JPH024225B2 - - Google Patents

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JPH024225B2
JPH024225B2 JP58128050A JP12805083A JPH024225B2 JP H024225 B2 JPH024225 B2 JP H024225B2 JP 58128050 A JP58128050 A JP 58128050A JP 12805083 A JP12805083 A JP 12805083A JP H024225 B2 JPH024225 B2 JP H024225B2
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JP
Japan
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phenoxy
propanol
ethoxycarbonyl
tert
butylamino
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JP58128050A
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English (en)
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JPS5973582A (ja
Inventor
Churon Jannmarii
Buree Eteieenu
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KARUPIBEN SANTORU DAKUTEIBITE E DEU RUSHERUSHE FUARUMASUUTEIKU IND BIOROJIKU E MEDEIKARU
Original Assignee
KARUPIBEN SANTORU DAKUTEIBITE E DEU RUSHERUSHE FUARUMASUUTEIKU IND BIOROJIKU E MEDEIKARU
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Filing date
Publication date
Application filed by KARUPIBEN SANTORU DAKUTEIBITE E DEU RUSHERUSHE FUARUMASUUTEIKU IND BIOROJIKU E MEDEIKARU filed Critical KARUPIBEN SANTORU DAKUTEIBITE E DEU RUSHERUSHE FUARUMASUUTEIKU IND BIOROJIKU E MEDEIKARU
Publication of JPS5973582A publication Critical patent/JPS5973582A/ja
Publication of JPH024225B2 publication Critical patent/JPH024225B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

【発明の詳现な説明】
この発明は新芏チオプン系化合物およびその
酞付加物に関する。この化合物は、プロプラノロ
ヌルpropranololに匹敵するβ−遮断
blocking特性およびたたはチアゞド系化
合物に匹敵する利尿性を有するずいう点で非垞に
斬新な薬理的プロフむルを瀺す。たたこの発明は
䞊蚘化合物の補造方法、および治療におけるその
適甚にも関する。さらに、この発明は䞊蚘化合物
を合成するための䞭間化合物に関する。 この発明の化合物は匏(1) ここで、は炭玠数ないしのアルキル基
であ぀お奜たしくぱチル基、R1は炭玠数な
いしのアルキル基であ぀お奜たしくはむ゜プロ
ピル基たたは第䞉ブチル基、R2は氎玠、炭玠数
ないしのアルキル基もしくはハロゲン、たた
は圓該チオプンず共に瞮合環を圢成するシクロ
ヘキシル基であ぀お奜たしくは氎玠たたはメチル
基、は、およびカルボキサミド鎖はチオプ
ン環の䜍たたは䜍に結合しおいるで瀺され
る。 この発明の化合物は塩基NH2−R1R1は既述の
通りを、溶媒を甚いずにたたは通垞の有機溶媒
䟋えばアルコヌル䞭で䞋蚘匏の化合物ず20℃な
いし150℃で反応させるこずによ぀お合成される。 ここでR2、およびは既述の通り 匏の化合物は、匏 ここで、R2、およびは既述の通りで
瀺されるプノヌル系化合物を゚ピハロヒドリン
こずに゚ピクロロヒドリンたたぱピブロモヒド
リンず反応させるこずによ぀お埗られる。匏の
プノヌル系化合物は、垌釈アルコヌル系媒䜓た
たはDMFのような溶媒䞭20℃ないし150℃で通垞
のメタル化剀䟋えば氎酞化ナトリりム、氎酞化カ
リりム、アルコレヌトたたは氎玠化ナトリりム等
であらかじめメタル化する。 䞊蚘の方法は、公知の方法であり、収率が䜎く
しかもは぀きりずしない化合物しか埗られない。
本発明者は、匏のプノヌル系化合物を、ベン
ゞルトリメチルアンモニりムクロリドのような觊
媒の存圚䞋に110℃ないし130℃で過剰の゚ピクロ
ロヒドリンず反応させるこずからなる新芏方法を
開発した。この方法によ぀お完党に茪かくのは぀
きりした結晶化合物を良奜な収率で埗るこずがで
きる。 匏の化合物は、盞応するチ゚ニルカルボン酞
の酞クロリドをトリ゚チルアミンのような塩基の
存圚䞋、アセトンやベンれンのような溶媒䞭で
−アミノ−−カルバルコキシプノヌルず反応
させるこずからなる通垞の方法で補造される。 匏の化合物の非毒性付加塩は、匏の化合物
をそれ自䜓公知の方法で無機酞たたは有機酞ず反
応させるこずによ぀お埗られる。甚いられる酞の
䟋を挙げるず、塩酞、臭化氎玠酞、硫酞、リン
酞、−トル゚ンスルホン酞、メタンスルホン
酞、シクロヘキシルスルフアミン酞、シナり酞、
コハク酞、ギ酞、マレむン酞、アスパラギン酞、
ケむヒ酞、グルタミン酞、−アセチルアスパラ
ギン酞、−アセチルグルタミン酞、アスコルビ
ン酞、リンゎ酞、フマル酞、乳酞および安臭銙酞
である。 この発明の新芏化合物は泚目すべき薬理特性を
有し、プロプラノロヌルタむプのβ−遮断物ずし
おおよびたたはチアゞドタむプの利尿剀ずし
お甚いられる。この発明の化合物は高血圧症の治
療においおこれら぀の性質を同時に発珟し埗
る。たた、これら化合物は実質的に非毒性であ
り、カルゞオ遞択性cardioselectiveである。 この発明の化合物の特に奜たしい亜属は、
匏においおカルボキサミド鎖がチオプン環に
盎結しおおり、か぀チオプン環の
䜍に結合しおいるものである。このタむプの化合
物は優れた利尿性ずβ−遮断性ずを同時に発珟す
る。 匏においお、がであり、カルボキサミド
鎖が䜍に結合しおいる亜属は利尿性を有す
る良奜なβ−遮断掻性を有する。 たた、匏においお、がであり、カルボキ
サミド鎖が䜍に結合しおいる亜属、䞊びに
がであり、カルボキサミド鎖が䜍に結合し
おいる亜属は非利尿性のβ−遮断性化合物で
ある。 さらに、匏においお、R2が氎玠たたは−
メチル基である化合物は特に興味深い。この化合
物は−メチル眮換基をチオプン䞊に持぀もの
よりも特に優れおいる。 したが぀お、がで、カルボキサミド鎖がチ
オプンの䜍にあり、か぀R2がたたは−
メチルである化合物はこずに興味深い。 ヒトの治療においお、匏の化合物およびその
非毒性酞付加塩は特に経口投䞎され埗る。50ない
し300mgのこの発明の化合物を生理的に蚱容し埗
る担䜓ずずもに含有するカプセルたたは錠剀を甚
いるこずが勧められる。この発明の化合物は治療
凊理を簡単にさせるずいう利点を持぀。たた、高
血圧症の治療におけるβ−遮断性ず利尿性ずの組
合せに関しお、亜属の化合物は非垞に独特の
薬理掻性を有する。他の症䟋ずしおは、狭心症、
䞍敎脈、片頭痛を挙げるこずができる。 以䞋、この発明の実斜䟋、補造䟋および参考䟋
を蚘す。 補造䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−−メチ
ル−−チオプンカルボキサミドプノキ
シ〕−−゚ポキシプロパン フラスコ䞭で、
−゚トキシカルボニル−−−メチル−
−チオプンカルボキサミドプノヌル35ず
゚ピクロロヒドリン175mlずの混合物を110℃に熱
した埌、ベンゞルトリメチルアンモニりムクロリ
ド2.9を加えた。この混合物を30分間還流䞋に
熱し、冷华した。枩床が50℃に䜎䞋した時点で氎
200mlを加え、はげしく撹拌した。デカンテヌシ
ペン埌、氎盞を゚ヌテルで回抜出し、有機盞を
硫酞マグネシりム䞊で也燥し、ろ過し、枛圧䞋に
濃瞮した。残分を゚ヌテル䞭で固化させた。む゜
プロピル゚ヌテル50mlで回掗浄した埌、−
〔−゚トキシカルボニル−−−メチル−
−チオプンカルボキサミドプノキシ〕−
−゚ポキシプロパン30を癜色結晶の圢態で埗
た。融点109℃。 実斜䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−−メチ
ル−−チオプンカルボキサミドプノキ
シ〕−第䞉ブチルアミノ−−プロパノヌル フラスコ䞭で、補造䟋で埗た゚ポキシド14
第䞉ブチルアミン30ml䞭および゚タノヌル100
mlを還流䞋に時間熱した。この溶液を枛圧䞋に
也燥し、残分に氎150ml、氷酢酞mlおよび酢酞
む゜プロピル100mlを加えた。有機盞をデカンテ
ヌシペンによ぀お陀去した埌、酞性氎盞をアンモ
ニア氎溶液で䞭和し、クロロホルム50mlで回抜
出した。硫酞マグネシりム䞊で也燥した埌、クロ
ロホルム盞をろ過し、枛圧䞋に濃瞮した。埗られ
た油状物を熱い酢酞む゜プロピルに加えた。この
溶液を熱間ろ過し、冷华した。析出した生成物を
゚ヌテルで充分に掗浄した。こうしお、−〔
−゚トキシカルボニル−−−メチル−−
チオプンカルボキサミドプノキシ〕−第
䞉ブチルアミノ−−プロパノヌルを癜色結
晶の圢態で埗た。融点110℃、この化合物は匏
においお、が−C2H5、R1が
【匏】、 R2が䜍の−CH3、およびがのものであ぀
た。 実斜䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−−メチ
ル−−チオプンカルボキサミドプノキ
シ〕−−む゜プロピルアミノ−−プロパノ
ヌル 第䞉プチルアミンの代りにむ゜プロピルアミン
を甚いた以倖は実斜䟋ず同様の操䜜をおこな぀
た。最埌に残分を酢酞゚チルから再結晶させお
−〔−゚トキシカルボニル−−−メチル−
−チオプンカルボキサミドプノキシ〕−
−む゜プロピルアミノ−−プロパノヌル
を癜色結晶の圢態で埗た。融点121℃。 この化合物は匏においお、が−C2H5、R1
が
【匏】、R2が䜍のCH3、および がのものであ぀た。 補造䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−−クロ
ロ−チオプンカルボキサミドプノキ
シ〕−゚ポキシプロパン −゚トキシカルボニル−−クロロ−
チオプンカルボキサミドプノヌル11、゚
ピクロロヒドリン60mlおよびベンゞルトリメチル
アンモニりムクロリドを甚いお補造䟋ず同
じ操䜜をおこな぀お非結晶性油状生成物を埗
た。この化合物は匏においお、が−C2H5、
R2が䜍のCl、およびがのものであ぀た。 実斜䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−クロロ
−チオプンカルボキサミドプノキシ〕
−第䞉ブチルアミノ−プロパノヌルのヒド
ロクロリド 補造䟋で埗た油状生成物をそのたた第䞉ブチ
ルアミン50mlに溶解し、この混合物を時間還流
させた。次に、実斜䟋ず同様に凊理した。埗ら
れた結晶をアセトン100mlに加え、これに塩酞の
゚ヌテル溶液10mlを加えた。析出物をろ過し、ア
セトンで぀いで゚ヌテルで掗浄しお−〔−゚
トキシカルボニル−−クロロ−チオプ
ンカルボキサミドプノキシ〕−第䞉ブチル
アミノ−プロパノヌルのヒドリクロリド700mg
を癜色結晶の圢態で埗た。融点165℃。 この化合物は、匏においお、が−C2H5、
R1が
【匏】、R2が䜍のClおよびが のものであ぀た。 補造䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−メチル
−チオプンカルボキサミドプノキシ〕
−゚ポキシプロパン 操䜜は実斜䟋ず同じであ぀た。−゚トキシカ
ルボニル−−メチル−チオプンカルボ
キサミドプノヌル30、ベンゞルトリメチル
アンモニりムクロリドおよび゚ピクロロヒド
リン150mlを甚いお油状物を埗、凊理埌、゚ヌテ
ル100mlで回抜出した。゚ヌテル盞を也燥し、
枛圧濃瞮した埌、−〔−゚トキシカルボニル
−−メチル−チオプンカルボキサミド
プノキシ〕−゚ポキシプロパンを癜色結
晶の圢態で埗た。融点118℃。 この化合物は匏においお、が−C2H5、R2
が䜍の−CH3およびがのものであ぀た。 実斜䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−メチル
−チオプンカルボキサミドプノキシ〕
−第䞉ブチルアミノ−プロパノヌルのヒド
ロクロリド 操䜜は実斜䟋ず同じであ぀た。補造䟋で埗
た゚ポキシド10および第䞉ブチルアミン50mlか
ら結晶を埗、これを最小量の゚ヌテルに溶解
した。これに塩酞の゚ヌテル溶液を、PHが玄ず
なるたで泚䞋し、析出物をろ集した。 ゚タノヌルから再結晶させお−〔−゚トキ
シカルボニル−−メチル−チオプンカ
ルボキサミドプノキシ〕−第䞉ブチルアミ
ノ−プロパノヌルを癜色結晶の圢態で埗た。融
点186℃。 この化合物は匏においお、が−C2H5、R1
が
【匏】、R2が䜍の−CH3おびが のものであ぀た。 補造䟋  −〔−゚トキシカルボニル−〔−
−テトラヒドロチアナフテンカル
ボキサミド〕プノキシ〕−゚ポキシプ
ロパン 補造䟋の手法に埓぀お、−゚トキシカルボ
ニル−〔−−テトラヒドロ
チアナフテンカルボキサミド〕プノヌル、ベン
ゞルトリメチルアンモニりムクロリドおよび゚ピ
クロロヒドリンから、−〔−゚トキシカルボ
ニル−〔−−テトラヒドロ
チアナフテンカルボキサミド〕プノキシ〕
−゚ポキシプロパンを埗た。 この化合物は匏においおが〜C2H5、R2が
【匏】、およびがのものであ ぀た。 実斜䟋  −〔−゚トキシカルボニル−〔−
−テトラヒドロチアナフテンカル
ボキサミド〕プノキシ〕−第䞉ブチルアミ
ノ−プロパノヌル 実斜䟋の手法に埓぀お、補造䟋で埗た゚ポ
キシドおよび第䞉ブチルアミンから−〔−゚
トキシカルボニル−〔−−テ
トラヒドロチアナフテンカルボキサミド〕プ
ノキシ〕−第䞉ブチルアミノ−プロパノヌル
を埗た。この化合物は匏においお、が−
C2H5、R1が
【匏】、R2が
【匏】およびがであるもので あ぀た。 補造䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニ
ルカルボキサミドプノキシ〕−゚ポ
キシプロパン フラスコ䞭で、−−チ゚ニルカルボキサ
ミド−゚トキシカルボニルプノヌル10ず
゚ピクロロヒドリン60mlずの混合物を110℃に熱
した埌ベンゞルトリメチルアンモニりムクロリド
0.9を埗た。この混合物を還流䞋に0.5時間熱
し、冷华した。枩床が50℃に䜎䞋した時点で氎
150mlを加えた。この混合物を撹拌した埌、゚ヌ
テル50mlで回抜出した。゚ヌテル盞を也燥し、
蒞発也固させた。残分を゚ヌテルから再結晶させ
お−〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニ
ルカルボキサミドプノキシ〕−゚ポキ
シプロパンを埗た。融点110℃。 この化合物は匏においおアミドが䜍にあ
り、が、およびがC2H5のものであ぀た。 補造䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニ
ルカルボキサミドプノキシ〕−゚ポ
キシプロパン 補造䟋の手法に埓い、−−チ゚ニルカ
ルボキサミド−゚トキシカルボニルプノヌ
ル13、゚ピクロロヒドリン70mlおよびベンゞル
トリメチルアンモニりムクロリドから−
〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニルカル
ボキサミドプノキシ〕−゚ポキシプロ
パンを埗た。融点119℃。 この化合物は匏においお、䜍にアミド基が
結合し、が、およびが〜C2H5のものであ
぀た。 実斜䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニ
ルカルボキサミドプノキシ〕−む゜プロ
ピルアミノ−プロパノヌル塩基 フラスコ䞭で、補造䟋で埗た゚ポキシド
および゚タノヌル50ml䞭のむ゜プロピルアミン10
mlを撹拌しながら50℃に熱した。50℃で時間熱
した埌このアルコヌル溶液を枛圧䞋に濃瞮し、残
分を酢酞む゜プロピル100mlず氎200mlずの混合物
に加えた。これに冷たい氷酢酞mlを加え、この
混合物を、透明物が埗られるたで撹拌した。デカ
ンテヌシペンによ぀お酢酞む゜プロピルを陀去し
た埌、酢酞溶液を冷アンモニりムで塩基性ずし
た。この塩基性盞をクロロホルム50mlで回抜出
した。有機盞を也燥し、枛圧䞋で濃瞮した埌、ペ
ヌスト状残分を埗、これを゚ヌテル50mlから再結
晶させた。こうしお、〔−゚トキシカルボニ
ル−−チ゚ニルカルボキサミドプノキ
シ〕−む゜プロピルアミノ−プロパノヌル
4.5を埗た。融点108℃。 この化合物は匏においお、䜍にアミドを有
し、が、が−C5H5およびR1が
【匏】であるものであ぀た。 実斜䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニ
ルカルボキサミドプノキシ〕−第䞉ブチ
ルアミノ−プロパノヌル塩基 実斜䟋の手法に埓い、補造䟋の゚ポキシド
および第䞉ブチルアミン10mlから−〔−
゚トキシカルボニル−−チ゚ニルカルボキ
サミドプノキシ〕−第䞉ブチルアミノ−
プロパノヌル3.5を埗た。融点125℃。 この化合物は匏においお、䜍にアミドを有
し、が、が−C2H5およびR1が
【匏】のものであ぀た。 実斜䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニ
ルカルボキサミドプノキシ〕−む゜プロ
ピルアミノ−プロパノヌル塩基 実斜䟋の手法に埓い、補造䟋の゚ポキシド
から、−〔−゚トキシカルボニル−
−チ゚ニルカルボキサミドプノキシ〕−む
゜プロピルアミノ−プロパノヌル5.5を埗た。
融点132℃。 この化合物は匏においお、䜍にアミドを有
し、が、が−C2H5、およびR1が
【匏】のものであ぀た。 実斜䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニ
ルカルボキサミドプノキシ〕−第䞉ブチ
ルアミノ−プロパノヌル塩基 補造䟋の手法に埓い、補造䟋の゚ポキシド
5.6から−〔−゚トキシカルボニル−
−チ゚ニルカルボキサミドプノキシ〕−第
䞉ブチルアミノ−プロパノヌル3.5を埗た。
融点126℃。 この化合物は匏においお、䜍にアミドを有
し、が、が〜C2H5、およびR1が
【匏】のものであ぀た。 参考䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニ
ルアセトアミドプノキシ〕−゚ポキ
シプロパン 補造䟋の手法に埓い、−゚トキシカルボニ
ル−−チ゚ニルアセトアミドプノヌノ
19.3およびベンゞルトリメチルアンモニりムク
ロリド1.9から油状生成物22.5を埗、これを
以䞋の合成に甚いた。 この化合物は匏においお、䜍にアミドを有
し、がおよびが−C2H5のものであ぀た。 参考䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニ
ルアセトアミドプノキシ〕−第䞉ブチル
アミノ−プロパノヌル塩基 実斜䟋の手法に埓い、参考䟋の゚ポキシド
11.5および第ブチルアミン50mlから、−
〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニルアセ
トアミドプノキシ〕−第䞉ブチルアミノ
−プロパノヌル3.5を埗た。融点118℃。 この化合物は匏においお、䜍にアミドを有
し、が、が−C2H5、およびR1が
【匏】のものであ぀た。 参考䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニ
ルアセトアミドプノキシ〕−゚ポキ
シプロパン 補造䟋の手法に埓い、−゚トキシカルボニ
ル−−チ゚ニルアセトアミドプノヌル
27.4およびベンゞルトリメチルアンモニりムク
ロリド2.7から油状生成物30を埗、これを以
䞋の合成に甚いた。 この化合物は匏においお、䜍にアミドを有
し、がおよびが−C2H5のものであ぀た。 参考䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニ
ルアセトアミドプノキシ〕第䞉ブチルアミ
ノ−プロパノヌル 実斜䟋の手法に埓い、参考䟋の゚ポキシド
15および第䞉ブチルアミン50mlから、−〔
−゚トキシカルボニル−−チ゚ニルアセト
アミドプノキシ〕−第䞉ブチルアミノ−
プロパノヌル2.8を埗た。融点117℃。 この化合物は匏においお、䜍にアミドを有
し、が、が−C2H5、およびR1が
【匏】のものであ぀た。 参考䟋  −〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニ
ルアセトアミドプノキシ〕−む゜プロピ
ルアミノ−プロパノヌル塩基 実斜䟋の手法に埓い、実斜䟋18の゚ポキシド
12.5およびむ゜プロピルアミン50mlから、−
〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニルアセ
トアミドプノキシ〕−む゜プロピルアミノ
−プロパノヌル3.5を埗た。融点130℃。 この化合物は匏においお、䜍にアミドを有
し、が、が−C2H5、およびR1が
【匏】のものであ぀た。 補造䟋  −〔−メトキシカルボニル−−チ゚ニ
ルカルボキサミドプノキシ〕−゚ポ
キシプロパン 補造䟋の手法に埓い、−メトキシカルボニ
ル−−チ゚ニルカルボキサミドプノヌ
ル35、゚ピクロロヒドリン210mlおよびベンゞ
ルトリメチルアンモニりムクロリドから油状
生成物を埗、これを酢酞む゜プロピルから再結晶
させお−〔−メトキシカルボニル−−チ
゚ニルカルボキサミドプノキシ〕−゚
プキシプロパン17を埗た。融点131℃。 この化合物は匏においお、䜍にアミドを有
し、がおよびが−CH3のものであ぀た。 実斜䟋 10 −〔−メトキシカルボニル−−チ゚ニ
ルカルボキサミドプノキシ〕−第䞉ブチ
ルアミノ−プロパノヌル塩基 実斜䟋の手法に埓い、実斜䟋21の゚ポキシド
3.6および第䞉ブチルアミン10mlから、−〔
−メトキシカルボニル−−チ゚ニルカルボ
キサミドプノキシ〕−第䞉ブチルアミノ
−プロパノヌルを埗た。融点136℃。 この化合物は匏においお、䜍にアミドを有
し、が、が〜CH3、およびR1が
【匏】のものであ぀た。 以䞊の実斜䟋〜10、補造䟋〜および参考
䟋〜で埗た化合物の構造匏を以䞋にたずめ
る。 生物孊的評䟡 ラツトにおける利尿掻性 この発明の化合物のラツトにおける利尿掻性
を、以䞋の通に枬定した。氎を自由に接皮するこ
ずができる雄の絶食ラツトSprague−Dawley、
Iffa、Credo、130〜140を䜿甚した。詊隓は、
この動物に、たず䜓重100圓り、2.5mlの氎を䞎
え、次いで懞濁液の圢態にある賊圢剀たたは詊隓
物質を経口投䞎するこずにより行な぀た。ラツト
を぀の矀に分けお代謝ケヌゞに収容した。尿を
−時間間隔でメスシリンダヌに採集し、暙準
法を甚いおナトリりム含量を分析した。結果は、
各甚量レベルに぀いお぀のケヌゞの幟䜕平均を
り、時間の尿をミリリツトルで、および電解質
をミリ圓量で衚わした。 β−アドレナリン䜜働神経遮断掻性 この発明の化合物のむヌにおけるβ−アドレナ
リン䜜働神経遮断掻性を以䞋の通りに枬定した。
䜓重が10−18Kgであるいずれかの性別の雑皮のむ
ヌを、ペントバルビタヌルナトリりム塩を30mg
Kgで回量 bolus甚いお麻酔し、次いで、
mgKg-1h-1でゆ぀くりず灌泚した。党おのむ
ヌには人工呌吞を斜し、RPP積ポンプによ぀お
酞玠を䟛絊した。 頞郚動脈にカニナヌレを挿入しお、血圧蚘録の
ためのStathamP23Db圧力倉換噚に接続した。心
筋局収瞮力を巊心宀に瞫い付けたWalton−
Brodieひずみ蚈によ぀お蚘録した。党おの信号
を増幅しおポリグラフBeckman R411に連
続的に蚘録した。 泚入は党おカニナヌレ挿入された䌏圚静脈内に
行な぀た。最倧甚量以䞋のむ゜プレナリンむ゜
プロテレノヌルを泚入によ぀お、収瞮力およ
び匛緩期の動脈圧の察照効果が埗られた。動物
は、各詊隓物質に぀いお䞀回だけ甚いた。同䞀の
薬剀の異なる静脈内投䞎は、30分毎に行な぀た。 各詊隓物質泚入の埌のむ゜プロテレノヌル血行
力孊的効果をむ゜プロテレノヌル察照倀ず比范
し、各甚量レベルでのむ゜プロテレノヌル応答の
阻害割合を算出した。これらの結果を基に甚量−
応答曲線を䜜補し、収瞮力たたは匛緩期の動脈圧
に察する50阻害である血行力孊的倉化をもたら
す評䟡甚量ID50を決定した。 最も重芁な化合物実斜䟋に぀いおは、経
口投䞎埌のラツトに぀いお、利尿およびβ−遮断
掻性の䞡方を評䟡した。 利尿掻性は前述の通りに評䟡されたのに察し
お、経口β−遮断掻性は以䞋のように決定され
た。 正気ラツトにおけるβ−アドレナリン䜜働神経遮
断掻性 この発明の化合物の、正気のラツトにおけるβ
−䜜働神経遮断掻性を以䞋の通りに枬定した。継
続的に埋め蟌たれたSprague−Dawleyラツトを
䜿甚した。詊隓化合物の経口投䞎の前および埌
時間、時間に、む゜プロテレノヌルが
誘発した頻脈たたは䜎血圧に察する厳密に䜜補し
た甚量−応答曲線によ぀お、β−アドレナリン䜜
働性神経遮断を評䟡した。線圢回垰Iinear
regressionによ぀お決定されたED50倀は、こ
の曲線から、芳察された最倧効果の50を匕出す
む゜プロテレノヌルの甚量であるず定矩された。
これらは、β−アドレナリン䜜働神経遮断掻性の
尺床であるず考えられた。 結 果 最初の぀の詊隓の結果を䞋蚘第衚にたずめ
た。たた、UP788−42実斜䟋のβ−遮断お
よび利尿掻性を䞋蚘第衚に瀺した。
【衚】
【衚】 50臎死量LD50 実斜䟋で埗られた化合物の静脈内投䞎、
腹腔内投䞎IPおよび経口投䞎POにおけ
るLD5を、ラツトおよびマりスに぀いお枬定し
た。結果を第衚に瀺す。なお、衚䞭の数字の単䜍
はすべおmg・Kg-1であり、か぀こ内は信頌限界を
衚わす。
【衚】

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 ここで、は炭玠数ないしのアルキル
    基、R1は炭玠数ないしのアルキル基、R2は
    氎玠、炭玠数ないしのアルキル基もしくはハ
    ロゲン、たたは圓該チオプンず共に瞮合環を圢
    成するシクロヘキシル基、およびカルボキサミド
    鎖はチオプン環の䜍たたは䜍に結合しおい
    るで瀺されるチオプン系化合物およびその非
    毒性酞付加塩。  が゚チル基である特蚱請求の範囲第項蚘
    茉の化合物。  R1がむ゜プロピル基たたは第䞉ブチル基で
    ある特蚱請求の範囲第項たたは第項蚘茉の化
    合物。  R2が䜍メチル基たたは氎玠である特蚱請
    求の範囲第項蚘茉の化合物。  カルボキサミド鎖がチオプンの䜍に結合
    しおおり、R2が氎玠たたは䜍メチル基である
    特蚱請求の範囲第項蚘茉の化合物。  −〔−゚トキシカルボニル−−メチ
    ル−チオプンカルボキサミドプノキシ〕
    −第䞉ブチルアミノ−プロパノヌル、−
    〔−゚トキシカルボニル−−メチル−チ
    オプンカルボキサミドプノキシ〕−む゜
    プロピルアミノ−プロパノヌル、−〔−゚
    トキシカルボニル−−クロロ−チオプ
    ンカルボキサミドプノキシ〕−第䞉ブチル
    アミノ−プロパノヌル塩酞塩、−〔−゚ト
    キシカルボニル−−メチル−チオプン
    カルボキサミドプノキシ〕−第䞉ブチルア
    ミノ−プロパノヌル塩酞塩、−〔−゚トキ
    シカルボニル−〔−−テトラ
    ヒドロチアナフテンカルボキサミド〕プノキ
    シ〕−第䞉ブチルアミノ−プロパノヌル、
    −〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニルカ
    ルボキサミドプノキシ〕−む゜プロピルア
    ミノ−プロパノヌル塩基、−〔−゚トキ
    シカルボニル−−チ゚ニルカルボキサミド
    プノキシ〕−第䞉ブチルアミノ−プロパノ
    ヌル塩基〕、−〔−゚トキシカルボニル−
    −チ゚ニルカルボキサミドプノキシ〕
    −む゜プロピルアミノ−プロパノヌル塩基、
    −〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニル
    カルボキサミドプノキシ〕−第䞉ブチルア
    ミノ−プロパノヌル塩基、たたは−〔−
    メトキシカルボニル−−チ゚ニルカルボキ
    サミドプノキシ〕−第䞉ブチルアミノ−
    プロパノヌル塩基である特蚱請求の範囲第
    項蚘茉の化合物。  匏 NH2−R1 で瀺される塩基を20℃ないし150℃で匏 で瀺される゚ポキシドず反応させるこずを特城ず
    する匏 ここで、は炭玠数ないしのアルキル
    基、R1は炭玠数ないしのアルキル基、R2は
    氎玠、炭玠数ないしのアルキル基もしくはハ
    ロゲン、たたは圓該チオプンず共に瞮合環を圢
    成するシクロヘキシル基、およびカルボキサミド
    鎖はチオプン環の䜍たたは䜍に結合しおい
    るで瀺されるチオプン系化合物およびその非
    毒性酞付加塩の補造方法。  非毒性酞を添加しお非毒性酞付加塩を補造す
    る特蚱請求の範囲第項蚘茉の方法。  前蚘゚ポキシドが、匏 で瀺されるプノヌル系化合物を、觊媒の存圚
    䞋、過剰の゚ピクロロヒドリンず反応させるこず
    によ぀お埗られる特蚱請求の範囲第項蚘茉の方
    法。  匏 ここで、は炭玠数ないしのアルキル
    基、R1は炭玠数ないしのアルキル基、R2は
    氎玠、炭玠数ないしのアルキル基もしくはハ
    ロゲン、たたは圓該チオプンず共に瞮合環を圢
    成するシクロヘキシル基、およびカルボキサミド
    鎖はチオプン環の䜍たたは䜍に結合しおい
    るで瀺されるチオプン系化合物およびその非
    毒性酞付加塩を有効成分ずするβ−遮断薬。  −〔−゚トキシカルボニル−−メ
    チル−チオプンカルボキサミドプノキ
    シ〕−第䞉ブチルアミノ−プロパノヌル、
    −〔−゚トキシカルボニル−−メチル−
    チオプンカルボキサミドプノキシ〕−む
    ゜プロピルアミノ−プロパノヌル、−〔−
    ゚トキシカルボニル−−クロロ−チオフ
    ゚ンカルボキサミドプノキシ〕−第䞉ブチ
    ルアミノ−プロパノヌル塩酞塩、−〔−゚
    トキシカルボニル−−メチル−チオプ
    ンカルボキサミドプノキシ〕−第䞉ブチル
    アミノ−プロパノヌル塩酞塩、−〔−゚ト
    キシカルボニル−〔−−テト
    ラヒドロチアナフテンカルボキサミド〕プノ
    キシ〕−第䞉ブチルアミノ−プロパノヌル、
    −〔−゚トキシカルボニル−−チ゚ニル
    カルボキサミドプノキシ〕−む゜プロピル
    アミノ−プロパノヌル塩基、−〔−゚ト
    キシカルボニル−−チ゚ニルカルボキサミ
    ドプノキシ〕−第䞉ブチルアミノ−プロ
    パノヌル塩基〕、−〔−゚トキシカルボニル
    −−チ゚ニルカルボキサミドプノキシ〕
    −む゜プロピルアミノ−プロパノヌル塩
    基、−〔−゚トキシカルボニル−−チ
    ゚ニルカルボキサミドプノキシ〕−第䞉ブ
    チルアミノ−プロパノヌル塩基、たたは
    −〔−メトキシカルボニル−−チ゚ニルカ
    ルボキサミドプノキシ〕−第䞉ブチルアミ
    ノ−プロパノヌル塩基を有効成分ずするβ
    −遮断薬。  匏 ここで、は炭玠数ないしのアルキル
    基、R1は炭玠数ないしのアルキル基、R2は
    氎玠、炭玠数ないしのアルキル基もしくはハ
    ロゲン、たたは圓該チオプンず共に瞮合環を圢
    成するシクロヘキシル基、およびカルボキサミド
    鎖はチオプン環の䜍たたは䜍に結合しおい
    るで瀺されるチオプン系化合物およびその非
    毒性酞付加塩を有効成分ずする利尿剀。  −−゚トキシカルボニル−−メ
    チル−チオプンカルボキサミドプノキ
    シ−第䞉ブチルアミノ−プロパノヌル、
    −−゚トキシカルボニル−−メチル−
    チオプンカルボキサミドプノキシ−む
    ゜プロピルアミノ−プロパノヌル、−−
    ゚トキシカルボニル−−クロロ−チオフ
    ゚ンカルボキサミドプノキシ−第䞉ブチ
    ルアミノ−プロパノヌル塩酞塩、−−゚
    トキシカルボニル−−メチル−チオプ
    ンカルボキサミドプノキシ−第䞉ブチル
    アミノ−プロパノヌル塩酞塩、−−゚ト
    キシカルボニル−−−テト
    ラヒドロチアナフテンカルボキサミドプノ
    キシ−第䞉ブチルアミノ−プロパノヌル、
    −−゚トキシカルボニル−−チ゚ニル
    カルボキサミドプノキシ−む゜プロピル
    アミノ−プロパノヌル塩基、−−゚ト
    キシカルボニル−−チ゚ニルカルボキサミ
    ドプノキシ−第䞉ブチルアミノ−プロ
    パノヌル塩基、−−゚トキシカルボニル
    −−チ゚ニルカルボキサミドプノキシ
    −む゜プロピルアミノ−プロパノヌル塩
    基、−−゚トキシカルボニル−−チ
    ゚ニルカルボキサミドプノキシ−第䞉ブ
    チルアミノ−プロパノヌル塩基、たたは
    −−メトキシカルボニル−−チ゚ニルカ
    ルボキサミドプノキシ−第䞉ブチルアミ
    ノ−プロパノヌル塩基を有効成分ずする利
    尿剀。
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