JPH0246020B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0246020B2 JPH0246020B2 JP57200268A JP20026882A JPH0246020B2 JP H0246020 B2 JPH0246020 B2 JP H0246020B2 JP 57200268 A JP57200268 A JP 57200268A JP 20026882 A JP20026882 A JP 20026882A JP H0246020 B2 JPH0246020 B2 JP H0246020B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- isosorbide nitrate
- isosorbide
- nitrate
- clathrate compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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Landscapes
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は安定なイソソルビド硝酸エステルの包
接化合物に関する。 イソソルビド硝酸エステルとしては、ジニトロ
エステル体である硝酸イソソルビド及びモノニト
ロエステル体である２―又は５―モノ硝酸イソソ
ルビドがあり、これらはいずれも冠血管拡張作用
を有することが知られている。なかでも硝酸イソ
ソルビドは狭心症発作の治療及び予防を目的とし
て、舌下錠、経口錠、徐放錠、注射剤等の形で現
在広く使用されている。 イソソルビド硝酸エステルは、高温で気化し分
解し易く、急速に加熱するか又は衝撃を与えると
爆発するおそれがあるので、取扱いには十分な注
意を要する。このものは弱いが刺激性の苦味を呈
し、また揮散性を有するため製剤中から徐々に放
出揮散して、製剤中の含有量を低下する傾向が強
く、ときには製剤表面での結晶生成が見られる。 本発明者らは、イソソルビド硝酸エステルのこ
れらの欠点を改良するため種々検討した結果、イ
ソソルビド硝酸エステルを包接化合物とすること
によつて、刺激性が緩和されかつ揮散性が防止さ
れ、極めて安定で取扱いも容易となり、打錠成型
等にあたつても安全性の高いものとなることを見
出した。 本発明は、イソソルビド硝酸エステルをシクロ
デキストリンに包接させてなるイソソルビド硝酸
エステル―シクロデキストリン包接化合物であ
る。 シクロデキストリンは、シヤーデインガー・デ
キストリン又はシクロアミロースと呼ばれる環状
のオリゴ糖であり、構成単位のＤ―グルコピラノ
ースが６，７，８個からなるものはそれぞれα―
シクロデキストリン、β―シクロデキストリン及
びγ―シクロデキストリンといわれる。シクロデ
キストリンのうちβ一体は水への溶解性は低いが
入手が容易で、現在最も多く使用されている。ま
たα一体及びγ一体は水への溶解性が高く、それ
自体の溶血性が低い等の特色を有しているので、
目的とする製剤によつてこれらを使い分けること
ができる。本発明ではこれら３種のいずれを用い
てもよく、それらの混合物を用いることもでき
る。 本発明のイソソルビド硝酸エステル包接化合物
は、例えばイソソルビド硝酸エステルとシクロデ
キストリンを、水を含む溶媒中に溶解及び／又は
分散したのち、溶媒を除去することによつて得ら
れる。シクロデキストリンに対して実質的に等モ
ルのイソソルビド硝酸エステルを用いることが好
ましい。 イソソルビド硝酸エステル包接化合物の別の製
造法としては、包接化合物の製造に通常用いられ
ている下記の方法を利用できる。シクロデキスト
リンの飽和水溶液に水、エタノール、アセトン等
に溶解したイソソルビド硝酸エステル溶液を撹拌
下に滴下して混合する飽和溶液法、シクロデキス
トリンに若干の水を加えてペースト状とし、これ
にイソソルビド硝酸エステルを加えて擂潰機で練
合する混練法、凍結乾燥法等。 この際、加熱温度はシクロデキストリンの溶解
度及びイソソルビド硝酸エステルの安定性を考慮
して選択される。好ましくは30〜80℃である。 高純度の包接化合物を得るには、生成物を冷
水、有機溶媒例えばアセトン、エーテルなどで洗
浄したのち、洗浄液を除去すればよい。また、溶
媒の除去法としては、減圧もしくは常圧下に留去
する方法又は噴霧乾燥する方法が用いられる。 こうして得られたイソソルビド硝酸エステル―
シクロデキストリン包接化合物は、白色結晶性の
粉末である。包接化合物生成の確認は、溶解度相
図、熱重量分析、Ｘ線回折などの手段により行わ
れる。得られた包接化合物中のイソソルビド硝酸
エステルの含有量は、6.5重量％以上（理論値：
モノニトロエステル体を6.8重量％、ジニトロエ
ステル体8.4重量％）である。 イソソルビド硝酸エステル―シクロデキストリ
ン包接化合物は、粉末又は結晶の形で必要に応じ
て他の薬剤、添加物等を加え、常法により種々の
剤型、例えば顆粒剤、錠剤、坐剤、注射剤、軟膏
剤等にすることができる。 実施例 １ β―シクロデキストリン17.1ｇ及び硝酸イソソ
ルビド3.54ｇを、温水1000mlに溶解し、これを自
然過し、液を室温に12時間放置した。生じた
沈殿を取して減圧乾燥すると、15.7ｇの白色粉
末が得られた。 本品を水に溶解してガスクロマトグラフイによ
り、硝酸イソソルビドとシクロデキストリンとの
包接比率を求めると、両成分のモル比は１：１で
あつた。 本品及び硝酸イソソルビドとβ―シクロデキス
トリンとの等モル混合物について、示差熱分析、
熱重量分析及びＸ線回折の測定を行つた結果を図
に示す。第１図は示差熱分析図、第２図は熱重量
分析図、第３図はＸ線回折図であつて、図中の曲
線ａは本発明の硝酸イソソルビド―β―シクロデ
キストリン包接化合物の場合、曲線ｂは硝酸イソ
ソルビドとβ―シクロデキストリンの混合物の場
合を示す。 示差熱分析の測定によつて、包接化合物では、
等モル混合物で認められた73℃及び290℃付近の
吸熱反応のピークが消失したことが認められた。
また熱重量分析の測定によつて、包接化合物で
は、等モル混合物でみられた硝酸イソソルビド
（150〜190℃）及びβ―シクロデキストリン（270
℃以上）のそれぞれに由来する重量低下パターン
と異なり、硝酸イソソルビドに起因する重量低下
は消失し、270℃以上でのみ重量低下が認められ
た。さらにＸ線回折の測定によつても、包接化合
物においては、硝酸イソソルビド、シクロデキス
トリンそれぞれの特性ピークを示す等モル混合物
とは異なるピークが認められた。以上の結果によ
り、生成物が包接化合物であることが確認され
た。 実施例 ２ β―シクロデキストリン17.1ｇ、硝酸イソソル
ビド3.54ｇ及び水50mlを擂潰機に入れ、50℃に加
温しながら約８時間練合した。得られたペースト
状包接化合物をロート上で吸引脱水し、洗浄した
のち減圧乾燥すると、13.8ｇの粉末が得られた。 実施例 ３ β―シクロデキストリン17.1ｇ及び５―モノ硝
酸イソソルビド2.8ｇを水210mlに溶解し、30℃で
約８時間撹拌したのち５℃に24時間放冷した。生
じた白色沈殿を取して乾燥すると、9.3ｇの粉
末が得られた。 実施例 ４ β―シクロデキストリン30.0ｇ及び５―モノ硝
酸イソソルビド5.0ｇに、水1000mlを加えて加温
溶解した。この溶液を噴霧乾燥（入口温度115℃、
出口温度85℃、乾燥用空気600／分、噴霧用空
気15／分、試料送液量6.7ml／分の条件下）し
て、粉末とした。 試験例 本発明方法により得られたイソソルビド硝酸エ
ステル包接化合物並びにイソソルビド硝酸エステ
ルとβ―シクロデキストリンの混合物を含有する
第１表に示す４種の細粒剤を製造し、イソソルビ
ド硝酸エステルの揮発性、結晶生成及び刺激性に
ついて比較試験を行つた。 ａ 試料 第１表に示す成分のうちポリビニルピロリドン
を除いた成分を混合し、これにポリビニルピロリ
ドンの水溶液を結合剤として加え、造粒したのち
乾燥して細粒剤とした。 ｂ 実験法 シヤーレに細粒剤を均一な厚さに入れ、40℃の
恒温器内に保存し、各試料の表面の変化を観察し
た。 ｃ 結果 各試料の表面での結晶生成の程度は第２表に示
すとおりで、本発明の包接化合物を用いた細粒剤
は、混合粉末を用いた細粒剤に比べて、表面での
結晶生成が明らかに減少し、口に含んだときの刺
激性も緩和された。
接化合物に関する。 イソソルビド硝酸エステルとしては、ジニトロ
エステル体である硝酸イソソルビド及びモノニト
ロエステル体である２―又は５―モノ硝酸イソソ
ルビドがあり、これらはいずれも冠血管拡張作用
を有することが知られている。なかでも硝酸イソ
ソルビドは狭心症発作の治療及び予防を目的とし
て、舌下錠、経口錠、徐放錠、注射剤等の形で現
在広く使用されている。 イソソルビド硝酸エステルは、高温で気化し分
解し易く、急速に加熱するか又は衝撃を与えると
爆発するおそれがあるので、取扱いには十分な注
意を要する。このものは弱いが刺激性の苦味を呈
し、また揮散性を有するため製剤中から徐々に放
出揮散して、製剤中の含有量を低下する傾向が強
く、ときには製剤表面での結晶生成が見られる。 本発明者らは、イソソルビド硝酸エステルのこ
れらの欠点を改良するため種々検討した結果、イ
ソソルビド硝酸エステルを包接化合物とすること
によつて、刺激性が緩和されかつ揮散性が防止さ
れ、極めて安定で取扱いも容易となり、打錠成型
等にあたつても安全性の高いものとなることを見
出した。 本発明は、イソソルビド硝酸エステルをシクロ
デキストリンに包接させてなるイソソルビド硝酸
エステル―シクロデキストリン包接化合物であ
る。 シクロデキストリンは、シヤーデインガー・デ
キストリン又はシクロアミロースと呼ばれる環状
のオリゴ糖であり、構成単位のＤ―グルコピラノ
ースが６，７，８個からなるものはそれぞれα―
シクロデキストリン、β―シクロデキストリン及
びγ―シクロデキストリンといわれる。シクロデ
キストリンのうちβ一体は水への溶解性は低いが
入手が容易で、現在最も多く使用されている。ま
たα一体及びγ一体は水への溶解性が高く、それ
自体の溶血性が低い等の特色を有しているので、
目的とする製剤によつてこれらを使い分けること
ができる。本発明ではこれら３種のいずれを用い
てもよく、それらの混合物を用いることもでき
る。 本発明のイソソルビド硝酸エステル包接化合物
は、例えばイソソルビド硝酸エステルとシクロデ
キストリンを、水を含む溶媒中に溶解及び／又は
分散したのち、溶媒を除去することによつて得ら
れる。シクロデキストリンに対して実質的に等モ
ルのイソソルビド硝酸エステルを用いることが好
ましい。 イソソルビド硝酸エステル包接化合物の別の製
造法としては、包接化合物の製造に通常用いられ
ている下記の方法を利用できる。シクロデキスト
リンの飽和水溶液に水、エタノール、アセトン等
に溶解したイソソルビド硝酸エステル溶液を撹拌
下に滴下して混合する飽和溶液法、シクロデキス
トリンに若干の水を加えてペースト状とし、これ
にイソソルビド硝酸エステルを加えて擂潰機で練
合する混練法、凍結乾燥法等。 この際、加熱温度はシクロデキストリンの溶解
度及びイソソルビド硝酸エステルの安定性を考慮
して選択される。好ましくは30〜80℃である。 高純度の包接化合物を得るには、生成物を冷
水、有機溶媒例えばアセトン、エーテルなどで洗
浄したのち、洗浄液を除去すればよい。また、溶
媒の除去法としては、減圧もしくは常圧下に留去
する方法又は噴霧乾燥する方法が用いられる。 こうして得られたイソソルビド硝酸エステル―
シクロデキストリン包接化合物は、白色結晶性の
粉末である。包接化合物生成の確認は、溶解度相
図、熱重量分析、Ｘ線回折などの手段により行わ
れる。得られた包接化合物中のイソソルビド硝酸
エステルの含有量は、6.5重量％以上（理論値：
モノニトロエステル体を6.8重量％、ジニトロエ
ステル体8.4重量％）である。 イソソルビド硝酸エステル―シクロデキストリ
ン包接化合物は、粉末又は結晶の形で必要に応じ
て他の薬剤、添加物等を加え、常法により種々の
剤型、例えば顆粒剤、錠剤、坐剤、注射剤、軟膏
剤等にすることができる。 実施例 １ β―シクロデキストリン17.1ｇ及び硝酸イソソ
ルビド3.54ｇを、温水1000mlに溶解し、これを自
然過し、液を室温に12時間放置した。生じた
沈殿を取して減圧乾燥すると、15.7ｇの白色粉
末が得られた。 本品を水に溶解してガスクロマトグラフイによ
り、硝酸イソソルビドとシクロデキストリンとの
包接比率を求めると、両成分のモル比は１：１で
あつた。 本品及び硝酸イソソルビドとβ―シクロデキス
トリンとの等モル混合物について、示差熱分析、
熱重量分析及びＸ線回折の測定を行つた結果を図
に示す。第１図は示差熱分析図、第２図は熱重量
分析図、第３図はＸ線回折図であつて、図中の曲
線ａは本発明の硝酸イソソルビド―β―シクロデ
キストリン包接化合物の場合、曲線ｂは硝酸イソ
ソルビドとβ―シクロデキストリンの混合物の場
合を示す。 示差熱分析の測定によつて、包接化合物では、
等モル混合物で認められた73℃及び290℃付近の
吸熱反応のピークが消失したことが認められた。
また熱重量分析の測定によつて、包接化合物で
は、等モル混合物でみられた硝酸イソソルビド
（150〜190℃）及びβ―シクロデキストリン（270
℃以上）のそれぞれに由来する重量低下パターン
と異なり、硝酸イソソルビドに起因する重量低下
は消失し、270℃以上でのみ重量低下が認められ
た。さらにＸ線回折の測定によつても、包接化合
物においては、硝酸イソソルビド、シクロデキス
トリンそれぞれの特性ピークを示す等モル混合物
とは異なるピークが認められた。以上の結果によ
り、生成物が包接化合物であることが確認され
た。 実施例 ２ β―シクロデキストリン17.1ｇ、硝酸イソソル
ビド3.54ｇ及び水50mlを擂潰機に入れ、50℃に加
温しながら約８時間練合した。得られたペースト
状包接化合物をロート上で吸引脱水し、洗浄した
のち減圧乾燥すると、13.8ｇの粉末が得られた。 実施例 ３ β―シクロデキストリン17.1ｇ及び５―モノ硝
酸イソソルビド2.8ｇを水210mlに溶解し、30℃で
約８時間撹拌したのち５℃に24時間放冷した。生
じた白色沈殿を取して乾燥すると、9.3ｇの粉
末が得られた。 実施例 ４ β―シクロデキストリン30.0ｇ及び５―モノ硝
酸イソソルビド5.0ｇに、水1000mlを加えて加温
溶解した。この溶液を噴霧乾燥（入口温度115℃、
出口温度85℃、乾燥用空気600／分、噴霧用空
気15／分、試料送液量6.7ml／分の条件下）し
て、粉末とした。 試験例 本発明方法により得られたイソソルビド硝酸エ
ステル包接化合物並びにイソソルビド硝酸エステ
ルとβ―シクロデキストリンの混合物を含有する
第１表に示す４種の細粒剤を製造し、イソソルビ
ド硝酸エステルの揮発性、結晶生成及び刺激性に
ついて比較試験を行つた。 ａ 試料 第１表に示す成分のうちポリビニルピロリドン
を除いた成分を混合し、これにポリビニルピロリ
ドンの水溶液を結合剤として加え、造粒したのち
乾燥して細粒剤とした。 ｂ 実験法 シヤーレに細粒剤を均一な厚さに入れ、40℃の
恒温器内に保存し、各試料の表面の変化を観察し
た。 ｃ 結果 各試料の表面での結晶生成の程度は第２表に示
すとおりで、本発明の包接化合物を用いた細粒剤
は、混合粉末を用いた細粒剤に比べて、表面での
結晶生成が明らかに減少し、口に含んだときの刺
激性も緩和された。
【表】
【表】
第１図は示差熱分析図、第２図は熱重量分析
図、第３図はＸ線回折図であつて、ａは硝酸イソ
ソルビド―β―シクロデキストリン包接化合物の
曲線、ｂは硝酸イソソルビドとβ―シクロデキス
トリンの等モル混合物の曲線を示す。
図、第３図はＸ線回折図であつて、ａは硝酸イソ
ソルビド―β―シクロデキストリン包接化合物の
曲線、ｂは硝酸イソソルビドとβ―シクロデキス
トリンの等モル混合物の曲線を示す。
Claims (1)
- １ イソソルビド硝酸エステルをシクロデキスト
リンに包接させてなるイソソルビド硝酸エステル
―シクロデキストリン包接化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57200268A JPS5993032A (ja) | 1982-11-17 | 1982-11-17 | 安定なイソソルビド硝酸エステルの包接化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57200268A JPS5993032A (ja) | 1982-11-17 | 1982-11-17 | 安定なイソソルビド硝酸エステルの包接化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5993032A JPS5993032A (ja) | 1984-05-29 |
| JPH0246020B2 true JPH0246020B2 (ja) | 1990-10-12 |
Family
ID=16421501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57200268A Granted JPS5993032A (ja) | 1982-11-17 | 1982-11-17 | 安定なイソソルビド硝酸エステルの包接化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5993032A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5692221A (en) * | 1979-12-26 | 1981-07-25 | Zeria Shinyaku Kogyo Kk | Stable clathrate compound of trolnitrate, and its preparation |
-
1982
- 1982-11-17 JP JP57200268A patent/JPS5993032A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5993032A (ja) | 1984-05-29 |
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