JPH0631255B2 - ペネム類の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は６−ヒドロキシエチル−２−置換チオ−ペネム
−３−カルボキシレート類（以後ペネム類と称する）を
製造するための改良方法に関する。ペネム類は最近合成
β−ラクタム層に加わつた新しい化合物であり、強力な
抗菌活性を有する。

銀含有中間体を使用してペネム類の製造するための多工
程方法は米国特許第４４４３３７３号および本出願人ら
の欧州特許出願第８３１１１６１5.7号（公開第１１０
８２０号）に開示されている。これらの方法は高収率を
もたらすが、高価な銀含有試薬を使用する必要があるの
で経済的でない。

本発明方法は銀含有試薬の必要性を排除したにもかかわ
らず高収率をもたらすものである。その上、本発明方法
で製造される化合物はアゼチジノン中間体の特定の異性
体から作られて、本質的に１種の異性体形をしている。

発明の概要 本発明は２−置換チオペネム類を製造するのに広く応用
でき、従来のペネム製造方法より経済的であつてより少
ない工程と試薬を用いる簡単な新規方法を提供する。

本発明方法は米国特許第４４４３３７３号の処理工程
(d)および欧州特許出願第83111615.7号）公開第１１０
８２０号）のための優先文書の１つである１９８２年１
１月２９日付の米国特許出願第４４５２９５号に記載の
方法ＡおよびＢの処理工程(d)並びに方法Ｃの処理工程
(b)の必要性を排除する。本発明方法は次式： （式中、Ｒは薬学的に受容される有機基であり、Ｍは水
素またはアルカリ金属カチオンである）で表わされるペ
ネム類の製造に適している。

本発明により改良された該方法は多工程方法である。本
発明の改良は処理工程の一部を省いたにもかかわらず、
該方法の実施の容易性と高収率とを保持することにあ
る。該方法の経済性は本発明により著しく改善される。

改良された処理工程は、次の中間体： を塩酸または他の強酸中で化学量論的過剰の亜鉛元素で
処理して塩素、Ｒ^１およびもし存在するなら除去可能な
ヒドロキシ保護基Ｐを除去し、これにより次式： （上記各式中、Ｐは除去可能なヒドロキシ保護基または
水素であり；Ｒ^１はトリフエニルメチル（トリチル）、
ジフエニルメチル、２−ピラニルまたは低級アルキルカ
ルボニルより選択される硫黄保護基であり；Ｚは−COOC
H₂CH₂R²または−COOCH₂CH＝CH₂であり；Ｚ¹は−COOCH₂C
H₂R²であり；Ｒ^２はトリメチルシリル、ｔ−ブチルジフ
エニルシリルまたは等しく作用する他の低級アルキルシ
リル基、シアノまたは次式−SO₂−アリールのスルホン
である） で表わされる化合物を製造することである。

化合物VIはその後チオカルボニル試薬との反応によりチ
オンへと環化される。

本発明の別の面は次式； （式中、Ｚは上記定義通りである） で表わされる互変異性チオンの製造に関する。式IX(a)
およびIX(b)の化合物は以後に述べるペネム類の合成の
際に有用な中間体である。

発明の開示 本発明は次式： （式中、Ｒは有機基であり、Ｍは水素またはアルカリ金
属カチオンである） で表わされるペネム類の製造方法（以後方法Ａと称す
る）を提供し、該方法は (a)次式： （式中、Ｐは除去可能なヒドロキシ保護基または水素で
あり；Ｒ^１はトリフエニルメチル、ジフエニルメチル、
２−ピラニルまたは低級アルキルカルボニルである） のアゼチジノン化合物を次式IIIaおよびIIIb： （式中、Ｚは−COOCH₂CH₂R²または−COOCH₂CH＝CH₂であ
り；Ｚ^１は−COOCH₂CH₂R²であり；Ｒ²はトリメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジフエニルシリルまたは等しく作用する
他の低級アルキルシリル基、シアノまたは式−SO₂−ア
リールのスルホンである） の化合物と反応させ、そしてＰが水素である場合にはヒ
ドロキシ保護基を導入して次式IV： （式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり、Ｒ¹、Ｚおよび
Ｚ^１は上記定義通りである） の中間体を製造し； (b)式IVの化合物を塩素化剤で処理して次式Ｖ： （式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり、Ｒ¹、Ｚおよび
Ｚ^１は上記定義通りである） の化合物を製造し； (c)式Ｖの化合物を塩酸のような強酸中で化学量論的過
剰の亜鉛元素で処理して塩素、除去可能な硫黄保護基、
場合によりヒドロキシ保護基を除去し、これにより次式
VI(a)： （式中、Ｐはヒドロキシ保護基または水素であり、Ｚお
よびＺ^１は上記定義通りである） の化合物を製造し； (d)ヒドロキシ保護基が工程(c)で除去された場合には、
式VI(a)の化合物をヒドロキシ保護基導入試薬で処理し
て次式VI(a)： （式中、ＺおよびＺ^１は上記定義通りであり、Ｐはヒド
ロキシ保護基である） の化合物を製造し； (e)式VI(a)の化合物を次式VII： Ｓ＝Ｃ（−Ｙ）₂ VII （式中Ｙは離脱基である） のチオカルボニル化合物と反応させて次式VIII： （式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり、ＺおよびＺ^１は
上記定義通りである） の化合物を製造し； (f)式VIIIの化合物を酸水溶液で処理してヒドロキシ保
護基を除去し、それにより次式VIII(a)： （式中、ＺおよびＺ^１は上記定義通りである） の化合物を製造し； 別の方法では、式VIII(a)の化合物は工程(d)および(f)
（すなわち、Ｃ−８位のヒドロキシ基の保護基導入およ
びその後の保護基除去）を省くことにより式Ｖの化合物
から製造することができ； (g)式VIII(a)の化合物を少なくとも１モル当量のフツ化
物イオンで処理して式IX(b)と互変異性の関係にある式I
X(a)の化合物を生成し； （式中Ｚは上記定義通りである） (h)式IX(a)および(IX)(b)の互変異性体を式Ｘ： Ｒ−Ｚ² Ｘ （式中、Ｒは上記定義通りであり、Ｚ²は離脱基であ
る） の化合物、または （式中、Ｒ¹⁰は水素またはトリフルオロ低級アルキルで
あり、Ｒ¹¹はトリフルオロ低級アルキルまたはジヒドロ
キシ低級アルキルである） の化合物、もしくは Ｒ²−CH＝CH₂ （式中、Ｒ^３は水素またはメチルである） の化合物のいずれかと反応させて式XI： （式中、ＲおよびＺは上記定義通りである） の化合物を生成し； (i)Ｚが−COOCH₂CH＝CH₂である場合には式XIの化合物を
接触条件下で処理してアルカリ塩基の存在下アリル保護
基を除去し（生成物が双性イオンである場合、保護基の
除去は触媒および温和な求核試薬例えばH₂Oまたはアル
コールのいずれかを必要とするのみである）、またＺが
−COOCH₂CH₂R²である場合には式XIの化合物を１当量の
フツ化物イオンで処理し、それにより式Ｉ： （式中、ＲおよびＭは上記定義通りである） の化合物を製造し； ことから成つている。

本発明によるもう１つの方法（以後方法Ｂと称する）は
次式IX(a)およびIX(b)： の化合物の製造に関し、該方法は上記方法Ａの工程(a)
〜(g)から成つている。

本発明の好適な方法（以後方法Ｃと称する）は次式IX
(a)およびIX(b)： （式中、Ｚは−COOCH₂CH＝CH₂または−COOCH₂CH₂R²であ
り；Ｒ^２はトリメチルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシ
リルまたは等しく作用する他の低級アルキルシリル基、
シアノまたは式−SO₂−アリールのスルホンである） で表わされる好適な中間体化合物の製造に関し、該方法
は (a)次式II： （式中、Ｐは水素またはヒドロキシ保護基であり；Ｒ^１
はトリフエニルメチル、ジフエニルメチル、２−ピラニ
ルまたは低級アルキルカルボニルより選択される硫黄保
護基である） のアゼチジノンを次式XII： Ｗ−CH₂−Ｚ XII （式中Ｗは離脱基である） の化合物と反応させて次式XIII： （式中、Ｒ^１、ＺおよびＰは上記定義通りである）の中
間体を製造し； (b)式XIIIの化合物を強酸中化学量論的過剰の亜鉛元素
で処理して硫黄保護基を除去し、それにより次式XIV： の化合物を製造し； (c)式XIVのＰが水素である場合には式XIVの化合物をヒ
ドロキシ保護基導入試薬で処理して次式XIV(a)： （式中Ｐはヒドロキシ保護基である） の化合物を製造し； (d)式XIV(a)の化合物を次式VII： Ｓ＝Ｃ（−Ｙ）₂ VII （式中Ｙは離脱基である） のチオカルボニル化合物と反応させて次式XV： （式中、Ｐはヒドロキシ保護基であり、Ｙは上記定義通
りである） の化合物を製造し； (e)化合物ＸＶを非求核性の強塩基で処理して式IX
（ｂ′）と互変異性の関係にある式IX（ａ′）の化合物
を製造し； （式中Ｐは上記定義通りである） (f)式IX（ａ′）およびIX（ｂ′）の化合物をヒドロキ
シ保護基の除去条件下で処理する； ことから成つている。

もし他に記載がなければ、“低級アルキル”という用語
は炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよび
ｔ−ブチルなどを意味する。

“フルオロ低級アルキル”という用語は１〜６個のフツ
素で置換された直鎖または分枝鎖の低級アルキル基を意
味する。

“有機基”という用語は低級アルキルまたは１個以上の
置換基で置換された低級アルキル〔該置換基はハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、オキソ、カ
ルボ（低級）アルコキシ、カルバモイル、アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノ
イルアミノ、低級アルキルチオ、アリールチオ、複素環
式チオ （式中、Ｒ¹⁴およびＲ¹³は独立して水素または低級アル
キルであり、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は各々低級アルキルである
か、あるいはＲ¹⁵およびＲ¹⁶が結合している窒素原子と
一緒になつて３〜６員の環式アミノ環を形成する） ブタノリジル、アリール、ヘテロアリール、または１〜
４個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリー
ル（該置換基は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ハロ低級アルキル、低級アルキルチ
オ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、カルボキシ低級アルキル、ニトロおよびシアノより
独立して選択される）より独立して選択される〕； アリールまたは１〜４個の置換基で置換されたアリール
（該置換基は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、ハロゲン、ハロ低級アルキル、低級アルキルチオ、
アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
カルボキシ低級アルキル、ニトロおよびシアノより独立
して選択される）；ヘテロアリールまたは１〜４個の置
換基で置換されたヘテロアリール（該置換基は低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロ低
級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニ
ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、カルボキシ低級アルキル、ニトロおよびシアノより
独立して選択される）；を包含する。

“ハロゲン”という用語フツ素、塩素および臭素を意味
する。

“低級アルカノイルアミノ”という用語は基 （ここでＲ¹⁷は低級アルキルである）を意味する。

“アリール”という用語は炭素数６〜１０の芳香族基を
意味し、例えばフエニルおよびナフチルなどを包含す
る。

“複素環式基”という用語は環原子数５〜６の環式基で
あつて、これらの環原子のうち１〜４個は窒素、硫黄お
よび酸素よりなる群から選択されるものを意味し、そし
て例えばピペリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、チ
オゾリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、テト
ラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロチオフラニルおよびテトラヒドロチオピラニルを包含
する。また上記の位置異性体、例えば３−ピペリジニル
と４−ピペリジニル、２−ピロリジニルと３−ピロリジ
ニルをも包含する。

“ヘテロアリール”という用語は環原子数５〜１０の芳
香族複素環式基であつて、これらの環原子のうち１〜４
個は窒素、硫黄および酸素よりなる群から選択されるも
のを意味し、例えばイミダゾイル、ピリジニル、ピリミ
ジニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニ
ル、フリル、チオフリル、チアゾリル、オキシゾリル、
１，２，３−オキサジアゾール、インドリル、ベンゾチ
オフラニルおよびテトラゾリルなどを包含する。

“アルカリ金属”という用語はナトリウムおよびカリウ
ム塩を意味する。

“除去可能なヒドロキシ保護基”という用語は、ペネム
類のヒドロキシ置換基と適合性でありかつ亜鉛元素また
はペネム構造に悪影響を及ぼさない他の通常の試薬を用
いて除去可能である限り、この目的のために通常使用さ
れるいずれの保護基をも包含する。本発明のための好適
なヒドロキシ保護基はトリクロロエトキシカルボニル、
ジメチルトリブチルシリル、トリメチルシリルオキシカ
ルボニルおよびトリメチルシリルを含む。

上記方法の反応体および中間体の好ましい立体配置は種
々の式において示す通りであり、すなわち（５Ｒ，６
Ｓ，８Ｒ）である。しかしながら、本発明方法は他の立
体異性体に対しても応用することができ、意図する立体
配置の出発物質の選択を包含すると理解すべきである。

本発明の方法ＡおよびＢのより好ましい実施態様におい
て、各反応工程で生成される中間体は単離せずに反応容
器内に残存させ、そして次の反応工程に従つて処理され
る。このことは本発明方法を非常に簡易化し、それ故い
くつかの工程は目的生成物の単離を顧慮せずに同じ溶媒
中で実施される。

例えば、方法Ａの好適な実施態様において、式IIIの混
合エステルは式IIの中間体へ添加されて式IVのヒドロキ
シ中間体を生成する。次いで式IVの中間体を直接塩素化
剤、好ましくは塩化チオニルで処理して式Ｖのクロル中
間体を得る。この中間体は再度単離することなく塩酸の
ごとき強酸中で亜鉛元素で直接処理して６−置換基のヒ
ドロキシ保護基、硫黄保護基Ｒ^１および塩素原子を付随
的に除去し、これにより式VIの中間体を得る。こうし
て、工程(a)、(b)および(c)は同一反応容器内で、同一
溶媒を使用して、中間体化合物の単離によりもたらされ
る損失なしに行われる。

また、好適な実施態様において、式VIまたはVI(a)の中
間体は単離することなく工程(e)および(f)に直接利用さ
れる。こうして、工程(d)、(e)および(f)は連続して行
うことができる。

同様に、式Ｉの化合物を製造する場合、式IX(a)およびI
X(b)の中間体の単離を省くことが好ましい。こうして、
工程(g)、(h)および(i)は連続して行うことができる。

本発明の方法ＡおよびＢの最初に工程(a)、すなわち式I
Iのアゼチジノンが式III(a)およびIII(b)の化合物と反
応して式IVの中間体を生成する工程は一般に適当な有機
溶媒中室温付近で実施される。好適な有機溶媒はジメチ
ルホルムアミドのような極性有機溶媒であるが、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリルおよびジメチルスルホキ
シドのような他の有機溶媒も使用可能である。式III(a)
およびIII(b)の化合物はジエステル、混合エステルまた
はモノエステルおよびこれらの水和物である。これらは
次式III(a)およびIII(b)： で表わされる。ここでＺおよびＺ^１は上記定義通りであ
り、Ｒ^２はトリメチルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシ
リルまたは等しく作用する他の低級アルキルシリル基、
シアノまたは式−SO₂−アリールのスルホンである。ト
リメチルシリル基およびｔ−ブチルジフエニルシリル基
が好適であり、利用可能性および使用の容易性から言つ
てトリメチルシリル基が最適である。

これらの方法の工程(b)、すなわち式IVの化合物を塩素
化して式Ｖの化合物を生成する工程は一般に適当な有機
溶媒中約−１５〜１０℃の温度で酸受容体の存在下に実
施される。使用する溶媒が酸受容体であつて例えばピリ
ジンである場合、他の試薬は何も必要ない。これとは別
に、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミ
ドまたはアセトニトリルなどの有機溶媒を使用してもよ
く、この場合には有機または無機の別の酸受容体が反応
混合物に添加されねばならない。適当な酸受容体はピリ
ジンまたはトリエチルアミンのような有機塩基および炭
酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような無機塩基であ
る。先に述べたように、塩素化反応は工程(a)の生成物
を単離することなく直接その生成物に対して実施するこ
とができる。この場合に、使用する溶媒は必然的に工程
(a)で使用した溶媒と同一である。塩素化剤自体は塩化
チオニル、塩化オキサリルまたはオキシ塩化リンのよう
なアルコール類を塩化物に変換する際用いられる種々の
塩素化剤のいずれであつてもよい。これらのうちで塩化
チオニルが最も好ましい。

これらの方法の工程(c)、すなわち式Ｖの塩素化中間体
を脱塩素化しかつ硫黄保護基および６−置換基のヒドロ
キシ保護基を付随的に除去して式VIの中間体を生成する
工程は同様に工程(a)および(b)で使用した溶媒と同じ溶
媒中で実施することができる。しかし、例えばテトラヒ
ドロフラン、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド
のような適当な有機溶媒を使用してもよい。亜鉛の活性
を高めるために強酸の添加によつて調節された水または
プロトン源が加えられる。反応温度は一般に−１５℃か
ら室温（約２５℃）までの範囲であり、約０℃が特に好
ましい。使用される除去可能なヒドロキシ保護基および
硫黄保護基は亜鉛元素によつて除去することができるも
のであることが最適である。しかも、ヒドロキシ保護基
が亜鉛で除去できない場合には、そのヒドロキシ保護基
を除去するための別の除去工程が簡単に行われる。この
除去工程は工程(c)の直後に、あるいはこの方法の実施
に都合のよい工程(c)の後の他の時点で行われる。この
ような除去工程はβ−ラクタムの技術分野において周知
である。

これらの方法の工程(d)は６−ヒドロキシ保護基の保護
を包含する。工程(c)で６−ヒドロキシ保護基が除去さ
れない場合にはこの工程は省略される。ヒドロキシ保護
基はβ−ラクタムの技術分野でよく知られている。この
工程にとつて特に好ましい試薬は６−ヒドロキシ部分に
トリメチルシリル保護基を容易に生成させるビストリメ
チルシリルアセトアミドである。工程(d)は式Ｖの中間
体を単離することなく工程(c)の完了時に直接実施する
のが好ましい。こうして、使用される不活性溶媒（例え
ばＤＭＦ）は工程(c)で使用したものと同一であり得
る。クロロホルムまたは塩化メチレンのような溶媒を工
程(d)で使用してもよい。工程(d)の反応温度は０〜３０
℃である。

これらの方法の工程(e)では式VIまたはVI(a)の中間体が
式VIIのチオカルボニル試薬との反応により式VIIIのチ
オカルボニル化合物へ変換される。一般に、この工程
(e)は式VIまたはVI(a)の中間体を単離することなく工程
(d)の完了時に直接実施される。しかし、式VIまたはVI
(a)の中間体は単離および性状決定に対して十分安定で
ある。こうして、使用される溶媒は工程(d)で用いたも
のと同じであつてよい。工程(e)の反応温度は約１０〜
４５℃であり、一般に室温（約２５℃）が好適である。
式VIIのチオカルボニル試薬は次の構造式： Ｓ＝Ｃ（−Ｙ）₂ VII （式中Ｙは離脱基である） を有する。この種の離脱基は一般にクロル、ブロム、ヨ
ード、イミダゾリルまたはアリールオキシ（例えばナフ
チルオキシ）である。本発明方法のためには１，１′−
チオカルボニルジイミダゾールまたはβ−ナフチルオキ
シチオカルボニルクロライドが好適である。

これらの方法の工程(f)は６−ヒドロキシ保護基を除去
して式VIII(a)の化合物を生成することを包含する。こ
の保護基の除去方法はβ−ラクタムの技術分野でよく知
られている。６−ヒドロキシ保護基がトリメチルシリル
である場合には、工程(e)で用いたのと同じ溶液に温和
な酸水溶液（例えば酢酸）を添加することによつて除去
が行われる。こうして、工程(f)に先立つて式VIIIの化
合物を単離する必要はない。

これらの方法の工程(g)は、式VIIIの化合物の３位にあ
る保護カルボキシ基Ｚ^１を除去して平衡状態で存在する
式IX(a)およびIX(b)の互変異性化合物を得ることを包含
する。工程(g)の反応は一般にテトラヒドロフラン、エ
チルエーテルまたはジオキサンのような適当な有機溶媒
中約１０〜４５℃の温度で実施され、室温（約２５℃）
が好適である。保護カルボキシ基Ｚ^１（好ましくはトリ
メチルシリルエチル保護基により保護されたもの）のみ
が除去されるように、１当量のフツ化物イオンが加えら
れる。一般にフツ化テトラブチルアンモニウムがフツ化
物イオン源として用いられるが、同等なフツ化物イオン
源も同様に使用できる。フツ化テトラブチルアンモニウ
ムを用いる場合、１当量のみを使用する限り化学量論的
過剰のフツ化テトラブチルアンモニウムを用いてもよ
い。フツ化テトラブチルアンモニウムはこれらの溶液中
でゆつくりと解離するが故に、またＺの除去は特にＺが
アリル保護基をもつ場合トリメチルシリルエチル保護カ
ルボキシ基の除去よりもかなり遅いので、過剰（２当
量）のフツ化テトラブチルアンモニウムを使用しても結
果的に１当量のみがこの反応工程で用いられることにな
る。この段階での生成物の単離は式IX(a)およびIX(b)の
化合物を与え、これはさらに次のペネム合成のために用
いられる。

これらの方法の工程(h)は、式IX(a)およびIX(b)の化合
物を式Ｒ−Ｚ^２（ここでＲは上記定義通りであり、Ｚ^２
は離脱基である）の化合物と反応させて式XIの化合物を
生成することを包含する。一般にこの反応工程(h)は工
程(g)の続きであり、式IX(a)およびIX(b)の化合物を単
離することなく実施される。こうして、このような情況
下では工程（ｇ）および（ｈ）で使用される溶媒は必然
的に同一である。式IX(a)およびIX(b)の化合物が単離さ
れる場合、工程(h)に適する溶媒および温度は工程(g)の
それらと相違していてもよいが好適には同じであるのが
よい。

別の方法として、工程(h)は式IX(a)およびIX(b)の化合
物にトリフルオロメチルスルホン酸フルオロ低級アルキ
ル（すなわち、 ここでＲ¹⁰およびＲ¹¹は上記定義通りである）を添加す
ることにより実施される。この反応は一般にテトラヒド
ロフランのような適当な有機溶媒中で行われる。本質的
に等モル量の酸受容体（例えば炭酸塩）がこの反応を促
進させるためにこの系に加えられる。一般に反応は約−
５〜３０℃で行われ、１時間以内から２４時間までに完
了する。

これらの方法の工程(i)は３−カルボキシル基の保護基
を除去して式Ｉの化合物を生成することを包含する。保
護基がアリルである場合、除去は式XIの化合物をパラジ
ウムおよびアルキルカルボン酸アルカリ塩または炭酸塩
水溶液を含有する溶液へ添加することにより行われる。
この工程はMcCombieの米国特許第４３１４９４２号に記
載されている。最も好ましくは、これらの条件下に、工
程(i)はアリル保護基の除去およびペネム（式Ｉ）のア
ルカリ塩の現場生成を伴つて進行する。保護基が−CH₂C
H₂R²である場合に、その反応条件および試薬は方法Ａの
工程(g)で用いたものと同じである。好適には溶媒とし
てテトラヒドロフランが使用され、温度は室温（約２０
〜２５℃）であり、そしてフツ化テトラブチルアンモニ
ウムがフツ化物イオン源として用いられる。

しかしながら、式IX(a)およびIX(b)の化合物は方法Ｃに
従つて製造するのが有利である。

本発明の方法Ｃの好適な実施態様においては、いくつか
の反応工程で生成される中間体は単離されずに反応容器
内に残存し、そして次の反応工程に従つて処理される。
このことはこの方法を非常に簡易化し、それ故にいくつ
かの工程は目的生成物の単離を顧慮せずに同一溶媒中で
実施される。

例えば、方法Ｃの好ましい実施態様では、式XIIのα−
置換酢酸アリルが式II(a)のアゼチジノンに添加されて
式XIIIの中間体を生成する。

また、式XIIIの中間体は単離することなく工程(b)およ
び(c)に直接使用するのが有利である。こうして、工程
(b)および(c)は連続して実施される。

同様に工程(d)および(e)もその中間体を単離することな
く連続して行われる。

方法Ｃの工程(a)は、式II(a)のアゼチジノンを酸受容体
の存在下１５〜３０℃で次式XII： （式中Ｗは離脱基である） のα−置換酢酸アリルと反応させて式XIIIの化合物を生
成することを包含する。好適な離脱基Ｗにはトシル、メ
シル、クロル、ブロム、ヨードおよびトリフルオロメタ
ンスルホニルが含まれる。特に好ましい離脱基Ｗはヨー
ドまたはブロムである。使用される溶媒が酸受容体例え
ばピリジンである場合、他の試薬は何も使用する必要が
ない。一方、アセトニトリルのような有機溶媒を使用す
ることもできる。これらの場合は別の有機または無機の
酸受容体がその系に加えられねばならない。反応は酸受
容体として炭酸セシウムまたは水酸化テトラアルキルア
ンモニウムを使用してアセトニトリル中で実施するのが
有利である。

この方法の工程(b)は、式XIIIの化合物を上記方法Ａお
よびＢの工程(c)と同じ条件下で塩酸中化学量論量の亜
鉛元素を用いて硫黄の保護基を除去することにより式XI
Vの対応するチオールへ変換することを包含する。この
方法の工程(c)は６−ヒドロキシ置換基を保護して式XIV
(a)の化合物を生成することを包含し、この際の好まし
い保護基はトリメチルシリルであり、またこの方法の工
程(d)では式XIVまたはXIV(a)の化合物が次式VII： Ｓ＝Ｃ（−Ｙ）₂ VII （式中Ｙは離脱基である） のチオカルボニル試薬の添加により式ＸＶの化合物へ変
換される。この種の離脱基は一般にクロル、ブロム、ヨ
ード、イミダゾリルおよびナフチルオキシのごときアリ
ールオキシである。この方法にとつては１，１′−チオ
カルボニルジイミダゾールまたはβ−ナフチルオキシチ
オカルボニルクロライドが好適である。方法Ｃの工程
(b)、(c)および(d)は先に述べた方法ＡおよびＢの工程
(C)、(d)および(e)について記載したように実施され
る。

この方法の工程(e)は式ＸＶの化合物を式IX（ａ′）お
よびIX（ｂ′）のチオンへ環化することを包含する。反
応は一般にテトラヒドロフランのごとき無水の不活性有
機溶媒中で実施される。環化を行うためにリチウムジイ
ソプロピルアミド(LDA)およびリチウムジ−（トリメチ
ルシリル）アミンなどの強塩基が本質的に等モル量この
系に加えられる。反応は一般に−５０〜−１００℃、好
適には−70℃で行われ、５分以内から２４時間までに完
了する。

この方法の工程(f)は式IX（ａ′）およびIX（ｂ′）の
化合物においてＰが保護基である場合その６−ヒドロキ
シ保護基を除去することを包含する。この工程は方法Ａ
およびＢの工程(f)について先に述べたようにして達成
される。

以下の製造例、実施例および使用例は本発明方法、出発
物質の製造方法および本方法により製造される中間体の
使用例を詳しく述べている。これらの製造例、実施例お
よび使用例の全体にわたつて、“NMR”は核磁気共鳴ス
ペクトルを表わし；“旋光”は適当な溶媒中での該化合
物の旋光性を表わし；“MS”は質量スペクトルを表わ
し；“UV”は紫外線スペクトルを表わし；そして“IR”
は赤外線スペクトルを表わす。クロマトグラフイーは特
に指示がなければシリカゲルで行われる。“室温”は約
１８〜２５℃である。当業者にとつて物質および方法の
両面からの多くの変更が本発明の目的から逸脱すること
なくなし得るということは明らかだろう。

出発物質の製造 実施例１ （３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−トリクロロエトキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−（トリフエニルメチルチオ）
アゼチジン−２−オンの製造 ２５０ｍフラスコに、３−（１−トリクロロエトキシ
カルボニルオキシエチル）−４−アセトキシアゼチジン
−２−オン7.8ｇ（0.0223モル）、アセトニトリル２２
０ｍ、炭酸セシウム2.6ｇ（0.252モル）およびトリフ
エニルメタンチオール（トリチルチオール）5.2ｇ（0.0
188モル）を加えた。５時間攪拌後、追加のトリフエニ
ルメタンチオール1.0ｇ（0.0036モル）を加えて、この
混合物をさらに３０分攪拌した。一晩冷却後、固形分を
過して除き、溶媒は真空下に蒸発させた。粗反応生成
物は粗粒シリカゲルのクロマトグラフにかけ、１０％お
よび２０％酢酸エチル／塩化メチレンへ変化する塩化メ
チレンで溶離して（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−トリクロ
ロエトキシカルボニルオキシエチル）−４−（トリフエ
ニルメチルチオ）アゼチジン−２−オンを7.89ｇ得た。
スペクトルは次の通りである。

NMR：＝7.7−7.1，１６Ｈ；5.05，１Ｈ，；4.85，２
Ｈ，ｑ（Ｊ＝１８Hz）；4.45，１Ｈ，ｄ（Ｊ＝1.5H
z）；3.3，１Ｈ，dd（Ｊ＝1.5，９Hz）；1.5，３Ｈ，ｄ
（Ｊ＝6Hz） 実施例２ アリルトリメチルシリルエチルケトマロネートの製造 ５００ｍフラスコに、ケトマロン酸１1/2H₂O２５ｇ、
ｐ−トルエンスルホン酸２５０mg、アリルアルコール５
８ｇおよびベンゼン２００ｍを加えた。Dean Stark管
で６1/2時間還流した。過剰のアリルアルコールとベン
ゼンを真空下に蒸発させて除いた。残留物をH₂Oで洗浄
し、次いで２mmHgで蒸留して黄色の油（沸点８９〜９２
℃）としてジアリルケトマロネート２５ｇを得た。ジア
リルケトマロネート２５ｇを(CH₃)₃SiCH₂CH₂CH14.9ｇへ
添加し、次いで１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕
ノン−５−エン(DBN)1/2ｍを加えた。２４時間後、得
られた混合物を冷たい１０％燐酸、その後水で洗浄し
た。得られた生成物を乾燥し、0.4mmHgで蒸留して沸点
９１〜１００℃のアリルトリメチルシリルエチルケトマ
ロネートを１２ｇ得た。

NMR：＝0.05（９Ｈ，Ｓ）；1.05（２Ｈ，Ｔ，Ｊ＝9H
z）；4.35（２Ｈ，Ｔ，9Hz）；4.70（２Ｈ，Ｄ，Ｊ＝6H
z）；5.25（２Ｈ，Ｍ）；5.80（１Ｈ，Ｍ） 実施例３ ジ（トリメチルシリルエチル）ケトマロネートの製造 (a)塩化メチレン１００ｍ中に２−トリメチルシリル
エタノール22.50ｇを溶解した。これにトリエチルアミ
ン20.00ｇを加えた。約−２０℃に冷却後、塩化メチレ
ン１００ｍ中に蒸留したてのマロニルジクロライド１
５ｇを含有する溶液を１時間半かけてゆつくりと添加し
た。添加が完了した後、この反応混合物を室温まで暖
め、水５００ｍずつで２回洗浄し、続いてpHが９以上
になるまで５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。こ
の溶液はその後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
蒸発させて生成物としてマロン酸トリメチルシリルエチ
ルジエステルを30.22ｇ得た。

(b)上記段階(a)で製造したジエステルをベンゼン３００
ｍに溶解した。この溶液に安息香酸140mg、ベンズア
ルデヒド１７ｍおよびpHを約９とするのに十分な量の
ピペリジンを加えた。この溶液はDean-Stark管で８時間
還流し、その後溶媒を真空下に除去して生成物としてジ
（トリメチルシリルエチル）ベンジリデンマロネートを
得た。

(c)上記段階(b)で製造したベンジリデンマロネートを塩
化メチレン５００ｍに溶解して約０℃に冷却した。次
いで、この溶液に鮮明な青色ないし青緑色が持続するよ
うになるまでオゾンを吹き込んだ。オゾンの吹込みをや
めて、この溶液を５〜１０分間放置した。その後窒素を
反応容器内に通して過剰のオゾンを完全に除去した。硫
化メチル７５ｍを加えて、この反応混合物を室温まで
暖めた。次いでこの溶液を蒸発乾固させ、得られた油状
物を開放皿に入れて過剰のベンズアルデヒドを酸化させ
た。一晩放置後、半結晶質物質を塩化メチレンに溶解
し、最初は飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次に水で洗
浄した。洗浄した塩化メチレン溶液は無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥して溶媒を除去した。得られた油状／結晶質
物質を石油エーテルから再結晶してジ（トリメチルシリ
ルエチル）ケトマロネートを得た。

実施例４ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−エチルチオ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸アリルの製造 A)（３Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−ヒドロキシ−１−アリル
オキシカルボニル−１−トリメチルシリルエトキシカル
ボニルメチル〕−３−〔１−（２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニルオキシエチル）〕−４−（トリフエ
ニルメチルチオ）アゼチジン−２−オンの製造 上記実施例１で製造した（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシエ
チル）〕−４−（トリフエニルメチルチオ）アゼチジン
−２−オン１００mgおよびジメチルホルムアミド0.2ｍ
を乾燥バイアルに加えた。上記実施例２で製造したア
リルトリメチルシリルエチルケトマロネート４５mg、ピ
リジン0.0014ｍおよびトリエチルアミン0.0014ｍを
この系に加えた。室温で５０分間放置後、溶媒をストリ
ツピングにより除いて表題生成物を得た。

B)（３Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−アリルオキシカルボニル
−１−クロロ−１−トリメチルシリルエトキシカルボニ
ルメチル〕−３−〔１−（２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニルオキシエチル）〕−４−（トリフエニル
メチルチオ）アセチジン−２−オンの製造 塩化メチレン１０ｍ、ピリジン２ｍおよび炭酸カル
シウム１ｇの溶液に（３Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−ヒドロ
キシ−１−アリルオキシカルボニル−１−トリメチルシ
リルエトキシカルボニルメチル〕−３−〔１−（２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシエチ
ル）〕−４−（トリフエニルメチルチオ）アゼチジン−
２−オン4.26ｇを加えた。この系を氷浴中に入れて０〜
５℃に冷却した。冷却後、塩化チオニル1.5ｍをゆつ
くり添加した。２５分後に反応は完了した。反応混合物
をpH８以下の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ストリ
ツピングにより溶媒を除去した。残留物はシリカゲルの
クロマトグラフにかけ、溶離剤として塩化メチレンを使
用して表題化合物3.48ｇを得た。

C)（３Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−アリルオキシカルボニル
−１−トリメチルシリルエトキシカルボニルメチル〕−
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−スルフイドリルア
ゼチジン−２−オン （３Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−アリルオキシカルボニル−
１−クロロ−１−トリメチルシリルエトキシカルボニル
メチル〕−３−〔１−（２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニルオキシエチル）〕−４−（トリフエニルメ
チルチオ）アゼチジン−２−オン3.48ｇをテトラヒドロ
フラン５０ｍに溶解した。この系に水１５ｍおよび
亜鉛末８ｇを加えた。この系を氷浴に入れて塩酸を１時
間にわたつて少量ずつ添加した。この溶液を０〜５℃で
さらに２時間攪拌し、次いで塩酸４ｍおよび追加の亜
鉛末６ｇを少量ずつ添加した。この反応をさらに１時間
続け、過し、溶媒をストリツピングにより除去した。
粗生成物を塩化メチレンに溶解し、この有機溶液を水で
洗浄した。粗生成物はシリカゲルのクロマトグラフにか
け、１％〜２５％酢酸エチル／塩化メチレンで溶離して
精製し、表題化合物1.64ｇを得た。

NMR：＝.05（５，９Ｈ）；1.05（ｍ，２Ｈ）；1.15
（Ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６）；2.2（５，１Ｈ）；3.38（DD，
１Ｈ）；3.7(m)；4.2(m)；4.5(m)；5.2（ｍ，２Ｈ）；
5.8（ｍ，１Ｈ） D)（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔１−トリメチルシリルオキシ
エチル〕−１−〔１−アリルオキシカルボニル−１−ト
リメチルシリルエトキシカルボニルメチル〕−４−スル
フイドリルアゼチジン−２−オンの製造 上記工程(C)から得た（３Ｓ，４Ｒ）−３−(1−ヒドロ
キシエチル）−１−〔１−アリルオキシカルボニル−１
−トリメチルシリルエトキシカルボニルメチル〕−４−
スルフイドリルアゼチジン−２−オンの全量を無水塩化
メチレン１０ｍに溶解した。この系にビストリメチル
シリルアセトアミド0.783ｍ（0.00316モル）を加え
た。この系を室温で１５分間攪拌して表題化合物を得
た。

E)（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−チオカルボニル−３−ア
リルオキシカルボニル−３−トリメチルシリルエトキシ
カルボニル−６−（１−トリメチルシリルオキシエチ
ル）ペナムの製造 工程(D)の完了後、同じ溶液に９０％チオカルボニルジ
イミダゾール６１９mg（0.00316モル）を加えた。この
系を室温で２０時間攪拌し、次いで過した。塩化メチ
レンをストリツピングにより除去した。粗生成物をシリ
カゲルのクロマトグラフにかけ、３０％シクロヘキサン
／塩化メチレンから塩化メチレンへと変化する溶離剤で
溶離して表題化合物７０４mgを得た。

NMR：＝6.2−5.6，ｍ，１Ｈ；5.65，d(J＝ 1.5Hz），１Ｈ；5.5−5.1，(m),2H,4.7，ｄ（Ｊ＝5.5H
z），２Ｈ；4.5−4.1，ｍ，３Ｈ；3.62，ｄ，ｄ（Ｊ＝
1.5，4Hz），１Ｈ；1.28，ｄ（Ｊ＝6Hz），３Ｈ，1.2−
0.85，ｍ，2H；0.2−０，ｍ，１８Ｈ． F)（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−チオカルボニル−３−ア
リルオキシカルボニル−３−トリメチルシリルエトキシ
カルボニル−６−（１−ヒドロキシエチル）ペナムの製
造 ２５ｍフラスコに（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−チオカ
ルボニル−３−アリルオキシカルボニル−３−トリメチ
ルシリルエトキシカルボニル−６−（１−トリメチルシ
リルオキシエチル）ペナム１００mg、テトラヒドロフラ
ン１ｍ、水0.05ｍおよび酢酸0.05ｍを加えた。こ
の系を室温で１２時間攪拌した。この溶液に酢酸エチル
を添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液、水、次に
ブラインで洗浄した。この有機相は無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、過し、ストリツピングにより溶媒を除去し
て表題化合物を得た。

NMR：＝6.15−5.6，ｍ，１Ｈ；5.69，ｄ（Ｊ＝2Hz），
１Ｈ；5.55−5.12，ｍ，２Ｈ；4.8−4.6，Ｍ，２Ｈ；4.
5−4.0，ｍ，３Ｈ；3.67，ｄ，ｄ(J＝２，７Hz），１
Ｈ；2.8−2.3，ｍ，１Ｈ；1.37，ｄ（Ｊ＝６Hz），３
Ｈ；1.2−0.8，ｍ，２Ｈ；0.3−０，ｍ，９Ｈ． G)（５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ）−２−チオール−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸アリルの製造 テトラヒドロフラン１ｍ中の（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−
２−チオカルボニル−３−アリルオキシカルボニル−３
−トリメチルシリルエトキシカルボニル−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペナム7.7mgに、テトラヒドロフラン
４０ｍ中の２当量のフツ化テトラブチルアンモニウム
を室温でゆつくり添加した。薄層クロマトグラフイー
（シリカゲル、１０％酢酸エチル／塩化メチレン）はす
ぐに保護基が１個除去されかつ脱カルボキシル化された
化合物、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−チオカルボニル−
６−（１−ヒドロキシエチル）ペナム−３−カルボン酸
アリルの存在を示した。

NMR：＝ｄ5.85，ｄ（Ｊ＝１Hz）、１Ｈ；5.8，ｍ，１
Ｈ；5.25，５，１Ｈ；5.4−5.1，ｍ，２Ｈ；4.7，２
Ｈ；4.25，ｍ，１Ｈ；3.65，ｄ，ｄ（Ｊ＝１，１Hz），
１Ｈ；2.1，１Ｈ；1.35，ｄ（Ｊ＝７Hz）３Ｈ． 実施例５ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−チオール−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸アリルおよび
（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−チオカルボニル−６−（１
−ヒドロキシエチル）ペナム−３−カルボン酸アリルの
製造 A)（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルメチ
ル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフエ
ニルメチルチオ）アゼチジン−２−オンの製造 炭酸セシウム0.286ｇ含有アセトニトリル１０ｍに、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−
（トリフエニルメチルチオ）アゼチジン−２−オン３ｇ
を加えた。この系にα−ヨード酢酸アリル0.2ｇを添加
した。この系は室温で１６時間攪拌した。エーテル５０
ｍで希釈し、過し、エーテル相は１％燐酸水溶液、
次に水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を除去
して泡状固体を得た。

B)（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１
−アリルオキシカルボニルメチル−４−スルフイドリル
−アゼチジン−２−オンの製造 ５０ｍフラスコに（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキ
シカルボニルメチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）
−４−（トリフエニルメチル）アゼチジン−２−オン５
００mgおよびテトラヒドロフラン２０ｍを加えた。亜
鉛末および１０％塩酸を、出発物質の全てが反応するま
で、１時間にわたつて少量ずつ添加した。過剰の亜鉛を
過して除き、溶媒を除去して表題生成物を結晶化させ
ることにより生成物を回収した。

NMR：（CDC_３）＝6.2−5.7（１Ｈ，ｍ）；5.5−5.15
（２Ｈ，ｍ）；5.0（１Ｈ，dd，Ｊ＝3.9c/s）；4.75−
4.55（２Ｈ，ｍ）；4.45−3.95（１Ｈ，ｍ）；4.14（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝18c/s）；3.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18c/s）；
3.19（１Ｈ，dd，Ｊ＝6.3c/s）；2.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９c/s);1.34（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６c/s）． C)（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−トリメチルシリルオキシ
エチル）−１−アリルオキシカルボニルメチル−４−ス
ルフイドリル−アゼチジン−２−オンの製造 上記工程(B)で製造した（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アリルオキシカルボニルメチル
−４−スルフイドリル−アゼチジジ−２−オンの全量を
塩化メチレン２５ｍに加えた。この系にビストリメチ
ルシリルアセトアミド1.1ｍを添加した。この系を室
温で１５分間攪拌して表題生成物を得た。

D)（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルメチ
ル）−３−（１−トリメチルシリルオキシエチル）−４
−（１′−イミダゾリルチオカルボニルチオ）アゼチジ
ン−２−オンの製造 工程(C)の完了後、同じ溶液に１，１−チオカルボニル
ジイミダゾール３５０mgを加えた。この系を室温で３時
間攪拌した。この溶液を過し、沈殿物は塩化メチレン
で洗浄した。液を集めてストリツピングにより塩化メ
チレンを除いた。残留物はシリカゲルのクロマトグラフ
にかけ、２０％酢酸エチル／塩化メチレンで溶離して表
題化合物３３５mgを得た。

NMR：＝8.4，１Ｈ，ｓ，7.65，１Ｈ，d(J＝１Hz)；7.0
5、１Ｈ（ｄＪ＝１Hz）；5.95，１Ｈ，ｄ（Ｊ−２H
z）；5.8，１Ｈ，ｍ；5.45−5.1，２Ｈ，ｍ；4.3，１
Ｈ，ｍ；4.1，２Ｈ，Ｑ（Ｊ−１６Hz）；3.5，ｄ，ｄ
（Ｊ＝2.6）；1.35；３Ｈ，ｄ，（Ｊ＝６Hz）． E)（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−チオール−６−（１−ト
リメチルシリルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸
アリルおよび（５Ｒ，６Ｓ，8R）−２−チオカルボニル
−６−（１−トリメチルシリルオキシエチル）ペナム−
３−カルボン酸アリルの製造 窒素雰囲気下無水テトラヒドロフラン４０ｍに、（３
Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルメチル）−
３−（１−トリメチルシリルオシエチル）−４−（１′
−イミダゾリルチオカルボニルチオ）チオチジン−２−
オン１７０mgを加えた。この系を−７８℃に冷却して、
１Ｍリチウムジ（トリメチルシリル）アミン／ヘキサン
0.6ｍを滴下した。この系を−７８℃で５分間攪拌し
た。この系に酢酸0.2ｍを添加した。この系を塩化メ
チレンで２０ｍに希釈した。この有機溶液を水、炭酸
水素ナトリウム水溶液、再び水で洗浄した。生成物はシ
リカゲルのクロマトグラフにかけ、５％酢酸エチル／塩
化メチレンですみやかに溶離して目的の生成物と脱シリ
ル化生成物とを１２５mg得た。

F)（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−チオール−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸アリルおよび
（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−チオカルボニル−６−（１
−ヒドロキシエチル）ペナム−３−カルボン酸アリルの
製造 ２５ｍフラスコに工程(E)で製造した全混合物を、テ
トラヒドロフラン５ｍ、水１ｍおよび酢酸１ｍと
共に加えた。この系を室温で２時間攪拌した。この溶液
に酢酸エチルを加え、有機相は炭酸水素ナトリウム溶
液、水、次にブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過し、ストリツピングにより溶媒
を除去して表題化合物を得た。

実施例６ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−エチルチオ−６−(1−ヒド
ロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸アリルの製造 上記の実施例５、工程(F)で製造した（５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ）−２−チオール−６−（１−ヒドロキシエチル）ペ
ネム−３−カルボン酸アリルおよび（５Ｒ，６Ｓ，８
Ｒ）−２−チオカルボニル-6−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペナム−３−カルボン酸アリルの溶液に、ヨウ化エ
チル0.016ｍおよびH₂O 0.5ｍ中の炭酸水素ナトリ
ウム１６mgを加えた。この系を室温で１５分間攪拌し
た。この系に酢酸エチル２５ｍを加えた。有機溶液を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、溶
媒をストリツピングにより除去して表題化合物を得た。

実施例７ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−（２′，２′，２′−トリ
フルオロエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸アリルの製造 １．乾燥トルエン２６ｍにピリジン0.735ｍを溶解
し、窒素下−２０℃に冷却した。トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物1.45ｍ、続いて２，２，２−トリフル
オロエタノール0.703ｍを加え、室温へ暖めた。得ら
れた残留物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、沸点が１００℃以下の全ての分画を集めながら蒸留
してトリフルオロメチル２，２，２−トリフルオロエチ
ルスルホネートを得た。

２．テトラヒドロフラン３ｍおよびトリフルオロメチ
ル２，２，２−トリフルオロエチルスルホネート５ｍ
に、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−チオール−６−（１−
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸アリルおよ
び（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−チオカルボニル−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペナム−５−カルボン酸アリ
ル〔この生成物は（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−チオカル
ボニル−３−アリルオキシカルボニル−３−トリメチル
シリルエトキシカルボニル−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペナム６２８mgをフツ化テトラブチルアンモニウム
２当量で脱保護することにより製造した〕を加えた。こ
の系に炭酸カリウム（粉末）１当量を加えた。室温で１
1/2時間反応させ、その後この溶液を冷蔵庫内に一晩放
置した。その溶液を冷蔵庫から取り出して室温で１時間
攪拌した。溶液を過し、塩化メチレン／２％燐酸で洗
浄した。溶媒を蒸発させた。残留物は加温したクロロホ
ルム／石油エーテル１：１の混合溶媒に溶解して冷却し
た。生成物をこの溶液から結晶化させて表題化合物１６
８mgを得た。

３．（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−置換チオ−６−（１−
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸アリルはMc
Combieの米国特許第４３１４９４２号に記載のごとくア
リル保護基を除去することにより対応するアルカリ塩に
たやすく変換される。この除去はバラジウムおよびアル
キルカルボン酸アルカリ塩、カルボン酸または炭酸塩水
溶液を含有する溶液にアリルエステルを添加することに
より行われる。

本発明の処理工程の記述 実施例８ （５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−エチルチオ−６−(1−ヒド
ロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸 Ａ．（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−（２，２，２）−トリ
クロロエトキシカルボニルオキシエチル〕−４−（トリ
フエニルメチルチオ）アセチジン−２−オン（例１のよ
うにして製造したもの）30.0ｇをジメチルホルムアミド
６ｍに溶解した。この溶液にジ（トリメチルシリルエ
チル）ケトマロネート（例３で製造したもの）2.0ｇお
よびモレキユラーシーブ（分子篩）を加えた。室温で２
日間放置後、この反応混合物は水と塩化メチレンとに分
配した。有機層を分離し、溶媒を回転蒸発により除去し
た。粗反応生成物はシリカゲルのクロマトグラフにか
け、塩化メチレンから２％酢酸エチル／塩化メチレンへ
と変化する溶離剤で溶離して（３Ｒ，４Ｒ）−１−〔１
−ヒドロキシ−１，１−ジ（トリメチルシリルエトキシ
カルボニル）メチル〕−３−〔１−（２，２，２）−ト
リクロロエトキシカルボニルオキシエチル〕−４−（ト
リフエニルメチルチオ）アゼチジン−２−オン4.26ｇを
得、これは次のようなスペクトルを有していた。

NMR：＝7.5−7.1，１５Ｈ；5.05，１Ｈ，ｍ；4.65，２
Ｈ、ｓ；4.5，１Ｈ，d(J＝1.5Hz）；4.2，４Ｈ，ｍ；3.
45，１Ｈ，dd(J＝1.5，７Hz）；1.05，３Ｈ，ｄ Ｂ．塩化メチレン１０ｍ、ピリジン２ｍおよび炭酸
カルシウム1.0ｇの溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−１−〔１
−ヒドロキシ−１，１−ジ（トリメチルシリルエトキシ
カルボニル）メチル〕−３−〔１−（２，２，２）−ト
リクロロエトキシカルボニルオキシエチル〕−４−（ト
リフエニルメチルチオ）アゼチジン−２−オン4.26ｇを
加えた。この混合物を氷浴に入れた後、塩化チオニル1.
5ｍをゆつくり添加した。３０分後に反応は完了し
た。次いで反応混合物をpH８以下の炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、溶媒を真空下に除去した。シリカゲルの
クロマトグラフにかけ、塩化メチレンで溶離して（３
Ｒ，４Ｒ）−１−〔１−クロロ−１，１−ジ（トリメチ
ルシリルエトキシカルボニル）メチル〕−３−〔１−
（２，２，２）−トリクロロエトキシカルボニルオキシ
エチル〕−４−（トリフエニルメチルチオ）アゼチジン
−２−オン3.48ｇを得た。

Ｃ．（３Ｒ，４Ｒ）−１−〔１−クロロ−１，１−ジ
（トリメチルシリルエトキシカルボニル）メチル〕−３
−〔１−（２，２，２）−トリクロロエトキシカルボニ
ルオキシエチル〕−４−（トリフエニルメチルチオ）ア
ゼチジン−２−オン3.48ｇをテトラヒドロフラン５０ｍ
に溶解した。この溶液に水１５ｍおよび亜鉛末８ｇ
を添加した。その後この混合物を氷浴に入れ、塩酸１６
ｇを１時間にわたり少量ずつ加えた。２時間後１０％塩
酸４ｍ、次いで追加の亜鉛末６ｇを少量ずつ加えた。
さらに１時間後この反応混合物を過し、溶媒を真空下
に除去した。粗生成物は水と塩化メチレンとに分配し
た。シリカゲルのクロマトグラフにかけ、１％酢酸エチ
ル／塩化メチレンから２５％酢酸エチル／塩化メチレン
へと変化する溶離剤で溶離して目的の生成物、（３Ｒ，
４Ｒ）−１−〔１，１−ジ（トリメチルシリルエトキシ
カルボニル）メチル〕−３−（１−ヒドロキシエチル）
−４−スルフイドリル−アゼチジン−２−オン1.644ｇ
を得た。

ｄ＝5.2（１Ｈ，dd,J＝８，３c/s）；4.9（１Ｈ，
ｓ）；4.3−4.1（５Ｈ，ｍ）；3.15−3.05（１Ｈ，
ｍ）；2.3（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８c/s）1.26（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６c/s）；1.1−0.85（４Ｈ，ｍ）；0.5（１８Ｈ，
ｓ） Ｄ．（３Ｒ，４Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエチル）−
１−〔ジ（β−トリメチルシリルエチル−２−マロネー
ト）〕−４−スルフイドリル−アゼチジン−２−オンを
塩化メチレン２ｍに溶解し、この溶液に１，１′−チ
オカルボニルジイミダゾール６８mg（0.000346モル）を
加えた。攪拌後、追加の１，１′−チオカルボニルジイ
ミダゾール６０mgを加えた。さらに1.5時間攪拌後、こ
の時点で反応混合物を直接シリカゲルのクロマトグラフ
にかけた。塩化メチレンで溶離して目的生成物、（５
Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−チオカルボニル−３，３−ジ
（トリメチルシリルエトキシカルボニル）−６−（１−
ヒドロキシエチル）ペナムを得、これは次のスペクトル
を有していた。

NMR：＝5.7，１Ｈ，ｄ（Ｊ＝１Hz）；4.2，５Ｈ，ｍ；
3.65，１Ｈ，dd(J＝１，８Hz）；1.3，３Ｈ，ｄ（Ｊ＝
８Hz）；0.95，４Ｈ，ｍ；0.05，１８Ｈ． Ｅ．（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−チオカルボニル−３，
３−ジ（トリメチルシリルエトキシカルボニル）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ペナム６１mgをテトラヒドロ
フラン５ｍに溶解し、テトラヒドロフラン１０ｍ中
のフツ化テトラブチルアンモニウム２当量を室温でゆつ
くり添加した。薄層クロマトグラフイー（シリカ、１０
％酢酸エチル／塩化メチレン）はすぐに保護基１個が除
去されかつ脱カルボキシル化された化合物、（５Ｒ，６
Ｓ，８Ｒ）−２−チオカルボニル−３−（トリメチルシ
リルエトキシカルボニル）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペナムの存在を示し、この化合物は（５Ｒ，６Ｓ，
８Ｒ）−２−チオール−３−（トリメチルシリルエトキ
シカルボニル）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
と平衡状態で存在し、次のスペクトルを有していた。

ｄ＝5.75，１Ｈ，ｄ（Ｊ＝１Hz）；5.15，１Ｈ，ｓ；4.
15，３Ｈ，ｍ；３−7.1，１Ｈ，dd(J＝６および１Hz）
1,3，３Ｈ，ｄ（Ｊ＝６Hz）；0.9，２Ｈ，ｍ；0.0，９
Ｈ，ｓ． Ｆ．（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−チオカルボニル−３−
（トリメチルシリルエトキシカルボニル）−６−（１−
ヒドロキシエチル）ペナムおよび（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）
−２−チオール−３−（トリメチルシリルエトキシカル
ボニル）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネムの溶液
（上記工程Ｅで製造したもの）にヨウ化エチル２ｍを
加えた。それからこの反応混合物を水と酢酸エチルとに
分配した。有機層を分離し、溶媒を回転蒸発により除去
して目的生成物、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−エチルチ
オ−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸β−（トリメチルシリル）エチルを得、これは次の
ようなスペクトルを有していた。

NMR：＝5.7，１Ｈ，ｄ（Ｊ＝1.5Hz）；4.2，５Ｈ，ｍ；
3.7，１Ｈ，dd(J＝1.5，７Hz)；3.2H，ｍ；1.4−0.9，
８Ｈ；0.05，９Ｈ． Ｇ．（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−エチルチオ−６−（１
−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸β−（ト
リメチルシリル）エチル４０mgをテトラヒドロフラン１
ｍに溶解し、これにテトラヒドロフラン２ｍ中のフ
ツ化テトラブチルアンモニウム１当量を室温でゆつくり
添加した。薄層クロマトグラフイーで追跡して１５分後
に反応は完了した。燐酸でpH２以上に酸性化し、次いで
精製して目的生成物、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−エチ
ルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸を得、これはオーセンテイツクの（５Ｒ，６
Ｓ，８Ｒ）−２−エチルチオ−６−（１−ヒドロキシエ
チル）ペネム−３−カルボン酸とスペクトルおよびバイ
オオートグラフが一致した。

実施例９ 実施例８の工程Ｆで使用したヨウ化エチルの代わりにヨ
ウ化エチルを用いて実施例８の工程Ａ〜Ｇに詳述した方
法を繰り返すことにより、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−
メチルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸を得た。

実施例10 実施例８の工程Ｆで使用したヨウ化エチルの代わりにヨ
ウ化ｎ−プロピルを用いて実施例８に詳述した方法を繰
り返すことにより、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−ｎ−プ
ロピルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸を得た。

実施例11 実施例８の工程Ｆで使用したヨウ化エチルの代わりにヨ
ウ化イソプロピルを用いて実施例８に詳述した方法を繰
り返すことにより、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−イソプ
ロピルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸を得た。

実施例12 実施例８に詳述した方法に従うが、ヨウ化エチルの代わ
りにエチレンと当技術分野で知られたラジカル開始剤、
例えばAIBN〔２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオ
ニトリル）〕とを工程Ｆで用いることにより、（５Ｒ，
６Ｓ，８Ｒ）−２−エチルチオ−６−（１−ヒドロキシ
エチル）ペネム−３−カルボン酸を得た。

上記実施例４〜１２に記載の方法を行うことにより、以
下の化合物類を製造することができ、これらは本発明の
方法Ａの広い応用性を示すものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パトリック・エイ・ピント アメリカ合衆国ニユージャージー州07801, メイン・ヒル，ランドルフ・アベニュー 232 (72)発明者 リチャード・ダブリュー・ヴアーセイス アメリカ合衆国ニユージャージー州07456, リングウッド，レイクビュー・ドライブ 230 (56)参考文献 特開 昭59−139386（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ39，Ｎ ｏ15，ｐ2505〜13（1983）Ｔｅｔｒａｈｅ ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ24，Ｎ ｏ31，ｐ3179〜82（1983）Ｔｅｔｒａｈｅ ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ24，Ｎ ｏ25，ｐ2563〜６（1983）Ｊ．Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，Ｎ ｏ16，ｐ908（1983)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式 （式中、Ｚは−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ²または−ＣＯＯＣ
   Ｈ₂ＣＨ＝ＣＨ₂であり；Ｐは水素またはヒドロキシ保護
   基であり；そしてＲ²はトリメチルシリル、ｔ−ブチル
   ジフェニルシリルまたは等しく作用する他の低級アルキ
   ルシリル基、シアノ、または式−ＳＯ₂−アリールのス
   ルホンである）で表される互変異性チオンの製造方法で
   あって、 （ａ）式ＸＸ ［式中、Ｐは上記定義通りであり、Ｚ³は または−ＣＨ₂−Ｚ｛ここで、Ｚは上記定義通りであ
   り、Ｚ¹は−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｒ²（ここでＲ²は上記定
   義通りである）｝であり、 Ｒ¹はトリフェニルメチル、ジメチルフェニル、２−ピ
   ラニルまたは低級アルキルカルボニルから成る群より選
   択される除去可能な硫黄保護基である］ の化合物を強酸中で化学量論的過剰の亜鉛元素で処理し
   て、除去可能な硫黄保護基、場合によりヒドロキシ保護
   基、Ｚ³が の場合には塩素を除去し、式ＸＸＩ ［式中、Ｐは上記定義通りであり、そしてＺ⁴は または−ＣＨ₂−Ｚ（ここでＺおよびＺ¹は定義通りであ
   る）である］ の化合物を生成し、 （ｂ）式ＸＸＩの化合物を式VII （式中、ＹおよびＹ¹は離脱基である）のチオカルボニ
   ル化合物と反応させて、 Ｚ⁴が の場合には、式VIII （式中、Ｚ、Ｚ¹およびＰは上記定義通りである）の化
   合物を生成し、または Ｚ³が−ＣＨ₂−Ｚの場合には、式ＸＶ （式中、Ｚ、ＹおよびＰは上記定義通りである）の化合
   物を生成し、 （ｃ）式VIIIの化合物が工程（ｂ）において生成された
   場合には、式VIIIの化合物を少なくとも１モル当量のフ
   ッ化物イオンで処理して式IX（ａ）またはIX（ｂ）の化
   合物を生成し、 または、工程（ｂ）において生成された化合物が式ＸＶ
   の場合には、 （ｉ）Ｐが水素の場合、ヒドロキシ保護基を導入して式
   ＸＶ（ａ） （式中、Ｐ¹はヒドロキシ保護基であり、ＹおよびＺは
   上記定義通りである） の化合物を生成し、続いて （ii）式ＸＶ（ａ）の化合物を非求核性強塩基で処理し
   て式IX（ａ）およびIX（ｂ）の化合物を生成する、 の工程から成る、上記製造方法。