JPH0242026A - 関節炎の処置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は新規用途、特に遊離形または製薬上許容し１
″する塩または錯体の形のソマトスタチン類０λ体およ
び誘導体からなる化合物ｌＦＴの新規用途に関するもの
であって、以下これらの化合物群とこの発明の化合物と
総称する。

［従来の技術］ ソマトスタチンは下記の構造 ３打する環式ドデカペプチドを含んだテｉ・ラデカベブ
チドであり、成長ホルモン、インスリンおよびグルカゴ
ンの遊離を抑制し、胃液分泌を低下させる性質を有する
。

本明細書で使用する「ソマトスタチン類似体または誘導
体」の語は、天然に産生されるテトラデカペプチド・ソ
マトスタチンのポリペプチドから誘導された任意の直鎖
式または環式ポリペプチドを表す［ここで、これらは１
またはそれ以上のアミノ酸単位と収り除き、そして／ま
たは１またはそれ以上の池のアミノ基で置換し、そして
／または１またはそれ以」二の官能基を１またはそれ以
上の池の官能基で置換し、そして／または１またはそれ
以上の基と１または数個の他の等配電子基で；６：換し
たものである］、また「類似体または誘導１本Ｊの語は
、糖残基を有する対応するペプチドを包含する。一般に
この話は、修飾していないソマトスタチンペプチドの効
果と質的にＭ似した効果（例えばソマトスタチン受容体
との結合およびＧ１１分泌抑制）を示す生物学的活性ペ
プチドのすべてのｊＩ　／ｉｌ誘導体を包含する。

環式、橋状環式および直鎖式ソマトスタチン類似体また
は誘導体は既知であり、それらはその製造方法とともに
例えば米国特許明細書第４３１０５１８号および第４２
３５８８６号、ヨーロッパ特許公開明細書Ｅ　Ｐ−Ａ−
１２９５，２９３１０，２９５７９，６３３０８，７０
０２１，２１５１７１，２０３０３１，２１４８７２，
１４３３０７，２９８７３２，２７７４１９、およびベ
ルギー特許公開明細書ＢＥ−Ａ−９０００８９に報告さ
れている。

この発明の化合物が糖残基を有する場合、この残基は好
ましくは直接のＮ−グリコシド結合以外の結合によって
そのアミノ基と結合し、好ましくはＮ−末端アミノ基お
よび／またはペプチド側鎖に存在する少なくとも１個の
アミノ基と結合し、−層好ましくはＮ−末端アミノ基と
結合する。そのような化合物およびその製造方法は、例
えばＷＯ３８１０２７５６に報告されている。

［発明の構成］ この発明の好ましい化合物は 八、下式（１）〜（璽） υ ［式中、ＷはＳまたは（ＣＨ＊）Ｓ　（ここでＳは０゜
ｌまたは２）、 ＸおよびＺは、何れか！方がＳで、他方はＳまたはＣＨ
３、 ＹはＳまたは（ＣＨｚ）ｔ　（ここでｔは０．１または
２）。

Ｒ１およびＲ３は互いに独立してＣＩ−％アルキル、ベ
ンジル、または１または２個のＣ１〜、アルキル。

ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび／または
Ｃｔ＋Ｓアルコキシ置換基を有するベンジル、または５
員または６員複素環で置換されたＣ魚１アルキル、 Ｒ３は非置換の、またはＣ＋＋ｓアルキル、ＣＩ−。

アルコ什もしくはハロゲン置換を有する３−インドリル
メチル。

Ｒ４はＣ＋＋ｓアルキル、ＣＩ−％ヒドロキシアルキル
、ベンジル、カルボキシ−（Ｃ＋〜、アルキル）、アミ
ノ−（ＣＩ−ｓアルキル）、またはＣ１〜竪アルキル、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよび／または
Ｃ＋＋ｓアルコキシ７！１換基を有するベンジル。

１（、はＣ１〜、アルキル、ベンジル、またはＣ１〜％
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、二Ｉ・１７
および／またはＣ３〜、アルコキシ置換基を有するベン
ジルである］ である。

（゛トラアルキル基の例としては、メチル、エチル、１
０ビル、イソ１０ビル、ブチル、第２級ブチルおよびペ
ンチルが挙げられる。Ｃ＋〜、アルコキシ基の例として
は、メトキシ、エトキシ、プロポＡシ、イン１０ボキシ
、ブトキシ、第３級ブトキシおよびペントキシが挙げら
れる。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨー素であ
る。Ｃ５員または６員複素環」の語は、例えばイミダゾ
ール。

フラン、チアゾール、ピラゾールおよびピリジンのよう
な１または２個の酸素、窒素および／または６を黄へテ
ロ原子を含んだ環を表す。

式（＋＞、（Ｉｔ）および（厘）の化合物には、光学−
゛シ性体をそのような化合物に存在させる数個の不斉中
心がある。環式へキサベグチドを構成している個々のア
ミノ酸の各不斉中心について、それぞれＤおよびＬ配置
がともに含まれる。

下記の化合物は、式（１）、（１１）および（Ｉｔ）で
示されるソマトスタチンの代表的な環式へキサペプチド
類似体である。

（＋；１） （ｆｆａ） （Ｉａ） 好ましい式（！）の化合物は （１）シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−１，ｙｓ−Ｔｈｒ’−Ｐｈｅ）（２）シフｏ−（Ｎ
ＭｅＡｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐ
ｈｅ）（３）シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌ
−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（４）シクロ−（
Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈ
ｒ−ｐ−Ｃ１円）（・） （５ンシクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａ　Ｉ　ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−
５−Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌ、ｙｓ−ＴｈｒＰｌ＋ｅ） （６）シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌ−９−
Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｌ＋ｅ　） （７）シフ１コ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ−Ｌｙｓ−３ｅｒ−Ｐｂｅ）（８）シフｏ　−（Ｎ
−Ｍｅ−Ａ　１ａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａ
　ｌ　−Ｐｈｅ　）（９）シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−＾１ａ
−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｔｒｐ）（］
０〉シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｒｐ
−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ）（１１）シクロ＝（Ｓｃｒ
−Ａｌａ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｉｆ　１ｓ−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｌｙｓ）である。

好ましい式（ｎ）の化合物は （１２）シクロ−（Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ　−Ｌ
ｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｂｅ　）（１３）シクロ−（Ｐｒｏ−
Ｐｌ＋ｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｂｅ）（１
４）シクロ−（Ｐｒｏ−ＰＩ＋ｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ
−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（１５）シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＴＩ＋ｒ−ｐ−ＣＩ−Ｐｂｅ）
（１Ｇ）シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−１１−５−ＦＴｒ
ｐ−Ｌｙｓ−ＴＩ＋ｒ−Ｐｈｅ　）（１７）シクロ−（
Ｐｒｏ−円＋ｅ−Ｌ−５−Ｆ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ
−Ｐｈｅ）（１８）シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ−４、ｙｓ−３ｃｒ−Ｐｂｅ）である。

好ましい式（１）の化合物は シクロ （Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−［３−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖ
ａｌ　）シクロ （Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−１，ｙｓ−Ｔ
Ｉ＋ｒ）（２６）シクロ−（Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−
Ｐｈｅ　Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ）である。

またこの発明の好ましい化合物は ＋３．下式（ＩＶ／） Δ （ＩＶ／） ［式中、ＡはＣ１〜１２アルキル、Ｃ７〜１０アルキル
または式ｎｃＯ−（ここで フェニル （ｉ）Ｒは水素、Ｃｔ−■アルキル、フェニルまたはＣ
ｙ〜暑・フェニルアルキル、または（ｉｉ）ＲＣＯ−は （ａ）所望によりハロゲン、Ｎ　Ｏａ、Ｎ　Ｈ＊、０Ｈ
１Ｃ１〜、アルキルおよび／またはＣ１〜）アルコキシ
で環置換されていてもよいし−またはＤ−フェニルアラ
ニン残基、 （ｂ）上記（ａ）で示した以外の天然または合成α−ア
ミノ酸残基または対応するＤ−アミノ酸残基、または （Ｃ）ジペプチド残基（ここで個々のアミノ酸残基は同
一または異なってもよく、上記（ａ）および／または（
ｂ）で示された残基から選ばれる）であって（ａ）およ
び（ｂ）のアミノ酸残基のα〜ルアミノおよび＜ｃ＞の
ジペプチド残基のＮ−末端アミノ基は所望によりモノ−
またはジーＣＩ−、、アルキル化され得る） で示される基、 Ａｏは水素、またはＡがＣＩ−１！アルキルもしくはＣ
，−、、フェニルアルキルの場合は　　　０１〜１１ア
ルキルらしくはＣ７〜１．フェニルアルキルＹｌおよび
Ｙ．はともに直接結合　を表し、またはＹＩおよびＹ，
は互いに独立して水素または下式（１）〜（５） ％式％（５） （ここでＲａはメチルまたはエチル、 Ｉｔ＋７は水素、メチルまたはエチル。

ｍは１〜４のＩＬ ｎ　１．ｔ　１〜５の整数、 Ｒｅは（ＣＩ−６）アルキル、 １’ｌｄは天然または合成α−アミノ酸のα−炭素原子
に結合した置換基（水素を含む）、 Ｉｃｅは（Ｃ＋〜Ｓ）アルキル、 ｎｕ’およびＲｂ’はそれぞれ独立して水素，メチルま
たはエチル、 Ｒ．およびＲ，はそれぞれ独立して水素，ハロゲン、Ｃ
Ｃｒ〜１）アルキルまたは（Ｃ−１）アルコキシ。

ｐは０またはｌ、 （＋は０または１、 ｒは０，１または２である） で示される基であり、 Ｂは所望によりハロゲン、ＮＯ□、ＮＨ．、０１−１、
Ｃ．〜，デアルルおよび／またはＣ　＋＋Ｓアルコキシ
で環ｒａ換されていてもよい一Ｐｈｅ−または３−（２
−ナフチル）−アラニン、 Ｃは所望によりαーＮー／ｆル化され一Ｃいてらよく、
また所望によりベンゼン環をハロゲン、ＮＯｘ．ＮＨｌ
、０■、ＣＩ−ｖアルキルおよび／またはＣ．−、アル
コキシで置換されていてらよい（１．）−Ｔｒｐ−また
は（Ｄ）−Ｔｒｐ。

ＤはＬｙｓ．′：Ｊ．たはｆ１１１′Ｉのβ−位にＯま
たはＳを含んだｌｙｓ、所望によりαートＨル化されて
いてらよいγ１ｔ−Ｌｙｓ、δＩ’−１．ｙｓらしくは
　ｏｒｎ，または４−アミノシフ１フヘキシル＾Ｉａま
たは４−アミノシクロヘキシルｃ＋ｙ残基。

Ｅは丁ｈｒ，Ｓｃｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ，Ｔｙｒ，　Ｉｌ
ｅまたはアミノインＡ’！酸またはアミノ酪酸残基。

（ここでＩｔ，は水素またはＣ．〜，デアルル、Ｉｔｓ
は水素、または化１１学的に許容し得，生１１的に加水
分解され得るエステルの残基、ｒ（Ｉｔは水素，Ｃ．−
、アルキル、フェニルまたはＣ，−、、フェニルアルキ
ル。

ｒ（＋ｓは水素，Ｃ．〜，デアルル、または式−〇　Ｈ
（ＩＲｔｎ）−Ｘ　ｔ　’Ｃ’示すｈ４Ｍ、口，１はＣ
　ＩＩ　、Ｏ　Ｎ、−（Ｃ　Ｈ　ｉ）ｉ−０　１１、−
（Ｃ　Ｉ４　ｘ＞ｓ−０１１またはーＣ１量（Ｃ　ＩＩ
　ｉ）ｏ　Ｈ、または天然または合成α−アミノ酸のａ
−炭素原子に結合している置換基（水素を含む）、そし
て Ｘ、は−ＣＯＯＲ，、−ＣＩ−１，ＯＲ，。または（こ
こでＲ７およびＲ１゜は前記と同意義、Ｒ＋４は水素ま
たはＣＩ〜、アルキル、Ｒ＋ｓは水素、Ｃ１〜、アルキ
ル、フェニルまたはＣ７〜ｌ＠フエニルアルキルである
）、Ｒ１，は水素またはヒドロキシであり、ただしＲ１
１が−Ｃｌ（（Ｒ＋１）−Ｘ　＋　テある場合は、Ｒｏ
は水素またはメチルである） であり、 ここで残基Ｂ、ＤおよびＥはし一装置を有し、２位およ
び７位の残基、およびＹ、（４）およびＹ２（４）の任
意の残基はそれぞれ独立して（Ｌ）−または（Ｄ）−配
置を有する］ で示される遊離形または製薬上許容し得る塩または錯体
　の形の化合物である。

式（ＩＶ）の化合物において、下記の定義は個別に、ま
たは任意の組合わせまたは再組合わせとして好ましい。

１、　ＡはＣマ〜、。フェニルアルキル、ことにフェネ
チル、または式ＲＣＯで示される基である。好ましくは
Ａは式ＲＣＯで示される基である。

！、１．好ましくはＲはＣＩ、、アルキルまたは０７〜
１０フエニルアルキルであり、ことに０７〜１０フエニ
ルアルキル、より具体的にはフェネチルであり、または
ＲＣＯは（ａ）、（ｂ）または（Ｃ）の意味を有する。

１．２．　ＦｊＣＯが（ａ＞、（ｂ）または（Ｃ）の意
味を有する場合、アミノ酸残基（ａ）および（ｂ）のα
アミノ基およびジベ１チド残基（ｃ）のＮ−末端アミノ
基は好ましくはアルキル化されず、またはモノー〇、〜
１．アルキル化され、特にモノ＝Ｃ＋＋ｓアルキル化、
より具体的にはモノメチル化される。

最も好ましくはＮ−末端がアルキル化されないことであ
る。

１．３．ＲＣＯが（ａ）の意味を有する場合、好ましく
はこれは、（ａｏ）所望によりモノ−Ｎ−置換Ｃ１−１
２アルキル化されなし−またはＤ−フェニルアラニンま
たは一チロシン残基である。−層好ましくは（ａｏ）は
し＝またはＤ−フェニルアラニン残基または１−一また
はＤ　−Ｎ　−（Ｃ＋＋ｓアルキル）−フェニルアラニ
ン残基である。最も好ましくは（ａｏ）はＤフェニルア
ラニンまたはＤ　−Ｎ　−（Ｃ＋＋ｇアルキル）フェニ
ルアラニン残基、ことにＤ−フェニルアラニン：ｔたは
Ｄ−（Ｎ−メチル）−フェニルアラニン残基である。

１、Ｌ　ＲＣＯが（ｂ）または（ｃ）の意味を有する場
合、定義した残基は好ましくは親油性である。

したがって好ましい残基（ｂ）は、（ｂｏ）例えば３個
、好ましくは４個またはそれ以上のＣ原子、例えば７個
までのＣ原子を有するアルキルのような炭化水素ｆｌｌ
ｌ鎖、ナフチルメチルまたはヘテロアリールを有するα
−アミノ酸残基［例えば３−（２または１−ナフチル）
−アラニン残基または！・リア！・ファン残基］であり
、これらの残基はし−またはＤ−配置を有する。好まし
い残基（Ｃ）はジベ１チド残基［ここで個々のアミノ酸
残基は同一または異なってもよく、上記の（ａｏ）およ
び（ｂｏ）の項で定義した残基から選ばれる］である。

残基（ｃ）の例としては、ＰＡえば３−（２−ナフチル
）−アラニン残基が挙げられる。

１．５．最も好ましいＲＣＯは（ａ＞の意味、ことに（
ａｏ）の意味を有する。

２、１はＩ３”（ここでＢ゛はＰｈｅまたはＴｙｒ）で
ある。

３、　ＣはＣ’（ここでＣ゛は（Ｄ）Ｔｒｐ）である。

４．０は［）（ここでＤｏはＬｙｓ、ＭｅＬｙｓまたは
Ｌｙｓ（ε−Ｍｅ）、ことにＬｙｓ　）である。

５、ＥはＥ　（ここでＥｏは天然α−アミノ酸残基、例
えばＶａｔまたはＴｈｒ、ことにＴＩ＋ｒ＞である。

Ｒ３゜ ６、ＦはＦ’（、：、こでＦ’は式−Ｃｏ−Ｎ＼ で示される基、ことに ＼ ＣＨ（Ｒ＋、）−Ｘ　ｌ （この場合、Ｒ１１は１１またはＣＨｉ））である。

後名の場合、−ＣＨ（Ｒ、、）−ｘ　１部分は好ましく
は！−−配置をとる。

６．１．　Ｒ，、は好ましくは水素である。

６．２　　天然アミノ酸のα−炭素原子に結合する７１
ｔ＊基（即ち、式＋４　ｚ　Ｎ　−ＣＨ（Ｒ１３＞−Ｃ
ＯＯＨ）として、Ｒ１１は好ましくは−ＣＩ−１，０Ｈ
５−ＣＨ（ＣＨ５）−〇［１、イソブチルまたはブチル
であり、またはＲ＋ｉは−（Ｃ）ｌ　２）２−０　）１
または−（Ｃ）ｌ　ｔ）ｉ−ＯＨである。ことに−ＣＩ
−１ｓｏ　）ｌまたは−ＣＩ４　（ＣＨ１）０１−１が
好ましい。

９、Ｙ、およびＹ、は好ましくはともに直接結合を表ず
。

好ましい式（ＩＶ）の化合物は、例えばオクトレまたは
−ＣＨｚ−ＯＲ＋。、ことに式−ＣＩ（、−ＯＲ，。

であり、Ｒｌｏは好ましくは水素または下記の項７で示
す意味を有する。最も好ましくは水素である。

７、生理学的に許容し得、生理的に加水分解され得るエ
ステルの残基として、ＲＩｏは好ましくは１１ＣＯ１０
２〜１．アルキルカルボニル、Ｃ１１〜、２）工二ルア
ルキルカルボニルまたはベンゾイルである。

８．２位および７位にある残基は好ましくはＬ−配置を
有する。

ＴｌｔｒＮＩ＋２ である。

最も好ましい式（ＩＶ）の化合物は、化合物（ＩＶ／ａ
）の　ＩＩ−（Ｄ）円ｒｅ−Ｃｙｓ−円＋ｅ−（Ｄ　）
Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｂｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−オールであ
る。

少なくとも１個の糖残基を有する好適な誘導体ＩまＩＲ
えζｆＷＯ８８１０２７５６に報告されていＺ＋　、１
：　ウニ・好ましくは天然または合成的に入手可１走ナ
モノー・ジーまたはオリゴ瑯、町からアマトリまたはハ
インズ転移反応によって作成され得る糖残基を有する化
合物オクトレオナトを含む式（ＩＶ／）の化合物であり
、これらの文献の内容を引用して本明細書の記載の一部
とする。

好ましい１唐ソマトスタチンＩＡ導体は、Ｎ−末端アミ
ノ基に、例えば下式の残基 （例えば天然または合成的に入手可能なモノ−、ジーま
たはオリゴ糖がらアマトリ転移反応によってＩＨ＞られ
る基のようなり１・−スのデオキシ残基）、下式の残Ｊ
、！ｉ （例えば天然または合成的に入手可能なモノ−、ジーま
たはオリゴケト−スからハインズ転移反応によって得ら
れる基のようなアルドースのデオキシ残基）、 および上式の残基 Ｅこれらはそれぞれ独立した糖残基であって、結合基Ｑ
またはＱ’＜Ｐｓえばジカルボン酸基またはＣゎＨ２，
−ＣＯ−基（ここでｂは１〜６））によってＮ−末端ア
ミノ基に結合している］ で示される糖残基を有する式（ＩＶ）の化合物である。

１１に好ましい化合物はＮｌ（α−グルコシル（１合物
と呼ぶ）。

またこの発明の好ましい化合物は Ｃ９下式（Ｖ）〜（ＩＫ） 旧Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−１
’ｌ＋ｒ−Ｐｌ＋ｃ−Ｃｙｓ−０１１（Ｖ　）［ベール
ら、メタボリズム（Ｍｅｔａｂｏｌ　ｉｓ＋ｎ）、２７
巻。

増刊１号、１３９頁（１９７８年）参！！１］［ヨーロ
ッパ特許公報第１２９５号および同出願第７８１００９
９４．９号参照］ ［Ｒ，Ｆ、ヌットら、クリニツシェン・ヴオッヒェ〉・
シュリフｌ−（Ｋｌ　ｉｎ、　Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ、
　）、　（１９８６年）、６４巻（増刊■号）、７１〜
７３頁参照Ｊ（ＥＰ−Ａ−２００１８８参照） シフｏ−（ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−１／ａｌ−Ｐｂｅ−ＮＭ
ｅＡＩａ−Ｔｙｒ）　　　（ＩＸ　）（ＥＰ−Ａ−７０
０２１９照） の化合物である。

これらの具体的化合物を含んた」二記出版物の内容はこ
こに引用して特に本明細書の記載の一部とする。

この発明の化合物は５例えばその遊離形、塩の形または
錯体　の形で存在し得る。酸付加塩は、例えば有機酸、
ポリマー酸および無機酸によって作成され得る。そのよ
うな酸付加塩の形には例えば塩酸塩および酢酸塩が含ま
れる。錯体は、例えば無ｖ１物質、例えばＣａ　Ｊ！！
およびＺｎ塩のような無機塩または水酸化物の付加およ
び／または高分子有１１０４？質の付加によってこの発
明の化合物から１１成される。

ンマトスタチン類似体および誘導体は、主として成長ホ
ルモン、グルカゴンおよびインスリン分泌に対する抑制
効果を有することが報告されている。

この発明では、この発明の化合物が関節炎に対して有益
な効果を示すことが判明した。

この発明の固有の知見から、この発明は第一の！ぶ様と
して １、対象にこの発明の化合物の有効量を投与することか
らなるその処置を必要とする対象の骨または軟骨の変性
および炎症性過程の処置方法、１゜１．対象にこの発明
の化合物の有効量を投与することからなるそのような処
置を必要とする対象の関節炎症状または関節炎疾患の処
置方法、１．２．この発明の化合物の有効量を対象に投
与することからなる１例えばそのような処置を必要とす
る対象の関節炎症状または関節炎疾患を処置する骨また
は軟骨の変性および炎症性過程の支持的または補助的処
置方法、 １．３ｉａ）この発明の化合物および（ｂ）第二の薬物
の有効量を対象に投与する方法であって、第二の薬物が
ドーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチンである
、例えばそのような処置を必要とする対象の関節炎症状
または関節炎疾患を処置する骨または軟骨の変性および
炎症性過程の処置方法 を提供する。

具体的態様として、この発明は上記１および１゜１、〜
１．３．に示したような例えばリウマチ性の組織および
関節疾患の処置方法、例えば関節炎、リウマチ様関節炎
、骨関節炎、多発軟骨炎、を椎関節症（例えば強直性を
椎炎、ライター症候群、乾咥ｌ性関節炎および腸疾患に
伴う関節炎、紅斑性エリチアド−デスおよび血管炎痛恨
Ｉｆｆにおける関節炎）の処置方法または悪性ＩＩＩ瘍
の液性高カルシウム血症の処置方法を提供する。

またこの発明は、上記のはか ２、」−記の任意の方法に使用するこの発明の化合物、 ３、上記の任意の方法に使用する医薬組成物の製造に便
用するこの発明の化合物、 ４、この発明の化合物と一緒に１またはそれ以上の製薬
上許容し得る希釈剤または担体を含有する上記の任意の
方法に使用する医薬組成物。

５、この発明の化合物およびドーパミンアゴニスｊ−を
含有する上記の任意の方法に使用する医薬組成１勿 と提（４％する。

上記疾患および状ｙ１の処置の際のこの発明の化合物の
有用性は、例えば以下に報告する方法によって１１準的
な薬理学的試験方法および臨床的に証明し得る。

１．ＰＴＨによって刺激された１０スタグランジンＥ２
産生抑制効果 Ｕ、ｔ６、アイヴイー、Ｄ、Ｒ，ライト、Ａ、Ｈ，タシ
ュジアンの原理［ジャーナル・オン・クリニカル・イン
ベステイゲーション（Ｊ、　ＣＩ　ｉｎ、　Ｉｎｖｅｓ
ｔ、　）、５８巻、１３２７頁（１９７６年）］にした
がって下記のようにまずマウス頭蓋冠の組織培養を作成
する。

新生（５〜６日齢）マウス（ＣＤ−１系）から前頭骨お
よび頭頂骨を切り取り、矢状縫合に沿って切開し、３５
ｍｍのプラスチック製組織培養ウェルで１ｍｇ／＋ｎｌ
ウシ血清アルブミン、ペニシリンおよびストレプトマイ
シンを含有するＢＧＪ培地２１１１で培養する。

前培養期間（２４時間）後、培地を副甲状腺ホルモン１
０１Ｍおよびこの発明の化合物１０−’〜１０−”Ｍを
添加したＢＧＪ培地へ移す。

細胞をさらに４８時間培養する。全培養期間中、多孔板
皿は振とう台上で５％ＣＯ１を含有する空気の湿潤大気
中３７℃で振とうする（毎分１５回振とう）０頭ｎ冠−
ならし培地を回収し、４℃で保存する。

ついで標阜的な放射性免疫検定法を用いて培地のアリコ
ートをプロスタグランジンＥ２について検定する。１０
スタグランジン１７．２濃度は低下する。

化合物（Ｎａ）で得られた代表的な成績を下記に示す。

添加ＩａＰ　Ｇ　Ｅ　＊　合成 対照 １’　ｉ’　１１　　　　　　　　　　　１０−”１”
　Ｉ”　１１　　　　　　　　　　　１０−”化合物（
Ｎａ）　　　　　１０−’ １１１”　１１　　　　　　　　　　　１０−’１’　
Ｔ１１　　　　　　　　　　　１０−’奢 化１　（Ｎａ　＞　　　　　＋ｏ−’ 化合物（ＩＶ／　ａ　）　　　　　１０−’この表から
明らかなように、ＰＧＥ、合成の完全な抑制が化合物（
ＩＶ／ａ）の１０−’Ｍで達成される。

２、フロインドアジュバント関節炎試験ピアソンらの方
法により実施する［アートリチス・アンド・リウマナズ
ム＜ＡｒＬｌ＋ｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｃｕｍａｔｉ
ｓ＋ｎ）、２巻、４００ｍ（１９５９年）］。

凍結乾燥、加熱殺菌したミコバクテリウノ、・スメグマ
チス（ＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕＩＩＩｓｍｅｇ＋１ａ
ｔｉｓ）（Ｌ　ＨＭ　Ｓ　）０　、６　ｍ　ｇを含有す
る鉱油０．１ｍｌを、ＯＦＡまたはウィスターラッＩ−
（♂および♀、１５０ｇ）のＪｕの付けねまたは左後肢
に陵内投与する。試験化合物を種々の投与量で皮下投与
し、関節炎発現モデルにおける有効性の測定ではＬＥＭ
Ｓ注射直後、１０目から１８日目止で続け、または完成
した関節炎モデルでは１４日目止ら２０日１まで続ける
。試験終結時、関節の腫脹をミクロカリパスで測定する
。未処置対照と比較して腫脹を５０％減少するのに必要
な投与量を試験物質のＥＤ、。

とする。

１−記の試験モデルで、この発明の化合物、特に化合物
（ＩＶａ）は対照動物と比較して０．１〜５００　／ｊ
　ｇ／ｋ　ｇ　（皮下）の投与量で関節炎様反応を減少
させる。

３、家兎の半月軟骨部分切除術による変性病変形成の抑
制 この試験はＲ，Ｗ、モスコヴイツツの原理にしたがって
実施する［アートリチス・アンド・リウマナズム（１９
７３年）、１６巻、３９７頁］、半月軟骨部分切除術に
よって生じた変性病変は骨閏節炎で観察される変性関節
疾患に似ている。

］−記文献記載のように、麻酔した家兎の布線に↑・１
軟骨部分切除術を施し、ついで自由に運動させる。この
発明の化合物を毎日０．１７１ｇ〜５０（）μｇ／ｋｇ
ずつ１２週間投与し、ついで動物を屠殺する。ついで手
術した膝について増殖体様距状突起、凹み、潰瘍、その
他の変性病変形成を調べる。

この試験において、この発明の化合物、特に化合物（Ｉ
Ｖ／ａ）または（ＩＶ　ｃ　）は家兎の膝の半月軟骨部
分切除術によって生じた変性病変形成を抑制する。

４、慢性関節リウマチ ４．１．臨床試験１ ＡＲＡ　（アメリカリウマチ協会）基準によって規定さ
れた活動型関節炎の少なくとも１８才以上の男女患者２
０名について二重盲検試験を実施する。

患者は研究開始の少なくとも６ケ月前から慢性関節リウ
マチを患っているものである。患者は下記のうち少なく
とも３つ指標に註当する。

ａ、関節の腫脹が３ケ所以上 す、朝のこわばりの持続が４５分以上 Ｃ１血沈速度＞３０ｍｍＨｇ　（ウェスターグレン法） ｃ−１１！１節の痛みまたは圧痛が６ケ所以上ｅ、１１
１力異常（男性＜１７５．女性〈１２５ｍ　ｍ　＋−１
ｇ　） ｆ、登録時、医師による全体評価点（ｌ−５点尺度）で
少なくとも”３”。

患者は試験の少なくとも３ケ月前から一定Ｊｉの金、ｄ
−ペニシラミンまたはメン１〜レキセード投Ｊｊを受け
ており、機能障害および疼痛を含む活動！１り疾病を持
続している。

この試験では ａ、悪性■ｌ瘍、重篤な活動性または再発性の感染症、
重症心疾患、重症呼吸器疾患、またはインスリン依存型
糖尿病の既往または重症を有する患者、 １）、ＡＲＡ機能分類■の患者、 Ｃ２この試験前１ケ月以内に何らかの治験薬の投与を受
けた患者、 ｄ、イムランまたは全身放射線処置を要する患者、 ｅ、試験薬の安全性および／または有効性評価を妨害す
る恐れのある臨床的に著しい検査値異常のある患者、 ｒ、化合物の吸収、代謝または排泄に影響する肝臓、腎
臓、心臓または消化管の何らかの著しい疾患または術後
状態のある患者。

ｇ、過去または現在にアルコールまたは薬物乱用歴のあ
る患者、 １１゜主要臓器系に強い毒性を示す既知の劇薬を過去３
ケ月以内に投与された患者 は好ましくは除外される。

各患者を無作為化してこの発明の化合物または対応する
プラセボを８週間投与した後、４週間のウォッシュアウ
ト期間を置く。

１週目、この発明の化合物を割り付けたすべての患者は
、最初の１〜４日目目止μｇを投与し、５〜７日目は１
００μｇを投与する。１週目の終わりにこの発明の化合
物１００μｇの処置で反応した患者は、試験終了（８週
目）までこの投与量のまま続ける０反応しなかった患者
は、その後の週の投与を増量してもよい。

試験期間中、患者は非ステロイド性抗炎症薬および／ま
たはプレドニゾンの一定Ｍ投薬を続けることができる。

試験登録の際に使用していたのと同一の投薬、投与量、
投与計画を続けるようあらゆる努力をする。

この１２週の期間中、例えば下記の臨床的有効性および
安全性の指標を評価する。

ａ、ＡＩＲＡｖ１能分類（＋−１）、 評価前日の朝のこわばりの持続、 １ＩＬＪ、力（＋ｎｍｎｍ１−ｌ、 ｄ、５０フイ一ト歩行時間（秒）、 （・、ボタンテスト（秒）、５個のボタンのついた１％
　Ｑ’ボタンボードを使用、ボタンをはめたボタンボー
ドを用い、患者は片手で５個のボタンをはずし、ついで
ボタンをはめるように指示される。右左の手を別々に評
価する。

ｆ、５点尺度による疾病活動性の実験者による全体＝ｆ
価、 ｇ、実験者による基べ瓢週（０週）と比較した５点尺度
による治療成績、 ｈ、各１月節毎の痛み／圧痛および腫脹の採点。

試Ｑｌ！ＩＩ間中、患者はこの発明の化合物（ｒＩＡえ
ば化合物（ＩＶａ）または（ＩＶＣ））を毎日約５０〜
約５００μｇ（皮下注射）または約０．１〜約１０ｍｇ
’（経口）ずつ１日１回または４回に分割して投与され
る。

この発明の治療を受けた対象は慢性関節リウマチ状態の
改善を示す。

４．２．臨床試験２ 下記に示す対象基準／除外基準を満足する２０名の慢性
関節リウマチ患者をこの発明の化合物で６ケ月間処置し
、処置中止後６ケ月間、１ケ月毎に観察する。

対象基＄： ａ、ＡＲＡ基帛による限定的または定型的な進行性慢性
関節リウマチ ｂ０機能分類！、■または璽の患者 Ｃ１疾病進行度１、Ｉｔまたは璽 ｄ、１８才またはそれ以上の年齢 ｅ、１６オ以後の慢性関節リウマチ発症ｆ、患者は活動
型関節疾患を有しく〉５０％関節可動域の減少を伴わな
い活動型炎症兆候を示す）、下記のように抗炎症薬処置
に反応し得る； （ｉ）処置に反応する可能性のある６ケ所またはそれ以
上の活動型炎症性関節を有する患者で、下記の基準のう
ちの２つに該当する ・反応性の関節圧痛が９ケ所またはそれ以上・朝のこわ
ばりが４５分またはそれ以上・ウェスターグレン血沈速
度が２８ｒｏｍ／時間またはそれ以上 （１１）非ステロイド性抗炎症薬および二次薬で旨く処
置し得なかった患者 除外基準： ａ、疾病進行度■ ｂ１機能分Ｍｗ Ｃ１血小板減少症および／または白血球減少症ｄ、悪性
腫瘍の既往歴またば存在 ｅ、慢性肝疾患および／または著しく重大な腎疾患 ｒ、糖尿病患者 ｇ、最初の評価前の４週間以内にステロイドの関節的注
射を受けた患者 １１．６ケ月以内に一次薬の投与を受けた患者ｉ、ｆｉ
近または試験の４週間前以内に毎日１０ｍｇ以上の経口
ステロイド投与を受けた患者 ｊ、金、Ｄ−ペニシラミン、抗マラリア薬または細胞毒
素薬の併用 同意を得た適格患者は基準評価を受ける。病歴および健
康於断を基準期間および試験終了時に実施する。基準期
間、毎月および研究終了時、測定値の日内変動を避ける
ためそれぞれ同時刻に同一観察者によりリウマチ学的検
査を実施する。

・修飾リッチ−関節指数を用いる関節圧痛評価（好まし
くは午後実施）［クリンコフら、ジャーナル・オン・リ
ウマ１ヘロジー（Ｊ、　Ｒｈｅｕｍａｔ−θＩ）、１５
（３）、４９２〜４９４頁、（］９９８６年］。

・患者の全体的Ｊｆ価 ・疼痛評価 ・医師による疾病活動性の全体評価 ・［マクター（Ｍａｃｔａｒ）　Ｊ投与［Ｐ、ラグウェ
ルら、ジャーナル・オン・リウマトロジー、１４（３１
，４４６〜４５１頁（１９８７年）および修飾健康評価
調査表［ＪＦ　　フリース、アートリチス・アンド・リ
ウマチズム、２３巻、１３７〜１４４頁（１９８０年）
］による機能状態の測定。

・朝のこわばりの評価 ・患者の週間日誌 基準期間とその後の調査で観察された差異は好適な統計
的手法を用い、対になったデータの平均および割合につ
いて分析する。

試験期間中、患者はこの発明の化合物〈例えば化合物（
ＩＶａ）または（ＩＶ　ｃ　））の毎日約５０〜約５０
（Ｊｕｇ（皮下注射）または約０．１〜１０ｍｇ（経口
）投与量を１日１回または分割して投与される。

この発明の化合物の上記投与量（例えば化合物（ＩＶ　
ｃ　）を毎日１００〜４５０μｇ（皮下注射））を受け
た患者は６ケ月の処置期間後、状態の改善な示す。

先に挙げた他の疾患および状！ｆｆｔ　（例えば骨関節
炎等）に関して、この発明の化合物（持に化合物（（ｌ
Ｖａ）または（ＩＶ／　Ｃ））を上記投与量と同一また
は同等量で実施した試験で同等の結果を得る。

好適な投与量は、例えば使用したソマトスタチン類似体
、宿主、投与様式、および処置すべき状態の重篤度によ
って変わる。ＶＩＰ産生腫瘍のような消化管膵臓内分泌
（Ｇ　Ｉ　Ｊ　Ｐ＆瘍または末端巨大症の処置にはその
約１０倍足の投与範囲を使用し得る。

即ち、Ｇｌ腫瘍処置では、化合物（ＩＶａ）を最初０．
０５ｍｇ１日１回または２回皮下注射する。

投与量は０．２ｍｇ１日３回まで増量することができる
。末端巨大症の場合は、１日ｆｆ１１００〜３００ｍｇ
皮下注射を使用し得る。化合物（ＩＶ　ａ　）は少なく
とも１ｍｇまでよく許容される。

−ｍに動物で満足すべき効果を得るには、動物体重当り
、約０．５μｇ／ｋｇ〜約１０００μｇ７ｋｇの１日投
与量を与えることが指示される。大動物１例えばヒトで
は、この発明の化合物の１日投与量約２５μｇ〜約１０
００μｇを１日４回に分割し、または徐放性形態で都合
よく投１ｊ−される。

この発明の化合物は任意の都合よい経路から、特に腸管
から例えば錠剤またはカプセル剤の形で、または好まし
くは非経口的に例えば注射用液剤または懸濁剤の形で、
例えば皮下、筋肉内または関節内に投与し得る。化合物
（ＩＶａ）は、例えば乳酸を用いて注射用製剤の形で好
ましくは非経口的に投与される。化合物（ＩＶ／ａ＞は
好ましい化合物である。この化合物は１日５０μｇ〜１
ｍｇの皮下投与することが指示される。化合物（ＩＶｃ
）（糖残基を存するオクトレオチド）は好ましくは経口
の形で、例えば２μｇ〜２０　　　ｍｇ（経口）、好ま
しくは３００〜５０００μｇ（経口）で好ましく投与さ
れる。経口単位用呈形態は、例えば化合物（ＩＶｃ）を
約０．５μｇ〜約１０ｍｇ含有し得る。

例えば先に示した特殊疾患または状態の処置のために、
この発明の化合物を、例えばドーパミンアゴニストを補
助薬として一緒に投与する場合、ドーパミンアゴニスト
は例えば遊離形またさ製薬上許容し得る塩の形、例えば
Ｉ！；Ａ酸塩、マレイン酸塩またはメシル酸塩の形で使
用し得る。好ましいドーパミンアゴニストはブロモクリ
プチンであり、好ましくはメシル酸塩として使用する。

この発明の化合物およびドーパミンアゴニストの組合わ
せ投与の効果は標準的な薬理学的試験方法、例えば関節
炎ラット（アジュバント関節炎）で１４日間処置後、プ
ラセボ投与を受けた動物との比較によって証明し得る。

その様な試験の場合、ドーパミンアゴニスト、例えばブ
ロモクリプチンはマイクロカプセル化した形で例えば２
５ｍｇ／ｋｇを１回筋注投与し、１４日間持続的に放出
させることができる。こ発明の化合物は皮下に埋めて投
与することにより、持続的な浸透圧ポンプで１４日間５
μｇ／ｋｇ／時間の調合で放出することができる。

所謂ドーパミンアゴニストの投与量は、使用するアゴニ
スｌ−の型、処置される状態、所望の治療等によって当
然異なる。ドーパミンアゴニストはプロラクチン濃度を
低下させるのに使用される１１１　、ｉ＋Ｌを段！トシ
得る０例えばブロモクリプチンは５＋ｎｇの１日量を１
日２回に分割して経口投与し得る。

この発明に使用する組成物は、この発明の化合物を製薬
上許容し得る希釈剤または担体とよく混和し、都合よい
投与を提供し得る製剤または投薬によって提供し得る。

以下にこの発明による組成物の調製方法を説明する。

Ｎｍｌ　　当りン轟度］ １、アンプル Ａ、　　　　　　　　実施例１　実施例２　実施例３　
実施例４オクトレオチド”　　　０．（５ｍｇＯ，１ｍ
ｇ　　　Ｏ，２ｒｙ　　　Ｏ４５呵マンニトール　　　
４５．０ｒｒｇ４５．０■　　４５．０■　　４５，０
■乳酸（８８％）　　　　３゜４昭　　３．４■　　３
．４用　　３．４■炭酸水素ナトリウム　ｆｉｌ　４．
２　　　ｕｌ　４．２　　　ｉｌ　４．２　　　ｄｌ　
４．２水（注ｑ（用）　　　全ＩＩ　ｍｌ　全Ｊｉｔ　
ｉ　ｍｌ　　仝Ｍｔ　１　ｍｌ　全４１１　ｍｌ二酸化
炭素　　　適量　３ａ呈　適量　適量Ｂ、　　　　　　
　　　　　　　実施例５オク１〜レオチド”　　　　　
　　０．２　ｍｇＮａＣ１７，５ｍｇ 乳酸（８８％）　　　　　　　　３．４　ｍｇ炭酸水素
ナトリウム　　　　ｐｌ＋　４．２水（注射用）　　　
　　　全量１ｍｌ 二酸化炭素　　　　　　　　適量 ２、バイアル 実施例６ オクトレオチド”　　　　　０．２　ｍｇマンニト−ル
　　　　　　４５．Ｏｍｇ乳酸（８８％）　　　　　　
　　３．４　ｍｇフェノール　　　　　　　　５．０　
ｍｇ炭酸水素ナトリウム　　　　ｐ）Ｉ　４．２水（注
射用）　　　　　　全量１　ｍｌ二酸化炭素　　　　　
　　　適量 ０アセテ一トペプチド含１１８７％として添加する。

組成物は標準的技術により、例えば５０リツトルの仕込
みで１ｍｌアンプル約４３０００本が調製され、または
二酸化炭素大気下に８４００本のバイアルに充填する０
組成物は無菌条件下に枦遇しく孔径０．２ミクロン、０
，５バール）、アンプルまたはバイアルに充填する。

この発明の組成物は、この発明の用途の必要量で許容性
は良好である。製薬上許容し得る塩の形は遊離化合物と
同一または類似した水皐の許容性／有効性を示す。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）ソマトスタチン類似体または誘導体を遊離形また
   は製薬上許容し得る塩または錯体の形で含有する骨また
   は軟骨における変性または炎症性過程の処置に使用する
   組成物。
2. （２）ソマトスタチン類似体または誘導体を遊離形また
   は製薬上許容し得る塩または錯体の形で含有する関節炎
   症状または関節炎疾患の処置に使用する組成物。
3. （３）関節炎の処置に使用する請求項１または２記載の
   組成物。
4. （４）慢性関節リウマチの処置に使用する請求項１また
   は２記載の組成物。
5. （５）骨関節炎の処置に使用する請求項１または２記載
   の組成物。
6. （６）ソマトスタチン類似体または誘導体が、下式（
   I ）、（II）または（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、ＷはＳまたは（ＣＨ＿２）ｓ（ここでｓは０、
   １または２）、 ＸおよびＺは、何れか１方がＳで、他方はＳまたはＣＨ
   ＿２、 ＹはＳまたは（ＣＨ＿２）ｔ（ここでｔは０、１または
   ２）、 Ｒ＿１およびＲ＿２は互いに独立してＣ＿１＿〜＿５ア
   ルキル、ベンジル、または１または２個のＣ＿１＿〜＿
   ５アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロお
   よび／またはＣ＿１＿〜＿５アルコキシ置換基を有する
   ベンジル、または５員または６員複素環で置換されたＣ
   ＿１＿〜＿５アルキル、 Ｒ＿３は非置換の、またはＣ＿１＿〜＿５アルキル、Ｃ
   ＿１＿〜＿５アルコキシもしくはハロゲン置換を有する
   ３−インドリルメチル、 Ｒ＿４はＣ＿１＿〜＿５アルキル、Ｃ＿１＿〜＿５ヒド
   ロキシアルキル、ベンジル、カルボキシ−（Ｃ＿１＿〜
   ＿５アルキル）、アミノ−（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）
   、またはＣ＿１＿〜＿５アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
   シ、アミノ、ニトロおよび／またはＣ＿１＿〜＿５アル
   コキシ置換基を有するベンジル、 Ｒ＿５はＣ＿１＿〜＿５アルキル、ベンジル、またはＣ
   ＿１＿〜＿５アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ
   、ニトロおよび／またはＣ＿１＿〜＿５アルコキシ置換
   基を有するベンジルである］ で示される化合物の遊離形または製薬上許容し得る塩ま
   たは錯体の形である請求項１〜５の何れか１項記載の組
   成物。
7. （７）ソマトスタチン類似体または誘導体が下式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、ＡはＣ＿１＿〜＿１＿２アルキル、Ｃ＿７＿〜
   ＿１＿０フェニルアルキルまたは式ＲＣＯ−（ここで （ｉ）Ｒは水素、Ｃ＿１＿〜＿１＿１アルキル、フェニ
   ルまたはＣ＿７＿〜＿１＿０フェニルアルキル、または
   （ｉｉ）ＲＣＯ−は （ａ）所望によりハロゲン、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＯＨ
   、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルおよび／またはＣ＿１＿〜＿
   ３アルコキシで環置換されていてもよいＬ−またはＤ−
   フェニルアラニン残基、 （ｂ）上記（ａ）で示した以外の天然または合成α−ア
   ミノ酸残基または対応するＤ−アミノ酸残基、または （ｃ）ジペプチド残基（ここで個々のアミノ酸残基は同
   一または異なつてもよく、上記（ａ）および／または（
   ｂ）で示された残基から選ばれる）であって（ａ）およ
   び（ｂ）のアミノ酸残基のα−アミノ基および（ｃ）の
   ジペプチド残基のＮ−末端アミノ基は所望によりモノ−
   またはジ−Ｃ＿１＿〜＿１＿２アルキル化され得る） で示される基、 Ａ’は水素、またはＡがＣ＿１＿〜＿１＿２アルキルも
   しくはＣ＿７＿〜＿１＿０フェニルアルキルの場合は同
   じくＣ＿１＿〜＿１＿２アルキルもしくはＣ＿７＿〜＿
   １＿０フェニルアルキル、Ｙ＿１およびＹ＿２はともに
   直接結合を表し、またはＹ＿１およびＹ＿２は互いに独
   立して水素または下式（１）〜（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） −ＣＯ−ＮＨＲ＿ｃ（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（５） （ここでＲａはメチルまたはエチル、 Ｒｂは水素、メチルまたはエチル、 ｍは１〜４の整数、 ｎは１〜５の整数、 Ｒｃは（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキル、 Ｒｄは天然または合成α−アミノ酸のα−炭素原子に結
   合した置換基（水素を含む）、 Ｒｅは（Ｃ＿１＿〜＿５）アルキル、 Ｒａ’およびＲｂ’はそれぞれ独立して水素、メチルま
   たはエチル、 Ｒ＿８およびＲ＿９はそれぞれ独立して水素、ハロゲン
   、（Ｃ＿１＿〜＿３）アルキルまたは（Ｃ＿１＿〜＿３
   ）アルコキシ、 ｐは０または１、 ｑは０または１、 ｒは０、１または２である） で示される基であり、 Ｂは所望によりハロゲン、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＯＨ、
   Ｃ＿１＿〜＿３アルキルおよび／またはＣ＿１＿〜＿３
   アルコキシで環置換されていてもよい−Ｐｈｅ−または
   ３−（２−ナフチル）−アラニン、 Ｃは所望によりα−Ｎ−メチル化されていてもよく、ま
   た所望によりベンゼン環をハロゲン、ＮＯ＿２、ＮＨ＿
   ２、ＯＨ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルおよび／またはＣ＿
   １＿〜＿３アルコキシで置換されていてよい（Ｌ）−Ｔ
   ｒｐ−または（Ｄ）−Ｔｒｐ、ＤはＬｙｓ、または側鎖
   のβ−位にＯまたはＳを含んだＬｙｓ、所望によりα−
   Ｎ−メチル化されていてもよいγＦ−Ｌｙｓ、δＦ−Ｌ
   ｙｓもしくはＯｒｎ、または４−アミノシクロヘキシル
   Ａｌａまたは４−アミノシクロヘキシルＧｌｙ残基、 ＥはＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｉｌｅ
   またはアミノイソ酪酸またはアミノ酪酸残基、 Ｆは−ＣＯＯＲ＿７、−ＣＨ＿２ＯＲ＿１＿０、▲数式
   、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表
   等があります▼ （ここでＲ＿７は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキル、
   Ｒ＿１＿０は水素、または生理学的に許容し得、生理的
   に加水分解され得るエステルの残基、 Ｒ＿１＿１は水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、フェニル
   またはＣ＿７＿〜＿１＿０フェニルアルキル、Ｒ＿１＿
   ２は水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルまたは式−ＣＨ（Ｒ
   ＿１＿３）−Ｘ＿１で示される基。 Ｒ＿１＿３はＣＨ＿２ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿２−ＯＨ
   、−（ＣＨ＿２）＿３−ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ＿３）
   ＯＨ、または天然または合成α−アミノ酸のα−炭素原
   子に結合している置換基（水素を含む）、そして Ｘ＿１は−ＣＯＯＲ＿７、−ＣＨ＿２ＯＲ＿１＿０また
   は▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿７およびＲ＿１＿０は前記と同意義、Ｒ＿
   １＿４は水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキル、Ｒ＿１＿
   ５は水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、フェニルまたはＣ
   ＿７＿〜＿１＿０フェニルアルキルである）、Ｒ＿１＿
   ６は水素またはヒドロキシであり、ただしＲ＿１＿２が
   −ＣＨ（Ｒ＿１＿３）−Ｘ＿１である場合は、Ｒ＿１＿
   １は水素またはメチルである） であり、 ここで残基Ｂ、ＤおよびＥはＬ−配置を有し、２位およ
   び７位の残基、およびＹ＿１（４）およびＹ＿２（４）
   の任意の残基はそれぞれ独立して（Ｌ）−または（Ｄ）
   −配置を有する］ で示される化合物の遊離形または製薬上許容し得る塩ま
   たは　錯体の形である請求項１〜６の何れか１項記載の
   組成物。
8. （８）式（IV）の化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ の遊離形または製薬上許容し得る塩または錯体の形であ
   る請求項７記載の組成物。
9. （９）式（IV）の化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼の 遊離形または製薬上許容し得る塩または錯体の形である
   請求項７記載の組成物。
10. （１０）式（IV）の化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼の 遊離形または製薬上許容し得る塩または錯体の形である
    請求項７記載の組成物。
11. （１１）式（IV）の化合物がβ−ナフチル−▲数式、化
    学式、表等があります▼の遊離形 または製薬上許容し得る塩または錯体の形である請求項
    ７記載の組成物。
12. （１２）ソマトスタチン類似体または誘導体がＮ−末端
    アミノ基に糖残基を有する請求項７に示した式（IV）の
    化合物である請求項１〜５の何れか１項記載の組成物。
13. （１３）糖残基が、残基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （天然または合成的に入手可能なモノ−、ジ−またはオ
    リゴ糖からアマドリ転移反応によって得られる基）、 残基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （天然または合成的に入手可能なモノ−、ジ−またはオ
    リゴケトースからハインズ転移反応によって得られる基
    ）、 および残基 ▲数式、化学式、表等があります▼または式▲数式、化
    学式、表等があります▼ （これらはそれぞれ独立して結合基ＱまたはＱ’によつ
    てＮ−末端アミノ基に結合している糖残基である） から選ばれた請求項１２記載の組成物。
14. （１４）ソマトスタチン類似体または誘導体が、Ｎα−
    ［α−グルコシル（１−４）−デオキシフルクトシル］
    −▲数式、化学式、表等があります▼−オ ールの遊離形または製薬上許容し得る塩または錯体の形
    である請求項１２または１３記載の組成物。
15. （１５）請求項６〜１２の何れか１項記載のソマトスタ
    チン類似体または誘導体とドーパミンアゴニストとを含
    有する骨または軟骨の変性および炎症性過程の処置に使
    用する組成物。