JPH0240680B2 - - Google Patents

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JPH0240680B2
JPH0240680B2 JP57044779A JP4477982A JPH0240680B2 JP H0240680 B2 JPH0240680 B2 JP H0240680B2 JP 57044779 A JP57044779 A JP 57044779A JP 4477982 A JP4477982 A JP 4477982A JP H0240680 B2 JPH0240680 B2 JP H0240680B2
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JP
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cation
formula
hydrogen
chloroethyl
thio
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JP57044779A
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Shefuraa Geeruharuto
Niimaiaa Urufu
Burotsuku Norubaato
Hooru Ieruku
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ASUTA FUAAMA AG
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ASUTA FUAAMA AG
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Publication date
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Publication of JPS57169496A publication Critical patent/JPS57169496A/ja
Publication of JPH0240680B2 publication Critical patent/JPH0240680B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式（） に相当する新規なオキサザホスホリン―４―チオ
―アルカンスルホン酸およびその中性塩に関す
る。 式中、R1、R2およびR3は同一または異なりて
水素、メチル、エチル、２―クロロエチルまたは
２―メタンスルホニルオキシエチルを示しそして
これらの基の少なくとも２個は２―クロロエチル
および（または）２―メタンスルホニルオキシエ
チルを示す。 R4は、水素またはメチルを示す。 Ｘは、直鎖状または有枝鎖状のC2〜6アルキレン
基を示しそしてこの基はアルキレン鎖の１、２、
３、４または５位の炭素原子にメルカプト基を有
していてもよい。 Ｙ は水素陽イオン、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属陽イオン、グアニジニウム、モルホ
リニウムまたはシクロヘキシルアンモニウム陽イ
オンまたは式NR5R6R7（式中基R5〜R7は同一ま
たは異なりてそして水素、C1〜C2アルキル基ま
たはオキシエチル基を示す）のアミンから誘導さ
れた陽イオンを示し、あるいはまたＹはエチレン
ジアンモニウム陽イオン（H3N―CH2―CH2―
NH3）またはピペラゾニウム陽イオンを示す。 ｚはＹ が一塩基性陽イオンである場合は１ま
たはＹ が二塩基性陽イオンまたは２個の一塩基
性陽イオンを有する化合物の陽イオンである場合
は２を示す。 実施の容易さおよび良好な性質のために、Ｙ
がグアニジニウム、モルホリニウムまたはシクロ
ヘキシルアンモニウム陽イオンまたは式
NR5R6R7（式中R5〜R7は同一または異なりてそ
して水素、C1〜C2アルキル基またはオキシエチ
ル基を示す）のアミンから誘導された陽イオンを
示すかまたはＹ がエチレンジアンモニウム陽イ
オン（H3N―CH2―CH2―NH3）またはピペラ
ゾニウム陽イオンを示しそしてｚがＹ が一塩基
性陽イオンを示す場合は１またはＹ が二塩基性
陽イオンまたは２個の一塩基性陽イオンを有する
化合物の陽イオンである場合は２を示す式（）
の化合物が好適である。 式（）の酸のカリウムおよびアルカリ土類金
属塩もまた他の有利な性質を有しそしてこのため
に好適である。 窒素塩基で中和された式（）の酸の中で、次
のものがもつとも好適である。Ｙ がNH4 陽
イオンを示すアンモニウム塩、Ｙ がC6H11NH3
陽イオンを示すシクロヘキシルアンモニウム塩
またはＹ がNH2＝Ｃ（NH2）陽イオンを示すグ
アニジニウム塩。 シス―ナトリウム２―〔２―（ビス―（２―ク
ロロエチル）―アミノ）―２―オキソ―テトラヒ
ドロ―2H―１，３，２―オキサザホスホリン―
４―イル〕―チオエタンスルホネートおよび相当
するアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム
およびカリウム塩は特に容易に実施でき、そして
その結果本発明による塩の中で好適である。 R1およびR2が２―クロロエチル基を示し、R3
およびR4が水素を示し、Ｘがエチレン基を示し
そしてｚ＝１そしてＹ ＝NH4 、
【式】またはNH2＝Ｃ（NH2）2で あるかまたはＸ＝（CH2）3、ｚ＝１そしてＹ＝
NH2＝Ｃ（NH2）2である式（）の化合物が特に
重要である。 一般式（）に相当する本発明のオキサザホス
ホリン―４―チオ―アルカンスルホン酸およびそ
の中性塩は、一般式（） （式中、R1、R2、R3およびR4は式（）におけ
ると同じでありそしてＺは水素またはC1〜4アルキ
ルを示す）に相当する４―ヒドロキシまたは４―
C1〜4アルコキシ―オキサザホスホリンを一般式
（） HS−Ｘ−SO3 Ｙ （） （式中ＸおよびＹ は式（）におけると同じで
ある） に相当する化合物と反応させそしてもしＹ が水
素を示す場合は、得られたオキサザホスホリン―
４―チオ―アルカンスルホン酸をＹ の他の意義
に相当する塩基の１種で中和することによつて得
ることができる。 次の溶剤が好適である。水、アルコール特にメ
タノール、エタノール、プロパノールまたはイソ
ブタノールのような１〜６個の炭素原子を有する
アルカノール、それぞれの場合において１〜４個
の炭素原子を有するアルキルケトン例えば特にア
セトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムア
ミド（DMF）、ヘキサメチル燐酸トリアミド、１
〜３個の炭素原子を有するハロゲン化炭化水素例
えばクロロホルムおよび二塩化エチレン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは同様な溶
剤またはいくつかのこのような溶剤の混合物。反
応は−60〜＋80℃の範囲の温度、好適には−30〜
＋60℃特に−30〜＋40℃すなわち任意的に冷却し
ながら、室温でまたは加熱しながら実施される。
反応は酸触媒例えば有機または無機酸特にトリク
ロロ酢酸またはAlCl3、ZnCl2またはTiCl4のよう
なルイス酸の存在下で実施することができる。 式（）によるスルホネートの陽イオンＹ
は、例えば相当する充填イオン交換体で他の陽イ
オンと交換することができる。この交換は本発明
の方法によつて特定の陽イオンＹ を有する塩を
製造することが困難である場合に有利である。そ
の結果、必要な塩を製造することが容易な他の塩
から高収率で得ることができる。 式（）の新規な化合物は、このような生成物
に対して普通の処理方法特に結晶化、沈殿または
特にセフアデツクス上のクロマトグラフイー精製
によつて単離される。構造は融点測定、薄層クロ
マトグラフイー、元素分析またはIRおよびNMR
スペクトル分析によつて立証される。 本発明の方法における出発物質として使用され
る化合物は既知であり、結晶性形態でかまたは粗
生成物として使用することができそして以下に示
すような既知の方法で合成することができる。 ４―ヒドロキシ―オキサザホスホリンは、４―
ヒドロパーオキシ誘導体の還元によつて得られる
〔例えば「J.Amer.Chem.Soc.」第95巻第589頁
（1973年）および西ドイツ特許出願公開公報第
2317178号参照〕。４―アルコキシ―オキサザホス
ホリンは酸触媒を使用して相当するアルコール中
のヒドロキシ誘導体から形成される。チオールは
相当するナトリウムブロモアルカンスルホネート
をチオ尿素と反応せしめてチオウロニウム塩を生
成させ、これをアンモニアで分裂しそしてメルカ
プトアルカンスルホネートの必要な塩に変換する
ことによつて得られる。 Ｙ がアルカリ金属陽イオンを示す場合は、こ
れは特にナトリウムまたはカリウム塩である。Ｙ
がアルカリ土類金属陽イオンを示す場合は、こ
れは特に中性カルシウムまたはマグネシウム塩で
ある。Ｙ がシクロヘキシルアンモニウム陽イオ
ンを示す場合は、それは次式の陽イオンである。 C6H11NH3 Ｙ がR5R6R7N の陽イオンを示す場合は、
この陽イオンは特に次のアミンから誘導すること
ができる。メチルアミン、エチルアミン、ジメチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、メチルエチルアミン、ジメチ
ルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、２―ヒ
ドロキシエチルアミン、ビス―（２―ヒドロキシ
エチル）アミン、トリス―（２―ヒドロキシエチ
ル）アミン、（２―ヒドロキシエチル）メチルア
ミン、（２―ヒドロキシエチル）ジメチルアミン、
ビス―（２―ヒドロキシエチル）メチルアミン、
（２―ヒドロキシエチル）エチルアミン、（２―ヒ
ドロキシエチル）ジエチルアミン、ビス―（２―
ヒドロキシエチル）エチルアミンおよび（２―ヒ
ドロキシエチル）メチルエチルアミン。 本発明による「式（）に相当するオキサザホ
スホリン誘導体」なる語は、すべての４個の可能
な立体異性体すなわち２個のラセミシス―異性体
（2rs、4rs）および２個のラセミトランス異性体
（2rs、4rs）および４個の分離された光学的に活
性なシス―異性体（2r、4sおよび2s、4r）および
トランス―異性体（2r、4rおよび2s、4s）および
それらの混合物を包含するものであることが理解
されるべきである。シス／トランス混合物は既知
方法好適には分別結晶によつて分離することがで
きる。光学的に活性な化合物は普通の分割方法に
よつて例えば光学的に活性な塩基と式（）のラ
セミスルホン酸とのジアステレオマーの分別結晶
によつてまたは任意的に式（）の光学的に活性
な出発物質を合成に使用することによつて得るこ
とができる。 アルキレン基Ｘ中のメルカプト基の位置の番号
づけはスルホン酸基を有する炭素原子で開始す
る。 シス／トランス混合物が通常合成中に生成され
る。従つて、容易に結晶化できる化合物の場合に
おいては、シスまたはトランス形態特にシス形態
を結晶化によつて得ることができる。しかしなが
ら、もし反応を無水の溶剤または少量の水を含有
する溶剤中で実施する場合は、単一形態特にシス
形態がもつばらまたは主として得られる。その結
果、例えばアセトン中の式（）の化合物の溶液
を式（）の化合物の水溶液に−30〜＋20℃の温
度で加えそして反応が完了した後に数回生成物を
溶解および再沈殿させる方法によつて式（）の
非結晶性化合物または結晶性の乏しい化合物の純
粋なシス形態を得ることができる。 式（）の出発物質は、ラセミ体状シスおよび
トランス異性体（前述したようにして製造され
る）として、光学的に活性なシスおよびトランス
形態として、そしてそれらの混合物として使用す
ることができる。式（）による光学的に活性な
化合物は、例えば、塩を相当する光学的に活性な
式（）の４―ヒドロキシオキサザホスホリンに
（例えば０〜50℃特に５〜30℃で水中で）加水分
解しそして生成された式（）のチオールをジス
ルフイドに（例えば水中で沃度または過酸化水素
を使用して）酸化する方法によつて光学的に活性
なスルホン酸の塩（前述したようにして製造され
る）から得られる。他の方法は、特願昭56−
141108号明細書（特開昭57−85396号公報参照）
の例16〜33による分離された光学的に活性なシク
ロホスフアミド誘導体に基づくものでありそして
この化合物を加水分解して光学的に活性な４―ヒ
ドロキシ―シクロホスフアミドにする。他の方法
においては、ピーター氏等によつて「Cancer
Treatment Reports」第60巻第429頁（1976年）
に報告されている方法によつて例えば光学的に活
性なシクロホスフアミド（西ドイツ特許出願公開
公報第2944106号参照）を光学的に活性な４―ヒ
ドロキシ―シクロホスフアミドに変換する。 分割のための光学的に活性な塩基の例は、１―
フエニルエチルアミン、ブルシン、キニジン、ス
トリキニンおよびシンコニン、そしてNewman
氏編「Optical Resolution Procedures for
Chemical Compounds」第２巻（米国光学分割
情報センター出版局1981年発行）に記載されてい
るその他の塩基および方法があげられる。これら
の光学的に活性な塩基はまた、既に与えられたＹ
の定義の代りに式（）の化合物と式（）の化
合物との反応による合成中に使用することもでき
る。この場合においては、この光学的に活性な塩
基は普通の方法で既に与えられたＹの定義に相当
する水素またはその他の塩基Ｙと交換せしめられ
る。 式（）のオキサザホスホリン―４―チオ―ア
ルカンスルホン酸およびその中性塩を製造する別
の方法は、一般式（） （式中、R1、R2、R3およびR4は式（）におい
て定義したとおりでありそしてＺは水素または
C1〜4アルキルを示す）に相当する４―ヒドロキシ
―または４―C1〜4アルコキシ―オキサザホスホリ
ンを一般式（） HS−Ｘ−SO3 Ｙ （式中、Ｘは式（）において定義したとおりで
ありそしてＹ は式（）において示したＹの定
義に相当しない光学的に活性な塩基から誘導され
たものである）に相当する化合物と反応させそし
て反応後この他の光学的に活性な塩基を式（）
において示したＹの定義に相当する水素または塩
基と交換することを特徴としている。 本発明の化合物は癌の抑制および免疫抑制に対
して使用することができる。これらの化合物は強
力な抗腫瘍活性を有しそして非経口および経口適
用における高度な活性によつておよび低い一般的
な毒性現象によつて特徴づけられる。生体内試験
において、これらの化合物は高度な癌毒性選択性
を有しそして試験管内試験において、これらの化
合物は高度な細胞毒性特異性を有している。 癌毒性効果を確立するために、物質を種々な化
学薬剤抵抗性の一連の腫瘍について動物に対して
実験的に試験した。結果を評価するために、治療
条件で有効である平均使用量（ED50〔mg／Kg〕）
を、使用量および治療されそして生存している実
験動物の頻数の対数間の関係からのプロビツト分
析を使用して測定した。本発明による生成物と化
学構造において密接に関係のある標準化合物たる
シクロホスフアミドを比較物質として使用した。 ラツト（BD IX系）のリンパ性白血病の場合
において、白血病接種後第５日目における単一の
静脈内適用における平均治療使用量は、本発明の
生成物ならびにシクロホスフアミドに対して1.5
mg／Kgである。 ラツト（スプラグードウレイ系）の化学薬剤感
受性吉田腹水癌肉腫（AH13）の場合において
は、ED50値は本発明の生成物ならびに比較物質
シクロホスフアミドに対して１mg／Kgである。 毒性を同様な方法で試験した。この試験におい
ては、平均致死使用量（LD50〔mg／Kg〕）を使用
量および致死頻数の対数間の関係から測定した。 このLD50は、本発明による生成物に対しては
単一の静脈内適用で約300mg／Kgである。比較の
ために測定したシクロホスフアミドの平均致死使
用量は、単一の静脈内適用で244mg／Kgである。
従つて、本発明の生成物は、約20％低い急性毒性
を有しているかまたは同じ治療効率をもつて相当
して高い治療範囲を有している。 試験管内試験における細胞毒性特異性を検討す
るために、それぞれの場合において、滅菌条件下
で得られた化学薬剤抵抗性の吉田腹水癌肉腫
（AH13、ASTA起原）の約３×107個の細胞を高
濃度の本発明の生成物と共に37℃で２時間培養し
そして反復洗滌した後に未処理の宿主動物の腹腔
に移植する。平均細胞毒性使用量（CE50〔μｇ／
ml〕）を濃度および出現腫瘍の頻数の対数間の関
係からのプロビツト分析を使用して測定する。こ
れらの実験条件下において、本発明による生成物
のCE50は３〜5μｇ／mlである。 シクロホスフアミドは、それが初期に不活性な
形態の移送化合物であるという点で細胞毒性活性
を有していないために、酵素活性化によつて体内
で形成されそして主に肝臓で形成される活性な代
謝物４―ヒドロキシ―シクロホスフアミドをこれ
らの実験において比較物質として使用した。平均
細胞毒性濃度はまた、比較物質に対して5μｇ／
mlである。 本発明の化合物は、医薬組成物および製剤の製
造に対して適当している。医薬組成物または医薬
は、活性物質として任意的に他の薬学的または医
薬的に活性な物質と混合した本発明の化合物の１
種またはそれ以上の化合物を含有する。医薬は既
知の方法で製造されるそして既知の普通の医薬補
助剤および他の普通の担体および稀釈剤を使用す
ることができる。医薬、化粧品および関連する分
野に対する補助剤として「Ullmanns
Encyklopa¨die der technischen Chemie」第４
巻（1953年）第１〜39頁、「Journal of
Pharmaceutical Sciences」第52巻第918頁以降
（1963年）、H.V.Czetsch―Lindenwald氏編
「Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie und angrenzende
Gebiete」、「Pharm.Ind.」第２号第72頁以降
（1961年）、およびH.P.Fiedler氏著「Lexikon
der Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie，Kosmetik
und angrenzende Gebiete」（1971年版）に具体
的に述べられているかまたは推挙されている物質
が例えば担体および補助剤として含有せしめられ
る。 このような物質の例としては、ゼラチン、天然
糖例えば蔗糖またはラクトーズ、レシチン、ペク
チン、殿粉（例えば玉蜀黍殿粉）、アルギン酸、
チローズ、タルク、リコポジウム、シリカ（例え
ばコロイド状シリカ）、セルローズ、セルローズ
誘導体例えばセルローズヒドロキシ基が低級飽和
脂肪族アルコールおよびまたは低級飽和脂肪族オ
キシアルコールで部分的にエーテル化されたセル
ローズエーテル例えばメチルオキシプロピルセル
ローズ）、ステアリン酸塩、12〜22個の炭素原子
を有する脂肪酸特に飽和脂肪酸のマグネシウムお
よびカルシウム塩（例えばステアリン酸塩）、乳
化剤、油脂特に植物性油脂（例えば落花生油、ひ
まし油、オリーブ油、胡麻油、綿実油、玉蜀黍
油、麦芽油、ヒマワリ種子油、肝油、飽和脂肪酸
C12H24O2〜C18H36O2のモノ―、ジ―およびトリ
―グリセリドおよびそれらの混合物）、医薬的に
許容し得る１価または多価アルコールおよびポリ
グリコール例えばポリエチレングリコールおよび
その誘導体、１価の脂肪族アルコール（１〜20個
の炭素原子）または多価アルコール例えばグリコ
ール、グリセロール、ジエチレングリコール、ペ
ンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトー
ルなど（これらはまた任意的にエーテル化されて
いてもよい）と脂肪族飽和または不飽和脂肪酸
（２〜22個の炭素原子特に10〜18個の炭素原子）
とのエステル、安息香酸ベンジル、ジオキソラ
ン、グリセロールホルマール、テトラヒドロフル
フリルアルコール、C1〜C12アルコールとのポリ
グリコールエーテル、ジメチルアセトアミド、ラ
クトアミド、ラクテート、エチルカーボネート、
シリコーン（特に中程度の粘度のジメチルポリシ
ロキサン）、炭酸マグネシウムなどがあげられる。 水または生理学的に許容し得る有機溶剤例えば
エタノール、１，２―プロピレングリコール、ポ
リグリコールおよびその誘導体、ジメチルスルホ
キシド、脂肪アルコール、トリクリセリド、グリ
セロールの部分的エステル、パラフインなどを例
えば溶液を製造するために包含せしめることがで
きる。 既知および普通の可溶化剤または乳化剤を製剤
の製造に対して使用することができる。例えば可
溶化剤および乳化剤としてはポリビニルピロリド
ン、ソルビタン脂肪酸エステル例えばソルビタン
トリオレエート、レシチン、アラビヤゴム、トラ
ガントゴム、ポリオキシエチル化ソルビタンモノ
オレエート、ポリオキシエチル化脂肪、ポリオキ
シエチル化オレオトリグリセリド、リノライズド
オレオトリグリセリド、脂肪アルコールのポリエ
チレンオキシド縮合生成物、アルキルフエノー
ル、または脂肪酸または１―メチル―３―（２―
ヒドロキシエチル）―イミダゾリドン―(2)を包含
しうる。本明細書における「ポリオキシエチル
化」なる語は、関連する物質がポリオキシエチレ
ン鎖を含有しそしてその重合度は一般に２〜40そ
して特に10〜20であることを意味する。このよう
なポリオキシエチル化物質は、例えばヒドロキシ
基を含有する化合物（例えばモノ―またはジ―グ
リセリドまたは不飽和化合物例えばオレイン酸基
を含有する化合物）をエチレンオキシド（例えば
グリセリド１モル当りエチレンオキシド40モル）
と反応せしめることによつて得ることができる。
オレオトリグリセリドの例は、オリーブ油、落花
生油、ひまし油、胡麻油、綿実油および玉蜀黍油
を包含する〔またH.P.Fiedler氏著「Lexikon
der Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie，Kosmetik
und angrenzende Gebiete」第191〜195頁（1971
年）参照〕。 更に、防腐剤、安定剤、緩衝剤例えば燐酸水素
カルシウム、コロイド状水酸化アルミニウム、香
味調整剤、抗酸化剤および錯体形成剤（例えばエ
チレンジアミノテトラ酢酸）などを加えることが
可能である。活性な物質分子を安定化するため
に、PH範囲は生理学的に許容し得る酸または緩衝
剤を使用して約３〜７に調整することができる。
一般に可能な限り中性ないしおだやかな酸性（PH
５まで）に近いPH値が好適である。 例えば抗酸化剤としてはメタ重亜硫酸ナトリウ
ム、アスコルビン酸、没食子酸、没食子酸アルキ
ルエステル、ブチルヒドロキシアニソール、ノル
ジヒドログアセレト酸、トコフエロール、およ
び、トコフエロール＋相乗剤（錯体形成によつて
重金属を結合する物質例えばレシチン、アスコル
ビン酸および燐酸）が使用される。相乗剤の添加
はトコフエロールの抗酸化作用をかなり増大す
る。 例えば防腐剤としてはソルビン酸、ｐ―ヒドロ
キシ安息香酸エステル（例えば低級アルキルエス
テル）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、トリク
ロロイソブチルアルコール、フエノール、クレゾ
ール、ベンゼトニウムクロライドおよびホルマリ
ン誘導体を包含する。 本発明の化合物は、普通の標準方法によつて医
薬的および治療的に取扱うことができる。例え
ば、活性物質および助剤または担体物質を撹拌ま
たは均質化（例えば普通の混合装置を使用して）
によつて充分に混合される。この操作は、一般に
20〜80℃好適には20〜50℃の温度そして特に室温
で実施される。更にSucker氏等著
「Phamazeutische Technologie」（Thieme―
verlag）（1978年）を参照されたい。 活性な物質または医薬は、皮膚または粘膜上に
または体内に例えば経口、腸内、肺、直腸、鼻、
膣、舌、静脈内、動脈内、心臓内、筋肉内、腹腔
内、皮内、皮下、胸膜内、胞膜内または洞内投与
によつて適用することができる。 特に、他の活性な医薬ことに２―メルカプトエ
タンスルホン酸のナトリウム塩または式HO3S−
CH2CH2SSCH2CH2−SO3Hの相当するジスルフ
イドのジナトリウム塩のようなウロプロテクター
（uroprotector）そしてまた他の全身的にまたは
局所的に解毒する活性物質の添加は可能でありま
たは有利である。 本発明の化合物は静脈内、腹腔内または経口適
用においてラツトおよびマウスの種々な実験腫瘍
に対して良好な細胞静止および治療効率を示す。 このような適用の例は白血病、リンパ肉芽腫、
リンパ肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、M.ワルデ
ンスヒレーム、拡大する腫瘍生長特に卵巣、乳お
よび気管支癌、神経芽細胞腫、睾丸腫瘍、直腸
癌、膵臓癌、ユイング肉腫、特におそらく既に局
部的限界を超えそして根治手術にもかかわらず良
好な予後を有していない化学薬剤感受性腫瘍に対
する手術後の処理を包含する。 更に、本発明の化合物は、既知の薬剤たるシク
ロホスフアミドおよびイホスフアミド
（ifosfamide）に対比して特に次のような使用す
なわち (1) 体肢および大なる体腔中への局所潅流、 (2) 白血病患者の骨髄の体外処理における骨髄の
試験管内処理、および (3) 試験管内における腫瘍の治療前感受性試験に
対して適当している。 例えば、本発明の化合物を105個の白血病
L5222細胞の腹腔内移植後５日して種々な使用量
で静脈内的に、腹腔内的にまたは経口的にラツト
に投与しそして治療的効果を使用量によつて得
る。90日後の腫瘍を有する動物の再発および転移
のない生存を治療として定義する。腫瘍を有する
動物の50％を治療し得る使用量は、R.Fischer氏
によるプロビツト分析によつて種々な使用量で得
られた治療の頻数から平均治療使用量ED50とし
て計算する。 例えばまた、本発明の化合物を吉田腹水肉腫
AH13細胞106個の腹腔内移植後１日目に種々な
使用量で静脈的に、腹腔内的にまたは経口的に投
与しそして治療効果を使用量によつて得る。この
場合においても同様に、治療効果は90日以上腫瘍
を有する動物の再発および転移のない生存として
定義される。 従つて、腫瘍を有する動物の50％を治療し得る
使用量は、R.Fischer氏によるプロビツト分析に
よつて、平均治療使用量（ED50）として計算さ
れる。 例えばまた本発明の化合物を、マウス白血病
L1210細胞106個の腹腔内移植後１回または連続
した日に反復して（４回）種々な量で静脈内的
に、腹腔内的にまたは経口的に投与しそして細胞
静止効果を得る。 細胞静止効率は、腫瘍を有する動物の中間生存
時間の延長としてみなされそして未処理の比較対
照群に比較した生存時間の使用量による延長％と
して示される。ラツト腫瘍の場合における平均治
療使用量は、投与形態に関係なく0.1〜10mg／Kg
の範囲にある。100％の中間生存時間の延長は、
マウス白血病L1210の場合における同じ使用量で
達成することができる。〔N.Brock氏著
「Pharmakologische Grundalgen der Krebs―
Chemotherapie」第１巻第15〜42頁（1978年）参
照〕。治療および細胞静止効果を既知の薬剤たる
シクロホスフアミド（エンドキサン ）およびイ
ホスフアミド（ホノキサン ）の効果と比較す
る。既に前述した動物実験において治療的にまた
は細胞静止的に有効である最低の使用量は例えば
次のとおりである。 0.01mg／Kg（経口的） 0.01mg／Kg（腹腔内的） 0.01mg／Kg（静脈内的） 例えば、治療および細胞静止効果（前述したよ
うな動物実験）に対して次の一般的使用量範囲を
使用することができる。 0.01〜100mg／Kg特に0.1〜10.0mg／Kgの経口投
与 0.01〜100mg／Kg特に0.1〜10.0mg／Kgの腹腔内
投与 0.01〜100mg／Kg特に0.1〜10.0mg／Kgの静脈内
投与 本発明の化合物に対する適用は人間および動物
に影響を与える悪性腫瘍を包含する。 医薬製剤は、一般に本発明の活性化合物１mg〜
１ｇ好適には10〜300mgを含有する。 製剤は例えば錠剤、カプセル、ピル、被覆錠
剤、坐剤、軟膏、ゼリー、クリームまたは液状形
態の形態で投与することができる。液状処方の例
は油性、アルコール性または水性の溶液、懸濁液
およびエマルジヨンである。活性物質10〜200mg
を含有する錠剤または活性物質0.1〜５％を含有
する溶液が好適な使用形態である。 本発明による活性成分の個々の使用量は例えば
次の範囲内にある。 (a) 経口処方に対しては１〜100mg／Kg好適には
10〜60mg／Kg、 (b) 非経口的処方（例えば静脈内または筋肉内処
方）に対しては１〜100mg／Kg好適には10〜60
mg／Kg、 (c) 直腸または膣適用の処方に対しては１〜100
mg／Kg好適には10〜60mg／Kg、 (d) 皮膚および粘膜に対する局所適用の処方（例
えば溶液、ローシヨン、エマルジヨンおよび軟
膏などの形態）に対しては１〜100mg／Kg好適
には10〜60mg／Kg （それぞれの場合において、使用量は遊離塩基
を基にしたものである）。 例えば、活性物質10〜300mgを含有する１〜10
個の錠剤を１日につき１〜３回投与することがで
きる。また例えば静脈内注射においては、10〜
250mgの活性物質を含有する１〜10ml容量アンプ
ル１個またはそれ以上のを１日につき１回または
２回投与することができる。経口投与においては
１日当りの最高使用量は5000mgを超えてはならな
いけれども、最低の１日当りの使用量は例えば
200mgである。12時間またはそれ以上の時間にわ
たる使用量に相当する連続注入もまた個々の場合
において投与することができる。 犬および猫の治療に対しては個々の経口的使用
量は１般に体重１Kg当り約10〜60mgでありそして
非経口的使用量は体重１Kg当り約10〜60mgであ
る。 馬および牛の治療に対しては、個々の経口的使
用量は一般に体重１Kg当り約10〜60mgでありそし
て個々の非経口的使用量は体重１Kg当り約10〜60
mgである。 前述した使用量はまた、免疫抑制に対する本発
明の化合物の使用に関係する。 経口適用におけるマウスでの本発明の化合物の
急性毒性（LD50mg／Kg）は「Proc.Soc.Exper.
Biol.a.Med.」第57巻第261頁（1944年）の方法に
よれば例えば100〜1000mg／Kgまたは1000mg／Kg
以上である。 薬剤は人用医薬、動物医薬および農薬において
単独でかまたは他の薬理学的に活性な物質と混合
して使用することができる。 以下の例は、本発明を限定することなしに更に
本発明を説明するためのものである。 例 １ ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル―チ
オ〕―エタンスルホン酸シクロヘキシルアンモ
ニウム塩 ４―ヒドロキシシクロホスフアミド〔すなわ
ち、２―（ビス―（２―クロロエチル）―アミ
ノ）―４―ヒドロキシ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―２―オキシド〕
5.6ｇ（20ミリモル）およびシクロヘキシルアン
モニウム―２―メルカプトエタンスルホネート
4.8ｇ（20ミリモル）を蒸留水100mlに溶解し、若
干量のトリクロロ酢酸と混合しそして冷却器中で
０℃で３日放置する。それから、溶剤を高真空下
で除去し、残留物をアセトンにとり、再濃縮し、
アセトンから結晶化させそしてイソプロパノール
から再結晶する。収量7.2ｇ（理論収量の72％）、
融点（シス形態）149〜151℃。 例 ２ ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル―チ
オ〕―エタンスルホン酸シクロヘキシルアンモ
ニウム塩 ２―（ビス―（２―クロロエチル）―アミノ）
―４―メトキシ―テトラヒドロ―2H―１，３，
２―オキサザホスホリン―２―オキシド2.9ｇ
（10ミリモル）およびシクロヘキシルアンモニウ
ム―２―メルカプトエタンスルホネート2.4ｇ
（10ミリモル）を若干量のトリクロロ酢酸と共に
ジメチルホルムアミド10mlに溶解しそして−25℃
で20時間貯蔵する。混合物を更に０℃で３時間放
置した後に、それを曇りがでてくるまでエーテル
と混合し、すりつぶし、０℃で20時間放置した後
に結晶化物質を吸引過しそして洗滌しそして乾
燥する。収量4.7ｇ（理論収量の94％）、融点（シ
ス形態）145℃（分解）。アルコール／エーテルか
ら再結晶後の融点（シス形態）149〜151℃。 例 ３ ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル―チ
オ〕―エタンスルホン酸シクロヘキシルアンモ
ニウム塩 ４―ヒドロキシシクロホスフアミド1.4ｇ（５
ミリモル）およびシクロヘキシルアンモニウム―
２―メルカプトエタンスルホネート1.2ｇ―（５
ミリモル）の微量のトリクロロ酢酸と共にメタノ
ール25mlに溶解しそして冷却器中で−25℃で一夜
放置する。次に反応溶液を約５mlに濃縮し、エー
テルを曇りがでてくるまで加えそして混合物をす
りつぶす。結晶化した物質を０℃で20時間放置し
た後に吸引過し次に洗滌しそして乾燥する。収
量2.1ｇ（理論収量の84％）、融点（シス形態）
143〜145℃。 例 ４ ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル―チ
オ〕―エタンスルホン酸ナトリウム塩 シクロヘキシルアンモニウム２―〔２―（ビス
―（２―クロロエチル）―アミノ）―２―オキソ
―テトラヒドロ―2H―１，３，２―オキサザホ
スホリン―４―イル〕―チオ―エタンスルホネー
ト2.5ｇ（５ミリモル）を酸素を含有していない
水25mlに溶解しそしてナトリウムイオンを充填し
たメルク社により製造された陽イオン交換体カラ
ムに通す。溶離液を窒素下で集め、凍結乾燥しそ
して固体残留物を五酸化燐上で真空乾燥する。収
量1.9ｇ（理論収量の91％）、融点78〜83℃（分
解）。Rf値：0.61〔溶離剤＝酢酸エチル／イソプロ
パノール／1N酢酸（５：３：２）〕。 例 ５ ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル―チ
オ〕―エタンスルホン酸アンモニウム塩 ４―ヒドロキシシクロホスフアミド2.8ｇ（10
ミリモル）およびアンモニウム２―メルカプトエ
タンスルホネート1.6ｇ（10ミリモル）を触媒量
のトリクロロ酢酸と共に水50mlに溶解しそして冷
却器中で０℃で３日放置する。次に水を高真空下
で留去し、残留物をアセトン中に２度とりそして
真空濃縮する。アセトン／エーテルから再結晶す
る。収量3.9ｇ（理論収量の93％）、融点（シス形
態）131〜133℃。 例 ６ ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―３―イル―チ
オ〕―エタンスルホン酸アンモニウム塩 ４―ヒドロキシシクロホスフアミド2.8ｇ（10
ミリモル）およびアンモニウム２―メルカプトエ
タンスルホネート1.6ｇ（10ミリモル）を触媒量
のトリクロロ酢酸と共にジメチルホルムアミド10
mlに溶解しそして冷却器中で−25℃で20時間貯蔵
する。更に０℃で５時間後に、混合物を曇りがは
じまるまでエーテルと混合しそしてすりつぶす。
０℃で１日後に結晶化した物質を吸引過し、洗
滌乾燥しそしてｎ―プロパノールから再結晶す
る。収量（シス形態）3.2ｇ（理論収量の77％）、
融点132℃。 例 ７ ３―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル―チ
オ〕―プロパンスルホン酸ナトリウム塩 ４―ヒドロキシシクロホスフアミド5.4ｇ（20
ミリモル）およびシクロヘキシルアンモニウム３
―メルカプトプロパンスルホネート5.2ｇ（20ミ
リモル）を水100mlに溶解し、若干量のトリクロ
ロ酢酸と混合しそして０℃で１日放置する。次に
反応混合物を真空濃縮し、濃縮残留物をナトリウ
ムイオンで充填した陽イオン交換体カラムに通
し、溶離液を真空濃縮し、残留物を乾燥エタノー
ルに溶解し、過しそしてエーテルで沈殿させ
る。収量5.5ｇ（理論収量の63％）、融点75〜79
℃、Rf値：0.64〔溶離剤＝酢酸エチル／イソプロ
パノール／1N酢酸（５：３：２）〕。 例 ８ ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル―チ
オ〕―エタンスルホン酸ナトリウム塩 ジメチルホルムアミド10ml中の２―（ビス―
（２―クロロエチル）―アミノ）―４―エトキシ
―テトラヒドロ―2H―１，３，２―オキサザホ
スホリン―２―オキシド1.6ｇ（５ミリモル）お
よびナトリウム２―メルカプトエタンスルホネー
ト0.8ｇ（５ミリモル）を微量のトリクロロ酢酸
と混合しそして−25℃で一夜貯蔵する。次にエー
テル20mlを反応溶液に加える。残留物を０℃で20
時間放置した後に吸引過し次に洗滌しそして乾
燥する。収量1.5ｇ（理論収量の71％）、融点145
〜150℃（分解）、Rf値：0.56。 例 ９ ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル―チ
オ〕―エタンスルホン酸 水３ml中の４―ヒドロキシシクロホスフアミド
0.8ｇ（3.0ミリモル）を氷水冷却しながら２―メ
ルカプトエタンスルホン酸420mg（3.0ミリモル）
と混合する。１時間後に、混合物を高真空下で濃
縮しそして結晶化させる。収量1.1ｇ（理論収量
の92％）、融点75〜78℃。 例 10 ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル―チ
オ〕―エタンスルホン酸 シクロヘキシルアンモニウム２―〔２―（ビス
―（２―クロロエチル）―アミノ）―２―オキソ
―テトラヒドロ―2H―１，３，２―オキサザホ
スホリン―４―イル〕―チオエタンスルホネート
2.0ｇ（４ミリモル）を少量の水に溶解しそして
４℃に冷却しながら水素イオンで充填した陽イオ
ンイオン交換体に通す。次に溶離液を凍結乾燥し
そしてジメチルホルムアミド／クロロホルムから
再結晶する。収量1.2ｇ（理論収量の75％）、融点
75〜78℃、Rf値：0.58〔溶離剤＝酢酸エチル／イ
ソプロパノール／1N酢酸（５：３：２）〕。 例 11 ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル―チ
オ〕―エタンスルホン酸アンモニウム塩 ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル〕―チオ
エタンスルホン酸720mg（1.8ミリモル）を少量の
水に溶解し、アンモニアで中和しそしてアセトン
４mlと混合する。反応溶液を−25℃で一夜放置す
る。結晶化した物質を吸引過しそしてメタノー
ル／アセトンから再結晶する。収量530mg（理論
収量の71％）、融点（シス形態）133〜134℃。 例 12 ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル―チ
オ〕―エタンスルホン酸リチウム塩 ４―ヒドロキシシクロホスフアミド540mg（２
ミリモル）およびリチウム２―メルカプトエタン
スルホネート300mg（２ミリモル）を微量のトリ
クロロ酢酸と共に水７mlに溶解しそして０℃で20
時間放置する。反応混合物を真空濃縮し、残留物
をアセトンにとりそして過する。次に溶液を濃
縮し、残留物をエタノールに溶解し、濃縮し、再
びエタノールにとり、エーテルで沈殿し、沈殿を
吸引過し次に洗滌しそして乾燥する。収量500
mg（理論収量の61％）、Rf値：0.56〔溶離剤＝酢酸
エチル／イソプロパノール／1N酢酸（５：３：
２）〕。 例 13 中性２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）
―アミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H
―１，３，２―オキサザホスホリン―４―イル
―チオ〕―エタンスルホン酸マグネシウム塩 ４―ヒドロキシシクロホスフアミド1.4ｇ（５
ミリモル）およびマグネシウムジ―２―メルカプ
トエタンスルホネート750mg（2.5ミリモル）を若
干量のトリクロロ酢酸と共に水15mlに溶解しそし
て０℃で３日後に真空濃縮する。残留物をエタノ
ールに溶解し、濃縮し、再びエタノールにとり、
エーテルで沈殿させ、吸引過し次に洗滌しそし
て乾燥する。収量1.3ｇ（理論収量の63％）、融点
110〜115℃（分解）、Rf値：0.56。 例 14 中性２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）
―アミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H
―１，３，２―オキサザホスホリン―４―イル
―チオ〕―エタンスルホン酸カルシウム塩 ４―ヒドロキシシクロホスフアミド1.4ｇ（５
ミリモル）およびカルシウムジ―２―メルカプト
エタンスルホネート800mg（2.5ミリモル）を若干
量のトリクロロ酢酸と共に水15mlに溶解し、０℃
で３日後に真空濃縮し、エタノールと２度混合
し、濃縮し、エタノールに溶解しそしてエーテル
で沈殿させ、吸引過し次に洗滌しそして乾燥す
る。収量1.3ｇ（理論収量の62％）、融点110〜115
℃（分解）、Rf値：0.56。 例 15 ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―６―メチル―２―オキソ―テトラヒド
ロ―2H―１，３，２―オキサザホスホリン―
４―イル―チオ〕―エタンスルホン酸シクロヘ
キシルアンモニウム塩 ２―（ビス―（２―クロロエチル）―アミノ）
―４―ヒドロキシ―６―メチル―テトラヒドロ―
2H―１，３，２―オキサザホスホリン―２―オ
キシド1.45ｇ（５ミリモル）およびシクロヘキシ
ルアンモニウム２―メルカプトエタンスルホネー
ト1.2ｇ（５ミリモル）を水５mlおよびアセトン
５mlに溶解し、トリクロロ酢酸で酸性にしそして
０℃で20時間放置する。次に混合物を過し、
液を注意深く真空濃縮し、残留物をアセトンに２
度とりそして濃縮する。次に残留物をアセトンに
溶解し、エーテルで沈殿させ次にエーテルで洗滌
しそして乾燥する。収量1.4ｇ（理論収量の56
％）、融点120〜125℃（分解）、Rf値：0.61。 例 16 ３―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル―チ
オ〕―２―メチル―プロパンスルホン酸ナトリ
ウム塩 ４―ヒドロキシシクロホスフアミド277mg（１
ミリモル）およびナトリウム２―メルカプト―２
―メチル―プロパンスルホネート192mg（１ミリ
モル）を水４mlに溶解し、微量のトリクロロ酢酸
と混合しそして０℃で20時間放置する。真空濃縮
した後、残留物を乾燥エタノールに溶解しそして
再濃縮しそしてアルコール／エーテル中で沈殿さ
せる。収量420mg（理論収量の86％）、Rf値：
0.61。 例 17 ６―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル―チ
オ〕―ヘキサンスルホン酸ナトリウム塩 ４―ヒドロキシシクロホスフアミド277mg（１
ミリモル）およびナトリウム６―メルカプトヘキ
サンスルホネート220mg（１ミリモル）を微量の
トリクロロ酢酸と共に水４mlに溶解しそして０℃
で20時間放置する。次に、反応混合物を注意深く
真空濃縮し、残留物を乾燥エタノールに２度溶解
しそして再濃縮する。残留物をアルコールにとり
そしてエーテルで沈殿させる。収量350mg（理論
収量の70％）、Rf値：0.58。 例 18 ２―〔３―（２―クロロエチル）―２―（２―
クロロエチルアミノ）―２―オキソ―テトラヒ
ドロ―2H―１，３，２―オキサザホスホリン
―４―イル―チオ〕―エタンスルホン酸シクロ
ヘキシルアンモニウム塩 ３―（２―クロロエチル）―２―（２―クロロ
エチルアミノ）―ヒドロキシ―テトラヒドロ―
2H―１，３，２―オキサザホスホリン―２―オ
キシド277mg（１ミリモル）およびシクロヘキシ
ルアンモニウム２―メルカプトエタンスルホネー
ト240mg（１ミリモル）を水４mlに溶解し、微量
のトリクロロ酢酸と混合しそして０℃で20時間貯
蔵する。反応混合物を真空濃縮し、エタノールに
２度溶解しそして再濃縮する。次にそれをエタノ
ールにとりそしてエーテルで沈殿させる。収量
340mg（理論収量の68％）、融点115〜120℃（分
解）、Rf値：0.56。 例 19 ２―〔３―（２―クロロエチル）―２―（ビス
―（２―クロロエチル）―アミノ）―２―オキ
ソ―テトラヒドロ―2H―１，３，２―オキサ
ザホスホリン―４―イル―チオ〕―エタンスル
ホン酸シクロヘキシルアンモニウム塩 ジチルホルムアミド２ml中の３―（２―クロロ
エチル）―２―（ビス―（２―クロロエチル）―
アミノ）―４―ヒドロキシ―テトラヒドロ―2H
―１，３，２―オキサザホスホリン―２―オキシ
ド340mg（１ミリモル）およびシクロヘキシルア
ンモニウム２―メルカプトエタンスルホネート
240mg（１ミリモル）を微量のトリクロロ酢酸と
混合し、そして、−25℃で２日貯蔵する。次に反
応混合物を20倍量のエーテルで沈殿させる。残留
物を洗滌しそして乾燥する。収量400mg（理論収
量の71％）、融点102〜107℃（分解）、Rf値：
0.63。 例 20〜30 次の化合物もまた前記諸例に相当する方法で製
造される。
【表】 例 31 ３―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル―チ
オ〕―２―メルカプトプロパンスルホン酸シク
ロヘキシルアミン塩 ４―ヒドロキシシクロホスフアミド1.39ｇ（５
ミリモル）および２，３―ジメルカプトプロパン
スルホン酸シクロヘキシルアミン塩1.44ｇ（５ミ
リモル）をエタノール10mlに溶解し、トリクロロ
酢酸で酸性にしそして０℃で２日放置する。次に
混合物をエーテルで沈殿させ、20時間後に傾瀉分
離し、そして、残留油状物を高真空下で乾燥す
る。この油状物は固化する。収量1.8ｇ（理論収
量の77％）、融点70℃（分解）以上。 例 32 ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル―チ
オ〕エタンスルホン酸シス―ナトリウム塩 アセトン10ml中の４―ヒドロキシシクロホスフ
アミド2.8ｇ（10ミリモル）を水２ml中のナトリ
ウム２―メルカプトエタンスルホネート1.3ｇ
（８ミリモル）と混合しそして０℃で３時間貯蔵
する。次に反応混合物を25℃で真空濃縮し、残留
物を乾燥アセトンにとりそして冷却しながら曇り
がでるまで乾燥エーテルと混合する。溶液を真空
濃縮しながら沈降物を形成させる。収量（シス―
異性体）1.5ｇ（理論収量の44％）、融点83〜85
℃。 アセトンに難溶性である生成物は、アセトン中
の再結晶によつて得られる。 例 33 ３―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―ア
ミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
３，２―オキサザホスホリン―４―イル―チ
オ〕―プロパンスルホン酸グアニジニウム塩 ４―ヒドロキシシクロホスフアミド14ｇ（50ミ
リモル）および３―メルカプトプロパンスルホン
酸グアニジン塩11ｇ（50ミリモル）をエタノール
100mlに溶解し、トリクロロ酢酸で酸性にしそし
て０℃で貯蔵する。20時間後に、エーテル50mlを
加える。更に20時間後に結晶化物質を吸引過し
次に洗滌しそして乾燥する。収量18.5ｇ（理論収
量の78％）、融点128〜132℃（分解）。 例 34 次の処方によつて活性物質として例23の物質50
mgまたは200mgを含有する製剤を製造する。 例23の化合物 50mg 200mg マンニトール 230mg 380mg 注射目的に対する水 ２mlまで ４mlまで 窒素を通しながらそして光から保護するように
して、例23の化合物およびマンニトールをそれぞ
れ容量で２mlまたは４mlの溶液を与えるのに充分
な量の水に溶解する。溶液の温度が５℃を超えな
いようにして製造および処理を実施する。溶液を
既知の方法で滅菌過し、無菌条件下で２mlまた
は４mlを褐色の10ml容注射用フラスコに計量充填
し、凍結乾燥用栓を与えそして凍結乾燥装置で凍
結させる。次に装置に乾燥窒素を通しそしてこれ
らのフラスコをこの装置中で密閉する。 フラスコ中の物質の残留水分含量は0.5％を超
えないようにしなければならない。 投与し得る注射溶液を製造するためにはフラス
コの内容物を、活性物質50mgの場合は注射用の水
５mlにそして活性物質200mgの場合は注射用の水
10mlに溶解する。 例 35 次の処方によつて活性物質として例33の物質50
mgまたは200mgを含有する製剤を製造する。 例33の化合物 50mg 200mg マンニトール 245mg 430mg 注射目的に対する水 ２mlまで ４mlまで 窒素を通しながらそして光から保護するように
して、例33の化合物およびマンニトールを、それ
ぞれ容量で２mlまたは４mlの溶液を与えるのに充
分な量の水に溶解する。溶液の温度が５℃を超え
ないようにして製造および処理を実施する。溶液
を既知の方法で滅菌過にうけしめ、無菌条件下
で２mlまたは４mlを褐色の10mlの注射用フラスコ
に計量充填し、凍結乾燥用栓を与えそして凍結乾
燥装置中で凍結する。次にこの装置に乾燥窒素を
通しそしてアンプルフラスコをこの装置中で密閉
する。 フラスコ中の物質の残留水分含量は0.5％を超
えないようにしなければならない。 投与し得る注射用溶液を製造するためには、フ
ラスコの内容物を活性物質50mgの場合は注射用の
水５mlにそして活性物質200mgの場合は注射用の
水10mlに溶解する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （上記式中、R1、R2およびR3は同一または異な
    りてそして水素、メチル、エチル、２―クロロエ
    チルまたは２―メタンスルホニルオキシエチルを
    示しそしてこれらの基の少なくとも２個は２―ク
    ロロエチルおよび／または２―メタンスルホニル
    オキシエチルを示し、R4は水素またはメチルを
    示し、Ｘは直鎖状または有枝鎖状のC2〜6アルキレ
    ン基を示しそしてこの基はアルキレン鎖の１、
    ２、３、４または５―位の炭素原子にメルカプト
    基を有していてもよく、Ｙ は水素陽イオン、ア
    ルカリ金属またはアルカリ土類金属陽イオン、グ
    アニジニウム、モルホリニウムまたはシクロヘキ
    シルアンモニウム陽イオンまたは式NR5R6R7（式
    中R5〜R7の基は同一または異なりてそして水素、
    C1〜C2アルキル基またはオキシエチル基を示す）
    のアミンから誘導された陽イオンを示すかまたは
    Ｙ はエチレンジアンモニウム陽イオン（H3N
    ―CH2―CH2―NH3）またはピペラゾニウム陽
    イオンを示し、そしてｚはＹ が一塩基性陽イオ
    ンを示す場合は１を示しまたはＹ が、二塩基性
    陽イオンまたは２個の一塩基性陽イオンを有する
    化合物の陽イオンを示す場合は２を示す）に相当
    するオキサザホスホリン―４―チオ―アルカンス
    ルホン酸およびその中性塩。 ２ 式（）において、Ｙ が水素陽イオン、グ
    アニジニウム、モルホリニウムまたはシクロヘキ
    シルアンモニウム陽イオンまたは式NR5R6R7（基
    R5〜R7は同一または異なりてそして水素、C1〜
    C2アルキル基またはオキシエチル基を示す）の
    アミンから誘導された陽イオンを示すかまたはＹ
    がエチレンジアンモニウム陽イオン（H3N―
    CH2CH2―NH3）またはピペラゾニウム陽イオ
    ンを示し、ＺはＹ が一塩基性陽イオンを示す場
    合は１を示しまたはＹ が二塩基性陽イオンまた
    は２個の一塩基性陽イオンを有する化合物の陽イ
    オンを示す場合は２を示す前記特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ３ 式（）において、Ｙ がカリウムまたはア
    ルカリ土類金属陽イオンを示す前記特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ４ 式（）において、Ｙ がシクロヘキシルア
    ンモニウム陽イオンを示す前記特許請求の範囲第
    １項または第２項記載の化合物。 ５ 式（）において、Ｙ がグアニジニウム陽
    イオンを示す前記特許請求の範囲第１項または第
    ２項記載の化合物。 ６ ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―
    アミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
    ３，２―オキサザホスホリン―４―イル〕―チオ
    エタンスルホン酸シス―ナトリウム塩である前記
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―
    アミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
    ３，２―オキサザホスホリン―４―イル〕―チオ
    エタンスルホン酸アンモニウム塩である前記特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―
    アミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
    ３，２―オキサザホスホリン―４―イル〕―チオ
    エタンスルホン酸シクロヘキシルアンモニウム塩
    である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ ２―〔２―（ビス―（２―クロロエチル）―
    アミノ）―２―オキソ―テトラヒドロ―2H―１，
    ３，２―オキサザホスホリン―４―イル〕―チオ
    エタンスルホン酸カリウム塩である前記特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 １０ 一般式（） （上記式中、R1、R2およびR3は同一または異な
    りてそして水素、メチル、エチル、２―クロロエ
    チルまたは２―メタンスルホニルオキシエチルを
    示しそしてこれらの基の少なくとも２個は２―ク
    ロロエチルおよび／または２―メタンスルホニル
    オキシエチルを示し、R4は水素またはメチルを
    示し、Ｘは直鎖状または有枝鎖状のC2〜6アルキレ
    ン基を示しそしてこの基はアルキレン鎖の１、
    ２、３、４または５―位の炭素原子にメルカプト
    基を有していてもよく、Ｙ は水素陽イオン、ア
    ルカリ金属またはアルカリ土類金属陽イオン、グ
    アニジニウム、モルホリニウムまたはシクロヘキ
    シルアンモニウム陽イオンまたは式NR5R6R7（式
    中R5〜R7の基は同一または異なりてそして水素、
    C1〜C2アルキル基またはオキシエチル基を示す）
    のアミンから誘導された陽イオンを示すかまたは
    Ｙ はエチレンジアンモニウム陽イオン（H3N
    ―CH2―CH2―NH3）またはピペラゾニウム陽
    イオンを示し、そしてｚはＹ が一塩基性陽イオ
    ンを示す場合は１を示しまたはＹ が、二塩基性
    陽イオンまたは２個の一塩基性陽イオンを有する
    化合物の陽イオンを示す場合は２を示す）に相当
    するオキサザホスホリン―４―チオ―アルカンス
    ルホン酸およびその中性塩の製造において、一般
    式（） 〔式中、R1、R2、R3およびR4は式（）におい
    て定義したとおりでありそしてＺは水素または
    C1〜4アルキルを示す〕に相当する４―ヒドロキシ
    ―または４―C1〜4アルコキシ―オキサザホスホリ
    ンを一般式（） HS−Ｘ−SO3 Ｙ （） （式中、ＸおよびＹ は式（）において定義し
    たとおりである）に相当する化合物と反応させそ
    してもしＹ が水素を示す場合は得られたオキサ
    ザホスホリン―４―チオ―アルカンスルホン酸を
    Ｙ の他の定義に相当する塩基の１種で中和する
    ことを特徴とする、前記式（）に相当するオキ
    サザホスホリン―４―チオ―アルカンスルホン酸
    およびその中性塩の製法。 １１ 一般式（） （上記式中、R1、R2およびR3は同一または異な
    りてそして水素、メチル、エチル、２―クロロエ
    チルまたは２―メタンスルホニルオキシエチルを
    示しそしてこれらの基の少なくとも２個は２―ク
    ロロエチルおよび／または２―メタンスルホニル
    オキシエチルを示し、R4は水素またはメチルを
    示し、Ｘは直鎖状または有枝鎖状のC2〜6アルキレ
    ン基を示しそしてこの基はアルキレン鎖の１、
    ２、３、４または５―位の炭素原子にメルカプト
    基を有していてもよく、Ｙ は水素陽イオン、ア
    ルカリ金属またはアルカリ土類金属陽イオン、グ
    アニジニウム、モルホリニウムまたはシクロヘキ
    シルアンモニウム陽イオンまたは式NR5R6R7（式
    中R5〜R7の基は同一または異なりてそして水素、
    C1〜C2アルキル基またはオキシエチル基を示す）
    のアミンから誘導された陽イオンを示すかまたは
    Ｙ はエチレンジアンモニウム陽イオン（H3N
    ―CH2―CH2―NH3）またはピペラゾニウム陽
    イオンを示し、そしてｚはＹ が一塩基性陽イオ
    ンを示す場合は１を示しまたはＹ が、二塩基性
    陽イオンまたは２個の一塩基性陽イオンを有する
    化合物の陽イオンを示す場合は２を示す）に相当
    するオキサザホスホリン―４―チオ―アルカンス
    ルホン酸およびその中性塩の製造において、一般
    式（） 〔式中、R1、R2、R3およびR4は式（）におい
    て定義したとおりでありそしてＺは水素または
    C1〜4アルキルを示す〕に相当する４―ヒドロキシ
    ―または４―C1〜4アルコキシ―オキサザホスホリ
    ンを式（） HS−Ｘ−SO3 Ｙ （式中、Ｘは式（）において定義したとおりで
    ありそしてＹ は式（）において示したＹの定
    義に相当しない光学的に活性な塩基から誘導され
    たものである）に相当する化合物と反応させそし
    て反応後にこの他の光学的に活性な塩基を式
    （）において示したＹの定義に相当する水素ま
    たは塩基と交換することを特徴とする、前記式
    （）に相当するオキサザホスホリン―４―チオ
    ―アルカンスルホン酸およびその中性塩の製法。 １２ オキサザホスホリン―４―チオ―アルカン
    スルホネートの陽イオンＹ をイオン交換体で他
    の陽イオンＹ と交換する、前記特許請求の範囲
    第１０項または第１１項記載の方法。 １３ 普通の生理学的に許容し得る担体および／
    または稀釈剤と一緒にした活性物質として一般式
    （） （上記式中、R1、R2およびR3は同一または異な
    りてそして水素、メチル、エチル、２―クロロエ
    チルまたは２―メタンスルホニルオキシエチルを
    示しそしてこれらの基の少なくとも２個は２―ク
    ロロエチルおよび／または２―メタンスルホニル
    オキシエチルを示し、R4は水素またはメチルを
    示し、Ｘは直鎖状または有枝鎖状のC2〜6アルキレ
    ン基を示しそしてこの基はアルキレン鎖の１、
    ２、３、４または５―位の炭素原子にメルカプト
    基を有していてもよく、Ｙ は水素陽イオン、ア
    ルカリ金属またはアルカリ土類金属陽イオン、グ
    アニジニウム、モルホリニウムまたはシクロヘキ
    シルアンモニウム陽イオンまたは式NR5R6R7（式
    中R5〜R7の基は同一または異なりてそして水素、
    C1〜C2アルキル基またはオキシエチル基を示す）
    のアミンから誘導された陽イオンを示すかまたは
    Ｙ はエチレンジアンモニウム陽イオン（H3N
    ―CH2―CH2―NH3）またはピペラゾニウム陽
    イオンを示し、そしてｚはＹ が一塩基性陽イオ
    ンを示す場合は１を示しまたはＹ が、二塩基性
    陽イオンまたは２個の一塩基性陽イオンを有する
    化合物の陽イオンを示す場合は２を示す）に相当
    するオキサザホスホリン―４―チオ―アルカンス
    ルホン酸またはその中性塩を含有する抗腫瘍剤。
JP57044779A 1981-03-24 1982-03-23 Oxazaphosphorine-4-thio-alkane sulfonic acid compound Granted JPS57169496A (en)

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