JPH0244478B2 - - Google Patents

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JPH0244478B2
JPH0244478B2 JP58096428A JP9642883A JPH0244478B2 JP H0244478 B2 JPH0244478 B2 JP H0244478B2 JP 58096428 A JP58096428 A JP 58096428A JP 9642883 A JP9642883 A JP 9642883A JP H0244478 B2 JPH0244478 B2 JP H0244478B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なリン酸ジエステル、その塩およ
びその製造法に関する。
本発明のリン酸ジエステルはリン酸の三個の水
酸基のうち二個がそれぞれα―トコフエロールお
よびアスコルビン酸の各１個の水酸基でエステル
化された構造を有する。
アスコルビン酸は抗壊血病剤であり、またし
み、そばかすなどの原因であるメラニン色素の沈
着を抑え、さらに最近では制ガン効果さえあると
言われている。
一方、α―トコフエロールについては直接には
制ガン作用はないが、α―トコフエロールを補給
しているとガンにかゝり難いと言われている。ま
た、α―トコフエロールは手、足のしびれや更年
期障害などに有効とされ、さらに、アスコルビン
酸と同様に生体内の酸化―還元にあずかり、近年
では白内障に有効であることが示唆されている。
アスコルビン酸とα―トコフエロールをリン酸
を介して結合した化合物は未だ知られていない。
本発明者は研究を重ねた結果、アスコルビン酸と
α―トコフエロール各１モルが１モルのリン酸に
ジエステルの形で結合した本発明の化合物を合成
することに成功した。
本発明の化合物は次の式〔〕で示される構造
を有すると考えられる。
本発明は式〔〕で示されるリン酸ジエステル
またはその塩、およびα―トコフエロールにハロ
リン酸エステル化剤を反応させて得られる生成物
に５位および６位の水酸基に保護基を有するアス
コルビン酸を反応させ、次いで上記の保護基を離
脱させることを特徴とする式〔〕で示されるリ
ン酸ジエステルまたはその塩の製造法である。
本発明の製造法においてはα―トコフエロール
にハロリン酸エステル化剤を作用させる。ハロリ
ン酸エステル化剤としては、たとえば、オキシ三
塩化リン、オキシ三臭化リンなどが好ましい。反
応はベンゼンのような非反応性溶媒中で脱酸剤、
たとえばピリジンの存在下に容易に進行する。ハ
ロリン酸エステル化剤としてオキシ三塩化リンを
用いた場合の反応式は次のように示される。
かくして得られる生成物（上記式では〔〕）
を５位および６位の水酸基が保護基で保護された
アスコルビン酸と反応させる。アスコルビン酸の
５，６位の保護基はアスコルビン酸合成の分野で
種々知られており、適宜選択して用いうるが、最
も一般的なイソプロピリデン基を本発明の方法に
おいても用いる。反応は、脱酸剤、たとえばピリ
ジンの存在下にテトラヒドロフランのような溶媒
中で進行する。次いで、反応生成物から保護基を
離脱する。この反応はたとえば１規定塩酸を用い
るような緩和な条件下の加水分解によつて行われ
る。上記の反応生成物中にハロリン酸基が存在し
ても、上記の加水分解において、保護基の離脱と
共にそのハロゲンを水酸基に変えてリン酸基とす
ることができる。
かくして本発明の化合物〔〕が得られる。
本発明の化合物は遊離酸としてよりも塩の形に
おいて結晶性がよい。その塩、たとえば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩は水に対してよく溶けるが、
たとえば、カルシウム塩は不溶である。したがつ
て目的に応じて塩の種類を選択することができ
る。
遊離酸をアルカリ塩とするにはアルカリ水酸化
物で中和するのが一般に好ましい。
本発明の化合物は遊離酸または適当な塩の形
で、公知の方法により注射剤、点眼剤、錠剤、カ
プセル剤などに加工することができる。
本発明の化合物は還元作用を有しないので空気
中で安定であるが、たとえば、塩酸と加熱すると
容易に還元作用を回復する。したがつて、安定な
製剤として生体に投与できると同時に、生体内で
はフオスフアターゼなどの作用によりリン酸エス
テル基が開裂してビタミンＣおよびＥの作用を現
わすことも期待できる。
また、本発明の化合物は、たとえばナトリウム
塩、カリウム塩などの塩の形で水溶性が高いの
で、α―トコフエロールリン酸エステルのように
中性付近のPHで白濁したり、また塩化ナトリウム
などの添加により析出する欠点がない。
本発明の化合物は、たとえば白内障や更年期障
害の予防治療剤として、また、美肌作用を有する
化粧品用剤として用いられる。
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例 １ Ｌ―アスコルビン酸、DL―α―トコフエロー
ルリン酸エステルカリウム オキシ三塩化リン6.12ｇをベンゼン50mlに溶か
して置き、これにDL―α―トコフエロール8.6ｇ
（0.02モル）およびピリジン9.5ｇをベンゼン50ml
に溶かした混液を撹拌下に滴下する。滴下終了
後、なお３時間かき混ぜ、析出した塩酸ピリジン
を別し、液を減圧下で濃縮する。この残査油
状物にベンゼン30mlを加えて置く。
一方、Ｌ―アスコルビン酸をアセトン化した
５，６―イソプロピリデンアスコルビン酸5.2ｇ
（0.024モル）およびピリジン3.2ｇをテトラハイ
ドロフラン（THF）120mlに溶かして、撹拌下に
上記ベンゼン溶液を適下する。滴下終了後、約１
時間撹拌を続け、析出した塩酸ピリジンを別
し、液を減圧下で、溶媒を留去させる。得られ
た油状物をエチルアルコール30mlに溶かし、これ
に１規定の塩酸150mlを加えて約20分間、加熱還
流させた後、冷却させ、これを酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチルを
留去させる。残査として粗製の遊離酸を得る。
この粗製遊離酸をエチルアルコール約100mlに
溶かし、これに水酸化カリウムのエチルアルコー
ル溶液を徐々に溶液のPHが中性になるまで滴下さ
せると、かすかに褐色を帯びた白色結晶を析出す
る。これを取し、水―エチルアルコールアセト
ンから再結晶させる。白色粉末結晶7.5ｇを得る。
融点 210゜付近から徐々に炭化し始める。
紫外線吸収スペクトル（UV）257nm付近に極
大吸収を示す（水中）。シリカゲル薄層クロマト
グラフイーRf＝8.1（エチルアルコール10、アセト
ン４、水１の比） 元素分析値 C35H55O10PK2・H2Oとして、 計算値 Ｃ、55.09％ Ｈ、7.53％ 実測値 Ｃ、55.32％ Ｈ、7.65％ 赤外線吸収スペクトル（KBrデイスク）は第
１図に示される。
実施例 ２ Ｌ―アスコルビン酸、DL―α―トコフエロー
ルリン酸エステルナトリウム 実施例１で得たＬ―アスコルビン酸、DL―α
―トコフエロールリン酸エステルカリウム塩５ｇ
を水30mlに溶かし、塩酸を加えて酸性とし、酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチルを留去するとＬ―ア
スコルビン酸、DL―α―トコフエロールリン酸
エステルの遊離酸（UV285nm極大吸収、水中）
を得る。赤外吸収スペクトルは第２図に示され
る。これをエチルアルコールに溶かし、これに30
％水酸化ナトリウム液を徐々に溶液が中性になる
まで加えると白色結晶を得る。これを取し、エ
チルアルコールで洗つて乾燥させる。約４ｇを得
る。
元素分析値 C35H55O10PNa2・H2Oとして 計算値 Ｃ、57.52％ Ｈ、7.86％ 実測値 Ｃ、57.65％ Ｈ、7.98％ 実施例 ３ Ｌ―アスコルビン酸、DL―α―トコフエロー
ルリン酸エステルカルシウム 実施例１で得たカリウム塩５ｇを水100mlに溶
かし、これに塩化カルシウム２ｇを加えて析出す
る。白色結晶を取し、水で洗つて乾燥させる。
約4.5ｇを得る。
元素分析値 C35H55O10PCa・H2Oとして 計算値 Ｃ、57.99％ Ｈ、7.93％ 実測値 Ｃ、58.12％ Ｈ、8.22％ 実施例 ４ Ｌ―アスコルビン酸、Ｄ―α―トコフエロール
リン酸エステルカリウム 酢酸Ｄ―α―トコフエロール（甘糟化学製）を
50％の硫酸とエチルアルコールの混液（約１：５
の比）で加熱、加水分解して得たＤ―α―トコフ
エロールを用いて、実施例１と同様にして行なつ
た。
かすかに褐色を帯びた白色粉末結晶、7.5ｇを
得る。〔α〕23 D＋40.3゜（Ｃ＝１，H2O）。
製剤実施例１ 注射剤 Ｌ−アスコルビン酸、Ｄ―α―トコフエロール
リン酸エステルカリウム 0.2 ブドウ糖 ５ｇ 以上を注射用蒸留水に溶かし、１規定の塩酸で
PH6.8に調整したのち、全量100mlとして過し、
過を無菌的に２mlづつ、ガラスアンプルに充
填、ヨウ閉し、注射剤を得る。
製剤実施例２ 点眼剤 Ｌ―アスコルビン酸、DL―α―トコフエロー
ルリン酸エステルカリウム 0.5ｇ ホウ酸 1.8ｇ 塩化ベンザルコニウム 0.005ｇ 以上を滅菌精製水に溶かし、１規定の水酸化ナ
トリウムでPH7.3に調整し、全量100mlになるよう
にして点眼液を得る。
製剤実施例３ 内服錠 Ｌ―アスコルビン酸、DL―α―トコフエロー
ルリン酸エステルカルシウム 100mg 乳糖 80mg デンプン 17mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 以上を１錠分の材料として常法により錠剤に成
型する。必要に応じて糖衣を付けてもよい。
製剤実施例４ シロツプ剤 Ｌ―アスコルビン酸、DL―α―トコフエロー
ルリン酸エステルカリウム 2.0ｇ Ｄ―ソルビトール70％液 70ml Ｐ―オキシ安息香酸メチル 0.028ｇ Ｐ―オキシ安息香酸ブチル 0.012ｇ 以上を滅菌精製水に溶かし、１規定の塩酸でPH
6.0に調整したのち、全量100mlとして過し、ガ
ラスピンに充填し、シロツプ剤を得る。
製剤実施例５ 化粧水 Ｌ―アスコルビン酸、DL―α―トコフエロー
ルリン酸エステルカリウム 1.0ｇ クエン酸 0.1ｇ グリセリン 5.0ｇ エチルアルコール 8.0ml Ｐ―オキシ安息香酸メチル 0.1ｇ 以上を滅菌精製水に溶かし、１規定の水酸化ナ
トリウムでPH6.0としたのち全量100mlとして過
しガラスビンに充填して、化粧水とする。
精製実施例６ クリーム剤 Ｌ―アスコルビン酸、DL―α―トコフエロー
ルリン酸エステルカリウム 1.0ｇ ステアリン酸 2.0ｇ ステアリルアルコール 7.0ｇ スクワラン 5.0ｇ オクチルドデカノール 6.0ｇ ポリオキシエチレン（15）セチルエーテル
3.0ｇ グリセリンモノステアレート 2.0ｇ プロピレングリコール 5.0ｇ Ｐ―オキシ安息香酸メチル 0.2ｇ Ｐ―オキシ安息香酸プロピル 0.1ｇ 滅菌精製水 68.7ｇ 滅菌精製水にプロピレングリコールおよびＬ―
アスコルビン酸、DL―α―トコフエロールリン
酸エステルカリウムを加えて溶かし、加熱して
70゜にする。一方、他の成分を混合し、加熱融解
して70゜として置き、これに撹拌下に、前述した
水相部を加えて、均一に乳化させ、室温まで冷却
して化粧用クリームとする。これをクリーム用容
器に充填する。
【図面の簡単な説明】
第１図、第２図はそれぞれ本発明の化合物のカ
リウム塩および同遊離酸の赤外線吸収スペクトル
曲線を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示されるリン酸ジエステルまたはその塩 ２ α―トコフエロールにハロリン酸エステル化
    剤を反応させて得られる生成物に５位および６位
    の水酸基に保護基を有するアスコルビン酸を反応
    させ、次いで上記の保護基を離脱させることを特
    徴とする式 で示されるリン酸ジエステルまたはその塩の製造
    法。 ３ ハロリン酸エステル化剤が三塩化（もしくは
    臭化）ホスホリル、保護基がイソプロピリデン基
    である特許請求の範囲第２項記載の製造法。 ４ 保護基が塩酸存在下の加水分解によつて離脱
    される特許請求の範囲第２項もしくは第３項記載
    の製造法。
JP58096428A 1983-05-30 1983-05-30 リン酸ジエステルまたはその塩およびそれらの製造法 Granted JPS59219295A (ja)

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