JPH0240670B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２―オキソ―カルバペナム誘導
体に関し、さらに詳しくは、式 式中、R¹及びR²はそれぞれ独立にアシル基を
表わすか若しくは一緒になつてイミド形成残基を
表わし、R³は置換又は未置換のベンジル基を表
わす、 で示される新規な２―オキソ―カルバペナム誘導
体に関する。 下記式 で示される７―オキソ―１―アザビシクロ〔３・
２・０〕ヘプト―２―エン―２―カルボン酸骨核
を有する抗生物質（以下カルバペネム系抗生物質
という）は、一般に高い抗菌力とβ―ラクタマー
ゼ阻害活性を有しており、従来から発酵法、半合
成法、全合成法により各種の誘導体が製造されて
いる〔例えば、チエナマイシン（ジヤーナル・オ
ブ・アンチビオテイクス，32巻（1979年），１〜
12頁，PS―５（同，32巻（1979年），262〜286
頁），３位及び４位に広範な置換基を有する誘導
体（例えば、特開昭56―5478号公報など）〕。ま
た、これらの抗生物質を製造するための重要中間
体としては、下記式 式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わす、 で示される２―オキソ―アゼチジン誘導体〔テト
ラヘドロン・レターズNo.40（1979），3867〜3870頁
又は、特開昭56―131565号公報参照〕が知られて
いるが、これらはいずれもカルバペネム骨核の６
位に置換基をもたないか又は炭素―炭素結合を有
するカルバペネム系抗生物質を製造する目的で提
供されている。 一方、米国特許第4218459号公報では、該６位
にアシル基により保護されたアミノ基を有するカ
ルバペネム系抗生物質及びそれらの製造法が開示
されている。しかし、該製造法は、生起する立体
異性体の混合物から、目的とする抗菌活性物質の
単離を必須とし、さらに高収率で目的物を製造す
る方法が望まれていた。 本発明者らは、該６位にアミノ基を有するカル
バペネム系抗生物質の所期の立体構造を有する選
択的な合成を開発すべく研究した結果、前記２―
オキソ―アゼチジン誘導体の３位のアミノ基をイ
ミド型に保持したまま、それ自体公知のオゾン分
解に付することにより、４位置換のクロチル基の
二重結合を酸化開裂してアルデヒドに導けるこ
と、さらに、該アルデヒド体はそれ自体公知の環
化反応を行うことにより、式（）で示される２
―オキソ―カルバペナム誘導体が得られることを
見い出し、本発明を完成した。なお、上記オゾン
分解について付言すれば、生物活性型〔本発明に
用いた２―オキソ―アゼチジンの場合は、３
（Ｓ），４（Ｒ）〕は、２―オキソ―アゼチジン環の
３位と４位の置換基の立体配置がシスであり、３
位置換基がアミド基の場合は、オゾン分解によつ
て生成されるのは、目的とするアルデヒド体では
なく、アミド基の水素原子とアルデヒドが閉環し
た 式 式中、R¹は前記の意味を表わし、Ｒはエステ
ル残基を表わす、 で示される化合物が主に生成するため本発明の目
的を達成することができない。 本発明によれば、式（）の化合物のR¹及び
R²のアシル基としては、例えば、それぞれ独立
にアセチル，プロピオニル，ブチロイル，ベンゾ
イル，フエニルアセチル，トリクロロアセチル，
モノクロロアセチル若しくはジクロロアセチル基
又は同時に表わす場合にはフタリル基を挙げるこ
とができるが、６位がアシル基で保護されたアミ
ノ基を有するカルバペネム系抗生物質を得るため
には、R¹及びR²のアシル基として、それぞれ電
気陰性度の異なる基で、例えば、R¹がフエニル
アセチル基の場合、R²はトリクロロアセチル基，
モノクロロアセチル基，又はジクロロアセチル基
を選ぶのがよい。 また、R³の置換又は未置換のベンジル基とし
ては、例えば、ベンジル，ｐ―ニトロベンジル，
ｐ―メトキシベンジル，ｐ―ブロムベンジル，ベ
ンズヒドリル，トリチル，フエナシル，又はフタ
リジル基などを挙げることができるが、必要によ
り容易に脱離できるｐ―ニトロベンジル基又はベ
ンズヒドリル基を好適なものとして挙げることが
できる。 これらの化合物は、例えば、テトラヘドロン・
レターズ，21巻（1980），4221―4224頁記載の方
法に準じて、次に掲げる反応スキーム （ただし、式中、R¹，R²及びR³は前記の意味を
有し、R⁴は各種の有機基を表わす。） で示される如く、６位がアシル基で保護されたア
ミノ基を有し、３位にｓ―置換基を有するそれ自
体公知のカルバペネム系抗生物質に導き得る合成
中間体として有用である。 本発明によれば、式（）の化合物は例えば、
前記テトラヘドロン・レターズ，No.40（1979），
3867―3870頁に記載の方法に準じて、ペニシリン
Ｇより下記の反応スキーム （式中、Pcはペニシリンを表わし、Trはトリチ
ル基を表わす。） の各工程を経て得られた式(a)で示される天然型、
２―オキソ―アゼチジン（３（Ｓ），４（Ｒ））誘導
体を出発原料として、例えば、下記反応式に示す
合成経路により合成することができる。 （ただし、反応式中、R¹，R²及びR³は前記の意
味を有する。） 上記反応式に示す各段の単位反応はそれ自体既
知のものであり、既知の方法で実施することがで
きるが、各段の反応について簡単に説明すれば次
のとおりである。 (a)→(1) 本段階の反応でR¹又はR²がそれぞれ独立の基
を表わす場合は、例えば、式(a)の２―オキソ―ア
ゼチジン誘導体をR¹又はR²で示されるカルボン
酸の反応性誘導体（例えば、該カルボン酸のクロ
ルブロム等のハロゲニド，イソプロペニル基の活
性エステル又は酸無水物）と反応させることによ
りアミド化合物を得た後、さらに目的に応じて選
択される前記の反応性誘導体と、必要に応じて塩
基性、酸性あるいは塩類触媒などの反応促進剤の
存在下に反応せしめて行うことができる（例え
ば、特公昭51―33919号公報参照）。 また、R¹又はR²が一緒になつてイミド残基を
表わす場合は、例えば、式(a)の化合物をＮ―アル
キロキシカルボニルイミド化合物と反応させるこ
とにより、式(1)の３位のアミノ基がイミド残基に
より保護された２―オキソ―アゼチジン（以下ア
ゼチジノンともいう）誘導体に変えることができ
る。本反応はそれ自体公知のアミノ基のイミド化
反応を利用して行うことができる。 (1)→(2) 本段階では、式(1)の化合物をオゾン分解するこ
とによりアゼチジノンの４位のクロチル基をホル
ミルメチル基に変えることができる。この反応は
また、通常のオレフインの酸化分解反応によつて
も行うことができる。 (2)→(3) 本段階では、式(2)のアルデヒド誘導体を酸化反
応に付すことにより、アルデヒド基がカルボキシ
ル基に酸化された(3)の化合物に変える。 この反応は、通常の酸化反応を用いることがで
きるが、好ましくはクロム酸を用いた、例えば、
Jones酸化などによつて行うことができる。 (3)→(4) 本段階では式(3)の化合物をそれ自体公知の炭素
―炭素結合形成反応によつてケトエステル体式(4)
の化合物に変えることができる。例えば、式(3)の
化合物をＮ，N′―カルボニルジイミダゾールと
処理して得られるイミダゾライドとマグネシウム
―モノ―ｐ―ニトロベンジルマロネートを反応さ
せ、式(4)の化合物を得ることができる。 (4)→(5) 本段階では上記の如くに得られた式(4)のケトエ
ステル体をオゾン分解、更にメタノリシスするこ
とによつて、アゼチジノンの１位側鎖（メチル―
３―メチルブテノエート―２―イル）を脱離せし
めることによつて式(5)の化合物に変える。 (5)→(6) 本段階では、式(5)化合物をトシルアジドで処理
し、式(6)で示されるジアゾケトエステルに変換せ
しめる。 (6)→（） 本段階では、カルベンの挿入反応によつて閉環
し、ビシクリル体式（）の２―オキソ―カルバ
ペナム誘導体に変えることができる。例えば、上
記の如くして得られる式(6)のジアゾケトエステル
をロジウム又は銅触媒で処理し、又は光照射によ
つてカルベンを生成させることによつて行なうこ
とができる。 以上の各反応は、必要により、各反応段階で得
られる生成物をそれ自体公知の分離手段により精
製して用いるのが好適であり、また、各工程で得
られる化合物の立体配置は保存されたまま式
（）で示される本発明の目的化合物まで導くこ
とができる。 かくして得られる式（）の化合物は、前述し
た如く、生物活性を発現するための好適な立体配
置を有しており、それ自体公知の３位変換方法に
より６位にアミノ基を有するカルバペネム誘導体
の立体選択的合成中間体として有用である。 以下に製造の実施例を示し、本発明をより具体
的に説明する。 実施例 １ ５（Ｒ），６（Ｓ）―3.7―ジオキソ―６―フタル
イミド―１―アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプ
タン―２―カルボン酸パラニトロベンジルエス
テルの製法 アミノアゼチジノン(a)〜297mg（1.185mmol）を
アセトン３mlにとかし、99.4mg（1.183mmol）の
無水NaHCO₃を３mlの水にとかした液を加えた。
この混合液にＮ―カルボエトキシフタルイミド
260mg（1.183mmol）を加え、一夜室温でかきま
ぜた。反応液を塩化メチレン（以後CH₂Cl₂と略
記する）で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
たあとシリカゲルカラム（ベンゼン：アセトン＝
20：１）で精製し340mg（75.2％）の目的物を得
た。 NMR（CDCl₃）δ1.35（3H，ｍ，＝CH−ＣH3），
2.25，2.27（各々3H，ｓ，【式】），2.35 （2H，ｍ，−ＣH₂ −CH＝），3.75（3H，ｓ，
OCH₃），4.24（1H，ｍ，Ｃ−4H），5.18（2H，
ｍ，−ＣＨ，＝ＣＨ−），5.42（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz，Ｃ−3H），7.60〜7.85（4H，ｍ，ArH） IR（CHCl₃） 1780（sh），1765，1725，1395cm^-1 β―フタルイミド―β―クロチルアゼチジノン
(b)〜100mg（0.262mmol）をCH₂Cl₂20mlに溶解し、
−78℃に冷却し、５分間オゾンを通した。過剰の
オゾンをN₂ガスで除去した。過剰のジメチルス
ルフイドを加え、室温で30分間かきまぜた。溶媒
を減圧留去し、得られた油状物をバイオビーズ
（バイオ・ラツド社製）カラムにかけ、82.8mg
（85.4％）の目的物を得た。 NMR（CDCl₃）δ 2.17，2.20（各々3H，ｓ，
【式】），2.66〜3.10（2H，ｍ，−ＣH₂ CHO），3.77（3H，ｓ，OCH₃），4.73（1H，ｍ，
Ｃ−4H，5.50（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｃ−3H），
7.62〜7.86（4H，ｍ，ArH），9.57（1H，ｓ，Ｃ
ＨＯ） IR（CHCl₃） 1780（sh），1760，1740（sh），
1725，1390cm^-1 アルデヒド(c)〜73.2mg（0.204mmol）を20mlのア
セトンにとかし、氷冷下に無水クロム酸30.6mg
（0.306mmol）と１〜２滴の濃硫酸を加え、20分
間反応させた。反応液をCH₂Cl₂で希釈し、砕氷
に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後、溶媒を留去し、バイオビーズカラム（ベンゼ
ン）で精製し、63mg（79.9％）の目的物を得た。 NMR（CDCl₃）δ 2.20，2.23（各々3H，ｓ，
【式】），2.57（1H，dd，Ｊ＝７，18Hz，− ＣＨHCOOH），2.84（1H，dd，Ｊ＝７，18Hz，
−CHＨCOOH），3.75（3H，ｓ，CCH₃），4.56
（1H，dt，Ｊ＝５，７Hz，Ｃ−4H），5.50（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｃ−3H），5.6〜6.3（1H，ｍ，
COOＨ），7.63〜7.85（4H，ｍ，ArH） IR（CHCl₃） 1780（sh），1760，1720，1385cm^-1 フタルイミドカルボン酸(d)〜432.8mg
（1.121mmol）を30mlTHFに溶解し、Ｎ，N′―カ
ルボニルジイミダゾール200mg（1.233mmol）の
４mlテトラヒドロフラン（以後THFと略記する）
溶液を加えた。室温で、窒素中、６時間反応し
た。反応液にマグネシウム・モノ―ｐ―ニトロベ
ンジルマロネート618.8mg（1.233mmol）の8.6ml
THF溶液を加え、窒素下室温で16時間反応した。
反応液を150mlのCH₂Cl₂で希釈し、飽和重曹水と
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラム（ク
ロロホルム）で精製して285.9mg（45.3％）の目
的物を得た。 NMR（CDCl₃）δ 2.17，2.23（各々3H，ｓ，
【式】），2.90（1H，dd，Ｊ＝７，18Hz，− ＣＨHCO−），3.14（1H，dd，Ｊ＝７，18Hz，
−CHＨCO−），3.36（2H，ｓ，−COCH₂ −
COO−），3.79（3H，ｓ，OCH₃），4.72（1H，
ｑ，Ｊ＝５，７Hz，Ｃ−4H），5.05（2H，ｓ，
CH₂Ar），5.56（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｃ−3H），
7.46（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，ArH），7.30〜7.53
（4H，ｍ，ArH），8.15（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，
ArH） IR（CHCl₃） 1780（sh），1760，1720，1525，
1385，1350cm^-1 Mass（ｍ／ｚ） 563（M⁺） ケトエステル(e)〜204mg（0.362mmol）を30mlの
CH₂Cl₂にとかし、−78℃に冷却後、オゾンを10分
間通気した。同温度でジメチルスルフイドを２滴
加え、室温まで昇温後（30分反応）、溶媒を減圧
留去した。残留物をTHF2mlに溶解し、メタノー
ル15mlと水３mlを加え、10分間加熱、還流する。
溶媒を減圧留去し、残留物をCH₂Cl₂に溶解し、
水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒を減
圧留去して無色油状物152mg（93.1％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ 2.83（1H，dd，Ｊ＝７，18
Hz，−ＣＨＨ−CO−），3.30（1H，dd，Ｊ＝８，
18Hz，−CHＨCO−），3.48（2H，ｓ，−CO−Ｃ
H₂−COO−），4.30（1H，ｍ，Ｊ＝５，７，８
Hz，Ｃ−4H），5.12（2H，ｓ，CH₃Ar），5.43
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｃ−3H），7.42（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz，ArH），7.66〜7.88（4H，ｍ，
ArH），8.13（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，ArH） IR（KBr） 1780，1765，1715，1520，1385cm^-1 Mass（ｍ／ｚ） 452（M⁺＋１） ケトエステル(f)〜310mg（0.687mmol）を1.0mlの
ジメチルホルムアミドにとかし、9.0mlのアセト
ニトリルを加えた。トシルアジド271mg
（1.375mmol）とトリエチルアミン103mg
（1.018mmol）を加え、室温で３時間かきまぜた。
反応液をクロロホルムで希釈し、水洗した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後シリ
カゲルカラム（CHCl₃）で精製し、300mg（91.5
％）の目的物を得た。 NMR（CDCl₃）δ 3.10（1H，dd，Ｊ＝６，18
Hz，−ＣＨHCO−），3.37（1H，dd，Ｊ＝８，
18Hz，−CHＨCO−），4.37（1H，ｍ，Ｊ＝５，
６，８Hz，Ｃ−4H），5.23（2H，ｓ，−ＣH₂
Ar），5.46（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｃ−3H），
6.58（1H，ｓ，NH），7.38（2H，ｄ，Ｊ＝８
Hz，ArH），7.67〜7.87（4H，ｍ，ArH），8.10
（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，ArH） IR（CHCl₃） 2140，1780，1765，1720，1525，
1390cm^-1 ジアゾケトエステル(f)〜380mg（0.797mmol）を
乾燥ベンゼン150mlにとかし、ロジウムアセテー
ト10mgを加えた。溶媒の脱気を行ない、50℃で20
分間反応した。反応液を冷却し、触媒を別、洗
浄したあと、液と洗液を減圧留去し、196.8mg
（55％）の目的物を得た。 TLC Rf値：0.76（シリカゲルTLCメルク） ベンゼン：アセトン３：１（ｖ／ｖ） 実施例 ２ ５（Ｒ），６（Ｓ）３―（２―ヒドロキシエチル）
チオ―７―オキソ―６―フタルイミド―１―ア
ザビシクロ〔３・２・０〕ヘプト―２―エン―
２―カルボン酸ナトリウム塩の製法 ビシクロケトエステル196.8mgを100mlのアセト
ニトリルに加え、０℃でジフエニルクロロホスフ
エート257mg（0.957mmol）、ジイソプロピルエチ
ルアミン124mg（0.961mmol）を加え、30分間反
応した。このあと、２―ヒドロキシエチルメルカ
プタン74.7mg（0.957mmol）とジイソプロピルエ
チルアミン124mg（0.961mmol）加え、５℃で一
夜反応した。反応液をCH₂Cl₂で希釈し、水洗、
乾燥後、シリカゲルカラム（ベンゼン：アセトン
＝５：１（ｖ／ｖ））で分離、精製し162.2mg（70
％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ 2.93（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，−
SCH₂ CH₂OH），2.97（1H，dd，Ｊ＝10，18Hz，
Ｃ−4Hα），3.32（1H，dd，Ｊ＝８，18Hz，Ｃ
−4Hβ），3.42（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，−SCH₂C
H₂OH），4.53（1H，ｍ，Ｊ＝６，８，10Hz，
Ｃ−5H），5.23（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，ＣＨ
HAr），5.50（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，CHＨAr），
5.74（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz，Ｃ−6H），7.60（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz，ArH），7.36〜7.87（4H，ｍ，
ArH），8.15（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，ArH） IR（CHCl₃） 1795，1780，1725，1700（sh），
1525，1385cm^-1 High mass（ｍ／ｚ） 509.0866（計算値
C₂₄H₁₉N₃O₈S₁ 509.0890） 〔α〕²² _D＝−108.3゜（c1.0，CHCl₃） UV 323，306，271（nm） 21mgのパラニトロベンジルエステルを２mlのジ
オキサンにとかし、さらに２mlの水を加えた。こ
の溶液に酸化白金20mgを加え、4.5Kg／cm²の水素
下で２時間反応した。触媒を別し、液を
QAEセフアデツクス カラムにかけ、０〜1.0M
食塩水による濃度勾配傾斜法により溶出した。活
性区分をセフアデツクス HP20AGカラムにか
け、20％アセトン水で溶出した。活性区分を高速
液体クロマトグラフイーで検出し、凍結乾燥し
て、5.3mgの目的物を得た。 (1) 理化学的性状 NMR（D₂O）δ 3.00（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，−
SCH₂ CH₂OH），3.13（2H，ｄ，Ｊ＝10Hz，
Ｃ−4H），3.80（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，−
SCH₂CH₂ OH），4.70（1H，ｍ，Ｃ−5H，重
水との重なり），5.93（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz，
Ｃ−6H），7.95（4H，ｍ，ArH） UV λ^H2O _nax＝300.5nm（ε11900） (2) 該抗生物質の抗菌活性（各種病原性被験菌に
対する最小発育阻止濃度） 例えば、 被 検 菌 M.I.C（μg／ml） バチルス・ズブチリスATCC6633 1.56 スタフイロコツカス・アウレウス209P 0.39 プロテウス・レトゲリＰ―７ 6.26

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、R¹及びR²は、それぞれ独立にアシル基
   を表わすが若しくは一緒になつてイミド形成残基
   を表わし、R³は置換又は未置換のベンジル基を
   表わす、 で示される化合物。 ２ R¹及びR²がそれぞれ独立にアセチル，プロ
   ピオニル，ブチロイル，ベンゾイル，フエニルア
   セチル，トリフロロアセチル，モノクロロアセチ
   ル，若しくはジクロロアセチル基を表わすか、又
   は一緒になつてフタリル基を表わす特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３ R¹及びR²が一緒になつてフタリル基を表わ
   す特許請求の範囲第１項記載の化合物。