JPH0243725B2 - - Google Patents
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- JPH0243725B2 JPH0243725B2 JP56119029A JP11902981A JPH0243725B2 JP H0243725 B2 JPH0243725 B2 JP H0243725B2 JP 56119029 A JP56119029 A JP 56119029A JP 11902981 A JP11902981 A JP 11902981A JP H0243725 B2 JPH0243725 B2 JP H0243725B2
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- JP
- Japan
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- pharmaceutically acceptable
- acid
- weight
- group
- lubricant
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
Description
本発明は、チエノ−ピリジン誘導体の酸塩を含
有する医薬組成物の安定化に関する。この安定化
は、医薬上許容しうる不揮発性有機酸、特にクエ
ン酸を使用することにより達成できる。 医薬品の製造、施用または消費を促進し、単位
投与量を管理し、包装および取り扱いを容易にす
るために、医薬品は、一般に治療効果がわずかで
あるかまたは治療効果の全くない他の成分と配合
して市販されている。このような配慮に対して
は、単位投与量を確保し、主薬または賦形剤の分
解によつて生ずる不所望な効果を避けるために、
配合剤の貯蔵寿命の間中、組成物を安定化するこ
とが必要となる。 塩酸チクロピジンと言われているチエノ−ピリ
ジン誘導体を主薬として含む組成物の最初に調製
された丸剤およびカプセル剤（米国特許第
4051141号参照）は、通常の貯蔵で変色した。こ
れらの物質の分析により、チクロピジンの分解が
その変色の原因であることがわかつた。例えばゼ
ラチン、ポビドン（Povidone：ポリビニルピロ
リジノン）およびステアリン酸マグネシウムのよ
うな特定の賦形剤の存在は、この分解の開始要素
として測定された。意図する配合剤中で効果的で
許容しうる前記の薬品を市販するために、主薬の
効果を妨害しないかまたは使用者に有害なまたは
有毒な作用を示さないような分解を予防する手段
が必要である。 文献に記載されている情報では、これまで知る
限り、チエノ−ピリジン化合物含有組成物に生ず
る分解を防止することに関して直接扱つているも
のはない。酸化防止剤およびキレート化剤は化学
分野で入手可能である。しかしながら、製剤分野
においては、添加剤は配合剤中の化合物を安定化
するのに必要なレベルで医薬上許容しうるもので
なければならないという点で、これらの添加剤を
選択するのには限界がある。 有機化合物および組成物を安定化するための酸
化防止剤およびキレート化剤の１群は、不揮発性
有機酸である。例えば、アスコルビン酸、クエン
酸、リンゴ酸および酒石酸は全て安定剤として使
用されている。特にクエン酸は脂肪および油を安
定化するため（米国特許第2197269号および同第
3294825号）、ハイドロキノン溶液を安定化するた
め（米国特許第3855150号）およびフルオシノロ
ンアセトニドのような薬品を安定化するため（英
国特許第41034／62号）、PGE系化合物を安定化
するため（ドイツ国特許第2353797号）、Ｌ−ドー
パ配合剤を安定化するため（日本国特許第
9014167号）使用されている。しかしながら、こ
れらの文献にはクエン酸または他の添加剤群が、
例えばカプセル剤および錠剤のような固形投与形
態で、チエノーピリジン化合物の酸付加塩を安定
化するのに有効であるということについては何ら
の示唆もない。 本発明者は、pKa値が２〜６の不揮発性、非毒
性酸性化合物、特徴的な例としてクエン酸を、乾
燥配合剤の形でチエノ−ピリジン誘導体の酸付加
塩に添加したとき、通常の製造条件および貯蔵条
件下でその変色を効果的に防止し、薬効をほとん
ど妨害することがないということを見い出した。 本発明は、有効成分として、次式： （式中、 Ｒは場合によつてはフエニル環がハロゲン原子１
ないし３個、炭素原子数１ないし６のアルキル
基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、水
酸基またはニトロ基で置換されていてもよいフ
エニルもしくはベンジル基を表わし、 R1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基または炭
素原子数１ないし６のアルキル基を表わし、 R2は水素原子またはハロゲン原子を表わし、 ｎは１または２を表わし、ｎが２のときはR1は
各（CHR1）基において異なつた意味を有して
いてもよい。） で表わされる化合物から選択されるチエノ−ピリ
ジン化合物の酸付加塩と、 安定化量のクエン酸と、 医薬上許容しうる賦形剤少なくとも１種とから
なる安定化医薬組成物を特徴とする。 特に興味深い化合物は、塩酸５−（２−クロロ
ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ−〔３，２−ｃ〕−ピリジン（塩酸チクロピリジ
ン）である。 他の医薬上許容しうる賦形剤は、例えば滑沢
剤、崩壊剤、増量剤および結合剤のようなもので
ある。 本発明の別の特徴は、前記式で表わされる化
合物の酸付加塩１種以上と、結合剤、滑沢剤、崩
壊剤および増量剤のような賦形剤とからなる乾燥
粉末状配合物に、クエン酸を添加することからな
る、前記化合物の酸付加塩の分解防止方法に関す
る。 本発明の組成物の製法は、治療薬用量の前記式
のチエノピリジン化合物の酸付加塩を滑沢剤
と、結合剤と、崩壊剤および希釈剤からなる賦形
剤、並びにクエン酸と混合して、配合物にするこ
とからなる。この配合物からは錠剤およびカプセ
ル剤が製造されうる。 本発明は、前記式で表わされるチエノ−ピリ
ジン誘導体のいかなる酸付加塩にも適用可能で、
そのような付加塩を形成する酸としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸のような無機酸、
または酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳
酸、ピルビン酸、オキザル酸、マロン酸、コハク
酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸である。塩
酸塩（HCl）が好ましい。一般に、酸塩の治療効
果を示す量は、所望の薬理効果を得るのに必要な
量であり、単位配合剤中約40ないし90重量％を占
める。単位配合剤は、上記医薬剤の治療有効量と
その他の添加賦形剤とを含む丸剤またはカプセル
剤である。 本発明に使用されるクエン酸は、医薬上許容し
うる不揮発性有機酸であつて、室温で結晶であ
り、医薬組成物を製造および貯蔵する間の通常の
温度でも結晶のままであり、pKaが２〜６の範囲
内の化合物である。クエン酸は、安定化量とし
て、通常、0.5〜5.0重量％の量で含有される。 滑沢剤は、一般に脂肪酸から誘導される化合物
または鉱油であり、丸剤を成形したりカプセルに
充填するために使用するパンチやダイを潤滑する
ため配合剤中に混入される。当該分野で公知のい
かなる滑沢剤も本発明の実施に使用できる。その
ような例としては、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ルブリ
ワツクス、鉱油等であり、特にステアリン酸マグ
ネシウムが好ましい。好ましい量は0.2〜３重量
％（乾燥）である。 １種以上の結合剤は、１〜５重量％の量で含有
され、これは通常市販されている例えばポビドン
（ポリビニルピロリジノン）、デンプンペーストま
たはポリマーのようなものから選択することがで
きる。特にポビドンが好ましい。 調製された配合剤の崩壊および分解を助けるた
めの崩壊剤は、当該配合剤中に５〜15％（乾量）
で含有される。公知の崩壊剤であればいかなるも
のも使用可能であるが、特にトウモロコシデンプ
ンが好ましい。 希釈剤１種または２種以上を選択するのは当業
者の任意であるが、普通のラクトースが好まし
い。希釈剤は、乾燥粉末重量が一単位になるのに
必要な割合で添加される。 以下に示す塩酸チクロピジンの錠剤および丸剤
の調製例に基づいて、本発明をさらに詳しく説明
する。以下の例は本発明を説明するためのもので
あり、本発明がこれらの例に限定されるものでな
いことは勿論である。 実施例 １
有する医薬組成物の安定化に関する。この安定化
は、医薬上許容しうる不揮発性有機酸、特にクエ
ン酸を使用することにより達成できる。 医薬品の製造、施用または消費を促進し、単位
投与量を管理し、包装および取り扱いを容易にす
るために、医薬品は、一般に治療効果がわずかで
あるかまたは治療効果の全くない他の成分と配合
して市販されている。このような配慮に対して
は、単位投与量を確保し、主薬または賦形剤の分
解によつて生ずる不所望な効果を避けるために、
配合剤の貯蔵寿命の間中、組成物を安定化するこ
とが必要となる。 塩酸チクロピジンと言われているチエノ−ピリ
ジン誘導体を主薬として含む組成物の最初に調製
された丸剤およびカプセル剤（米国特許第
4051141号参照）は、通常の貯蔵で変色した。こ
れらの物質の分析により、チクロピジンの分解が
その変色の原因であることがわかつた。例えばゼ
ラチン、ポビドン（Povidone：ポリビニルピロ
リジノン）およびステアリン酸マグネシウムのよ
うな特定の賦形剤の存在は、この分解の開始要素
として測定された。意図する配合剤中で効果的で
許容しうる前記の薬品を市販するために、主薬の
効果を妨害しないかまたは使用者に有害なまたは
有毒な作用を示さないような分解を予防する手段
が必要である。 文献に記載されている情報では、これまで知る
限り、チエノ−ピリジン化合物含有組成物に生ず
る分解を防止することに関して直接扱つているも
のはない。酸化防止剤およびキレート化剤は化学
分野で入手可能である。しかしながら、製剤分野
においては、添加剤は配合剤中の化合物を安定化
するのに必要なレベルで医薬上許容しうるもので
なければならないという点で、これらの添加剤を
選択するのには限界がある。 有機化合物および組成物を安定化するための酸
化防止剤およびキレート化剤の１群は、不揮発性
有機酸である。例えば、アスコルビン酸、クエン
酸、リンゴ酸および酒石酸は全て安定剤として使
用されている。特にクエン酸は脂肪および油を安
定化するため（米国特許第2197269号および同第
3294825号）、ハイドロキノン溶液を安定化するた
め（米国特許第3855150号）およびフルオシノロ
ンアセトニドのような薬品を安定化するため（英
国特許第41034／62号）、PGE系化合物を安定化
するため（ドイツ国特許第2353797号）、Ｌ−ドー
パ配合剤を安定化するため（日本国特許第
9014167号）使用されている。しかしながら、こ
れらの文献にはクエン酸または他の添加剤群が、
例えばカプセル剤および錠剤のような固形投与形
態で、チエノーピリジン化合物の酸付加塩を安定
化するのに有効であるということについては何ら
の示唆もない。 本発明者は、pKa値が２〜６の不揮発性、非毒
性酸性化合物、特徴的な例としてクエン酸を、乾
燥配合剤の形でチエノ−ピリジン誘導体の酸付加
塩に添加したとき、通常の製造条件および貯蔵条
件下でその変色を効果的に防止し、薬効をほとん
ど妨害することがないということを見い出した。 本発明は、有効成分として、次式： （式中、 Ｒは場合によつてはフエニル環がハロゲン原子１
ないし３個、炭素原子数１ないし６のアルキル
基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、水
酸基またはニトロ基で置換されていてもよいフ
エニルもしくはベンジル基を表わし、 R1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基または炭
素原子数１ないし６のアルキル基を表わし、 R2は水素原子またはハロゲン原子を表わし、 ｎは１または２を表わし、ｎが２のときはR1は
各（CHR1）基において異なつた意味を有して
いてもよい。） で表わされる化合物から選択されるチエノ−ピリ
ジン化合物の酸付加塩と、 安定化量のクエン酸と、 医薬上許容しうる賦形剤少なくとも１種とから
なる安定化医薬組成物を特徴とする。 特に興味深い化合物は、塩酸５−（２−クロロ
ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエ
ノ−〔３，２−ｃ〕−ピリジン（塩酸チクロピリジ
ン）である。 他の医薬上許容しうる賦形剤は、例えば滑沢
剤、崩壊剤、増量剤および結合剤のようなもので
ある。 本発明の別の特徴は、前記式で表わされる化
合物の酸付加塩１種以上と、結合剤、滑沢剤、崩
壊剤および増量剤のような賦形剤とからなる乾燥
粉末状配合物に、クエン酸を添加することからな
る、前記化合物の酸付加塩の分解防止方法に関す
る。 本発明の組成物の製法は、治療薬用量の前記式
のチエノピリジン化合物の酸付加塩を滑沢剤
と、結合剤と、崩壊剤および希釈剤からなる賦形
剤、並びにクエン酸と混合して、配合物にするこ
とからなる。この配合物からは錠剤およびカプセ
ル剤が製造されうる。 本発明は、前記式で表わされるチエノ−ピリ
ジン誘導体のいかなる酸付加塩にも適用可能で、
そのような付加塩を形成する酸としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸のような無機酸、
または酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳
酸、ピルビン酸、オキザル酸、マロン酸、コハク
酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸である。塩
酸塩（HCl）が好ましい。一般に、酸塩の治療効
果を示す量は、所望の薬理効果を得るのに必要な
量であり、単位配合剤中約40ないし90重量％を占
める。単位配合剤は、上記医薬剤の治療有効量と
その他の添加賦形剤とを含む丸剤またはカプセル
剤である。 本発明に使用されるクエン酸は、医薬上許容し
うる不揮発性有機酸であつて、室温で結晶であ
り、医薬組成物を製造および貯蔵する間の通常の
温度でも結晶のままであり、pKaが２〜６の範囲
内の化合物である。クエン酸は、安定化量とし
て、通常、0.5〜5.0重量％の量で含有される。 滑沢剤は、一般に脂肪酸から誘導される化合物
または鉱油であり、丸剤を成形したりカプセルに
充填するために使用するパンチやダイを潤滑する
ため配合剤中に混入される。当該分野で公知のい
かなる滑沢剤も本発明の実施に使用できる。その
ような例としては、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ルブリ
ワツクス、鉱油等であり、特にステアリン酸マグ
ネシウムが好ましい。好ましい量は0.2〜３重量
％（乾燥）である。 １種以上の結合剤は、１〜５重量％の量で含有
され、これは通常市販されている例えばポビドン
（ポリビニルピロリジノン）、デンプンペーストま
たはポリマーのようなものから選択することがで
きる。特にポビドンが好ましい。 調製された配合剤の崩壊および分解を助けるた
めの崩壊剤は、当該配合剤中に５〜15％（乾量）
で含有される。公知の崩壊剤であればいかなるも
のも使用可能であるが、特にトウモロコシデンプ
ンが好ましい。 希釈剤１種または２種以上を選択するのは当業
者の任意であるが、普通のラクトースが好まし
い。希釈剤は、乾燥粉末重量が一単位になるのに
必要な割合で添加される。 以下に示す塩酸チクロピジンの錠剤および丸剤
の調製例に基づいて、本発明をさらに詳しく説明
する。以下の例は本発明を説明するためのもので
あり、本発明がこれらの例に限定されるものでな
いことは勿論である。 実施例 １
【表】
錠剤を次のようにして調製する：塩酸チクロピ
ジンとラクトースを遊星形ミキサー中で10分間混
合する。ポビドンとクエン酸を精製水1350ml中に
溶解し、主薬とラクトースとの混合物へ連続して
混合しながらゆつくり加える。得られた湿式顆粒
を５分間混合し、次いでNo.４またはNo.８の篩に通
過させる。顆粒を湿分0.5〜1.5％の間になるまで
40℃で乾燥し、No.16の篩に通過させる。ステアリ
ン酸マグネシウムとトウモロコシデンプンを十分
混合し、この混合物を乾燥して篩分けした顆粒に
混入し、５分間混合する。湿分が1.5〜2.5％とな
つたとき、顆粒を錠剤に圧縮成形する。最後に、
錠剤に適当な剤皮を施こす。 剤皮の例として、錠剤250mgについてのものを
以下に示す：
ジンとラクトースを遊星形ミキサー中で10分間混
合する。ポビドンとクエン酸を精製水1350ml中に
溶解し、主薬とラクトースとの混合物へ連続して
混合しながらゆつくり加える。得られた湿式顆粒
を５分間混合し、次いでNo.４またはNo.８の篩に通
過させる。顆粒を湿分0.5〜1.5％の間になるまで
40℃で乾燥し、No.16の篩に通過させる。ステアリ
ン酸マグネシウムとトウモロコシデンプンを十分
混合し、この混合物を乾燥して篩分けした顆粒に
混入し、５分間混合する。湿分が1.5〜2.5％とな
つたとき、顆粒を錠剤に圧縮成形する。最後に、
錠剤に適当な剤皮を施こす。 剤皮の例として、錠剤250mgについてのものを
以下に示す：
【表】
クエン酸（安定剤として使用）を加えた、また
は加えない配合剤の試験例を次に示す。
は加えない配合剤の試験例を次に示す。
【表】
【表】
実施例 ２
【表】
カプセル剤を次のようにして調製する：塩酸チ
クロピジンとラクトースを、遊星ミキサー中で10
分間混合する。ポビドンとクエン酸を精製水700
ml中に溶解し、主薬とラクトースとの混合物へ連
続して混合しつつゆつくり添加する。ポビドン／
クエン酸溶液を添加した後ちに５分間混合を続け
る。湿式顆粒をNo.４またはNo.８の篩に通過させ、
湿分0.5〜1.5％になるまで40℃で乾燥する。乾燥
顆粒をNo.20の篩に通す。ステアリン酸マグネシウ
ムとトウモロコシデンプンを混合して、これを乾
燥顆粒に配合し、混合を５分間行なう。湿分をチ
エツクして、1.5〜2.5％になるまで確認した後、
顆粒を褐色不透明のゼラチンカプセル（No.１）
へ、１カプセルにつき390mgづつ移す。 上述の配合剤（バツチＡ）と、クエン酸を配合
しない同様の配合剤（バツチＢ）とを充填したNo.
１サイズの２分割式不透明淡褐色硬質ゼラチンカ
プセルを用いて比較試験を行なう。カプセルは包
装せずに貯蔵する。
クロピジンとラクトースを、遊星ミキサー中で10
分間混合する。ポビドンとクエン酸を精製水700
ml中に溶解し、主薬とラクトースとの混合物へ連
続して混合しつつゆつくり添加する。ポビドン／
クエン酸溶液を添加した後ちに５分間混合を続け
る。湿式顆粒をNo.４またはNo.８の篩に通過させ、
湿分0.5〜1.5％になるまで40℃で乾燥する。乾燥
顆粒をNo.20の篩に通す。ステアリン酸マグネシウ
ムとトウモロコシデンプンを混合して、これを乾
燥顆粒に配合し、混合を５分間行なう。湿分をチ
エツクして、1.5〜2.5％になるまで確認した後、
顆粒を褐色不透明のゼラチンカプセル（No.１）
へ、１カプセルにつき390mgづつ移す。 上述の配合剤（バツチＡ）と、クエン酸を配合
しない同様の配合剤（バツチＢ）とを充填したNo.
１サイズの２分割式不透明淡褐色硬質ゼラチンカ
プセルを用いて比較試験を行なう。カプセルは包
装せずに貯蔵する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 有効成分として、次式： （式中、 Ｒは場合によつてはフエニル環がハロゲン原子１
ないし３個、炭素原子数１ないし６のアルキル
基、炭素原子数１ないし６のアルコキシ基、水
酸基またはニトロ基で置換されていてもよいフ
エニルもしくはベンジル基を表わし、 R1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基または炭
素原子数１ないし６のアルキル基を表わし、 R2は水素原子またはハロゲン原子を表わし、 ｎは１または２を表わし、ｎが２のときはR1は
各（CHR1）基において異なつた意味を有して
いてもよい。） で表わされる化合物から選択されるチエノ−ピリ
ジン化合物の酸付加塩と、 安定化量のクエン酸と、 医薬上許容しうる賦形剤少なくとも１種とから
なる安定化医薬組成物。 ２ チエノ−ピリジン化合物の酸付加塩が５−
（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕−ピリジンの塩酸塩
である特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 崩壊剤、滑沢剤、結合剤および希釈剤からな
る複数の賦形剤を有する特許請求の範囲第１項ま
たは第２項記載の組成物。 ４ 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、
崩壊剤がトウモロコシデンプンであり、結合剤が
ポビドンであり、希釈剤がラクトースである特許
請求の範囲第３項記載の組成物。 ５ 医薬上許容しうる式のチエノ−ピリジン誘
導体の酸付加塩40ないし90重量％、クエン酸0.5
ないし５重量％、医薬上許容しうる滑沢剤0.2な
いし５重量％、医薬上許容しうる崩壊剤５ないし
15重量％、医薬上許容しうる結合剤１ないし５
％、および医薬上許容しうる希釈剤残部からなる
特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ６ 滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである特
許請求の範囲第５項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17331080A | 1980-07-29 | 1980-07-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5753414A JPS5753414A (en) | 1982-03-30 |
| JPH0243725B2 true JPH0243725B2 (ja) | 1990-10-01 |
Family
ID=22631437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56119029A Granted JPS5753414A (en) | 1980-07-29 | 1981-07-29 | Stabilized medicinal composition |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0045238B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5753414A (ja) |
| AT (1) | ATE22530T1 (ja) |
| AU (1) | AU546492B2 (ja) |
| CA (1) | CA1176170A (ja) |
| DE (1) | DE3175410D1 (ja) |
| DK (1) | DK159590C (ja) |
| GB (1) | GB2080683B (ja) |
| GR (1) | GR74953B (ja) |
| IE (1) | IE51419B1 (ja) |
| IL (1) | IL63315A (ja) |
| NO (1) | NO157643C (ja) |
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