JPH0249308B2 - - Google Patents

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JPH0249308B2
JPH0249308B2 JP56019994A JP1999481A JPH0249308B2 JP H0249308 B2 JPH0249308 B2 JP H0249308B2 JP 56019994 A JP56019994 A JP 56019994A JP 1999481 A JP1999481 A JP 1999481A JP H0249308 B2 JPH0249308 B2 JP H0249308B2
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JP
Japan
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imidazole
formula
atom
general formula
hydrogen atom
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JP56019994A
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Yohannesu Karuyarainen Aruto
Oiba Antero Kuruchira Kauko
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Individual
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な置換イミダゾール誘導体とその
酸付加塩およびその製法、それを有効成分とする
医薬に関する。 本発明の置換イミダゾール誘導体は、一般式
（）： （式中、R1、R2およびR3は同じかまたは異なつ
て水素原子、塩素原子、臭素原子、フツ素原子、
メチル基またはエチル基、R4は水素原子または
炭素数１〜７個のアルキル基、Ｘは
【式】ま たは
【式】（R5は水素原子または水酸基）、 ｎは１〜４の整数である（ただし、ｎが１でＸが
−CH2−であるときはR1、R2、R3およびR4の少
なくとも１つは水素原子ではない））で示される
ものである。 一般式（）で示される本発明の誘導体におけ
る置換基は前記のとおりであるが、とくにR1、
R2およびR3は同じかまたは異なつて水素原子、
塩素原子、メチル基またはエチル基であるのが好
ましく、R4は水素原子またはメチル基、とくに
水素原子であるのが好ましい。 一般式（）においてＸが−CH2−である本発
明の誘導体の具体的な化合物としては、たとえば
４−〔２−（2′−メチルフエニル）−エチル〕−イミ
ダゾール、４−〔２−（3′−メチルフエニル）−エ
チル〕−イミダゾール、４−〔２−（4′−メチルフ
エニル）−エチル〕−イミダゾール、４−〔２−
（2′，3′−ジメチルフエニル）−エチル〕−イミダ
ゾール、４−〔２−（2′，6′−ジメチルフエニル）
−エチル〕−イミダゾール、４−〔２−（2′，4′−
ジメチルフエニル）−エチル〕−イミダゾール、４
−〔２−（2′，5′−ジメチルフエニル）−エチル〕−
５−メチル−イミダゾール、４−〔２−（2′，5′−
ジメチルフエニル）−エチル〕−イミダゾール、４
−〔２−（3′，4′−ジメチルフエニル）−エチル〕−
イミダゾール、４−〔２−（3′，4′−ジメチルフエ
ニル）−エチル〕−５−メチル−イミダゾール、４
−〔２−（2′，4′6′−トリメチルフエニル）−エチ
ル〕−イミダゾール、４−〔２−（2′−エチルフエ
ニル）−エチル〕−イミダゾール、４−〔２−（2′，
6′−ジエチルフエニル）−エチル〕−イミダゾー
ル、４−〔２−（2′−クロロフエニル）−エチル〕−
イミダゾール、４−〔２−（3′−クロロフエニル）
−エチル〕−イミダゾール、４−〔２−（4′−クロ
ロフエニル）−エチル−イミダゾール、４−〔２−
（2′，6′−ジクロロフエニル）−エチル〕−イミダ
ゾール、４−〔２−（2′，3′−ジクロロフエニル）
−エチル〕−イミダゾール、４−〔２−（2′，6′−
ジブロモフエニル）−エチル〕−イミダゾール、４
−〔２−（2′，6′−ジフルオロフエニル）−エチル〕
−イミダゾール、４−〔２−（2′−メチルフエニ
ル）−エチル〕−５−メチル−イミダゾール、４−
〔２−（2′，6′−ジメチルフエニル）−エチル〕−５
−メチル−イミダゾール、４−（３−フエニルプ
ロピル）−イミダゾール、４−〔３−（2′−メチル
フエニル）−プロピル〕−イミダゾール、４−
〔3′−（3′−メチルフエニル）−プロピル〕−イミダ
ゾール、４−〔３−（4′−メチルフエニル）−プロ
ピル〕−イミダゾール、４−〔３−（2′，3′−ジメ
チルフエニル）−プロピル〕−イミダゾール、４−
〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）−プロピル〕−
イミダゾール、４−〔３−（2′，6′−ジメチルフエ
ニル−プロピル〕−イミダゾール、４−〔３−
（2′−クロロフエニル）−プロピル〕−イミダゾー
ル、４−〔３−（2′，6′−ジクロロフエニル）−プ
ロピル〕−イミダゾール、４−〔４−（2′−メチル
フエニル）−ブチル〕−イミダゾール、４−〔４−
（3′−メチルフエニル）−ブチル〕−イミダゾール、
４−〔４−（2′，3′−ジメチルフエニル）−ブチル〕
−イミダゾール、４−〔４−（2′，6′−ジメチルフ
エニル）−ブチル〕−イミダゾール、４−〔４−
（2′，6′−ジクロロフエニル）−ブチル〕−イミダ
ゾール、４−〔５−（2′−メチルフエニル）−ペン
チル〕−イミダゾール、４−〔５−（2′，6′−ジメ
チルフエニル）−ペンチル〕−イミダゾール、４−
〔５−（2′，6′−ジクロロフエニル）−ペンチル〕−
イミダゾールなどがあげられる。 一般式（）においてＸが
【式】である本 発明の誘導体の具体的な化合物としては、たとえ
ば４−〔２−（2′−メチルフエニル）−１−ヒドロ
キシエチル〕−イミダゾール、４−〔２−（3′−メ
チルフエニル）−１−ヒドロキシエチル〕−イミダ
ゾール、４−〔２−（4′−メチルフエニル）−１−
ヒドロキシエチル〕−イミダゾール、４−〔２−
（2′，6′−ジメチルフエニル）−１−ヒドロキシエ
チル〕−イミダゾール、４−〔２−（2′，3′−ジメ
チルフエニル）−１−ヒドロキシエチル〕−イミダ
ゾール、４−〔２−（2′−エチルフエニル）−１−
ヒドロキシエチル〕−イミダゾール、４−〔２−
（2′，6′−ジエチルフエニル）−１−ヒドロキシエ
チル〕−イミダゾール、４−〔２−（2′−クロロフ
エニル）−１−ヒドロキシエチル〕−イミダゾー
ル、４−〔２−（2′，，6′−ジクロロフエニル）−１
−ヒドロキシエチル〕−イミダゾール、４−〔２−
（2′，6′−ジブロモフエニル）−１−ヒドロキシエ
チル〕−イミダゾール、４−〔２−（2′−メチルフ
エニル）−１−ヒドロキシエチル〕−５−メチル−
イミダゾール、４−〔２−（2′，6′−ジメチルフエ
ニル）−１−ヒドロキシエチル〕−５−メチル−イ
ミダゾール、４−（３−フエニル−１−ヒドロキ
プロピル）−イミダゾール、４−〔３−（2′−メチ
ルフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−イミダ
ゾール、４−〔３−（3′−メチルフエニル）−１−
ヒドロキシプロピル〕−イミダゾール、４−〔３−
（4′−メチルフエニル〕−１−ヒドロキシプロピ
ル〕−イミダゾール、４−〔３−（2′，3′−ジメチ
ルフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−イミダ
ゾール、４−〔３−（2′，4′−ジメチルフエニル）
−１−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾール、４
−〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１−ヒド
ロキシプロピル〕−イミダゾール、４−〔３−（2′，
6′−ジメチルフエニル）−１−ヒドロキシプロピ
ル〕−５−メチル−イミダゾール、４−〔４−
（2′−メチルフエニル）−１−ヒドロキシブチル〕
−イミダゾール、４−〔４−（2′，4′−メチルフエ
ニル）−１−ヒドロキシブチル〕−イミダゾール、
４−〔４−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１−ヒ
ドロキシブチル〕−イミダゾール、４−〔５−
（2′−メチルフエニル）−１−ヒドロキシペンチ
ル〕−イミダゾール、４−〔５−（2′，6′−ジメチ
ルフエニル）−１−ヒドロキシペンチル〕−イミダ
ゾール、４−〔３−（2′，4′，6′−トリメチルフエ
ニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾー
ル、４−〔３−（4′−エチルフエニル）−１−ヒド
ロキシプロピル〕−イミダゾール、４−（２−フエ
ニル−１−ヒドロキシエチル）−イミダゾール、
４−〔４−（2′，6′−ジクロロフエニル）−１−ヒ
ドロキシブチル〕−イミダゾール、４−〔２−（2′，
6′−ジクロロフエニル）−１−ヒドロキシエチル〕
−５−メチル−イミダゾール、４−〔２−（2′−ク
ロロフエニル）−１−ヒドロキシエチル〕−５−メ
チル−イミダゾール、４−〔３−（2′，3′−ジメチ
ルフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−５−メ
チル−イミダゾール、４−（３−フエニル−１−
ヒドロキシプロピル）−５−メチル−イミダゾー
ル、４−（２−フエニル−１−ヒドロキシエチル）
−５−メチル−イミダゾール、４−〔２−（2′，
3′−ジメチルフエニル）−１−ヒドロキシエチル〕
−５−メチル−イミダゾール、４−〔３−（4′−メ
チルフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−５−
メチル−イミダゾール、４−〔３−（3′−メチルフ
エニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−５−メチル
−イミダゾール、４−〔２−（2′，5′−ジメチルフ
エニル）−１−ヒドロキシエチル〕−５−メチル−
イミダゾール、４−〔２−（3′，4′−ジメチルフエ
ニル）−１−ヒドロキシエチル〕−５−メチル−イ
ミダゾールなどがあげられる。 一般式（）においてＸが
【式】である本 発明の誘導体の具体的な化合物としては、たとえ
ば４−〔２−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１−
オキソエチル〕−イミダゾール、４−〔２−（2′，
6′−ジクロロフエニル）−１−オキソエチル〕−イ
ミダゾール、４−〔２−（2′，6′−ジクロロフエニ
ル）−１−オキソエチル〕−イミダゾール、４−
〔２−（2′，6′−ジクロロフエニル）−１−オキソ
エチル〕−５−メチル−イミダゾール、４−〔３−
（2′−メチルフエニル）−１−オキソプロピル〕−
イミダゾール、４−〔２−（2′−クロロフエニル）
−１−オキソエチル〕−イミダゾール、４−〔３−
（2′−クロロフエニル）−１−オキソプロピル〕−
イミダゾール、４−〔３−（3′−メチルフエニル）
−１−オキソプロピル〕−イミダゾール、４−〔３
−（4′−メチルフエニル）−１−オキソプロピル〕
−イミダゾール、４−〔３−（2′，6′−ジメチルフ
エニル）−１−オキソプロピル〕−イミダゾール、
４−〔３−（2′，3′−ジメチルフエニル）−１−オ
キソプロピル〕−イミダゾール、４−〔５−（2′，
6′−ジメチルフエニル）−１−オキソペンチル〕−
イミダゾールなどがあげられる。 本発明の誘導体は、有機酸および無機酸のいず
れとも酸付加塩を形成する。たとえば、塩化物、
臭化物、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、スルホン酸
塩、蟻酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸
塩などは薬理上許容しうる酸付加塩である。 本発明の一般式（）で示される誘導体および
その薬理上許容しうる酸付加塩は、つぎのような
有用な薬理作用を有している。すなわち、哺乳動
物においてすぐれた血圧降下作用を発揮し、良好
なβ−受容体遮断作用、抗血栓作用および利尿作
用を有している。 本発明の誘導体は種々の方法で製造されうる。 たとえば、一般式（ａ）： （式中、R1、R2、R3、R4およびｎは前記と同
じ、X1は
【式】または
【式】である）で 示される本発明の誘導体は、一般式（）： （式中、R4は前記と同じ）で表わされるイミダ
ゾールアルデヒドと一般式（）： （式中、R1、R2、R3およびｎは前記と同じ、
Halはハロゲン原子である）で示されるアリール
アルキルマグネシウムハライド誘導体とを反応さ
せるグリニヤール反応によつて製造することがで
きる。 アリールアルキルマグネシウムハライド誘導体
としては、たとえば対応するアリールアルキルブ
ロマイド誘導体とマグネシウムとを反応させるこ
とによつて製造されるアリールアルキルマグネシ
ウムブロマイド誘導体があげられる。この反応に
適当な、溶媒としては、たとえば各種エーテル
類、好ましくはテトラヒドロフラン（以下、
THFという）があげられる。アリールアルキル
マグネシウムハライド誘導体は、アリールアルキ
ルハライド誘導体を適当な溶媒、たとえばTHF
中に溶解し、これをTHFで覆つたマグネシウム
片上に滴下してえられる。混合物はその沸騰温度
に維持する。マグネシウム片が反応したのち反応
液をわずかに冷却し、４−イミダゾール誘導体を
固形のまま少量ずつ加える。添加終了後、反応液
を４−イミダゾール誘導体の全量が反応するまで
還流する。反応時間は１〜５時間である。この反
応には４−イミダゾールアルデヒド１当量に対し
てアリールアルキルマグネシウムハライドを少な
くとも２当量使用する。これはグリニヤール試薬
の一部と結合する活性水素が前者に含まれている
からである。 ４−イミダゾールアルデヒドを出発物質とする
叙上のグリニヤール反応は、イミダゾール誘導体
の合成方法として従来にない画期的な方法であ
る。すなわち、たとえばデユロフー（Deulofeu）
らはジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミスト
リー14、1949、915頁において、４−イミダゾー
ルアルデヒドはメチルマグネシウムイオダイドと
反応しない、つまりグリニヤール反応を起こさな
いと述べている。 また、前記のグリニヤール反応において一般式
（）： （式中、R1、R2、R3、R4およびｎは前記と同
じ）で示される本発明の誘導体の１つが生成する
ことも従来知られていなかつた。反応終了後の反
応液から単離することのできる一般式（）で示
される化合物の量は、誘導体の構造、反応時間お
よびグリニヤール試薬の使用量によつて異なる。
すなわち、鎖長の大きなグリニヤール試薬1.5当
量とイミダゾールアルデヒド誘導体とを通常行な
うときよりも比較的短い反応時間、たとえば約30
分から２時間反応させるとき、一般式（）で示
される化合物の生成量は単離された生成物の50％
にも達する。 本発明の置換イミダゾール誘導体のうち一般式
（ｂ）： （式中、R1、R2、R3、R4およびｎは前記と同
じ）で示される誘導体は、前記一般式（）で示
される化合物を還元することによつてもえられ
る。この還元反応は通常の方法、たとえばエタノ
ール中でNaBH4を用いて行なうことができる。 本発明の誘導体のうち一般式（ｃ）： （式中、R1、R2、R3、R4およびｎは前記と同
じ）で示される誘導体は、種々の方法により製造
することができる。 たとえば、一般式（）： （式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ、ｍ
は０または１〜３の整数である）で示される化合
物に水素添加することによつてえられる。水素添
加は水素気流中で触媒の存在下に充分撹拌するこ
とによつて行なわれる。適当な触媒としては、た
とえば酸化白金触媒、パラジユウム・オン・カー
ボン触媒、ラネーニツケル触媒などがあげられ
る。 一般式（）で示されている化合物は、一般式
（ｂ）で示される化合物を脱水することによつ
てえられる。この脱水は、たとえば濃塩酸などの
適当な酸性溶液と共に還流することによつて行な
えばよい。 一般式（ｃ）で示される化合物はまた、ホル
ムアミドと一般式（）： （式中、R1、R2およびR3は前記と同じ、Ｑは
【式】
【式】または
【式】（ただし、Ｒは置換されてい るかまたは置換されていないアルキル基、アリー
ルアルキル基またはアリール基、R′4は水素原子
またはメチル基、ｎ、Halは前記と同じ））で示
されるベンゼン誘導体を反応せしめてもえられ
る。この反応はホルムアミド中でベンゼン誘導体
を激しく沸騰することによつて行なうのが好まし
い。反応時間は具体的な出発物質によつて異な
る。反応時間は、一般に30分〜８時間である。 一般式（）においてＱが
【式】であるベンゼン誘導体 を用いるばあい、ホルムアミド処理後適当な酸、
たとえば塩酸と反応させる。 また一般式（）においてＱが
【式】であるベンゼン 誘導体を用いるばあい、前記ホルムアミド処理後
水素添加することによつて目的化合物がえられ
る。 一般式（ｃ）で示される化合物は、さらに一
般式（）： （式中、R1、R2、R3、R4およびｎは前記と同
じ、R6は炭素数１〜７個のアルキル基または炭
素数６〜10個のアリール基である）で示される化
合物を加水分解することによつてえられる。加水
分解反応は、出発物質であるＮ−アシル化イミダ
ゾール誘導体を無機酸の水溶液と共に沸騰させる
ことによつて行なうことが好ましい。 また、一般式（）： （式中、R1、R2、R3、R4、R6およびｎは前記と
同じ）で示れさる化合物、一般式（）： （式中、R1、R2、R3、R4およびｎは前記と同
じ、R12はアリール基である）で示される化合物
または一般式（）： （式中、R1、R2、R3、R4、R12およびｎは前記
と同じ）で示される化合物に水素添加することに
よつても一般式（ｃ）で示される化合物がえら
れる。水素添加反応は、水素雰囲気中で適当な触
媒の存在下に撹拌するか、あるいは液体アンモニ
ア中金属ナトリウムを用いる方法によつて実施す
ればよい。適当な触媒の例としては、たとえば酸
化白金触媒、パラジウム・オン・カーボン触媒、
ラネーニツケルル触媒などをあげることができ
る。反応温度は具体的な出発物質により異なる
が、一般に25〜70℃である。 さらに一般式（ｃ）で示される化合物は、一
般式（）： （式中、R15はアルキル基、好ましくはメチル
基）で示されるＮ−トリアルキルシリルイミダゾ
ールと一般式（）： （式中、R1、R2、R3、Halおよびｎは前記と同
じ）で示されるアリールアルキルハライドをルイ
ス酸、たとえば四塩化チタン、塩化アルミニウム
または塩化亜鉛の存在下に反応させることによつ
てもえられる。溶媒としては、たとえばメチレン
クロライドまたはクロロホルムを用いることがで
きる。この反応は出発物質を室温で６〜12時間撹
拌することによつて行なうことが好ましい。 本発明の誘導体のうち一般式（ｄ）： （式中、R1、R2、R3およびｎは前記と同じ）で
示される化合物は、さらにつぎに示す方法により
製造することができる。 たとえば、一般式（XI）： （式中、R1、R2、R3およびｎは前記と同じ、
R8、R9、R10およびR11は同じかまたは異なつて
それぞれ水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミ
ノ基、炭素数１〜７個の−０−アルキル基、
【式】（R6は前記と同じ）であるか、ま たはR8とR10が結合してケト基を形成してもよい
し、R9とR11が結合してケト基を形成してもよい
し、さらにR8とR10およびR9とR11がそれぞれ同
時にケト基を形成してもよい）で示される化合物
とイミダゾール環形成用の試薬を反応せしめるこ
とによつてうることができる。イミダゾール環形
成用の試薬としては、たとえばNH3とCH2O、ア
ンモニア発生源とホルムアルデヒド発生源、NH
＝CH−NH2、
【式】またはホルム アミドなどがあげられる。これらの試薬は具体的
な出発物質によつて適宜選択すればよい。一般式
（XI）で示される出発物質が、たとえばR8とR10
とでケト基を形成しており、R9が臭素原子、R11
が水素原子であるばあい、あるいはR6とR11とで
ケト基を形成しており、R8が臭素原子、R10が水
素原子であるというハロケトンまたハロアルデヒ
ドであるばあいには、イミダゾール環形成用の試
薬としてホルムアミドを用いるのが好ましい。 前記出発物質において臭素原子に代えて水酸
基、アミノ基またはアセチル基が結合しているば
あいにもホルムアミドを試薬として使用すること
が好ましい。それらのばあい、ホルムアミドを過
剰量使用し、ホルムアミドの一部に溶媒を兼ねさ
せるとよい。一般に反応はホルムアミドの沸点温
度で１〜５時間行なわれる。 また出発物質がたとえば一般式： （式中、R1、R2、R3およびｎは前記と同じ）で
示されるベンジルグリオキザールであるときは、
イミダゾール環形成用の試薬としてアンモニア発
生源とホルムアルデヒド発生源を用いればよい。
そのばあいアンモニアの発生源としては酢酸アン
モニウムが適当であり、ホルムアルデヒドはヘキ
サメチレンテトラミンからうるのが好ましく、グ
リオキザール誘導体１当量あたりそれぞれ２当量
を使用すればよい。適当な溶媒としては、ジメチ
ルホルムアミド、ホルムアミドなどを用いること
ができる。一般に反応温度は反応液の沸点であ
り、反応時間は通常１〜３時間である。別法とし
て、グリオキザール誘導体をアンモニアおよびホ
ルムアルデヒドとまたはホルムアミドと直接反応
させて目的物質をうることもできるが、それらの
方法では目的物質の収率は一般に低い。 驚くべきことに、一般式（XII）： （式中、R1、R2、R3およびｎは前記と同じ、R13
およびR14は同じかまたは異なつてアルキル基で
ある）で示される化合物を出発物質とするとき、
この物質は容易にホルムアミドと反応して一般式
（ｄ）で示される化合物を生成する。 叙上の製法の一変法として、オキサゾール誘導
体を中間体として経由する方法がある。すなわ
ち、前記一般式（XI）で示される化合物と適当な
試薬、たとえばホルムアミドとを前記の反応条件
よりも穏やかな条件下にホルムアミドと反応せし
めて一般式（）： または一般式（） （式中、R1、R2、R3およびｎは前記と同じ）で
示されるオキサゾール誘導体をえ、ついで再度ホ
ルムアミドと反応せしめる方法である。オキサゾ
ール誘導体を生成せしめる反応は、出発物質にも
よるが、通常80〜120℃という比較的低い温度で
行なう。本発明の化合物を生成する後段の反応
は、通常約180℃で約４時間行なう。 出発物質の１つとして用いられる一般式（XI）
で示される化合物は公知の方法によつて製造する
ことができる。それらの方法の具体例を後記する
実施例35の(a)と(b)にあげるが、それらのみに限定
されるものではない。 本発明はさらに、一般式（）で示される置換
イミダゾール誘導体のうちR4が水素原子である
ものまたはその薬理上許容しうる酸付加塩を有効
成分とする高血圧症治療作用を有する医薬に関す
る。 血圧降下作用を有する化合物は従来より数多く
知られており、それらを薬理機序にしたがつて分
類すると、つぎのように分けられる。 (1) 利尿剤： チエニル酸（米国特許第3758606号）、メトラ
ゾン（米国特許第3360518号）、ブメタジン（米
国特許第3634583号）など (2) 中枢性α−アドレナリン作動神経受容体の興
奮剤： クロニジン（米国特許第3202660号）、イミダ
ゾール誘導体〔JenらJ.Med.Chem.18（1975）
90〕、グアナベンズ（西ドイツ公開特許公報第
1941761号）、BS100−141（フランス特許第
1584670号）、チアメニジン（西ドイツ公開特許
公報第1941761号）、グアナゾジン（英国特許第
1216096号）、グアネチジン（米国特許第
2928829号）など (3) α−アドレナリン作動性神経遮断剤： プラゾシン（米国特許第3511836号） (4) β−アドレナリン作動性神経遮断剤： プロプラノロール（米国特許第3337628号）、
メトプロロール（西ドイツ特許第2106209号）
など (5) ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤： ブピコマイド（西ドイツ公開特許公報第
2217084号）など (6) ノル・エピネクリン排除剤： MJ 10459−２〔Mathierら、J.Med.Chem.16
（1973）901〕など (7) レニン−アンジオテシン系抑制剤： サララジン（西ドイツ特許第2127393号）、カ
プトプリル〔Svensk Farm.Tidskr.83（1979）
71〕など (8) 末梢血管拡張剤： ミノキシジル（米国特許第3644364号）など 本発明の誘導体に関係のある４−置換アリール
アルキルイミダゾール誘導体のうち、４−〔２−
（フエニル）−エチル〕−イミダゾール（C.A.56：
14256a、C.A.60：14495e）および４−〔２−（3′，
4′ジメトキシフエニル）エチル〕−５−メチル−
イミダゾール（C.A.74：142135z）のみがこれま
ですでに開示されているが、それらの化合物の医
薬品としての利用技術は、何ら示されていない。 本発明の一般式（）で示される化合物は前記
すべての作用を有しているが、とくに一般式（
ｅ）： （式中、R′1、R′2およびR′3は同じかまたは異な
つてそれぞれ水素原子、塩素原子、メチル基また
はエチル基、R′4、R′5およびｎは前記と同じ）で
示される化合物が有用でなる。 きわめてすぐれた血圧降下作用を示す化合物
は、一般式（ｅ）においてR′4が水素原子であ
る化合物である。 すぐれたβ−受容体遮断作用を示す化合物は、
一般式（ｅ）においてR′4がメチル基である化
合物である。 利尿作用は、とくに一般式（ｅ）において
R5が水酸基でありかつR′4が水素原子である化合
物において顕著に認められる。 本発明の医薬は、非経口または経口で投与する
ことができる。また本発明の医薬の有効量を適当
な医薬品用の担体と併用してもよい。本明細書に
おいて、「有効量」とは、副作用を起さずに目的
とする作用を生じさせる量を意味する。特定のば
あいに用いられる適量は、投与法、哺乳動物の種
類、剤形などの多数の因子およびもちろん本発明
の誘導体の構造によつて異なる。 本発明の誘導体のうちもつとも強力な血圧降下
作用を有している化合物の１つに、４−〔２−
（2′，6′−ジメチルフエニル）−エチル〕イミダゾ
ールがある。この化合物の１日量は、一般に経口
投与で約0.3〜0.7mg／Kg（哺乳動物）である。 本発明の医薬に用いられる医薬品用の担体は固
体または液体のいずれでもよいが、一般に投与方
法によつて選択される。固体状の担体としては、
たとえば乳糖、シヨ糖、ゼラチンおよび寒天など
があり、一方液体状の担体としては水、シロツ
プ、ピーナツ油およびオリーブ油などがある。そ
の他製剤技術の分野で周知の担体を適宜用いるこ
とができる。本発明の医薬は、たとえば錠剤、カ
プセル剤、坐薬、液剤、乳剤および散剤などの適
当な剤形に剤形化することができる。 つぎに本発明の製造例、実施例および試験例を
あげて詳しく説明するが、本発明はそれらのみに
限定されるものではない。 なお実施例において、 1H−あるいは 13C−
NMRスペクトル分析はBrucker WB DS装置に
より、テトラメチルシランまたは３−（トリメチ
ルシリル）プロパンスルホン酸ナトリウム塩を標
準として測定し、化学シフトをδ、ppmで表記し
た。カツコ内の符号ｓ、ｄ、ｔおよびｍはそれぞ
れ一重機、二重機、三重機および多重機を表わ
し、また水素原子数も表記した。一部の実施例で
はトランスおよびシス異性体に典型的なプロトン
について結合定数Ｊ（Hz）を付記した。塩基とし
てあげた化合物は重水化メタノール、重水化アセ
トンまたは重水化クロロホルム中で測定し、塩酸
塩として示した化合物D2O中で測定した。 マススペクトルはPerkin−Elmer RMU装置
を用い、直接導入法で測定した。使用温度は塩基
化合物の気化に必要な最低温度とした。構造解明
の目的でもつとも強くかつもつとも重要なフラグ
メントイオンについてｍ／ｅ値を示した。カツコ
内に主ピークに対するフラグメントイオンの強度
を相対％で示してある。 多くの実施例において、生成物は主としてトラ
ンス異性体としてえられた（異性体の関係につい
て言及のあるばあいは、この限りではない）。 実施例 １ （４−〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１
−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾールの製造） 乾燥マグネシウム片4.8ｇに乾燥THF100mlを
加えてえられた混合物を加熱して沸騰させ穏やか
な還流が維持される程度の速度で２−（2′，6′−
ジメチルフエニル）−１−ブロモエタン42.6ｇの
乾燥THF100ml溶液を滴下した。滴下終了後、反
応液をさらに30分間還流した。 反応液を50℃に冷却し、４−イミダゾールアル
デヒド7.0ｇを少量ずつゆつくりと加えたのち、
えられた混合物を５時間還流した。ついで反応液
を冷却し、濃塩酸20mlを含む冷水200mlにそそい
だ。THFを一部除去し、留去分だけ水を加えた。
えられた混合物をクロロホルム２で回（各50ml）
洗浄したのち、水層を水酸化ナトリウム溶液でア
ルカリ性（PH約８）にした。生じた析出物質を水
洗して4N−NaOH溶液100mlに加え、混合物を１
時間激しく撹拌した。ついで析出物を別し、数
回水洗して乾燥した。えられた粗生成物を水とエ
タノールの混合物から再結晶して４−〔３−（2′，
6′−ジメチルフエニル）−１−ヒドロキシプロピ
ル）−イミダゾール10.1ｇをえた。この化合物の
分析結果をつぎに示す。 融点：157〜158℃ 1H−NMRスペクトル： 2.3（ｍ、2H）、2.6（ｓ、6H）、3.0（ｍ、2H）、
5.15（ｔ、1H）、5.45（ｓ、2H）、7.25（ｓ、3H）、
7.35（ｓ、1H）、8.0（ｓ、1H） マススペクトル： 230（21）、212（20）、197（13）、133(11)、124(7)、
119（18）、118（23）、117（18）、115(11)、111（98
）、
98（100）、97（69）、95(8)、93(7)、91（21）、82
（27）、81(10) 実施例 ２ （４−〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１
−オキソプロピル〕−イミダゾールの製法） ４−イミダゾールアルデヒド9.6ｇを用いたほ
かは実施例１と同様の操作を行なつた。PH約８で
生じた析出物を4N−水酸化ナトリウム溶液に加
え、混合物を１時間激しく撹拌し、別した。
液を塩酸塩で中性にし、析出物を過した。固形
残渣を水洗し、乾燥して４−〔３−（2′，6′−ジメ
チルフエニル）−１−オキソプロピル〕−イミダゾ
ールの粗生成物9.5ｇをえた（融点は132〜148℃
であつた）。この粗生成物を酢酸エチル中で塩酸
塩にかえた。該塩酸塩の分析結果をつぎに示す。 融点：172〜178℃ 1H−NMRスペクトル： 2.35（ｓ、6H）、3.1（ｓ、4H）、4.55（ｓ、2H）、
7.0（ｓ、3H）、8.15（ｓ、1H）、8.55（ｓ、1H） 実施例 ３ （４−〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１
−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾールの製造） ４−〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１−
オキソプロピル〕−イミダゾール2.3ｇをエタノー
ル20mlに溶解した。NaBH410ｇを室温で撹拌し
ながら加えた。ついで混合物を室温で４時間撹拌
したのち、蒸発乾固した。残渣に水30mlを加え、
えられた混合物を撹拌し、冷却したのち析出物を
別し、水洗して４−〔３−（2′，6′−ジメチルフ
エニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾー
ル2.1ｇをえた。 以下実施例４〜27において、２−（2′，6′−ジ
メチルフエニル）−１−ブロモエタンに代えて対
応する（置換フエニル）−１−ブロモアルカンを
用いたほかは実施例１と同様の操作を行ない、ま
た実施例13、14、16、18、19、20および27におい
ては、４−イミダゾールアルデヒドに代えて５−
メチル−４−イミダゾールアルデヒドを用いたほ
かは実施例１と同様の操作を行なつて本発明の化
合物をえた。 実施例 ４ 出発物質：２−２（′，4′−ジメチルフエニル）−
１−ブロモエタン 生成物：４−〔３−（2′，4′−ジメチルフエニル）
−１−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾール 再結晶溶媒：水−エタノール混合液 融点：70〜74℃ 1H−NMRスペクトル： 2.0（ｍ、2H）、2.2（ｓ、6H）、2.6（ｍ、2H）、
4.5（ｔ、1H）、5.2（ｓ、2H）、6.9（ｍ、4H）、
7.6（ｓ、1H） 実施例 ５ 出発物質：２−フエニル−１−ブロモエタン 生成物：４−（１−ヒドロキシ−３−フエニルプ
ロピル）−イミダゾール 融点：144〜146℃（水から再結晶したもの）153
〜155℃イソプロパノールから再結晶した塩酸
塩） 1H−NMRスペクトル： 2.25（ｍ、2H）、2.7（ｍ、2H）、4.75（ｔ、1H）、
5.15（ｓ、2H）、7.0（ｓ、1H）、7.25（ｓ、5H）、
7.65（ｓ、1H） マススペクトル： 202(8)、181（13）、183(6)、169(3)、156(3)、115
(4)、111(10)、98（100）、97（76）、91（16）、82(7) 実施例 ６ 出発物質：２−（2′，3′−ジメチルフエニル）−１
−ブロモエタン 生成物：４−〔３−（2′，3′−ジメチルフエニル）
−１−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾール 融点：130〜134℃ 1H−NMRスペクトル（塩酸塩）： 2.1（ｍ、2H）、2.15（ｓ、3H）、2.25（ｓ、3H）、
2.7（ｍ、2H）、4.85（ｔ、1H）、5.1（ｓ、2H）、
6.95（ｓ、3H）、7.4（ｓ、1H）、8.7（ｓ、1H） 実施例 ７ 出発物質：２−（3′−メチルフエニル）−１−ブロ
モエタン 生成物：４−〔３−（3′−ジメチルフエニル）−１
−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾール 融点：104〜106℃ 1H−NMRスペクトル： 2.15（ｍ、2H）、2.3（ｓ、3H）、2.6（ｍ、2H）、
4.7（ｔ、1H）、5.1（ｓ、2H）、7.0（ｍ、5H）、
7.6（ｓ、1H） 実施例 ８ 出発物質：２−（4′−メチルフエニル）−１−ブロ
モエタン 生成物：４−〔３−（4′−ジメチルフエニル）−１
−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾール 融点：120〜124℃ 1H−NMRスペクトル： 2.2（ｍ、2H）、2.3（ｓ、3H）、2.65（ｍ、2H）、
4.75（ｔ、1H）、5.15（ｓ、2H）、7.05（ｍ、5H）、
7.65（ｓ、1H） 実施例 ９ 出発物質：２−（2′−メチルフエニル）１−１−
ブロモエタン 生成物：４−〔３−（2′−メチルフエニル）−１−
ヒドロキシプロピル〕−イミダゾール 再結晶溶媒：イソプロパノール−酢酸エチル混合
液 融点：164〜166℃（塩酸塩） 1H−NMRスペクトル（塩酸塩）： 1.9（ｍ、2H）、2.1（ｓ、3H）、2.55（ｍ、2H）、
4.6（ｓ、3H）、4.8（ｔ、1H）、7.0（ｓ、4H）、
7.2（ｓ、1H）、8.5（ｓ、1H） 実施例 10 出発物質：４−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１
−ブロモブエタン 生成物：４−〔５−（2′，6′−ジメチルフエニル）
−１−ヒドロキシペンチル〕−イミダゾール 融点：129〜134℃ 1H−NMRスペクトル（トリフルオロ酢酸を添
加）： 1.2〜1.9（ｍ、6H）、2.5（ｓ、6H）、4.3（ｔ、
1H）、5.5（ｓ、2H）、6.8（ｓ、3H）、7.35（ｓ、
1H）、8.65（ｓ、1H） 実施例 11 出発物質：２−クロロフエニルブロモメタン 生成物：４−〔２−（2′−クロロフエニル−１−ヒ
ドロキシエチル〕−イミダゾール 融点：164〜167℃（塩酸塩） 1H−NMRスペクトル（トリフルオロ酢酸を添
加）： 3.85（ｄ、2H）5.1（ｔ、1H）、5.5（2H）、7.0
（ｓ、1H）、7.25（ｍ、4H）、7.65（ｓ、1H） 実施例 12 出発物質：２，６−ジクロロフエニルブロモメタ
ン 生成物：４−〔２−（2′，6′−ジクロロフエニル）
−１−ヒドロキシエチル〕−イミダゾール 融点：138〜141℃ 201〜203℃（水から再結晶した塩酸塩） 1H−NMRスペクトル（塩酸塩）： 3.4（ｄ、2H）、4.8（ｓ、3H）、5.2（ｔ、1H）、
7.2（ｓ、1H）、7.3（ｓ、3H）、8.75（ｓ、1H） 実施例 13 出発物質：２−クロロフエニルブロモメタン 生成物：４−〔２−（2′−クロロフエニル）−１−
ヒドロキシエチル〕−５−メチル−イミダゾー
ル 1H−NMRスペクトル（塩酸塩）： 1.65（ｓ、3H）、3.05（ｄ、2H）、4.6（ｓ、3H）、
5.0（ｔ、1H）、7.0（ｍ、4H）、8.4（ｓ、1H） 実施例 14 出発物質：２，６−ジクロロフエニルブロモメタ
ン 生成物：４−〔２−（2′，6′−ジクロロフエニル）
−１−ヒドロキシエチル〕−５−メチル−イミ
ダゾール 再結晶溶媒：水 融点：193〜195℃（塩酸塩） 1H−NMRスペクトル： 1.5（ｓ、3H）、3.3（ｄ、2H）4.3（ｓ、2H）、5.1
（ｔ、1H）、7.0（ｓ、3H）、8.4（ｓ、1H） 実施例 15 出発物質：３−メチルフエニルブロモメタン 生成物：４−〔２−（3′−メチルフエニル）−１−
ヒドロキシエチル〕−イミダゾール 融点：142〜145℃（塩酸塩） 1H−NMRスペクトル（塩酸塩）： 2.2（ｓ、3H）、3.05（ｄ、2H）、4.65（ｓ、3H）、
5.05（ｔ、1H）、6.9〜7.2（ｍ、5H）、8.55（ｓ、
1H） 実施例 16 出発物質：２−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１
−ブロモエタン 生成物：４−〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）
−１−ヒドロキシプロピル〕−５−メチル−イ
ミダゾール 融点：166〜168℃（塩酸塩） 1H−NMRスペクトル（塩酸塩）： 2.1（ｓ、6H）、2.25（ｓ、3H）、4.8（ｓ、3H）、
6.8（ｓ、3H）、8.6（ｓ、1H） 実施例 17 出発物質：２，６−ジメチルフエニルブロモメタ
ン 生成物：４−〔２−（2′，6′−ジメチルフエニル）
−１−ヒドロキシエチル〕−イミダゾール 融点：179〜181℃（塩酸塩） 1H−NMRスペクトル： 2.2（ｓ、6H）、3.2（ｄ、2H）、4.7（ｓ、3H）、
5.05（ｔ、1H）、7.1（ｓ、3H）、7.2（ｓ、1H）、
8.6（ｓ、1H） 実施例 18 出発物質：２−フエニル−１−ブロモエタン 生成物：４−〔３−フエニル−１−ヒドロキシプ
ロピル〕−５−メチル−イミダゾール 融点：134〜136℃（塩基） 実施例 19 出発物質：２，３−ジメチルフエニルブロモメタ
ン 生成物：４−〔２−（2′，3′−ジメチルフエニル）
−１−ヒドロキシエチル〕−５−メチル−イミ
ダゾール 融点：167〜171℃（塩基） 173〜175℃（塩酸塩） 実施例 20 出発物質：フエニルブロモメタン 生成物：４−（２−フエニル−１−ヒドロキシエ
チル）−５−メチル−イミダゾール 融点：111〜120℃（塩基） 154〜156℃（塩酸塩） 実施例 21 出発物質：２−（2′，4′，6′−トリメチルフエニ
ル）−１−ブロモエタン 生成物：４−〔３−（2′，4′，6′−トリメチルフエ
ニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾー
ル 再結晶溶媒：イソプロパノール 融点：153〜155℃（塩酸塩） 実施例 22 出発物質：４−メチルフエニルブロモメタン 生成物：４−〔２−（4′−メチルフエニル）−１−
ヒドロキシエチル〕−イミダゾール 再結晶溶媒：イソプロパノール 融点：152〜154℃（塩基） 実施例 23 出発物質：２−（4′−エチルフエニル）−１−ブロ
モエタン 生成物：４−〔３−（4′−エチルフエニル）−１−
ヒドロキシプロピル〕−イミダゾール 再結晶溶媒：酢酸エチル 融点：124〜129℃（塩酸塩） 実施施例 24 出発物質：フエニルブロモメタン 生成物：４−（２−フエニル−１−ヒドロキシエ
チル）−イミダゾール 再結晶溶媒：イソプロパノール 融点：155〜157℃（塩基） 実施例 25 出発物質：３−（2′，6′−ジクロロフエニル）−１
−ブロモプロパン 生成物：４−〔４−（2′，6′−ジクロロフエニル）
−１−ヒドロキシブチル〕−イミダゾール 融点：53〜55℃（塩基） 実施例 26 出発物質：２−メチルフエニルブロモメタン 生成物：４−〔２−（2′−メチルフエニル）−１−
ヒドロキシエチル〕−イミダゾール 融点：149〜151℃（イソプロパノールから再結晶
した塩基） 実施例 27 出発物質：２，６−ジメチルフエニルブロモメタ
ン 生成物：４−〔２−（2′，6′−ジメチルフエニル）
−１−ヒドロキシエチル〕−５−メチル−イミ
ダゾール 融点：177〜179℃（塩酸塩） 実施例 28 （４−〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１
−プロペニル）−イミダゾールの製造） ４−〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１−
ヒドロキシプロピル〕−イミダゾール10ｇを濃硫
酸100ml中で10時間還流した。冷却後、溶液をク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を一
緒にし、10％水酸化ナトリウム溶液ついで水で洗
浄し、乾燥、蒸発乾固した。残留物をメタノール
を溶出剤として逆相カラム（メルク社製）を用い
たクロマトグラフイーで精製した。さらに該生成
物を酢酸エチルから再結晶し、塩酸塩をえた。 融点：162〜168℃（塩酸塩） 1H−NMRスペクトル： 1.9（ｓ、6H）、3.1（ｄ、2H）、4.65（ｓ、2H）、
5.5〜6.1（ｍ、2H）、6.5（ｓ、1H）、6.6（ｓ、
3H）、8.35（ｓ、1H） 実施例 29 （４−〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）−プ
ロピル〕−イミダゾールの製造） ４−〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１−
ヒドロキシプロピル〕−イミダゾール５ｇを濃硫
酸50ml中で５時間還流したのち、反応液を冷却
し、10％のパラジウム・オン・カーボン0.2ｇを
加え、反応液を水素気流室温で水素の吸収が完了
するまで激しく撹拌した。えられた反応液を過
し、液を蒸発乾固した。水50mlを加え、混合液
をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液
を水、約５％水酸化ナトリウム溶液ついで水の順
序で洗浄したのち、蒸発乾固した。粗生成物をト
ルエンに溶かし、酸塩と酢酸エチルの混合液をを
加えて目的化合物である４−〔３−（2′，6′−ジメ
チルフエニル）−プロピル〕−イミダゾールの塩酸
塩3.8ｇをえた（収率：82％）。この化合物の分析
結果をつぎに示す。 融点：185〜187℃（水から再結晶） 1H−NMRスペクトル（塩酸塩）： 1.3（ｍ、2H）、1.9（ｓ、6H）、2.3（ｍ、4H）、
4.6（ｓ、2H）、6.6（ｓ、3H）、6.65（ｓ、1H）、
8.6（ｓ、1H） マススペクトル： 214（18）、133(7)、119（13）、117(7)、115(6)、105
(5)、95（90）、91（13）、82（100）、81（91） 実施例30〜34において、４−〔３−（2′，6′−ジ
メチルフエニル）−１−ヒドロキシプロピル〕−イ
ミダゾールに代えて、実施例30〜33では４−〔（置
換−フエニル）−１−ヒドロキシアルキル〕−イミ
ダゾールを、実施例34では４−〔２−（2′，6′−ジ
メチルフエニル）−１−ヒドロキシエチル〕−５−
メチル−イミダゾールを用いたほかは実施例29と
同様の操作を行なつて本発明の化合物をえた。 実施例 30 出発物質：４−〔３−（2′，4′−ジメチルフエニ
ル）−１−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾール 生成物：４−〔３−（2′，4′−ジメチルフエニル）
−プロピル〕−イミダゾール 1H−NMRスペクトル： 1.9（ｍ、2H）、2.15（ｓ、3H）、2.2（ｓ、3H）、
2.5（ｍ、4H）、6.7〜7.05（ｍ、4H）、7.5（ｓ、
1H）、11.9（ｓ、1H） 実施例 31 出発物質：４−〔３−（3′−メチルフエニル）−１
−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾール 生成物：４−〔３−（3′−メチルフエニル）−プロ
ピル〕−イミダゾール 1H−NMRスペクトル： 2.0（ｍ、2H）、2.2（ｓ、3H）、2.55（ｍ、4H）、
6.75（ｓ、1H）、7.0（ｍ、4H）、7.5（ｓ、1H）、
11.7（ｓ、1H） 実施例 32 出発物質：４−〔３−（2′，3′−ジメチルフエニ
ル）−１−ヒドロキシプロピル〕−イミダゾール 生成物：４−〔３−（2′，3′−ジメチルフエニル）
−プロピル〕−イミダゾール 1H−NMRスペクトル： 2.0（ｍ、2H）、2.1、（ｓ、3H）、2.2（ｓ、3H）、
2.6（ｍ、4H）、6.8〜7.1（ｍ、4H）、7.5（ｓ、
1H）、13（ｓ、1H） 実施例 33 出発物質：４−〔５−（2′，6′−ジメチルフエニ
ル）−１−ヒドロキシペンチル〕−イミダゾール 生成物：４−〔５−（2′，6′−ジメチルフエニル）
−ペンチル〕−イミダゾール 1H−NMRスペクトル： 1.45（ｍ、6H）、2.2（ｓ、6H）、2.55（ｍ、4H）、
6.7（ｓ、1H）、6.9（ｓ、3H）、7.9（ｓ、1H）、
11.8（ｓ、1H） 実施例 34 出発物質：４−〔２−（2′，6′−ジメチルフエニ
ル）−１−ヒドロキシエチル〕−５−メチル−イ
ミダゾール 生成物：４−〔２−（2′，6′−ジメチルフエニル）
−エチル〕−５−メチル−イミダゾール 融点：244〜247℃（塩酸塩） 1H−NMRスペクトル： 1.99（ｓ、3H）、2.33（ｓ、6H）、2.88（ｔ、4H）、
4.99（ｓ、2H）、７、04（ｓ、3H）、8.62（ｓ、
1H） 実施例 35 （４−〔２−（2′，6′−ジメチルフエニル）−エ
チル〕−イミダゾールの製造） (a) （２−（2′，6′−ジメチルフエニル）エチル
グリオキザールジエチルアセタノールの製造） マグネシウム片９ｇに乾燥THF400mlを加
え、混合物を加熱して沸騰させ、ついでこの混
合物に、穏やかな沸騰状態を保ちながら、２−
（2′，6′−ジメチルフエニル）−１−ブロモエタ
ンを加えた。マグネシウム片の反応終了後、グ
リニヤール試薬を含む溶液を室温まで冷却し
た。ついで反応液を乾燥THF200mlにジエトキ
シ酢酸ピペリジニルアミド80.8ｇを溶かしてえ
られた冷溶液（０〜５℃）中に３時間かけて滴
下した。滴下終了後、反応液を約５℃で２時間
撹拌し、ついで２％冷硫酸（1000ml）に傾注し
た。溶液をトルエンで抽出し、該トルエン抽出
液を一緒にして水洗し、蒸発乾固することによ
つて残留物約95ｇをえた。この残留物を減圧留
去した。120℃／0.6mmHgまでの圧力で留出す
る前留分を捨て、残留物として２−（2′，6′−
ジメチルフエニル）−エチルグリオキザールジ
エチルアセタールの粗生成物約66ｇをえた。本
品をさらに精製することなく、そのままつぎの
ステツプ(b)で使用した。 (b) （１，１−ジエトキシ−２−ヒドロキシ−４
−（2′，6′−ジメチルフエニル）−ブタンの製
造） 前記ステツプ(a)でえられた２−（2′，6′−ジ
メチルフエニル）−エチルグリオキザールジエ
チルアセタール66ｇをエタノール250mlに溶解
し、NaBH4を30℃までの温度で少量ずつ加え
た。添加終了後、混合物を室温で一夜撹拌し
た。エタノール約100mlを除去し、水300mlを加
えて反応液をクロロホルムで抽出した。該クロ
ロホルム抽出液を一緒にし、水洗したのち硫酸
ナトリウムで乾燥し、ついで蒸発乾固し、淡赤
褐色抽状物の１，１−ジエトキシ−２−ヒドロ
キシ−４−（2′，6′−ジメチルフエニル）−ブタ
ン約60ｇをえた。該生成物はそのまま反応ステ
ツプ(c)に用いた。 (c) （４−〔２−（2′，6′−ジメチルフエニル）−
エチル〕−イミダゾールの製造） 前記ステツプ(b)でえられた抽状物6.0ｇをホ
ルムアミド150mlを一緒にし、アンモニアガス
を６時間吹込みながら150℃で撹拌した。該混
合物を室温まで冷却したのち、水400mlを加え、
ついで濃硫酸を冷却下でPH３〜４になるまで加
えた。反応液をトルエンで洗浄し、冷却後20％
水酸化ナトリウム溶液でPH10〜12に調整した。
混合物をクロロホルムで抽出後、該クロロホル
ム抽出液を一緒にし、ついでこれを10％酢酸溶
液で抽出した。該酢酸抽出液を一緒にし、つい
でこれを冷却下に20％水酸化ナトリウム溶液で
アルカリ性（PH10〜12）にした。生成物をクロ
ロホルムで抽出したのち、該クロロホルム抽出
液を一緒にして水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶液を蒸発乾固することによつて４−
〔２−（2′，6′−ジメチルフエニル）−エチル〕−
イミダゾールの塩基約24ｇをえた。 えられた塩基を酢酸エチルに溶かし、塩酸−
イソプロパノール混合液を加えてPH約４として
塩酸塩をえた。該塩酸塩含有混合液を冷却した
のち過し、残留固形物を少量の酢酸エチルで
洗浄した。この化合物の分析結果をつぎに示
す。 融点：201〜204（イソプロピルアルコールから
再結晶した塩酸塩） 117〜118℃（塩基） 1H−NMRスペクトル（塩酸塩）： 1.9（ｓ、6H）、2.6（ｓ、4H）、4.95（ｓ、2H）、
6.6（ｓ、3H）、6.95（ｓ、1H）、8.5（ｓ、1H） 13H−NMRスペクトル（塩酸塩）； 19.86（ｑ）、24.20（ｔ）、29.12（ｔ）、116.19
(d)、127.32(d)、129.02(d)、133.48(d)、133.89
（ｓ）、137.52（ｓ）、137.70（ｓ） 実施例36〜39において、２−（2′，6′−ジメチ
ルフエニル）−１−ブロモエタンに代えて対応す
る（置換フエニル）−１−ブロモアルカンを用い
たほかは実施例35と同様の操作を行なつて本発明
の化合物をえた。 実施例 36 出発物質：２−（2′−メチルフエニル）−１−ブロ
モエタン 生成物：４−〔２−（2′−メチルフエニル）−エチ
ル〕−イミダゾール 再結晶溶媒：イソプロパノール 融点：179〜183℃（塩酸塩） 1H−NMRスペクトル： 2.2（ｓ、3H）、2.8（ｓ、4H）、4.75（ｓ、2H）、
6.95（ｓ、1H）、7.0（ｓ、4H）、8.45（ｓ、1H） マススペクトル： 186（75）、185（17）、171（22）、157(6)、142(6)、
115(4)、105（47）、104(8)、103(5)、95(10)、91(4)、
82(12)、81（100） 実施例 37 出発物質：２−（3′−メチルフエニル）−１−ブロ
モエタン 生成物：４−〔２−（3′−ジメチルフエニル）−エ
チル〕−イミダゾール 融点：78〜81℃ 1H−NMRスペクトル（塩酸塩）： 2.0（ｓ、3H）、2.65（ｓ、4H）、4.65（ｓ、2H）、
6.8（ｍ、5H）、8.45（ｓ、1H） 実施例 38 出発物質：２−（2′，3′−ジメチルフエニル）−１
−ブロモエタン 生成物：４−〔２−（2′，3′−ジメチルフエニル）
−エチル〕−イミダゾール 融点：146〜148℃ 193〜197℃（塩酸塩） 1H−NMRスペクトル（塩酸塩）： 2.0（ｓ、3H）、2.05（ｓ、3H）、2.75（ｓ、4H）、
4.7（ｓ、2H）、6.75（ｓ、3H）、6.91（ｓ、1H）、
8.5（ｓ、1H） 実施例 39 出発物質：４−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１
−ブロモブタン 生成物：４−〔４−（2′，6′−ジメチルフエニル）
−ブチル〕−イミダゾール 再結晶溶媒：酢酸メチル−イソプロパノール混合
液 融点：154〜162℃（塩酸塩） 1H−NMRスペクトル（塩酸塩）： 1.2（ｍ、4H）、1.9（ｓ、6H）、2.2（ｍ、4H）、
4.65（ｓ、2H）、6.55（ｓ、4H）、8.4（ｓ、1H） 13H−NMRスペクトル（塩酸塩）： 20.33（ｑ）、、24.67(f)、28.89（ｔ）、29.00（ｔ）
、
29.77（ｔ）、115.37(d)、126.21(d)、128.73(d)、
133.59(d)、134.30（ｓ）、136.52（ｓ）、139.8（ｓ） 実施例 40 （４−〔２−（2′，6′−ジメチルフエニル）−エ
チル〕−イミダゾールの製造） １−（2′，6′−ジメチルフエニル）−４−クロロ
−３，４−エポキシブタン13.0ｇとホルムアミド
30mlの混合物を30時間還流した。過剰のホルムア
ミドを留去し、水20mlを加え、ついで水酸化ナト
リウムでアルカリ性にしたのち、トルエンで抽出
した。該トルエン抽出液を一緒にして水洗し、つ
いで希塩酸で洗浄した。塩酸抽出液を一緒にし、
水酸化ナトリウムでアルカリ性にしたのち、混合
物をトルエンで抽出した。該トルエン抽出液を水
で洗浄し、ついで蒸発乾固した。残留物として４
−〔２−（2′，6′−ジメチルフエニル）−エチル〕−
イミダゾールの粗生成物をえ、これを乾燥塩化水
素を含むイソプロピルアルコール溶液が添加され
ている酢酸エチル中で塩酸塩に変換した。この化
合物の分析結果をつぎに示す。 融点：198〜202℃（塩酸塩） 実施例 41 （４−〔２−（2′，3′−ジメチルフエニル）−エ
チル〕−イミダゾールの製造） ４−〔（2′，3′−ジメチルフエニル）−エチル〕−
Ｎ−アセチルイミダゾール10.0ｇと6N−塩酸50
mlの混合物を撹拌下で６時間還流した。反応液を
蒸留して減量し、これに水50mlを加えたのち、水
酸化ナトリウムでPH８〜９に調整した。析出物を
別して水洗し、４−〔２−（2′，3′−ジメチルフ
エニル）−エチル〕−イミダゾールをえた。この化
合物の分析結果をつぎに示す。 融点：146℃ 実施例 42 （４−〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）−プ
ロピル〕−イミダゾールの製造） ４−〔１−クロロ−３−（2′，6′−ジメチルフエ
ニル）−プロピル〕−イミダゾール10ｇをエタノー
ル80mlに溶解した。これに10％パラジウム・オ
ン・カーボンを0.1ｇ加え、反応液を水素気流中
室温で水素の吸収が完了するまで撹拌した。つい
で反応液を別し、液を蒸発乾固した。残留物
を濃塩酸30mlに溶解し、該溶液を冷却した。析出
物を別し、少量の冷水で洗浄し、目的化合物で
ある４−〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）−プ
ロピル〕−イミダゾールの塩酸塩をえた。 融点：185〜187℃（塩酸塩） 実施例 43 （４−〔２−（2′，3′−ジメチルフエニル）−エ
チル〕−イミダゾールの製造） ４−〔２−（2′，３−ジメチルフエニル）−エチ
ル〕−Ｎ−ベンジル−イミダゾール10ｇをエタノ
ール200mlに溶解した。これに10％パラジウム・
オン・カーボンを0.2ｇ加え、反応液を水素気流
中70℃で水素の吸収が完了するるまで激しく撹拌
した。反応液を冷却して過してえられた液を
蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、つ
いで乾燥塩化水素有イソプロパノールを溶解がわ
ずかに酸性になるまで加えた。析出物を別し、
酢酸メチルで洗浄し、４−〔２−（2′，3′−ジメチ
ルフエニル）−エチル〕−イミダゾールの塩酸塩を
えた。この化合物の分析結果をつぎに示す。 融点：146〜148℃（塩酸塩） 以下実施例44〜46において、２−（2′，6′−ジ
メチルフエニル）−１−ブロモエタンに代えて対
応する（置換フエニル）−１−ブロモアルカンを
用いたほかは実施例１と同様の操作を行なつて本
発明の化合物をえた。 実施例 44 出発物質：２，５−ジメチルフエニルブロモメタ
ン 生成物：４−〔２−（2′，5′−ジメチルフエニル）
−１−ヒドロキシエチル〕−５−メチル−イミ
ダゾール 融点：169〜170℃（塩酸塩） 実施例 45 出発物質：３，４−ジメチルフエニルブロモメタ
ン 生成物：４−〔２−（3′，4′−ジメチルフエニル）
−１−ヒドロキシエチル〕−５−メチル−イミ
ダゾール 融点：161〜163℃（塩酸塩） 実施例 46 出発物質：２−（4′−メチルフエニル）１−１ブ
ロモエタン 生成物：４−〔３−（4′−メチルフエニル）−１−
ヒドロキシプロピル〕−５−メチル−イミダゾ
ール 融点：144〜145℃（塩酸塩） 実施例 47 ４−〔２−（2′，5′−ジメチルフエニル）−エチ
ル〕−５−メチル−イミダゾールの製造） ４−〔３−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１−
ヒドロキシプロピル〕−イミダゾールに代えて４
−〔２−（2′，5′−ジメチルフエニル）−１−ヒド
ロキシエチル〕−５−メチル−イミダゾールを用
いたほかは実施例29と同様の操作を行なつて、４
−〔２−（2′，5′−ジメチルフエニル）−エチル〕−
５−メチル−イミダゾールをえた。この化合物の
分析結果をつぎに示す。 融点：190〜192℃（塩酸塩） なお、第１表に実施例１〜47で用いた出発物質
および生成物の化合物構造式を示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 試験例 （血圧降下作用） 正常体重のスプラギユードーリー種のラツトを
まずウレタンで麻酔したのち、大腿動脈をポリエ
チレン製チユーブで血圧計トランスデユーサーに
つなぎ、ついで、被験化合物を大腿静脈に注射
し、血圧と脈拍数を記録計で測定した。 さらに血圧降下作用を麻酔をしないウイスター
種の自然発症高血圧ラツト（SHR）を用いて調
べた。被験化合物をチユーブで胃に経口投与し、
関接的非観血的方法（indirect bloodless
method）を用いて尾の血圧の測定を行なつた。 また、生後３カ月の雄のSHRに被験化合物を
各ラツトの飲料水に混入して毎日投与し、これを
４週間つづけて血圧降下作用を調べた。標準的な
気的方法で尾の血圧を測定した。 さらに血圧降下作用をイネを用いて検査した。
これらの試験では静脈内に被験化合物を１回投与
し、血圧を動脈と静脈で測定した。 静脈内LD50値が60mg／Kgである４−〔２−（2′，
6′−ジメチルフエニル）−エチル〕−イミダゾール
は、前記の正常体重の麻酔ラツトを用いた血圧試
験で330μｇ／Kgを静脈内投与したとき測定しう
る程度の血圧降下を示した。100μｇ／Kgを静脈
内投与したとき血圧降下は非常に明らかとなり、
300μｇ／Kgを静脈内投与したときは血圧降下は
平均20％、脈拍数の減少は平均15％であつた。作
用持続時間は少なくとも60分であつた（それ以後
測定を中断した）。マウスの静脈内LD50値は60
mg／Kgであるから治療域はきわめて広いと結論す
ることができる。この化合物の血圧降下作用を覚
醒SHRで測定したとき。経口投与後１時間目の
血圧降下は投与量が３mg／Kgでは約15％、５mg／
Kgでは20％であつた。SHRを用いた４週間の血
圧降下作用試験では、１日250μｇ／Kgの経口投
与で有意な血圧低下がえられた。同時に行なつた
経口投与による毒性実験では、この化合物は１日
10mg／Kgの投与量ではなんら中毒症状は呈しない
ことがわかつた。この毒性実験からもこの化合物
の治療域がきわめて広いことが推定される。また
前記の試験において、血圧低下はスムーズでかつ
持続時間が長いことが認められた。たとえばイヌ
を用いた試験では、30μｇ／Kgを静脈内投与した
とき血圧は20％低下し、持続した。 静脈内LD50値が50mg／Kgである４−〔２−（2′−
メチルフエニル）−エチル〕−イミダゾールは10
mg／Kgを経口投与した１時間後に血圧を25％低減
せしめた。作用時間は長く、少なくとも６時間は
持続した（その後測定を中断した）。 静脈内LD50値が50mg／Kgである４−〔２−（2′，
6′−ジクロロフエニル）−シエチル〕−イミダゾー
ルは0.4mg／Kgを静脈内投与した30分後に血圧を
30％低下せめした。 静脈内LD50値が25mg／Kgである４−〔３−（2′，
6′−ジメチルフエニル）−プロピル〕−イミダゾー
ルは100μｇ／Kgを静脈内投与した30分後に血圧
を13％低下せしめ、10mg／Kgを経口投与した１時
間後に血圧を18％低下せしめた。作用時間は長
く、たとえば10mg／Kgを経口投与したばあいでは
少なくとも６時間は持続した。 静脈内LD50値が135mg／Kgである４−〔４−（2′，
6′−ジメチルフエニル）−ブチル〕−イミダゾール
は10mg／Kgを経口投与した１時間後に血圧を10％
低下せしめた。 静脈内LD50値が110mg／Kgである４−〔２−
（2′−クロロフエニル）−ヒドロキシエチル〕−イ
ミダゾールは0.7mg／Kgを静脈内投与した30分後
に血圧を30％低下せしめた。 静脈内LD50値が130mg／Kgである４−〔２−（2′，
6′−ジメチルフエニル）−ヒドロキシエチル〕−イ
ミダゾールは0.1mg／Kgを静脈内投与した30分後
に血圧を25％低下せしめた。 静脈内LD50値が150mg／Kgである４−〔２−（2′，
6′−ジメチルフエニル）−１−オキソエチル〕−イ
ミダゾールは20mg／Kgを経口投与した１時間後に
血圧を15％低下せしめた。 静脈内LD50値が45mg／Kgである４−〔２−（2′，
3′−ジメチルフエニル）−エチル〕−イミダゾール
は１mg／Kgを静脈内投与した30分後に血圧を20％
低下せしめた。３mg／Kgを静脈内投与した30分後
に脈拍数を20％減少せしめた。 静脈内LD50値が60mg／Kgである４−〔２−（2′，
6′−ジメチルフエニル）−エチル〕−イミダゾール
は0.03〜0.1mg／Kgを静脈内に投与しただけで、
血圧を低下せしめた。１〜３mg／Kgを静脈内投与
した30分後に血圧を20％低下せしめた。 （β−受容体遮断作用） モルモツト心房を摘出し、この摘出心房を用い
てイソプレナリンによつて誘発された変時作用お
よび変力作用に対する本発明の化合物の抑制作用
を測定した。 静脈内LD50値が75mg／Kgである４−〔２−（2′，
6′−ジクロロフエニル）−１−ヒドロキシエチル〕
−５−メチル−イミダゾールは1μｇ／mlの濃度
でイソプレナリンによつて誘発された変時作用を
68％抑制し、イソプレナリンによつて誘発された
変力作用を59％抑制した。のの化合物はβ1−選択
性であつた。 （抗血栓作用） APD誘発性またはコラーゲン誘発性の血小板
凝集に対する本発明の化合物の抑制作用を測定し
た。試験にはウシの血小板を用いた。１mm3に
250000の血小板を含む血漿1.2mlに被験化合物の
溶液50μを加えた。10分間インキユベートした
のち、ADPまたはコラーゲンを加えた。血小板
の凝集を濁度法を用いて605nｍにおいて測定し
た。 ４−〔２−（2′，6′−ジメチルフエニル）−エチ
ル〕−５−メチル−イミダゾール、４−〔２−（2′，
6′−ジクロロフエニル）−１−ヒドロキシエチル〕
−５−メチル−イミダゾール、４−〔２−（2′，
6′−ジエチルフエニル）−エチル〕−イミダゾール
はそれぞれコラーゲン誘発性の血小板凝集を完全
に抑制し、ADP誘発性の凝集を明らかに抑制し
た。 （利尿作用） ラツトに本発明の化合物を腹腔内に注射し、注
射後５時間の尿を集めコントロールと比較して利
尿効果を調べた。試験前、ラツトは一夜間絶食さ
せ、注射直前に10mlの水を経口的に与えた。 ４−〔２−（2′，6′−ジメチルフエニル）−１−
ヒドロキシエチル〕−イミダゾールは、ラツトの
腹腔内に４mg／Kgを注射したとき、161％の利尿
効果があつた。 なお、急性毒性試験は、生後７カ月のNMRI
種の雌のマウス（体重30〜40ｇ）を用いて静脈内
投与によつて行なつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、R1、R2およびR3は同じかまたは異なつ
    て水素原子、塩素原子、臭素原子、フツ素原子、
    メチル基またはエチル基、R4は水素原子または
    炭素数１〜７個のアルキル基、Ｘは【式】ま たは【式】（R5は水素原子または水酸基）、 ｎは１〜４の整数である（ただし、ｎが１でＸが
    −CH2−であるときはR1、R2、R3およびR4の少
    なくとも１つは水素原子ではない））で示される
    置換イミダゾール誘導体またはその酸付加塩。 ２ 前記一般式（）においてR1、R2およびR3
    が同じかまたは異なつて水素原子、塩素原子、メ
    チル基またはエチル基である特許請求の範囲第１
    項記載の誘導体またはその酸付加塩。 ３ 前記一般式（）において、R4が水素原子
    またはメチル基である特許請求の範囲第１項また
    は第２項記載の誘導体またはその酸付加塩。 ４ 前記一般式（）においてR4が水素原子で
    ある特許請求の範囲第１項または第２項記載の誘
    導体またはその酸付加塩。 ５ 一般式（）： （式中、R4は水素原子または炭素数１〜７個の
    アルキル基である）で示されるイミダゾールアル
    デヒドと一般式（）： （式中、R1、R2およびR3は同じかまたは異なつ
    て水素原子、塩素原子、臭素原子、フツ素原子、
    メチル基またはエチル基、ｎは１〜４の整数、
    Halはハロゲン原子である）で示されるアリール
    アルキルマグネシウムハライドを反応せしめるこ
    とを特徴とする一般式（ａ）： （式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同じ、 X1は【式】または【式】である）で示 される置換イミダゾール誘導体の製法。 ６ 一般式（）： （式中、R1、R2およびR3は同じかまたは異なつ
    て水素原子、塩素原子、臭素原子、フツ素原子、
    メチル基またはエチル基、R4は水素原子または
    炭素数１〜７個のアルキル基、ｎは１〜４の整数
    である）で示される化合物を還元することを特徴
    とする一般式（ｂ）： （式中、R1、R2、R3、R4およびｎは前記と同
    じ）で示される置換イミダゾール誘導体の製法。 ７ 一般式（）： （式中、R1、R2およびR3は同じかまたは異なつ
    て水素原子、塩素原子、臭素原子、フツ素原子、
    メチル基またはエチル基、ｎは１〜４の整数、Ｑ
    は 【式】（ただし、R4は水素原子また はメチル基、Halはハロゲン原子）である）で示
    されるベンゼン誘導体とホルムアミドとを反応せ
    しめることを特徴とする一般式（ｃ）： （式中、R1、R2、R3、R′4およびｎは前記と同
    じ）で示される置換イミダゾール誘導体の製法。 ８ 一般式（）： （式中、R1、R2およびR3は同じかまたは異なつ
    て水素原子、塩素原子、臭素原子、フツ素原子、
    メチル基またはエチル基、R4は水素原子または
    炭素数１〜７個のアルキル基、R6は炭素数１〜
    ７のアルキル基または炭素数６〜10個のアリール
    基、ｎは１〜４の整数である）で示される化合物
    を加水分解することを特徴とする一般式（
    ｃ）： （式中、R1、R2、R3、R4およびｎは前記と同
    じ）で示される置換イミダゾール誘導体の製法。 ９ 一般式（）： （式中、R1、R2およびR3は同じかまたは異なつ
    て水素原子、塩素原子、臭素原子、フツ素原子、
    メチル基またはエチル基、R4は水素原子または
    炭素数１〜７個のアルキル基、ｎは１〜４の整数
    であり、R12はアリール基である）で示される化
    合物または一般式（）： （式中、R1、R2、R3、R4、R12およびｎは前記
    と同じ）で示される化合物に水素添加することを
    特徴とする一般式（ｃ）： （式中、R1、R2、R3、R4およびｎは前記と同
    じ）で示される置換イミダゾール誘導体の製法。 １０ 一般式（XII）： （式中、R1、R2およびR3は同じかまたは異なつ
    て水素原子、塩素原子、臭素原子、フツ素原子、
    メチル基またはエチル基、R13およびR14は同じ
    かまたは異なつて炭素数１〜７個のアルキル基、
    ｎは１〜４の整数である）で示される化合物とホ
    ルムアミドを反応せしめることを特徴とする一般
    式（ｄ）： （式中、R1、R2、R3およびｎは前記と同じ）で
    示される置換イミダゾール誘導体の整法。 １１ 一般式（）： （式中、R1、R2およびR3は同じかまたは異なつ
    て水素原子、塩素原子、臭素原子、フツ素原子、
    メチル基またはエチル基、R4は水素原子または
    炭素数１〜７個のアルキル基、Ｘは 【式】または【式】（R5は水素原子また は水酸基）、ｎは１〜４の整数である（ただし、
    ｎが１でＸが−CH2−であるときはR1、R2、R3
    およびR4の少なくとも一つは水素原子ではな
    い））で示される置換イミダゾール誘導体のうち
    R4が水素原子であるものまたはその薬理上許容
    しうる酸付加塩を有効成分とする高血圧症治療作
    用を有する医薬。 １２ 相溶性で薬理上許容しうる担体を配合して
    なる特許請求の範囲第１１項記載の医薬。 １３ 前記担体が固体である特許請求の範囲第１
    ２項記載の医薬。 １４ 錠剤、カプセル剤、坐薬、無菌液剤、乳剤
    または散剤に剤形化されてなる特許請求の範囲第
    １２項記載の医薬。
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