JPS5993032A - 安定なイソソルビド硝酸エステルの包接化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は安定なインソルビド硝酸エステルの包接化合物
に関する。

イソソルビド硝酸エステルとしては、ジニトロエステル
体である硝酸インソルビド及びモノニトロエステル体で
ある２−又は５−モノ硝酸インソルビトがあり、これら
はいずれも冠血管拡張作用を有することが知られて℃・
る。なかでも蛸酸イソソルヒドは狭心症発作の治療及び
予１（力を目的として、舌下錠、経口錠、徐放錠、注射
剤等の形で現在広く使用されている。

インソルビド硝酸エステルは、高温で気化し分解し易（
、急速に加熱するか又は衝撃を与えると爆発するおそれ
があるので、取扱いには十分な注意を要する。このもの
は弱いが刺激性の苦味を呈し、また揮散性を有するため
製剤中から徐々に放出揮散して、製剤中の含有量を低下
する傾向が強く、ときには製剤表面での結晶生成が見ら
れる。

本発明者らは、イソソルビド硝酸エステルのこれらの欠
点を改良するため種々検討した結果、イソソルビド硝酸
エステルを包接化合物とすることによって、刺激性が緩
和されかつ揮散性が防止され、極めて安定で取扱（・も
容易となり、打錠成型等にあたっても安全性の高いもの
となることを見出した。

本発明は、インノルビド硝酸エステルをシクロデキスト
リンに包接させてなるインソルビド硝Ｈエステルーシク
ロデキストリン呂接化合物で゛ある。

７クロテキストリンは、シャーデインガー・デキストリ
ン又はシクロアミロースと呼ばれろ■ハ”ゑ状のオリゴ
糖であり、構成単位の■〕−グルコビラノースが６．７
．８個からブｆるものはそれぞれ（χ−シクロデキスト
リン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキスト
リンといわれる。シクロテキストリンのうちβ一体は水
への溶解性は低いが入手が容易で、現在量も多く使用さ
れている。またα一体及びγ一体は水への溶解性が高く
、それ自体の溶血性が低い等の特色を子Ｊしているので
゛、目的とする製剤によってこれらを使い分けることが
できる。本発明ではこね７ら６１重のいずれを用いても
よく、それらの混合物を用いることもできる。

本発明のインツルヒト硝酸エステル包接化合物は、例え
ばインツルヒト硝酸エステルとシクロテキストリンを、
水を含む溶媒中に溶解及び／又は分散しまたのち、溶媒
を除去することによってイ（）もれる。シクロテキスト
リンに対して実ｌＰｊ、的に舌モルのインツルヒト硝酸
エステルを用いることが好ましい。

インツルヒト硝酸エステル包接化合物の別の製造法とし
ては、包接化合物の製造に通常用いられている下記の方
法を利用できく）。シクロデキストリンの飽和水溶液に
水、エタノール、アセトン等に溶角了しブこイソツルヒ
ト 溶液を攪拌下に滴下して混合する飽和溶液法、シクロデ
キストリンに若干の水を加えてペースト状とし、これに
インツルヒト硝酸エステルを加えて揺潰機で練合する混
練法、凍結乾燥法等。

この際、加熱温度はシクロテキストリンの溶解度及びイ
ンツルヒト硝酸エステルの安定性を考慮して選択される
。好ましくは６０〜８０℃である。

高純度の包接化合物を得るには、生成物を冷水、有機溶
媒−例えばアセトン、エーテルなどで洗浄したのち、洗
浄液を除去すればよい。また、溶媒の除去法としては、
減圧もしくは常圧下に留去する方法又は噴霧乾燥する方
法が用いられる。

こうして得られたイソツルヒト硝酸エステルー／クロデ
キストｌ）ン包接化合物は、白色結晶性の粉末である。

包接化合物生成の確認は、溶解度相図、熱重量分析、Ｘ
線回折などの手段に」こり行われる。イ４）もれた包接
化合物中のインツルヒト硝酸エステルの含有量は、６．
５重量％以上（理論値：モノニトロエステル体６８重景
％、ジニトロエステル体　８．４Ｍ量％）である。

イソツルヒト硝酸エステル−シクロテキストリン包接化
合物は、粉末又は結晶の形で必要に応じて他の薬剤、添
加物等を加え、常法により神々の剤型、例えば顆粒剤、
錠剤、坐剤、６１Ｅ射剤、軟骨剤等にすることができろ
。

実施例１ β−シクロデキストリン１　７．　１　９及び硝酸イア
　７　ルヒト３．　５　４　ｇ　ヲ、温水１０００ｍｌ
に溶解し、これを自然濾過し、Ｅ液を室温に１２時間放
置した。牛した沈殿をＰ取して減圧乾燥すると、１５７
ｇの白色粉末が得られた。

本市を水に溶解してガスクロマトグラフィにより、硝酸
イソツルヒトとシクロデキストリンとの包接比率を求め
ると、両成分のモル比は１：１であった。

本市及び硝酸イソツルヒトとβーシクロデキスｊーリン
との等モル混合物について、示差熱分析、熱重量分析及
びＸ線回折の測定を行った結果を図に示す。第１図は示
差熱分析図、第２図重 は熱虐分析図、第６図はＸ線回折図であって、図中の曲
線ａは本発明の硝酸イソツルヒト−β−シクロデキスト
リン包接化合物の場合、曲線すは硝酸イソツルヒトとβ
−シクロデキストリンの混合物の橋゛合を示す。

示差熱分析の測定によって、包接化合物では、等モル混
合物て認められた７５’Ｃ及び２９０°Ｃ刊近の吸熱反
応のピークが消失したことが認められた。また熱重量分
析の測定によって、包接化合物では、等モル混合物でみ
られた硝酸イソソルビド（１５０〜１９０°Ｃ）及びβ
−シクロデキス）　ＩＪン（２７０°Ｃ以上）のそれぞ
れに由来する重量低下パターンと異なり、硝酸イソソル
ビドに起因する重量低下は消失し、２７０　’Ｃ以上で
のみ重量低下が認められた。さらにＸ線回折の測定によ
っても、包接化合物においては、硝酸イソソルビド、シ
クロデキストリンそれぞれの特性ピークを示す等モル混
合物とは異なるピークが認められた。以上の結果により
、生成物が包接化合物であることが確認された。

実施例２ β−シクロデキストリン１７．１．９、硝酸インノルビ
トロ５４ｇ及び水５０ｍｅを拙潰機に入れ、５０”Ｃ；
に加温しながら約８時量線合した。得られたペースト状
包接化合物をロート上で吸引脱水し、６’ａ　’ｌ’、
ｆ４　したのち減圧乾燥すると、１３．ＥＮ９の粉末が
得られた。

実施例６ β−シクロデキストリン１７．１　、！７及び５−モノ
硝酸インンルビド２．８ｇを水２１０　ｍｌに溶解し、
６０℃で約８時間攪拌したのち５℃に２４時間放冷した
。生じた白色沈殿を戸数して乾燥すると、９．３ｇの粉
末が得られた。

実施例４ β−シクロデキストリン？＞ｏ、ｏｇ及７Ｊ５−−ｅノ
硝酸インソルビド５．０ｇに、水１０００　ｒｎｅを加
えて加温溶解した。この溶液な噴霧乾燥（ムロ温度１１
５°Ｃ１出ロ温度８５℃、乾燥用空気６００石／分、噴
霧用空気１５．８／分、試料送液量６．７　ｍｅ　７分
の条件下）して、粉末とした。

試験例 本発明方法・により得られたインソルビド硝酸エステル
包接化合物並びにイソンルヒド硝酸エステルとβ−シク
ロデキストリンの混合物を含有する第１表に示８４種の
細粒剤を製造し、インソルビド硝酸エステルの揮散性、
結晶生成及び刺激性について比較試験を行った。

ａ）試料 第１表に示す成分のうちポリビニルピロリドンを除し・
た成分を混合し、これにポリビニルビ０１Ｊトンの水溶
液を結合剤として加え、造粒したのち乾燥して細粒剤と
した。

１−１）実験法 シャーレに細粒剤を均一な厚さに入れ、４０°Ｃの恒温
器内に保存１−１各試料の表面の変化を観察した。

Ｃ）結果 各試料の表面での結晶生成の程度は第２表に示すとおり
で、本発明の包接化合物を用いた細粒剤は、混合粉末を
用いた細粒剤に比べて、表面ての結晶生成が明らかに減
少し、口に含んだときの刺激性も緩和された。

第　　　２　　　表 」−；結晶生成あり、＋＋；多湖：の結晶生成あり

【図面の簡単な説明】

第１図は示差熱分析図、第２図は熱重量分析図、第６図
はχ線回折図であって、ａは硝酸インソルビドーβ−シ
クロデキストリン包接化合物の曲線、ｂは硝酸インソル
ビドとβ−シクロデキストリンの等モル混合物の曲線を
示す。 出願人　東亜栄養化学工業株式会社 代理込　弁理士　小　　林　　正　　雄第１＠ １００　　　２００　　　３００ 第２図 １００　　２００　　３００

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. インソルビド硝酸エステルをシクロデキストリンに包接
   させてなるイソソルビド硝酸エステルーシクロデキスト
   リン包接化合物。