JPH0373525B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0373525B2
JPH0373525B2 JP22783682A JP22783682A JPH0373525B2 JP H0373525 B2 JPH0373525 B2 JP H0373525B2 JP 22783682 A JP22783682 A JP 22783682A JP 22783682 A JP22783682 A JP 22783682A JP H0373525 B2 JPH0373525 B2 JP H0373525B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
general formula
compound
sulfide
oxazaphosphorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP22783682A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS58118595A (ja
Inventor
Hooorusuto Hansuuyurugen
Peetaa Gerunooto
Fueerutsukaa Georuku
Urabetsutsu Eruharuto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asta Medica GmbH
Original Assignee
Asta Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Pharma AG filed Critical Asta Pharma AG
Publication of JPS58118595A publication Critical patent/JPS58118595A/ja
Publication of JPH0373525B2 publication Critical patent/JPH0373525B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】
䞀般匏 〔匏䞭、R5′は−CH2o−OHを衚わし、は
又はを衚わす〕の化合物は公知であ
る。この化合物は抗腫瘍䜜甚を有すが、同時に非
垞に毒性であるTetrahedron Letters第10å·»
1979幎、第883〜886頁Cancer Chemother.
Pharmacol.第巻1979幎第181〜188頁参
照。 曎に、カンサ−・トリ−トメント・レポ−ツ
Canser Treatment Reports第60巻1976
幎、第355〜359頁には−ヒドロキシ−シクロ
ホスフアミドずシステむン、−アセチル−シス
テむン及びグルタチオンからの䞀般匏 〔匏䞭、R5″は−CH2−CHNH2−CO2又
は−CH2−CHNHCOCH3−CO2を衚わす〕
の化合物の補造が蚘茉されおいる。 本発明は特蚱請求の範囲に蚘茉された課題に関
する。 䞀般匏の化合物ず䞀般匏の化合物の本発明
による䜿甚により䞀般毒性の著しい枛少ず同時に
良奜な癌现胞毒䜜甚が達せられたので、本発明に
よる組合わせによ぀お癌疟患の局所化孊療法及び
最適な系統的化孊療法が可胜ずなる。 䞀般匏の化合物は皮々の立䜓異性䜓、䟋えば
ラセマ−トずしお、光孊掻性化合物ずしお又はゞ
アステレオマ−シス及びトランス型ずしお存
圚する。䞀般匏の化合物ずはすべおの可胜な立
䜓異性の化合物及びそれらの混合物を衚わす。䞀
般匏のこのような化合物の補造は䟋えば特願昭
57−44779号明现曞西ドむツ囜特蚱出願
p3220432.9号明现曞もしくは同p3111428.8号明现
曞䞭に蚘茉した方法により行なうこずができ
る。 䞀般匏及び䞀般匏の化合物におけるヒドロ
キシアルキル基、メルカプトアルキル基は盎鎖又
は分枝鎖であ぀およい。ヒドロキシ基、メルカプ
ト基、カルボキシ基䞊びにスルホン酞基はそれぞ
れのアルキル基のω䜍にあるのが有利である。特
にアルキル基ずしおは炭玠原子数〜、特に
のものが有利である。同じように、䞀般匏の化
合物のC2〜C6−アルキル基は有利に炭玠原子数
〜のものである。䞀般匏のR6がC2〜C6−
アルカノむルアミノ基により眮換されおいるC2
〜C6−アルキル基を衚わす堎合、C2〜C6−アル
カノむルは䟋えばアセチル、プロピオニル、ブチ
リル、む゜ブチリル、tert−ブチリルを衚わす。 R5がカルブ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C10−
アルキル基を衚わす堎合、C1〜C10−アルキル基
は有利に炭玠原子数〜であり、特に炭玠原子
数又はである。カルブ−C1〜
C6−アルコキシ基の成分ずしおC1〜C6−アルコ
キシ基は䞀般に有利に炭玠原子数〜、有利に
炭玠原子又はである。 䞀般匏の基R7がC2〜C6−スルホアルキルチ
オ基である堎合、䞀般匏HO−SO2−−
−−−SO2−OHのゞチオ−ゞ−C2〜C6
−アルカンスルホン酞を衚わし、ここでは
ずは炭玠原子数〜の盎鎖又は分枝鎖アルキレ
ン基であり、有利には−CH2−CH2−であ
る。 C2〜C6−スルホアルキル基䞀般匏の基R5
に存圚するメルカプト基は䟋えばアルキレン鎖の
−、−、−、−又は−䜍の炭玠原子
ナンバリングはスルホン酞基から開始するに
䜍眮する。しかしながらメルカプト基はオキサザ
ホスホリニル−−チオ基ず結合するアルキレ
ン鎖の炭玠原子に存圚しなくおもよい。 特に、匏䞭R5が前蚘のものを衚わし、基R1〜
R4が次の意味を有する化合物が有利である R1及びR2−クロル−゚チル、R3及びR4
 R1、R2及びR3−クロル−゚チル、R4
 R1及びR3−クロル−゚チル、R2及びR4
。 䞀般匏のチオ化合物ずしおは特にR7が氎玠
である䞀般匏の化合物を挙げるこずができる。 䞀般匏の化合物がスルホン酞基を有する堎
合、このスルホン酞基ず塩を圢成するこずにより
生じる䞀般匏の化合物の治療䞊䜿甚可胜な塩も
䜿甚するこずができる。特に、この堎合アルカリ
金属塩カリりム、ナトリりム、アルカリ土類
金属塩カルシりム、マグネシりム又はアンモ
ニりム塩を挙げるこずができる。アンモニりム塩
の堎合には、特にアンモニアの又は個の
氎玠原子がメチル基、゚チル基又は−ヒドロキ
シ゚チル基により眮換されおいおよいアンモニア
又は次のアミングアニゞン、モルホリン、シク
ロヘキシルアミン、゚チレンゞアミン、ピペラゞ
ンから誘導される。䟡のカチオン又は個の
䟡のカチオンを有するアミン䟋えば゚チレンゞ
アミンの堎合、䞀般匏に盞応するスルホン酞
の化合物分子を有する塩である。スルホン酞塩
は䟋えば䞀般匏の盞応するスルホン酞ず盞応す
るアルカリ金属氎酞化物又はアルカリ土類金属氎
酞化物又はアンモニアもしくは盞応するアミンず
からこのために垞甚の方法で埗られる。 䞀般匏のチオ化合物の基R6が回眮換され
たC2〜C6−アルキル基であるならば、この基の
眮換分は蚘茉された぀の同䞀の、又は぀の異
なる眮換分を有しおいおよい。䟋えば、次のチオ
化合物を挙げるこずができる−ゞメルカ
プトプロパノ−ル、ペニシラミン、システむン、
カルボキシ基がC1〜C6−アルカノ−ルで、特に
C1〜C4−アルカノ−ルで゚ステル化されおいる
システむン、䟋えばシスむテむンメチル゚ステル
又はシステむン゚チル゚ステル、ホモシステむ
ン、−メルカプト−−プロパンゞオ−
ル、−ゞメルカプト−プロパンスルホン
酞、−トリメルカプト−プロパン、
−メルカプト−゚タンスルホン酞特にナトリり
ム塩ずしお、2′−ゞチオゞ−゚タンスルホ
ン酞。 䞀般匏のチオ化合物の塩ずしお、特に酞基
カルボキシ基、スルホアルキル基を有する䞀
般匏のチオ化合物から圢成される塩を挙げるこ
ずができる。この際、特に盞応するアルカリ塩
Na又はアンモニりム塩である。アンモニ
りム塩は䟋えばアンモニア又は次のアミンC1
〜C4−モノアルキルアミン、C1〜C4−ゞアルキ
ルアミン又はC1〜C4−トリアルキルアミン、堎
合によりヒドロキシル基を有しおいおもよい前蚘
アミン䟋えばモノ−、ゞ−又はトリ゚タノ−ル
アミン、゚チレンゞアミン、コリン、ベタむン、
コラミンから誘導される。ゞチオ−ゞ−C2〜C6
−アルカンスルホン酞を塩ずしお䜿甚する堎合、
このために特に䞭性のアルカリ塩もしくはアンモ
ニりム塩を挙げるこずができる。 䞀般匏の化合物のいく぀かはすでに公知であ
る。䞀般匏の新芏化合物は䟋えば次のものであ
る  䞀般匏の化合物で、匏䞭R1及びR3は同䞀
又は異な぀おおり、氎玠、メチル、゚チル又は
−クロル゚チルを衚わし、R2は氎玠、メチル又
ぱチルであり、R4は氎玠でありか぀R5は2〜C6
−ヒドロキシアルキル基又はC2〜C6−メルカプ
トアルキル基であり、この際これらの基のそれぞ
れが付加的にメルカプト基を有しおいおよいか又
はR5はカルブ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C10−
アルキル基、−アミノ−− カルブ−C1
〜C6−アルコキシ−゚チル基又は−C2〜C6
−アルカノむルアミノ−−カルブ−C1〜C6
−アルコキシ−゚チル基を衚わし、ここで基
R3が氎玠以倖のものである堎合R2も−クロ
ル゚チルであ぀およい。  䞀般匏の化合物で、匏䞭R1及びR2がクロ
ル゚チル基を衚わし、R3及びR4が氎玠を衚わ
し、R5は曎にメルカプト基を有しおいおよい
C2〜C6−メルカプトアルキル基、メルカプト
基を有しおいおよいヒドロキシペンチル基盎
鎖又は分枝鎖、又はカルブ−C1〜C6−アルコ
キシ−C1〜C10−アルキル基、−アミノ−
−カルブ−C1〜C6−アルコキシ−゚チル基又
は−C2〜C6−アルカノむルアミノ−−カ
ルブ−C1〜C6−アルコキシ−゚チル基を衚わ
す。 䞀般匏の化合物の補造は䟋えば公知の䞀般匏
〔匏䞭、R1、R2、R3及びR4は特蚱請求の範囲
䞭䞀般匏に蚘茉のものず同じものを衚わし、
は氎玠又はC1〜C4−アルキル基を衚わす〕の
−ヒドロキシ−又は−アルコキシ−オキサザホ
スホリンず盞応する䞀般匏 〔匏䞭、R5は特蚱請求の範囲䞭の䞀般匏に
蚘茉のものず同じものを衚わす〕のチオ−ルを溶
剀䞭有利に酞性觊媒の存圚䞋に行なう。酞性觊媒
ずしおは䟋えばトリクロル酢酞、トリフルオル
酢酞又は䞀般的な無機酞又は有機酞又は
、Znc2、Tic4のようなルむス酞を挙げるこ
ずができるTetra−hedron Letters第10å·»
1979幎、第883〜886頁又はCancer
Chemother.Phar−macol.第巻1979幎、第
181〜188頁。溶剀ずしおは䟋えば氎、塩化メチ
レン、アルコ−ル、特にメタノ−ル、゚タノ−
ル、プロパノ−ル又はむ゜ブタノ−ルのような䜎
玚アルコ−ル、特にアセトンのような䜎玚アルキ
ルケトン、ゞメチルホルムアミドDMF又は
類䌌の溶剀もしくは皮以䞊のこれら溶剀からな
る混合物。この反応は䟋えば−31℃〜40℃の範
囲の枩床で実斜される、すなわち堎合により冷华
䞋、宀枩又は加熱䞋に実斜される。 䞀般匏の化合物の基R5がC2〜C6−スルホア
ルキル基を衚わす堎合、盞応するスルホン酞塩は
スルホン酞基を盞応する塩基で䞭和するこずによ
り埗られる。曎に、そのような塩においおカチオ
ンをむオン亀換䜓䞊公知法で他のカチオンに亀換
するこずができる。もちろん、䞀般匏の化合物
を盎接C2〜C6−スルホアルキルメルカプタンの
盞応するスルホン酞塩、もしくは曎にメルカプト
基を有するC2〜C6−スルホアルキルメルカプタ
ンの塩を前蚘のように反応させるこずもできる。 出発材料ずしお䜿甚した䞀般匏の化合物は公
知であり、結晶の圢で又は粗生成物の圢で䜿甚す
るこずができ、公知法で次のように合成するこず
ができる −ヒドロキシ−オキサザホスホリンは−ヒ
ドロペルオキシ誘導䜓の還元により埗られる䟋
えば、A.タカミザワ等、J.Amer.Chem.Soc.、第
95巻、第589頁1973幎。−アルコキシ−オ
キサザホスホリンは盞応するアルコ−ル䞭でヒド
ロキシ誘導䜓から酞性觊媒䞋に圢成される。スル
ホアルキルチオ−ルは䟋えば盞応するナトリりム
ブロムアルカンスルホネ−トずチオ尿玠ずを反応
させ、チりロニりム塩ずし、アンモニアで脱離す
るこずにより埗られる。次いで、このように埗ら
れたメルカプトアルカンスルホン酞を所望のスル
ホン酞塩に倉換するこずができる。本発明による
オキサザホスホリン誘導䜓からラセミ䜓のシス及
びトランス異性䜓が補造される。 䞀般匏の−スルフむド−オキサザホスホリ
ンを䞀般匏のチオ化合物ず䞀緒に、䟋えば混合
物、溶剀又はカプセル䞭に分離しお、すなわち䞀
緒に経口又は腞管倖適甚するこずができる。しか
しながら、䞀般匏及びの化合物を分離しお、
すなわち個々の医薬調剀の圢で䜿甚するこずもで
きる。埌者の堎合は同時の投䞎又は異なる時間で
の投䞎も可胜である。異なるガ−レン匏調剀圢で
䞀般匏及びの化合物が存圚するならば、同時
適甚のためには䞡方の調剀を経口又は腞管倖適甚
䟋えば静脈内又は腹膜内する。同時ではない
適甚の堎合、䞀般匏のチオ化合物を先ず経口又
は腞管倖適甚し、䞀般匏の化合物をあずから腞
管倖適甚するのがよい。この際、チオ化合物の
投䞎は化合物の投䞎前の玄120分〜化合物の
投䞎埌玄120分の間の時間範囲内で行なわれるの
が良く、化合物の投䞎60分前〜10分埌が有利で
あり、特に30分前〜10分埌が有利であり、その量
は投䞎する予定の、又は投䞎した−スルフむド
−オキサザホスホリンの量のモルあたり少な
くずもモル〜チオ化合物の最高認容投䞎量の
最高量、䞀般に−スルフむド−オキサザホスホ
リンモルあたり10モルである。 䞀般匏の−スルフむド−オキサザホスホリ
ンず同時にチオ化合物を投䞎しない堎合、䟋え
ばチオ化合物を次の量で腞管倖又は経口投䞎する
こずができる システむン42ミリモルをチオ−ルず
しお 䟋えば−−ヒドロシキ−゚チルメルカプ
ト−シクロホスフアミドP11.4又は−
〔−ビス−クロル゚チル−アミノ−−オキ
゜−テトラヒドロ−2H−−オキサザ
ホスホリン−−むル−チオ〕−−メルカプト
プロパンスルホン酞−シクロヘキシルアミン塩
以降この化合物を䞀般匏の化合物ずしお“シ
クロヘキシルアミン塩”ずする2.3gの投䞎前60
分の堎合P11.4もしくはシクロヘキシルアミ
ン塩2.3gはそれぞれこれら぀の化合物の4.2ミ
リモルに盞応する。 システむン2.5g21ミリモル 化合物P11.4g又はシクロヘキシルアミン塩2.3g
の適甚ず同時の堎合。 システむン5g 化合物P11.4g又はシクロヘキシルアミン塩2.3g
の適甚埌30分の堎合。 前蚘のように−スルフむド−オキサザホスホ
リン化合物の適甚前埌のチオ化合物の適甚におい
お、−スルフむド−オキサザホスホリンに察す
るチオ化合物のモル比は䟋えば10であり、
同時適甚の堎合はである。䟋えば、システ
むンのかわりに他のチオ化合物を䜿甚する堎
合、䟋えば前に蚘茉したモル比に基づき盞応する
量が蚈算される。同時にP1のかわりに、䟋えば
䞀般匏の他の−スルフむド−オキサザホスホ
リンもしくは盞応する塩4.2ミリモルを䜿甚する
こずができる。 −スルフむド−オキサザホスホリンの静脈
内投䞎においおは泚射時間は分より長いのが良
く、䟋えば〜10分である。その぀ど適甚する泚
射容量は腞管倖適甚においお䟋えば静脈内、腹
膜内、泚射あたり玄0.5〜100mlであるのがよい、
すなわち−スルフむド−オキサザホスホリンの
できるだけ䜎い濃床の溶液、䟋えば0.1〜溶
液、有利に−スルフむド−オキサザホスホリン
の0.5〜溶液を䜿甚するこずである。䞀般
匏のチオ化合物䞊びに−スルフむド−オキサ
ザホスホリンを腞管倖適甚するのが有利である。
このこずは䞡方の成分を別々に投䞎する堎合も、
䞀緒に投䞎する堎合もなりた぀。 䞀般匏の化合物ず䞀般匏のチオ化合物ずの
本発明による組み合わせは䟋えばS180癌现胞
106腫瘍现胞マりスの移怍埌日目のNMRI
−マりス*に腹膜内泚射を行なうず良奜な现胞静
止䜜甚Methode nach Goldin、Johnson、
Venditti、Preclinica、Charaterizataion of
Candidate Antitumor Drugs、Cancer
Chemotherapy Reports、パ−ト、第巻、
1975幎を瀺す。*NMRI−マりスずは
National Medical Research Institutにおいお
飌育され、実隓動物ずしお垂販されおいる。䟋
えば前蚘実隓法においお、回の投䞎量−
−ヒドロキシ−゚チルメルカプト−シクロホス
フアミドP132mgKg及びシステむン58
mgKgにおいお、腫瘍を有する動物の50の治癒
が埗られ、P1220mgKg及びシステむン392mg
Kgの投䞎量では動物の95が治癒した。回の投
䞎量シクロヘキシルアミン塩52mgKg及びシステ
むン47mgKgは同じ実隓法においお同様に倚数の
腫瘍動物の治癒に䜜甚する。 これらの现胞静止䜜甚は公知の医薬品シクロホ
スフアミドの静止䜜甚ず比范可胜である。 前蚘動物実隓においお、最も䜎い癌毒性䜜甚量
は䟋えば−−ヒドロキシ−゚チルメルカプ
ト−シクロホスフアミドP1ずシステむンの
堎合、腹膜内投䞎P1mgKg及びシステむン
mgKgであり、シクロヘキシルアミン塩システ
むンの組み合わせの堎合、腹膜内投䞎シクロヘキ
シルアミン塩8.2mgKg及びシステむン7.2mgKg
である。 前蚘動物実隓における䜜甚にず぀お䞀般的な投
䞎範囲ずしおは、䟋えば化合物 10mgKg及び
チオ化合物〜18mgKg〜化合物400mgKg
チオ化合物360〜720mgKg、特に化合物 50
mgKg及びチオ化合物45〜85mgKg〜化合物
400mgKg及びチオ化合物360〜720mgKgの
投䞎量である。 本発明による組合わせを䜿甚するこずのできる
症候 特に倧きな䜓腔䞭の、すなわち胞膜腔内及び腹
膜内䞊びに膀胱内に郚䜍を有するすべおの圢の癌
疟患及び癌転移、䟋えば卵巣癌、䞊びに初期腫瘍
の補薬化孊療法。卵巣癌及び乳癌埌の胞膜転移、
特に腹氎型における胞膜腔内及び腹膜内癌転移。
癌前期をもふくむ播皮性膀胱癌及び原発腫瘍の摘
出手術埌の補薬化孊療法。四肢の、特に黒色腫で
の軟骚郚癌における局所的四肢灌流分野におい
お。 曎に、本発明による組み合わせは免疫抑圧甚剀
ずしおも奜適である。 特に、前蚘腫瘍の局所化孊療法にず぀お本発明
の組み合わせは有利である。これには特に腔内化
孊療法及び系統的䟋えば経口又は腞管倖䜿甚
が属する。腔内化孊療法には䟋えば次のものがあ
る。  第〜期の卵巣癌における腹膜内投䞎䞊び
に第〜期の卵巣癌における初期治療。特に
これには原発腫瘍の摘出埌の卵巣癌の補薬化孊
療法、特に卵巣癌、乳癌等による胞膜転移の化
孊療法  腹膜転移及び腹氎癌Ascitidenにおける
胞膜腔内適甚  前癌期をもふくむ播皮性膀胱癌においお補薬
化孊療法ずしお手術埌に膀胱内適甚  䞭枢神経系の䞀定の腫瘍における脳内宀適
甚、この適甚は公知のオキサザホスホリン现胞
制止剀の䜜甚圢の浞透性の欠劂により化孊療法
に䜿甚されない  䟋えば特に黒色腫における四肢の骚腫及び軟
骚腫における局郚灌流による適甚  詊隓管内及び再怍皮術前の骚髄倖移怍におけ
る転移を抑えるため癌患者の高投䞎−化孊療法
における自己骚髄移怍 䜜甚物質が血管を介しお䜓内に運ばれる 系統的䜿甚においおは、本発明による組み合わ
せの䜿甚により治療䜜甚が達せられ、この治療䜜
甚は公知の暙準的薬剀シクロホスフアミドの䜜甚
ず比范可胜である。シクロホスフアミド及び類䌌
の薬剀に察する本発明による組み合わせの利点は
−スルフむド−オキサザホスホリンはすでに盎
接癌毒ずしお䜜甚するので、䟋えばその䜜甚が有
機䜓䞭で行なわれる酵玠的代謝反応長時間を芁
するの埌はじめお瀺されるシクロホスフアミド
より目暙を定め、良奜に配量するこずができるず
いうこずである。埓぀お、䞀般匏のチオ化合物
ず組み合わせた−スルフむド−オキサザホスホ
リンは系統的䟋えば静脈内䜿甚においお薬力
孊における調節を可胜ずし、これにより癌疟患に
おける最適な系統的化孊療法ず倚皮化孊療法を可
胜ずする。曎に、本発明の組み合わせは骚髄毒性
の前にオキサザホスホリンでの化孊療法を限定す
る芁因であるオキサザホスホリンの公知尿毒性副
䜜甚は実質的に完党に消倱する。 こうしお、䟋えばマりスにおけるゆ぀くりずし
た静脈内又は腹膜内適甚においお−−ヒド
ロキシ゚チルメルカプト−シクロホスフアミド
のDL* 50は、システむンの倍モル過剰の存圚䞋
に泚射を行なう時〜倍シクロヘキシルアミ
ン塩の適甚の堎合は〜倍に䞊昇する*
DL50は䜿甚した動物の50が死亡する投䞎量で
ある。この際、L1210癌现胞**詊隓官内又
はL1210及びS180癌现胞生䜓内に察する现胞
毒効果は腞管倖適甚においおほずんど枛少しない
L1210癌现胞ずはマりスのリンパ性癜血病癌现
胞であり、これは実隓目的のためのスタンダ−ド
−癌现胞ずしお䜿甚され、腫瘍バンク䟋えば、
ハむデルベルグのDeuches
Krebsforschungszentrumで手に入るし、垂販
もされおいる。こうしお、本発明による組み合
わせは、䞀般匏の補護剀−チオ化合物なしに
−−ヒドロキシ−゚チルメルカプト−オキサ
ザホスホリン又はシクロヘキシルアミン塩を単独
に䜿甚するのに比范しお倍〜倍に治療範囲を
広くする。 䞀般匏の−スルフむド−オキサザホスホリ
ンをチオ化合物ず組み合わせる際に、䞀般に
0.5mg〜3500mg、有利に50〜2000mg、特に200〜
1400mgを䜿甚するこずができ、この際この投䞎量
は溶解させた圢䟋えば、氎溶液もしくは生理食
塩氎の圢で又は固䜓の圢䟋えば、錠剀又はカ
プセルであ぀およい。この投䞎量は日〜10
回に投䞎しおよい。 䞀般匏のチオ化合物の䜿甚量は䞀般匏の
−スルフむド−オキサザホスホリンもしくはそ
の塩モルに察し䞀般に0.2〜10モル、特に0.2
〜モル、有利に0.4〜モルである。䞀般匏
のチオ化合物がC2〜C6−スルホアルキル基を含
有しおいる堎合、䟋えば−スルフむド−オキサ
ザホスホリン モルあたり化合物0.2〜
モルを䜿甚する。䞀般匏のチオ化合物が党くス
ルホアルキル基を含有しおいないならば、䞀般に
チオ化合物を高投䞎量、䟋えば−スルフむド
−オキサザホスホリンモルに察しチオ化合物
〜10モルで䜿甚する。チオ化合物に察する
化合物もしくはその塩の混合比は、化合物
もしくはその塩チオ化合物モル
0.2モル〜モル10モルであり、䟋えば
〜10もしくは〜いずれもモル
である。すなわち、䟋えば化合物 337mg
−−ヒドロキシ−゚チルメルカプト−シクロ
ホスフアミドミリモルの堎合を䜿甚するな
らば、同時に又は異な぀た時点にチオ化合物ず
しお䟋えばシステむン121〜1210mgミリモル
〜10ミリモルを䜿甚するこずができる。この堎
合他の䞀般匏のチオ化合物を䜿甚するならば、
異なるモル重量に盞応する異なるmgでの投䞎量を
蚈算する。䞀般に、䞀般匏の−スルフむド−
オキサザホスホリン及びその぀ど䜿甚した特定の
䞀般匏のチオ化合物に応じお䞀般匏のチオ化
合物を0.1mg〜25、有利にmg〜5g、特に10mg
〜5gもしくは10mg〜3.5の量で䜿甚する。 䟋えば、医薬調剀は䞀般匏の化合物30〜40mg
システむン20〜100mg又は匏の他のチオ化
合物の盞応するモル量〜䞀般匏の化合物1230
〜1300mgシステむン1600〜4500mg又は匏の
他のチオ化合物の盞応するモル量を含有しおい
る。有利な䜿甚圢は掻性物質0.1〜13を含有す
る溶液であり、この際この蚘茉は䞀般匏の−
スルフむド−オキサザホスホリンず䞀般匏のチ
オ化合物からなる混合物に関しおも、又䞀方の成
分、すなわち䞀般匏の−スルフむド−オキサ
ザホスホリンのみ及び䞀般匏のチオ化合物のみ
を含有する盞応する溶液に関しおも該圓する。 匏の−スルフむド−オキサザホスホリンず
䞀般匏のチオ化合物の回投䞎量は䟋えば腞管
倖適甚においお化合物10.5mg化合物0.3mg〜
化合物13.5チオ化合物13g、有利に化合物150
mgチオ化合物936mg〜化合物12gチオ化合
物7g、特に化合物 100mgチオ化合物72
mg〜化合物 1.4gチオ化合物5gである。経
口適甚においおは回の投䞎量は䟋えば化合物
250mgチオ化合物450mgである。䟋えば、静脈
内泚射においおは毎日回P1100mgシステむン
180mgもしくはシクロぞキシルアミン塩162mg
システむン146mg〜P11.0gシステむン1.8gも
しくはシクロヘキシルアミン塩1.62gシステむ
ン1.46gを含有する容量〜20mlのアンプル
本が良い。同じこずは他の䞀般匏の−スルフ
むド−オキサザホスホリン及び䞀般匏のチオ化
合物に関しおも蚀える。マりスでの−−ヒ
ドロキシ−゚チルメルカプト−シクロホスフアミ
ドシステむンの組み合わせのNMRI−マりス
での急性毒性DL50は䟋えば静脈内適甚で
−−ヒドロキシ−゚チルメルカプト−シクロ
ホスフアミド600mgKgシステむン1100mgであ
る。 䞀般に、組み合わせ−スルフむド−オキサザ
ホスホリンチオ化合物にず぀おマりスKg
あたりのDL50は化合物1300〜1200mgチオ化合
物108mg〜2.1g、有利には化合物1400mg〜1000
mgチオ化合物290mg〜1.8、特に化合物1500
mg〜800mgチオ化合物360mg〜1.5gである。
−スルフむド−オキサザホスホリンずチオ化合
物ずのモル混合比〜での組み合わ
せの堎合の最倧蚱容量は−スルフむド−オキサ
ザホスホリン成分に関しお玄50mgKg人の䜓
重である。 この組み合わせは医孊においおも獣医孊におい
おもこれら単独で䜿甚しおも、又は他の薬理掻性
物質ず䞀緒に䜿甚しおもよい。 本発明による組合わせの现胞静止䜜甚は䞀般匏
の−スルフむド−オキサザホスホリンの䜜甚
に起因するしかしながらこれらの化合物はその
高い局所毒性により正しい治療にはあたり奜適で
はない。䞀般匏の−スルフむド−オキサザホ
スホリン䞭R5がC2〜C6−スルフむドアルキル基
である堎合だけ著しく毒性が䜎く、単独でも、す
なわち䞀般匏のチオ化合物ず組み合わせずに䜿
甚するこずができる。 䞀般匏匏䞭R5がC2〜C6−スルフむドアル
キル基であるようなものを陀くの−スルフむ
ド−オキサザホスホリンの䜜甚は次のこずから明
らかになる 䟋えば、NMRI−マりスに匹あたりS180−
腫瘍现胞106を移怍した埌、日目に腞管倖泚射
するずDC* 50マりスの䜓重Kgあたり18mgである
DC50治癒量。これは腫瘍を有する動物の50
が治癒する投䞎量である。DC50はTher、Grund
agen der experimentaen Arzneimitte
forschungVeragsgeseschaft Stuttgart、
1965幎、により枬定した。110mgKgの回投䞎
量においお、動物の95が回埩した。䟋えば、癌
毒性䜜甚を瀺す最も䜎い投䞎量は腹膜内適甚にお
いお2.5mgKgである。前蚘の動物実隓においお
䜜甚のための䞀般的投䞎量ずしおは、䟋えば
mgKg〜100mgKg、有利に20〜100mgKgをあげ
るこずができる。 䞀般匏の−スルフむド−オキサザホスホリ
ンの単独での䜿甚、すなわち䞀般匏のチオ化合
物ず組み合わせない䜿甚においおは盞応する医薬
調剀は−スルフむド−オキサザホスホリンを䟋
えば0.25〜1500mg、有利に50〜1250mg、特に300
〜1000mg含有しおいおよい。有利な䜿甚圢はここ
でも同様に溶液氎溶液又は生理食塩氎であ
り、掻性−スルフむド−オキサザホスホリン
0.5〜を含有する。−スルフむド−オキサ
ザホスホリンの回投䞎量は䟋えば、静脈内泚射
で20〜1250mg、腹膜内及び胞膜腔内泚射で0.25〜
1500mg、有利に50〜1250mgである。䟋えば、静脈
内泚射においおは内容量〜mlで、−スルフ
むド−オキサザホスホリン50〜200mgを含有する
アンプル本がよい。−スルフむド−オキサザ
ホスホリンの単独䜿甚は䟋えば噚管灌流においお
又は胞膜転移の化孊療法に䜿甚される。 NMRIマりスのDL50は䟋えばR5がC2〜C6−ヒ
ドロキシ−アルキル基、グルタチオニル基又は堎
合により−原子でアシル化された基−CH2−
CHNH2CO2である䞀般匏の−スルフ
むド−オキサザホスホリンでは単独䜿甚の堎合静
脈内泚射でマりスの䜓重Kgあたり250〜470mg、
腹膜内適甚においおは200〜300mgKgである。
R5がC2〜C6−スルホアルキル基である䞀般匏
の−スルフむド−オキサザホスホリンのDL50
は䟋えば静脈内適甚ラツテでは316mgKgで
あり腹膜内適甚マりスにおいおは300mg
Kgであり経口投䞎マりスでは1000mgKgよ
り倧である。 匏䞭、R5がC2〜C6−スルホアルキル基である
䞀般匏の−スルフむド−オキサザホスホリン
及びその塩は䞀般により匷力に䜜甚を有し、あた
り毒性ではない。この化合物のDL50は回の静
脈内投䞎においお、䟋えば玄300〜470mgKgであ
り埓぀お、これらの化合物は暙準調剀シクロホ
スフアミドず同じ治療䜜甚を瀺すが、シクロホス
フアミドより玄20〜50䜎い急性毒性を瀺すシ
クロホスフアミドの回の静脈内投䞎における
DL50は244mgKgである。こうしお、䟋えばラ
ツテBD皮のリンパ性癜血病L5222の堎合癜血
病接皮埌日目に䞀回の静脈内投䞎においお
DL50は匏䞭R5がC2〜C6−スルフむドアルキル基
である匏の−スルフむド−オキサザホスホリ
ン及び該化合物の塩はシクロホスフアミドず同様
1.5mgKgであり、スプラ−ク・ド−リ−ラツ
テSprague−Dawey−Ratteの化孊過敏性
ペシダ−腹氎−肉腫Linie AH13においおは
mgKgである。 䞀般匏の化合物の毒性の䞀般匏のチオ化合
物ずの本発明による組み合わせによる枛少は䟋え
ば次の実隓により達せられる 急性毒性 テアTher著、グルンドラ−ゲン・デル・
゚クスペリメンテレン・アルツナむミツテルホル
シナングundagen der experimente
en Arzneimitteforschung、MBH出版瀟
MBHVeragsgessschaft、ステナツトガ
ルト、1965幎により枬定。 䟋えば、雌のNMRI−マりス20〜25gに静
脈内及び腹膜内投䞎しお−−ヒドロキシ−
゚チルメルカプト−シクロホスフアミドP1
の急性毒性を次のように枬定した。
【衚】 静脈内
この際、システむンを生理食塩氎等匵溶液
に溶かし、泚射した。泚入容量は垞に20mlKgで
あ぀た。システむン溶液は静脈内及び腹膜内泚
射の際、特に新しく補造する。P1を同様に生理
食塩氎䞭に新たに溶かし0.5〜2.5溶液、シ
ステむン泚射埌ただちに泚射する。 蚘茉したP1及びP1システむンP1システ
むンモルモルのDL50−倀は䜓重Kg
あたりそれぞれ泚射容量20mlに関するものであ
る。泚射容量を10倍200mlKgに増加させる
ず䟋えばP1のDL50は460mgKgにか぀P1システ
むンモル比のDL50は1090mgKgP1
に成分に関しおに高められる。腹膜内泚射にお
ける泚射容量を玄10倍にするず総毒性は少量の泚
入容量で枬定された毒性の54〜68に枛少するよ
うに䜜甚する。 すでに蚘茉したように、チオ化合物はP1の
腹膜内泚射の際に、DL50をフアクタ−30日芳
察もしくはフアクタ−4.590日芳察の䞊昇に
䜜甚する。静脈内泚射においおは毒性枛少は泚入
時間にも䟝存する。こうしお、泚入時間が分間
であれば、P1倍モル量システむンのDL50は
600mgKgであり、迅速な泚入回投䞎の堎
合は330mgKgに䞋がり、P1自䜓のDL50は290
mgKgである。すなわち、システむンの毒性枛少
化䜜甚は静脈内泚射においおはより長いゆ぀く
りずした泚射時間分間より長いにおいお
のみ生じる。 P1及びシステむンの腹膜内泚射の埌、マりス
においおは腹腔の損傷又は病理孊的な倉化も肝臓
现胞の倉圢及びグリコ−ゲン損倱又は血管砎壊
䟋えば腹膜䞋動脈は芳察されない。 䞀般匏の化合物の毒性の枛少は䞀般匏のチ
オ化合物の分量が䞊昇するに぀れ枛少する。比保
護効果は混合比の䜎い範囲で、䟋えば化合物
モル重量郚の範囲においお匏のチオ化合物
モル重量郚たでが最も匷い。匕き続く範囲化合
物 モル重量郚あたりチオ化合物〜10モ
ル重量郚では毒性の枛少は比范的ゆ぀くりであ
る。 亜慢性毒性 −−ヒドロキシ−゚チルメルカプト−シ
クロホスフアミドP1システむンモル比
、NMRI−、マりス。 この組み合わせのDL50の53に盞応する、そ
れぞれP1383mgKgシステむン685mgKg氎
溶液20mlKgを䞀週間間隔をおいお腹膜内泚射
するず、回の泚射の埌匹のうちの匹の動物
が死亡する。この際、党䜓でP16.8ミリモルKg
システむン34ミリモルKgを泚射した。同じ方
法でシクロホスフアミドシステむンなしを投
䞎するず、たずえばすでに党投䞎量ミリモル
Kgで匹のマりスが死んだ。 P1システむンモル比犬P130
mgKgシステむン54mgモルを毎週静
脈内泚射氎溶液mlKg犬 党く掻動性の劚害はなく、わずかに重量の枛少
がみられた。週間埌に、党投䞎量P1120mgKg
システむン216mgKgで動物を殺す。解剖肉
県による所芋は党くなし、特に膀胱炎を瀺唆する
ものは党くなし。血䞭のリンパ现胞及び血小板の
わずかな枛少。 局所毒性 家兎−膀胱P1システむンモル雌
の家兎−雑皮玄䜓重Kgの膀胱䞭に蒞留氎25
ml䞭のP11.35gシステむン2.42g溶解性限界
を30分間の間回局所的投䞎を行なうカテ−テ
ルを甚いお䞀定の時間噚管に液䜓を導入する
時間30分間、局所的投䞎埌日の組織孊的所
芋膀胱炎の明らかな埮候を瀺さない目だたない
膀胱粘膜。動物は局所適甚の埌曎に10ケ月生存し
た。 ブラりン−ペアス癌Brown−Pearce−
Sarcomenを移怍した雌の家兎の膀胱に日お
きに回局所適甚を行なうこのこず以倖は前蚘
ず同様に行なう。肉県による局所毒性わずかな
膀胱壁の肥厚化、出血なし、わずかに壊疜圢匏が
みられるか又は党くみられない。組織孊的通垞
の尿路䞊皮の範囲に腫瘍移怍以倖には尿路䞊皮は
広い範囲で完党であり、ずころどころわずかに浮
腫性及び炎症性の損傷が認められる。 毎日回日間局所適甚を行い、その他は前蚘
ず同様である。肉県所芋出血を䌎う肥厚化した
膀胱壁及びわずかに壊疜圢成。組織孊的非垞に
わずかな尿路䞊皮が存圚し、膀胱壁は浮腫炎症性
に倉化しおいる。 犬の膀胱䜓重玄15Kgの雌のビ−グル犬に
蒞留氎50ml䞭のP12.7gシステむン4.84gの溶液
50mlを宀枩で泚入した。滞留時間30分。现胞蚺
断孊的所芋それぞれ局所適甚の週間埌膀胱
粘膜はめだたず、膀胱炎の埮候はない。ケ月
埌、局所適甚をくり返す。局所適甚の週間埌の
现胞蚺断孊めだたない膀胱粘膜、膀胱炎の城候
はない。 本発明による組み合わせ及び䞀般匏の−ス
ルフむド−オキサザホスホリンの薬理䜜甚は䟋え
ば次の実隓から明らかである 局所腔内化孊療法  マりスでの癜血病L1210−癜血病−现胞
においお マりスDBA2Han♀*、これは腫瘍研究
における実隓目的に䜿甚される䞀定のマりス皮
の雌マりスであり、䟋えばハノ−フア−の
Zentrainstitut fur Versuchstierforschung
においお飌育されおいる匹あたりL1210癜
血病现胞×105を接皮した埌0.5時間埌にP1
治癒量68mgKgもしくはP1システむン
モル比を回腹膜内泚射するこずに
より治療した。システむンず組み合わせるこず
によ぀おP1の治癒量は90mgKgであ぀た。治
療域TI50DL50ずDC50からの商はP1単独では
3.5であり、それに察しおP1システむンは7.3
である。それぞれ生理食塩溶液を䜿甚した溶
æ¶²20mlKgマりス。泚入時間は垞に分より
短かか぀た。  腹氎型NMRI−マりス䞭のS180肉腫 マりス匹あたり106腫瘍现胞を移怍埌日
生理食塩溶液䞭のP1もしくはP1システむン
モル比マりスKgあたり10mlを回
で腹膜内泚射泚入時間は分より短かいす
るこずにより治療。P1単独ではDC50は18mg
KgP1システむンモル比では32
mgKgであり、P1に盞応するTI50−倀は芳察
時間30日の堎合13で、芳察時間60日の堎合9.7
でありそれに察し組合せP1システむン
モル比の堎合芳察時間60日で23であ
぀た。䞡方の腫瘍においおシステむンの添加に
より治療域は玄倍に達せられた。  家兎の膀胱䞭のブラりン−ペアス肉腫 家兎−雑皮にブラりン−ペアス肉腫の现胞玄
107を粘膜䞋組織粘膜の䞋の现胞局䞋に移
怍した。腫瘍移怍日埌に37℃の蒞留氎25mläž­
のP1160ミリモルシステむン800ミリモル
モル比を甚いおの局所適甚を30〜60
分間行なうこずによる腔内化孊療法を開始す
る。それぞれ日おきで党䜓で回繰り返す。 膀胱壁の組織现片は腫瘍が倧きな衚面の壊疜域
で明らかに反応しおいるこずを瀺す。腫瘍移怍の
呚囲からの壊疜が未凊理のコントロ−ルの自然な
䞭倮にある壊疜ず異なり特城的である。腫瘍の倧
きさは盎埄〜25mmであ぀た。実隓の終わりには
内皮现胞は組織孊的な倉化なしに腫瘍を有さな
い。 胞線成圢ヌ−ヌ−マりスnunu−Mause、
免疫防埡を発生孊的に有さない裞マりスに関す
る人腫瘍现胞腫瘍異物移怍、実隓動物に人腫瘍
现胞での系統的化孊療法䜜甚物質を身䜓䞭に
血管を介しお導入する。 この実隓はPovsenC.O.、JacobsenG.
K.、RygaardJ.著、The Laboratory Anima
in Drug Testing、Editor A.Spiege、第
63〜73頁、Fischer出版瀟、ステナツガルト、
1973幎により実斜。  産婊人科の手術摘出物から人の乳癌を胞線成
圢ヌ−ヌ−マりスに異皮間移怍を行な぀た。動
物の乳突起䞭に盎埄〜10mmのうすい切片を移
怍するこずにより23〜25動物䜓通過埌、移怍物
が0.15〜0.25gに成長した埌治療を行ない、腫
瘍面積の枬定により治癒効果を枬定する。 マりスKgあたりP198mgシステむン176mg
の氎溶液10mlを回腹膜内泚射泚入時間は
分より短した埌、未凊理のコントロ−ルにく
らべお腫瘍の成長はあきらかに抑制された。氎
溶液マりスKgあたり10mlのP1296mgKg
システむン535mgKgDL50の玄40に盞応
するの回の腹膜内泚射分より短は腫
瘍の成長を抑制し、この抑制は暙準比范物質ず
しおの生理食塩溶液10mlKgマりス䞭のシ
クロホスフアミド100mgKgの回の泚射で達
せられた抑制に盞応し、䞀方未凊理のコントロ
−ルは同じ芳察時間週間に盞応する割合
の重量増加を䌎なう倍の腫瘍衚面積にな぀
た。 それぞれP1250mlKgシステむン450mg
KgマりスKgあたりそれぞれ氎溶液10mlを
週間に床数回泚射する堎合泚入時間は
分より短かい、真の治癒ずいう意味においお
腫瘍量の枛少が達せられ、この治癒はシクロホ
スフアミド150mgKgを同様に週回泚射す
る際の䜜甚に盞応する。未凊理のコントロ−ル
は週間の芳察時間内に腫瘍で死亡する。 しかしながら、P1をシステむンず組み合わ
せた亜慢性毒性䜜甚はこの䜿甚の際にシク
ロホスフアミドの毒性䜜甚より明らかに小さ
く、このこずは凊理動物の著しく良い䞀般的状
態により認ずめられる。  ヌ−ヌ−マりスでの人角化膀胱癌 泌尿噚科の病院の手術摘出物からの化孊療法
抵抗性の女性の角化膀胱癌を第動物䜓通過
埌、雄のヌ−ヌ−マりスに移怍した。系統的化
孊療法はP1250mgKg0.74ミリモルKgマ
りスシステむン449mgKg氎溶液10ml
Kgマりスを呚床回腹膜内泚射するこず
により、もしくは同じ間隔でシクロホスフアミ
ド150mgKg0.53ミリモルKgを回腹
膜内泚射するこずにより行なわれる。実隓開始
18日埌に死亡したコントロ−ルに范べP1
倍モル量システむンは繰り返しの䜿甚においお
腫瘍増倧の静止及び動物の生存に䜜甚する。制
癌䜜甚は暙準比范物質ずしおのシクロホスフア
ミドを150mgKgの投䞎量モル圓量に盞 圓で䜿甚する堎合に盞応する。 単離した四肢灌流は四肢の悪性腫瘍の现胞静止
凊眮法であり、この際他の噚官は现胞静止剀の䜜
甚にさらされない。 腫瘍を有するペシダ肉腫ラツテの脚の単離
灌流がこの方法の動物モデルずしお䜿甚され、こ
の際空灌流および现胞静止剀灌流による腫瘍増倧
を枬定する。 P15000nmomlシステむン倍モル
量で20分間灌流した埌、動物の完党な治癒が達
せられ、同時に10000nmomlの溶液を甚いお
の灌流においおも達せられた。この動物は実隓埌
半幎た぀おも再発しなか぀た。 P1単独での灌流はあたり効果はなか぀た。
5000nmomlでは、灌流埌、動物は死んだ。
2000nmomlでは動物匹䞭の匹たでが腫瘍
増倧の抑制ず共に治癒が芳察された。 䞀般匏の−スルフむド−オキサザホスホリ
ン及び又は䞀般匏のチオ化合物を含有する医
薬調剀の補造は䞀般に公知の方法で行なわれ、
皮々の泚射溶液の䟋に぀いお次に詳説する 䟋  䜜甚物質ずしお−−ヒドロキシ−゚チル
メルカプト−シクロホスフアミドR150mg
0.15ミリモル及び物質P1に察し皮々のモル
比倍、倍及び10倍で−システむンを次
のように含有する組み合わせ調剀  泚射瓶は次のものを含有する
【衚】 物質P1、−システむン及び堎合により必芁
であれば、−マンニツトを窒玠を吹き蟌みなが
ら、氎に溶かし、ml容量の溶液を぀くり、公知
法で滅菌濟過する。次いで、この溶液を無菌条件
䞋に凍結也燥甚栓を有する10ml耐色泚射瓶に配量
し、凍結也燥装眮䞭で凍結也燥する。匕き続き、
凍結也燥装眮に也燥窒玠を送り、アンプル瓶を装
眮䞭で密閉する。 投䞎可胜な泚射溶液の補造のためにアンプル瓶
の内容物を泚射甚氎ml䞭に溶かす。 −スルフむド−オキサザホスホリンずチオ
化合物を分離しお䜿甚するための調合 䟋  䟋に蚘茉したように−−ヒドロキシ−
゚チルメルカプト−シクロホスフアミドP1
50.0mg0.15ミリモル及び−マンニツト250.0
mgを泚射甚氎䞭に溶かし、容量mlずし、凍
結也燥させる。 䟋  䟋に蚘茉したようにシステむン36.0mg0.3
ミリモル及び−マンニツト220.0mgを泚射
甚氎に溶かし、ml溶液ずし、凍結也燥させ
る。同様にしお −システむン90mg0.75ミリモル及び−
マンニツト140.0mg䞊びに −システむン180mg1.5ミリモルマンニ
ツト添加なし、 を含有するシステむンの凍結也燥を補造する。 泚射溶液の補造のためには䟋及び䟋による
アンプル瓶の内容物をそれぞれ泚射甚氎ml
䞭に溶解する。 䟋  䜜甚物質ずしお“シクロヘキシルアミン塩”82
mg0.15ミリモル及び物質“シクロヘキシル
アミン塩”に察し皮々のモル比倍、倍及び
10倍で−システむンを次のように含有する組
み合わせ調剀 シクロヘキシルアミン塩−〔−ビス−
−クロル゚チル−アミノ−−オキ゜−テト
ラヒドロ−2H−−オキサザホスホリ
ン−−むル−チオ〕−−メルカプト−プロパ
ンスルホン酞−シクロヘキシルアミン塩。  泚射瓶は次のものを含有する
【衚】 物質“シクロヘキシルアミン塩”、−システ
むン及び堎合により必芁であれば、−マンニツ
トを窒玠を吹き蟌みながら、氎に溶かし、ml容
量の溶液を぀くり、公知法で滅菌濟過する。次い
で、この溶液を無菌条件䞋に凍結也燥甚栓を有す
る10ml耐色泚射瓶に配量し、凍結也燥装眮䞭で凍
結也燥する。匕き続き、凍結也燥装眮に也燥窒玠
を送り、アンプル瓶を装眮䞭で密閉する。 投䞎可胜な泚射溶液の補造のためにアンプル瓶
の内容物を泚射甚氎ml䞭に溶かす。 −スルフむド−オキサザホスホリンずチオ
化合物を分離しお䜿甚するための調剀 䟋  䟋 に蚘茉したように“シクロヘキシルアミン
塩”82mg0.15ミリモル及び−マンニツト
250.0mgを泚射甚氎䞭に溶かし、容量mlず
し、凍結也燥させる。 䟋  䟋に蚘茉したようにシステむン36.0mg0.3
ミリモル及び−マンニツト220.0mgを泚射
甚氎に溶かし、ml溶液ずし、凍結也燥させ
る。同様にしお −システむン90mg0.75ミリモル及び−
マンニツト140.0mg䞊びに −システむン180mg1.5ミリモルマンニ
ツト添加なし、 を含有するシステむンの凍結也燥物を補造する。 泚射溶液の補造のためには䟋及び䟋による
アンプル瓶の内容物をそれぞれ泚射甚氎ml
䞭に溶解する。 補造䟋  −−クロル−゚チルアミノ−−−
クロル−゚チル−−−ヒドロキシ−゚チル
チオ−テトラヒドロ−2H−−オキサ
ザホスホリン−−オキシド −ヒドロキシホスフアミド5.4g19ミリモル
を塩化メチレン40ml䞭に懞濁させ、−メルカプ
ト゚タノ−ル2.8ml39ミリモルを混合し、
℃に冷华し、攪拌䞋にトリクロル酢酞150mlを加
え、日埌に℃で濃瞮し、油状物質をシリカゲ
ル䞊溶離剀クロロホルムメタノ−ル15
及びアセトン塩化メチレンを甚いお
静補する。 収 量3.4g理論倀の53 Rf−倀0.45 展開剀 クロロホルムメタノ−ル5.1 着 色沃 玠 補造䟋  −ビス−−クロル−゚チルアミノ−−
〔−ヒドロキシ−−メルカプト−プロピル−
(1)−チオ〕−テトラヒドロ−2H−−オ
キサザホスホリン−−オキシド −ヒドロキシ−シクロホスフアミドにアセト
ン䞭℃で−メルカプト−−プロパノ−
ル倍量を加える。時間埌、アセトンを氎流ポ
ンプによる真空䞭で氷济䞭で冷华䞋に留去する。
残分を採取甚薄局クロマトグラムによりシリカゲ
ルプレ−ト䞊酢酞゚ステルアセトン
を济離剀ずしお分離する。Rf0.4アルキル化
掻性γ−ニトロベンゞルピリゞン及びチオ基
䞊の沃玠−酞の怜出。Rf0.4の垯域を塩化メチ
レンで冷時抜出し、ゞ゚チル゚−テルでの析出に
より埮现晶の粗生成物が埗られる。融点補正な
し90〜95℃。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 〔匏䞭、R1、R2及びR3は同䞀又は異な぀おい
    およく、氎玠、メチル、゚チル又は−クロル゚
    チル基を衚わし、か぀ここでこれらの基の少なく
    ずも぀は−クロル゚チル基を衚わし、R4は
    氎玠を衚わし、R5はC2〜C6−ヒドロキシ−アル
    キル基又はC2〜C6−メルカプトアルキル基を衚
    わし、この際これらの基のそれぞれが付加的にメ
    ルカプト基を有しおいおよいか又はR5はカルブ
    −C1〜C6−アルコキシ−C1〜C10−アルキル基、
    −アミノ−−カルブ−C1〜C6−アルコキシ
    −゚チル基−、C2〜C6−アルカノむルアミノ
    −−カルブ−C1〜C6−アルコキシ−゚チル基、
    C2〜C6−スルホアルキル基又はメルカプト基を
    有しおいるC2〜C6−スルホアルキル基を衚わす〕
    の−スルフむド−オキサザホスホリン又は該化
    合物の生理孊的に認容性の塩ず䞀般匏 R6SR7 〔匏䞭、R6はヒドロキシ基、メルカプト基、
    アミノ基、C2〜C6−アルカノむルアミノ基、ス
    ルホ基、カルブ−C1〜C6−アルコキシ基又はカ
    ルボキシ基より遞択された眮換分個又は個で
    眮換されおいる盎鎖又は分枝鎖のC2〜C6−アル
    キル基を衚わし、R7は氎玠を衚わすか、R6がC2
    〜C6−スルホアルキル基を衚わす堎合、R7はC2
    〜C6−スルホアルキルチオ基であ぀およい〕の
    チオ化合物又は該化合物の生理孊的に認容性の塩
    ずを組み合わせおなるこずを特城ずする抗癌剀。  䞀般匏の−スルフむド−オキサザホスホ
    リン又は該化合物の生理孊的に認容性の塩少なく
    ずも皮及び䞀般匏のチオ化合物又は該化合物
    の生理孊的に認容性の塩少なくずも皮を含有す
    る特蚱請求の範囲第項蚘茉の薬剀。  䞀般匏の−スルフむド−オキサザホスホ
    リンの量が0.5〜3500mgであり、䞀般匏のチオ
    化合物の量が䜿甚した−スルフむド−オキサザ
    ホスホリンのモルあたり0.2〜10モルmgで
    ある特蚱請求の範囲第項蚘茉の薬剀。  䜜甚物質ずしお䞀般匏の−スルフむド−
    オキサザホスホリン又はその生理孊的に認容性の
    塩少なくずも皮及び䞀般匏のチオ化合物又は
    その生理孊的に認容性の塩少なくずも皮を垞甚
    の医薬担持剀及び又は垌釈剀ず䞀緒に含有する
    特蚱請求の範囲第項又は第項蚘茉の薬剀。  個の別個の、  少なくずも䞀般匏の−スルフむド−オ
    キサザホスホリン又は該化合物の生理孊的に認
    容性の塩単独で又は垞甚の医薬担持剀及び又
    は垌釈剀ず䞀緒に有するガ−レン匏補剀及び  少なくずも䞀般匏のチオ化合物又は該化
    合物の生理孊的に認容性の塩単独で又は垞甚の
    医薬担持剀及び又は垌釈剀ず䞀緒に有するガ
    −レン匏補剀に分けられおいる治療甚パツケ−
    ゞである特蚱請求の範囲第項蚘茉の薬剀。  少なくずも皮の䞀般匏の−スルフむド
    −オキサザホスホリン又は生理孊的に認容性の塩
    及び少なくずも皮の䞀般匏のチオ化合物又は
    生理孊的に認容性に塩を䞀緒に又は別々に垞甚の
    医薬担持剀もしくは垌釈剀ず共に加工しお医薬調
    剀圢ずするこずにより補造されおいる特蚱請求の
    範囲第項から第項たでのいずれか項蚘茉の
    薬剀。  䞀般匏が䞀般匏′ R6SR7 匏䞭、R6はグルタチオニル基であるか又は
    ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アセチ
    ルアミノ基、スルホ基、カルブ−C1〜C6−アル
    コキシ基又はカルボキシ基から遞択された眮換分
    個又は個で眮換されおいる盎鎖又は分枝鎖の
    C2〜C6−アルキル基を衚わし、R7は氎玠を衚わ
    すか、R6がC2〜C6−スルホアルキル基を衚わす
    堎合、R7はC2〜C6−スルホアルキルチオ基であ
    ぀およいのチオ化合物である特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の薬剀。  䞀般匏′の化合物少なくずも皮を垞甚の
    医薬担持剀及び又は垌釈剀ず共に含有する特蚱
    請求の範囲第項蚘茉の薬剀。  䞀般匏′の化合物の含量が0.1mg〜25gであ
    る特蚱請求の範囲第項又は第項蚘茉の薬剀。  䞀般匏′のチオ化合物を垞甚の医薬担持
    剀もしくは垌釈剀ず共に医薬調剀圢に加工するこ
    ずにより補造されおいる特蚱請求の範囲第項か
    ら第項たでのいずれか項蚘茉の薬剀。
JP22783682A 1981-12-31 1982-12-28 ―スルフィド―オキサザホスホリンを含有する抗癌剀 Granted JPS58118595A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3151977 1981-12-31
DE3151977.6 1981-12-31
DE3222006.5 1982-06-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS58118595A JPS58118595A (ja) 1983-07-14
JPH0373525B2 true JPH0373525B2 (ja) 1991-11-22

Family

ID=6150044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP22783682A Granted JPS58118595A (ja) 1981-12-31 1982-12-28 ―スルフィド―オキサザホスホリンを含有する抗癌剀

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPS58118595A (ja)

Also Published As

Publication number Publication date
JPS58118595A (ja) 1983-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019261702B2 (en) Processes For Preparing Oxathiazin-Like Compounds
WO2018028494A1 (zh) 吉西他滚ProTide乏氧掻化前药及其应甚
JP4500672B2 (ja) 抗炎症、抗りむルスおよび抗血栓症掻性を有するベンゟむ゜セレンアゟヌル誘導䜓ならびにそれらの䜿甚
PT679656E (pt) Melhoramentos em complexos de platina
US4623742A (en) Oxazaphosphorin-4-thio-alkanesulphonic acids, and neutral salts thereof
WO2021127482A1 (en) Synthesis of compounds to promote hair growth
WO2016130271A1 (en) Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines for selectively targeting tumor cells with fr-alpha and fr-beta type receptors
US4770870A (en) Method for reducing pain associated with the administration of 4-sulfido-oxazaphosphorines and 4-sulfoalkylthio-oxazaphorphorines
JPS6016934A (ja) 抗腫瘍剀
ES2703740T3 (es) Compuestos de organoarsénico y procedimientos para el tratamiento del cáncer
EA016838B1 (ru) СпПсПбы лечеМОя рака О ЎругОх забПлеваМОй ОлО патПлПгОческОх сПстПяМОй с прОЌеМеМОеЌ клевуЎОМа (lfmau) О телбОвуЎОМа (ldt)
CN116444408A (zh) 䞀种倚靶点型双硫仑衍生物、药物组合物及其抗肿瘀应甚
CN117700419B (zh) 䞀氧化氮䟛䜓型咔唑衍生物及其圚治疗肿瘀疟病䞭的甚途
CN101395166B (zh) 甚于治疗癌症的化合物和方法
US7732485B2 (en) Treatment of cancer
CN108101943A (zh) 䞀种替诺犏韊前药或可药甚盐及其圚医药䞊的应甚
PT1607399E (pt) Bis-(n,n'-bis-(2-haloetil)amino)fosforamidatos como agentes antitumorais
WO2008076826A1 (en) Pyrophosphoramide alkylators
NL8220420A (nl) Farmaceutische samenstelling, die antitumoractiviteit bezit.
JPS58118595A (ja) ―スルフィド―オキサザホスホリンを含有する抗癌剀
JP2026509276A (ja) シスレチノむン酞及びアスコルビン酞を含むコンゞュゲヌト化合物
Borisov Soviet antitumor preparations
CN105899486A (zh) 甚于治疗癌症的化合物和方法
DE3247436A1 (de) 4-sulfido-oxazaphosphorine und deren verwendung bei der krebsbekaempfung und zur immunsuppression
HK1240209A1 (en) Processes for preparing oxathiazin-like compounds