒
し、ふるいにかけ、活性成分(a)及びステアリン酸
マグネシウムと混合する。混合物を各一錠150mg
の重さの錠剤に圧縮する。 製剤例 ２ 非経口注射用の例示的な組成物は、重量／容量
の基盤で表わされた次のものである。 量 (a) ５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―メ
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩 100.0mg (b) 塩化ナトリウム 十分量 (c) 注射用水 20mlとする量 活性成分(a)と、溶液を等張にするのに十分な塩
化ナトリウムを注射用水に溶解することによつて
組成物をつくる。複数回の投与用には活性成分
100mgを含有する単一アンプルに、又は単一投与
用のアンプル20本に組成物を小別けする。 製剤例 ３ 硬いゼラチンカプセル用の例示的な組成物は次
のとおりである。 量 (a) ５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―メ
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩 200.0mg (b) 滑 石 35.0mg (a)と(b)の乾燥粉末を微細なふるいにかけてこれ
らをよく混合することによつて組成物をつくる。
次に粉末を０番の固いゼラチンカプセルにカプセ
ル当り235mgの正味充填量で充填する。 製剤例 ４ 丸薬用の例示的な組成物は次のとおりである。 丸薬当り (a) ５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―メ
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩 200mg (b) とうもろこし殿粉 130mg (c) グルコース液 20ml 活性成分と(a)ととうもろこし殿粉を配合し、グ
ルコース液を加えて完全に練り、可塑性の固まり
をつくり、これから丸薬を切り出して成形するこ
とによつて、丸薬をつくる。 ［本発明の効果］ 以上の実施例の各々の化合物類は、例えばテン
カン状態、重症の再発性痙れん、小発作、大発
作、又は精神運動性発作の抗けいれん剤として、
このような発作の予防が望まれる患者へ、又は精
神神経反応、精神生理学的反応又は人格障害と関
連する不安、緊張、激昴、及び被刺戟性を軽減す
るため、及び病理学的抑うつやアルコール禁断症
状に伴う不安を軽減するための不安解消剤として
このような症状を示す患者に投与できる。 メトラゾール拮抗試験 下記試験化合物の適当な投与量を５又は10匹の
マウス群に投与し、30分後、10ml／Kgが要求され
る適量で配られるように蒸留水中の溶液として調
製したメトラゾールを60mg／Kgの適量で急速静脈
内注射によつて注射した。メトラゾール投与後２
分間慢性的なけいれんが存在しないならば保護さ
れたとみなされた。 毒 性 急性毒性（LD50）を評価するために、３匹の
マウスの群に試験化合物の種々の投与量（即ち、
800、400、200、100mg／Kg等）を投与して、50％
効果を包含する投与範囲で評価した。 試験は下記化合物で行つた。 化合物…５―（２―クロロフエニル）―Ｎ―メ
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２
―アミン塩酸塩 化合物…５―（４―ジクロロフエニル）―Ｎ―
メチル―6H―１，３，４―チアジアジン―
２―アミン臭化水素酸塩 上記手順による試験結果を以下にまとめる。
（クロロフエニル）―6H―１，３，４―チアジア
ジン―２―アミン類に関する。 〔従来の技術〕 通常の部類として５―（置換又は非置換フエニ
ル）―6H―１，３，４―チアジアジン―２―ア
ミン類は化学中間体として知られている。例えば
日本特許第74−110696号、第74−110697号及び第
74−100080号を参照。本発明の化合物に関する多
くの個々の種も化学中間体として知られている。
例えば以下のものを参照のこと。 １ 日本特許第75−37651号。 ２ マクリーン（Mclean）等、J.Chem.
Soc.1937年556〜９頁。 ３ アヴラモヴツシ（Avramovici）、Analele
stiint.univ.“Al.I.Cuza”lasi.Sect.1（Mat.Fiz.，
Chim.）（N.S.）１、315〜319（1955）CA51：
10541。 ４ バイヤー（Beyer）等、Justus Liebigs
Ann.Chem.741巻45〜54頁（1970年）。 ５ 日本特許第74−110696号。 ６ 日本特許第74−110697号。 ７ ボース（Bose）、Quart.J.Indian Chem.
Soc.1巻52〜62（1924年）。 ８ ベイヤー等、Chem.Ber.89巻107〜14頁
（1956年）。 ９ 日本特許第74−88889号。 10 日本特許第74−100080号。 11 ボース、Quart.J.Ind.Chem.Soc.2巻95〜114
頁（1925年）。 12 ボース等、J.Indian Chem.Soc.7巻733〜９
頁（1930年）。 13 バルカ（Bulka）等、Z.Chem.15(12)、482
（1965年）。 14 シユミツト（Schmidt）等、Tetrahedron
Lett.1975年(1)、33〜６。 15 Beyer.Quart.Rep.Sulfur Chem.5(3)、177〜
89（1970年）。 16 サラスワシ（Saraswathi）等、Indian J.
Chem.10(12)巻1151〜４頁（1972年）。 17 ハンペル（Hampel）、Z.Chem.9(2)巻61〜２
頁（1969年）。 18 フアイフアー（Pfeiffer）等、Z.Chem.17(6)
巻218〜20頁（1977年）。 19 フアイフアー等、Synthesis1977(7)、485〜
６、及び 20 フアイフアー等、Synthesis1977(3)、196〜
８。 さらにある種は難燃剤として知られている（日
本特許第74−5439号）。 更にある２―アミノ―１，３，４―チアジアジ
ン類は、抗ウイルス作用、抗炎症作用及び鎮痛作
用をもつことが一般に知られている（日本特許第
74−88889号）。そのほか、本発明化合物類に構造
上関連のある多くの個々の種がこの同じ参考文献
で明らかにされている。この種は、ビタミンＢ代
替物として無効であることがわかり（ロビンス
（Robbins）等、Proc.Natl.Acad.Sci.US24巻141
〜５頁（1938年））、又抗結核剤として無効である
ことがわかつた（Ban.、J.Pharm.Soc.Japan73巻
533巻〜７頁（1953）及びビリンスキー
（Bilinski）等、Bull.Acad.Polon.Sci.、Ser.Sci.
Chim.13(6)巻393〜６頁（1965年））。 著しく異なる構造をもつその他の化合物類も薬
理学的活性をもつことが知られている。 ４―メチル―4H―５，６―ジヒドロ―１，３，
４―チアジアジン―２―アミン類は中枢神経系に
活性があることが知られている（合衆国特許第
3428631号及びトレパニアー（Trepanier）等、J.
Med.Chem.10(6)巻1085〜７頁（1976年））。その
ほか３―置換―１，２―ジヒドロ―１，３，４―
チアジアジン―２―イミン類はゴムに対する緩慢
な硬化促進剤として知られている（合衆国特許第
2871237号）。 ５員環をもつ２―アミノ―１，３，４―チアジ
アゾール類は、中枢神経系抑制作用をもつことが
知られている〔マフイー（Maffii）等、Il
Farmaco（Pavia）Ed.Sci.13巻187〜217頁（1958
年）、英国特許第815188号、西独特許第2212245号
（又は英国特許第1380136号）、合衆国特許第
3965110号、同第4054665号、同第3919428号及び
同第3992396号〕。また抗高血圧症活性も知られて
いる〔米国特許第3746716号〕。 これらの５員環をもつ１，３，４―チアジアゾ
ール―２―アミン類は、６員環をもつ１，３，４
―チアジアジン―２―アミン類とは異なるものと
して先行技術で扱われる部類の化合物である。し
かし、両種の化合物の製造は、ラオ（Rao）、
Khim.Geterotsikl.Soedin.1977(3)、291〜310頁、
並びにクロサ（Klosa）、Arch.Pharm.287頁12〜
14頁（1954年）に一緒に報告されている。後者の
参考文献には、化合物類が可能性はあるがまだ試
験されていない結核菌抑制剤として報告されてい
る。二つの型の化合物類は、日本特許第74−5439
号に難燃剤として明らかにされている。 ［課題を解決する手段］ 〔式中ＲはＨ、C1〜5又はC7の直鎖又は分枝鎖アル
キル又はアリルであり、R1はＨ又はCl〕の化合
物類又は薬理学的に受入れられるその酸付加塩類
は、鎮痙剤及び不安解消剤として有用である。 上にＲ基を述べる際にあらゆる場合に言及され
た直鎖又は分枝鎖のC1〜5アルキル基の説明的な例
は、例えばメチル、エチル、ｎ―プロピル、イソ
プロピル、ｎ―ブチル、第二ブチル、イソブチ
ル、第三ブチル、ｎ―ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル等を包含する。Ｒが表わしている本
明細書に使用の直鎖又は分枝鎖のC7アルキル基
の説明的な例は、例えばｎ―ヘプチル、イソヘプ
チル等を包含する。 式化合物類の製薬学的に受入れられる酸付加
塩類は、任意適当な無基酸又は有機酸のものを包
含する。適当な無機酸は例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸又は燐酸である。適当な有機酸は例えば
酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、こはく酸、フマール酸、りん
ご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒド
ロキシ安息香酸、フエニル酢酸、桂皮酸、サリチ
ル酸及び２―フエノキシ安息香酸のようなカルボ
ン酸、又は例えばメタンスルホン酸と２―ヒドロ
キシエタンスルホン酸のようなスルホン酸類であ
る。 式化合物類のうち、R1がCl、好ましくは４
―Clの場合のもの、特に又ＲがC1〜5の直鎖又は分
枝鎖アルキル又はアリルの場合のものが好まし
い。このように好ましい化合物類は５―（２，４
―ジクロロフエニル）―Ｎ―メチル―6H―１，
３，４―チアジアジン―２―アミン、５―（２，
４―ジクロロフエニル）―Ｎ―エチル―6H―１，
３，４―チアジアジン―２―アミン、５―（２，
４―ジクロロフエニル）―Ｎ―プロピル―6H―
１，３，４―チアジアジン―２―アミン、Ｎ―ブ
チル―５―（２，４―ジクロロフエニル）―6H
―１，３，４―チアジアジン―２―アミン及び５
―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―ペンチル
―6H―１，３，４―チアジアジン―２―アミン、
５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―２―プ
ロペニル―6H―１，３，４―チアジアジン―２
―アミン及びそれらの酸付加塩類を包含する。 本発明化合物類の説明的な例は例えば５―
（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―ペンチル―
6H―１，３，４―チアジアジン―２―アミン、
Ｎ―ブチル―５―（２，４―ジクロロフエニル）
―6H―１，３，４―チアジアジン―２―アミン、
５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―プロピ
ル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―アミ
ン、５―（２，５―ジクロロフエニル）―Ｎ―メ
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―ア
ミン、５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―
エチル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミン、５―（２―クロロフエニル）―Ｎ―メチ
ル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―アミ
ン、５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―メ
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―ア
ミン、と５―（２，４―ジクロロフエニル）―
6H―１，３，４―チアジアジン―２―アミン、
５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―２―プ
ロペニル―6H―１，３，４―チアジアジン―２
―アミン、５―（２，４―ジクロロフエニル）―
Ｎ―ヘプチル―6H―１，３，４―チアジアジン
―２―アミン及び各々の酸付加塩類を包含する。 本発明化合物は鎮痙剤及び不安解消剤として有
用であり、従つてトランキライザーとして有用で
ある。これらの化合物は温血動物、哺乳類、ねず
み、はつかねずみ、犬、猫、馬、豚、牛、羊及び
人間に投与できる。本明細書で使用される用語の
「患者」は、処置を受ける動物又は哺乳類を意味
することを意図している。 本発明化合物類の薬理学的活性は、標準的な薬
理学的スクリーニングテストにおける有効性によ
つて例示できる。例えば、それらの鎮痙効果と不
安解消効果は、はつかねずみでメトラゾール注射
によつて誘発される間代性癲癇発作の抑制（メト
ラゾール拮抗試験）によつて例証できる。 本発明化合物類の特に有利な面としては、好ま
しい活性スペクトル、たんできに陥りやすいこと
が低いことの濫用の潜在性が低いこと、及び望ん
でいる活性と鎮静誘発のような望んでいない副作
用との間の好ましい分離などが含まれる。 本発明化合物類は経口又は非経口的に、単独で
も又は製剤の形でも投与できる。慣用の薬学担体
と活性成分として本発明化合物類を含有する製剤
は、固形物のような単位適量型例えば錠剤、カプ
セル及び丸薬、又は経口及び非経口投与用の液体
溶液、懸濁液又は乳濁液で使用できる。投与され
る適量単位は任意の鎮痙又は不安解消有効量であ
る。化合物投与量は、望んでいる効果を達成する
ため一日当り患者の体重Kg当り約30ないし約50mg
を提供するよう、広範囲にわたつて変りうる。単
位投与量は式化合物約５〜500mgを含有し、例
えば１日１〜４回投与できる。 式化合物類は のフエナシルハライドを の４―置換チオセミカルバジドと反応させること
によつてつくられる。 〔式中ＸはCl又はBrであり、ＲとR1は上で定義
されたとおり〕。反応は一般に溶媒、例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ―プ
ロパノール、ｎ―ブタノール等、好ましくはメタ
ノール、のような低級アルカノールの存在下に行
なわれる。反応時間は反応体、溶媒及び反応温度
によつて、約15分ないし約１時間の範囲に変化で
き、好ましくは約30分である。反応温度は約60℃
から約80℃迄変化でき好ましくは約65℃である。
生成物は一般に反応混合物を冷却させてから真空
中で濃縮することによつて仕上げられる。生ずる
残留物を適当な溶媒、例えば低級アルカノールと
アセトン、ブタノン又は酢酸エチルとの混合物、
例えばメタノール／アセトン、又はメタノール／
酢酸エチルから再結晶させると、式化合物がそ
のハイドロハライド塩としてつくられる。 式化合物類の製造における出発材料として使
用されるフエナシルハライドと４―置換チオセミ
カルバジドは共に、市場で入手できるか又は入手
できない時は、通常の当業者に周知の標準的な化
学反応によつてたやすくつくることができる。例
えば、フエナシルハライドをつくるには、スルフ
リルハライド、例えば塩化スルフリルを酢酸等の
中で使用して、対応するメチルクロロフエニルケ
トンをハロゲン化して対応する塩化フエナシルを
つくるか、又は例えば三塩化アルミニウム触媒を
使用するフリーデルクラフト反応を経由して対応
するクロロベンゼンをハロアセチルハライド、例
えば塩化クロロアセチルと反応させて対応する塩
化フエナシルをつくる。４―置換チオセミカルバ
ジドは、例えばジエチルエーテルの存在下に適当
な置換イソチオシアネートをヒドラジンと慣用的
に反応させることによつてつくられる。 以下の実施例は本発明の例示である。 実施例 １ ５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―ペン
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩 ４―Ｎ―ペンチル―チオセミカルバジド4.84ｇ
（0.03モル）と塩化（（２，４―ジクロロフエン）
アシル6.70ｇ（0.03モル）をメタノール175ml中
で30分間加熱し還流下（65℃）にかきまぜる。こ
の時点で溶媒を真空中で除去する。残留物をメタ
ノール中に溶解し、暖めてからアセトンで希釈す
る。その後、これを約200mlの容量まで濃縮する。
５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―ペンチ
ル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―アミ
ンモノ塩酸塩6.7ｇが白色固体として沈殿する。
融点171〜173℃、続いて高真空下78℃に固体を乾
燥する。 実施例 ２ Ｎ―ブチル―５―（２，４―ジクロロフエニ
ル）―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩 メタノール150mlを溶媒として使用する以外は、
実施例１の手順を使用して、塩化（２，４―ジク
ロロフエン）アシル4.47ｇ（0.014モル）と４―
Ｎ―ブチルチオセミカルバジド2.66（0.014モル）
を反応させる。生ずる沈殿物をメタノール／酢酸
エチルから再結晶させると、Ｎ―ブチル―５―
（２，４―ジクロロフエニル）―6H―１，３，４
―チアジアジン―２―アミンモノ塩酸塩、融点
180〜182℃、の白色固体3.98ｇを生ずる。固体を
次いで78℃で高真空下に乾燥させる。 実施例 ３〜７ 実施例２の条件を使用して、（名称を記載した
反応体から出発して）次の化合物がつくられた。 実施例３：５―（２，４―ジクロロフエニル）
―Ｎ―プロピル―6H―１，３，４―チアジアジ
ン―２―アミンモノ塩酸塩6.4ｇ、融点184〜185
℃。〔塩化（２，４―ジクロロフエン）アシル
（6.70ｇ、0.03モル）と４―ｎ―プロピル―チオ
セミカルバジド（3.99ｇ、0.03モル）から〕 実施例４：５―（２，５―ジクロロフエニル）
―Ｎ―メチル―6H―１，３，４―チアジアジン
―２―アミンモノ塩酸塩、融点193〜194.5℃。
〔塩化（２，５―ジクロロフエン）アシル5.58ｇ
と４―メチル―チオセミカルバジド（2.63ｇ）か
ら〕 実施例５：５―（２，４―ジクロロフエニル）
―Ｎ―エチル―6H―１，３，４―チアジアジン
―２―アミンモノ塩酸塩6.5ｇ、融点197〜198℃。
メタノール200ml中で、塩化（２，４―ジクロロ
フエン）アシル（9.3ｇ、0.04モル）と４―エチ
ル―チオセミカルバジド（4.77ｇ、0.04モル）か
ら〕 実施例６：５―（２―クロロフエニル）―Ｎ―
メチル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩2.9ｇ、融点173.5〜174.5℃。
〔メタノール100ml中で、塩化（２―クロロフエ
ン）アシル（4.40ｇ、0.023モル）と４―メチル
―チオセミカルバジド（2.42ｇ、0.023モル）か
ら〕 実施例７：５―（２，４―ジクロロフエニル）
―Ｎ―メチル―6H―１，３，４―チアジアジン
―２―アミンモノ塩酸塩、融点195℃。〔メタノー
ル200ml中で、塩化（２，４―ジクロロフエン）
アシル（11.17ｇ、0.05モル）と４―メチル―チ
オセミカルバジド0.05モルから、メタノール／酢
酸エチルから追加の再結晶を使用して〕 実施例 ８ ５―（２，４―ジクロロフエニル）―6H―１，
３，４――チアジアジン―２―アミン塩酸塩 塩化（２，４―ジクロロフエン）アシル11.17
ｇ（0.05モル）とチオセミカルバジド4.36ｇ
（0.05モル）をメタノール250ml中で還流（65℃）
下に30分かきまぜ加熱する。生ずる懸濁液を放冷
しろ過すると、５―（２，４―ジクロロフエニ
ル）―6H―１，３，４―チアジアジン―２―ア
ミン塩酸塩の第一収穫物4.56ｇを生ずる。次に反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、水蒸気浴中で濃
縮すると、同じ化合物6.2ｇを生ずる。生成物を
一緒にしてメタノール／酢酸エチルから再結晶さ
せる。融点170〜172℃。 実施例 ９ ５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―２―
プロペニル―6H―１，３，４―チアジアジン
―２―アミンモノ塩酸塩 ４―アリル―チオセミカルバジド3.93ｇ（0.03
モル）と塩化（２，４―ジクロロフエン）アシル
7.00ｇ（0.03モル）を実施例１の条件に従つて反
応させる。メタノール／酢酸メチルから再結晶さ
せると、５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ
―２―プロペニル―6H―１，３，４―チアジア
ジン―２―アミン８ｇを生ずる。融点188〜189℃ 実施例 10 ５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―ヘプ
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩 ４―ｎ―ヘプチル―チオセミカルバジド3.78ｇ
（0.02モル）と塩化（２，４―ジクロロフエン）
アシル4.67ｇ（0.02モル）を実施例１と同様に反
応させる。メタノール／酢酸メチルから再結晶
後、５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―ヘ
プチル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩5.2ｇがつくられる。融点175〜
177℃。 実施例 10A ５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―メチ
ル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―ア
ミンモノ塩酸塩 塩化（２，４―ジクロロフエン）アシル11.17
ｇと４―メチル―チオセミカルバジド5.755ｇを
メタノール200ml中で還流下に30分反応させる。
溶液を室温まで放冷し、次いで濃縮する。残留物
をメタノール／酢酸エチルから２回結晶化させ、
65℃で高真空下に乾燥させると、５―（２，４―
ジクロロフエニル）―Ｎ―メチル―6H―１，３，
４―チアジアジン―２―アミンモノ塩酸塩を生ず
る。融点195℃。 製剤例 １ 錠剤用の例示的な組成は次のとおりである。 １錠当り (a) ５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―メ
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩 100.0mg (b) 小麦殿粉 15.0mg (c) 乳 糖 33.5mg (d) ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 小麦殿粉の一部を使用して粒状殿粉糊をつく
り、これを小麦殿粉の残り及び乳糖と一緒に造粒
し、ふるいにかけ、活性成分(a)及びステアリン酸
マグネシウムと混合する。混合物を各一錠150mg
の重さの錠剤に圧縮する。 製剤例 ２ 非経口注射用の例示的な組成物は、重量／容量
の基盤で表わされた次のものである。 量 (a) ５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―メ
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩 100.0mg (b) 塩化ナトリウム 十分量 (c) 注射用水 20mlとする量 活性成分(a)と、溶液を等張にするのに十分な塩
化ナトリウムを注射用水に溶解することによつて
組成物をつくる。複数回の投与用には活性成分
100mgを含有する単一アンプルに、又は単一投与
用のアンプル20本に組成物を小別けする。 製剤例 ３ 硬いゼラチンカプセル用の例示的な組成物は次
のとおりである。 量 (a) ５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―メ
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩 200.0mg (b) 滑 石 35.0mg (a)と(b)の乾燥粉末を微細なふるいにかけてこれ
らをよく混合することによつて組成物をつくる。
次に粉末を０番の固いゼラチンカプセルにカプセ
ル当り235mgの正味充填量で充填する。 製剤例 ４ 丸薬用の例示的な組成物は次のとおりである。 丸薬当り (a) ５―（２，４―ジクロロフエニル）―Ｎ―メ
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２―
アミンモノ塩酸塩 200mg (b) とうもろこし殿粉 130mg (c) グルコース液 20ml 活性成分と(a)ととうもろこし殿粉を配合し、グ
ルコース液を加えて完全に練り、可塑性の固まり
をつくり、これから丸薬を切り出して成形するこ
とによつて、丸薬をつくる。 ［本発明の効果］ 以上の実施例の各々の化合物類は、例えばテン
カン状態、重症の再発性痙れん、小発作、大発
作、又は精神運動性発作の抗けいれん剤として、
このような発作の予防が望まれる患者へ、又は精
神神経反応、精神生理学的反応又は人格障害と関
連する不安、緊張、激昴、及び被刺戟性を軽減す
るため、及び病理学的抑うつやアルコール禁断症
状に伴う不安を軽減するための不安解消剤として
このような症状を示す患者に投与できる。 メトラゾール拮抗試験 下記試験化合物の適当な投与量を５又は10匹の
マウス群に投与し、30分後、10ml／Kgが要求され
る適量で配られるように蒸留水中の溶液として調
製したメトラゾールを60mg／Kgの適量で急速静脈
内注射によつて注射した。メトラゾール投与後２
分間慢性的なけいれんが存在しないならば保護さ
れたとみなされた。 毒 性 急性毒性（LD50）を評価するために、３匹の
マウスの群に試験化合物の種々の投与量（即ち、
800、400、200、100mg／Kg等）を投与して、50％
効果を包含する投与範囲で評価した。 試験は下記化合物で行つた。 化合物…５―（２―クロロフエニル）―Ｎ―メ
チル―6H―１，３，４―チアジアジン―２
―アミン塩酸塩 化合物…５―（４―ジクロロフエニル）―Ｎ―
メチル―6H―１，３，４―チアジアジン―
２―アミン臭化水素酸塩 上記手順による試験結果を以下にまとめる。
【表】
上の結果から、化合物が化合物よりもより
活性が強く、優れていることがわかる。化合物
の毒性が化合物の約２倍でも、化合物のメト
ラゾール拮抗活性は化合物の少なくとも３倍で
ある。 上の結果から、化合物は明らかに化合物よ
りも、即ち、２位にクロロ置換基を有する化合物
は、２位にクロロ置換基を有さない化合物よりも
明らかに優れている。
活性が強く、優れていることがわかる。化合物
の毒性が化合物の約２倍でも、化合物のメト
ラゾール拮抗活性は化合物の少なくとも３倍で
ある。 上の結果から、化合物は明らかに化合物よ
りも、即ち、２位にクロロ置換基を有する化合物
は、２位にクロロ置換基を有さない化合物よりも
明らかに優れている。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式【式】 〔式中ＲはＨ、C1〜5又はC7の直鎖又は分枝鎖アル
キル又はアリルであり、R1はＨ又はClである〕
の化合物又は製薬学的に受入れられるその酸付加
塩類。 ２ R1が４―Clである、特許請求の範囲第１項
の化合物。 ３ ＲがC1〜5直鎖又は分枝鎖アルキル又はアリル
である、特許請求の範囲第２項の化合物。 ４ 特許請求の範囲第１項の化合物の５―（２，
４―ジクロロフエニル）―Ｎ―メチル―6H―１，
３，４―チアジアジン―２―アミンモノ塩酸塩。 ５ 約５〜500mgの 式【式】 〔式中ＲはＨ、C1〜5又はC7の直鎖又は分枝鎖アル
キル又はアリルであり、R1はＨ又はClである〕
の化合物又は製薬学的に受入れられるその酸付加
塩類と、製薬学的に受け入れられる担体の有意義
量を単位投与形に含んでいる不安解消又は抗痙れ
ん剤組成物。 ６ (a) 式【式】 〔式中R1はＨ又はClであり、ＸはCl又はBrで
ある〕 のフエナシルハライドを、式 〔式中ＲはＨ、C1〜5又はC7の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル又はアリルである〕 の４―置換チオセミカルバジドと反応させ、 (b) (a)でつくられるハライド塩を塩基と反応させ
て、対応する遊離アミンをつくるか、又は (c) (a)又は(b)でつくられる遊離アミンを製薬学的
に受入れられる酸と反応させて、対応する酸付
加塩をつくることからなる、 式【式】 〔式中ＲとR1は上記定義のとおりである〕の化
合物又は製薬学的に受け入れられるその塩類の製
法。
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| US06/071,952 US4289767A (en) | 1979-09-04 | 1979-09-04 | 5-(Chlorophenyl)-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amines |
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| JPS5640676A JPS5640676A (en) | 1981-04-16 |
| JPH0240665B2 true JPH0240665B2 (ja) | 1990-09-12 |
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