JPH024749A - アミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式■ Ｒ’−Ｚ−ＮＲ”−ＣＨＲ’−ＣＲ’−（ＣＨＲ’）ｎ
−Ｇｏ−Ｅ−Ｑ−Ｙ　　　Ｉ〔式中、 Ｒ１は（Ｒ’Ｒ７Ｎ−ＣｍＨｚｍ−（Ｔ）ｘ−（ＣＯ）
ｙ−ＣｒＨｚｒ）　−Ｌ（Ｒ’ＣｐＨｚｐ）−Ｇｏ−ま
たは（Ｒ’−０−（ＧＯ）ｚ−ＣｍＨｘｍ−（Ｔ）ｘ−
（ＣＯ）ｙ−ＣｒＨｚｒ）−Ｌ（Ｒ’−ＣｐＨｚｐ）−
ＣＯ−であり、２はＡｂｕ、　Ａｄａ、　Ａｌａ、βＡ
ｌａ１Ａｒｇ、　Ａｓｎ、　Ａｓｐ。

Ｂｉａ、　Ｃａｌ、Ｄａｂ、　ＦＬｒ、　Ｇｉｎ％Ｇｌ
ｕ、　Ｇｌｙ、旧５１Ｈｐｈ、　Ｎ（ｉｍ）−Ａ−Ｈｉ
ｓ、　Ｉｌｅ、　ＬｅｕＳｔｅｒｔ、−Ｌｅｕ。

Ｌｙｓ、　Ｍｅｔ、　Ｎａｌ、βＮａ１％Ｎｂｇ、　Ｎ
ｌｅ、　Ｎｖａ、　Ｏｒｎ。

Ｐｈｅ、　ＰｉａＳＰｒｏ、　Ｐｙａ％Ｓｅｒ、　Ｔｈ
ｒＳＴｉａＸＴｉｃ。

Ｔｒｐ、　ＴｙｒまたはＶａｔであり、Ｅは、０〜２個
のアミノ酸が相互にペプチド形式で結合している基であ
りそのアミノ酸はＡｂｕ、　　Ａｌａ、　　Ｃａｌ、　
Ｈｉｓ、　　ｌ１ｅＸ　Ｌｅｕ、　　Ｍｅｔ、　Ｎｌｅ
。

Ｎｖａ、　Ｐｈｅ、　ＴｒｐＸＴｙｒおよびＶａｌより
成る群より選択され、 Ｑは０またはＮＲ１６であり、 Ｙは−ＣｔＨ２ｔ−Ｒ”　　−ＣｔＨ２ｔ−Ｒ”または
−ＣｗＨｚｖ−（ＣＲ’　”）ｓ−ＣｔＬｔ−Ｒ”であ
り、Ｔは０またはＮＲ１４であり、 ＬはＣＨまたはＮであり、 Ｒ２、Ｒ５、Ｒ′、Ｒ１０およびＲ目は、それぞれＨま
たはＡであり、 Ｒ３、Ｒ１およびｐ目は各々Ｈ，Ａ、　Ａｒ、　Ａｒ−
アルキル、Ｈａｔ、　Ｈｅｔ−アルキル、置換されてい
ないかまたは置換基として、１個またはそれ以上のＡ、
ＡＯおよび／またはＨａＱを有し、３〜７個のＣ［子を
有するシクロアルキル、４〜１１個のＣ［子を存するシ
クロアルキルアルキル、それぞれ、７〜１４個の０Ｍ子
を有するビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル、
またはそれぞれ８〜１８個のＣ原子を有するビシクロア
ルキルアルキルまたはトリシクロアルキルアルキルであ
り、 Ｒ１およびＲ１３はそれぞれ（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＮＨ
，）または−〇であり、 Ｒ’８ヨびＲ７は、それぞれＨｌＡ、、　−Ｃ（＝Ｎ）
Ｉ）−ＭＨ２または一〇（＝ＮＨ）−ＮＨＣＮであり、
また、Ｒ６はＡｃであってもよく、 Ｒ１２は一５ｏ、Ｈ，−５ｏ□ＮＨ，、−Ｓｏ、ＮＨＡ
、　−５ｏ２ＮＡ、、Ｎｆ（２、−？ＪＨＡ、−ＮＡ、
、−ＭＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨｚ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ
）−ＮＨＣＮ、−ＮＨ−Ｃｏ−ＭＨ２、−ＮＨ−Ｃｏ−
ＮＨＡ。

−ＮＨ−Ｃｏ−ＮＡ　２、−ＮＨ−Ｃ５−ＭＨ２、−Ｎ
Ｈ−ＣＳ−ＮＨＡまたは−ＮＨ−Ｏ５−ＮＡ２であり、 ｎ８よびＳはそれぞれｌまたは２であり、ｍ、ｐＳｒ、
ｔおよびＷはそれぞれ０．１．２．３．４．５．６．７
．８．９またはＩＯであり１ ９、ｙ８よびＺはそれぞれＯまたは１であり、Ａｒは置
換されていないかまたは置換基として１個またはそれ以
上のＡＳＯＡ、　ＨａｆｆＳＣＦ、、ＯＨ。

ＮＯ□、ヒドロキシアルキル、ＭＨ２、ＮＨＡ１ＮＡ２
、ＮＨＡＣ％ＳＡ％５Ｏ−Ａｓ　ｓｏ、−Ａ％　５ＯＪ
Ｈｚ、Ｓｏ、ＮＷＡ。

Ｃ００Ｈ１ＣＯＯＡ％Ｃ０ＮＨ，、ＣＮ、アミノアルキ
ル、ＨＡＮ−アルキル、Ａ２Ｎ−アルキル、Ａ、Ｎ“ア
ルキルＡｎ−および／またはグアニジニルアルキルを有
しているフェニル、または未置換す７チルであり、 Ｈｅｔは１〜４個のＮ［子、０原子および／またはＳ原
子を有する飽和または不飽和の５−員または６−員のへ
テロ環状基であり、この基はベンゼン環と縮合していて
もよくぞして／または置換基として１個またはそれ以上
のＡ。

ｏＡ、ｌａα、ＣＦ３、ＯＨ，Ｎｏ、、カルボニル酸素
、ＮＨ，、ＮＨＡ、　ＮＡｚ、ＮＨＡｃ、　ＳＡ、　５
ｏ−Ａ、　ｓｏ、−Ａ。

ＳＯ□ＮＨ，、ＳＯ□ＮＨＡ、　Ｃ０ＯＨ，Ｃ００Ａ、
　ＣＯＮＨ２、ＣＮ。

ＮＨ−Ｓｏ、−Ａ、　Ａｒ、　Ａｒ−アルキル、Ａｒ−
アルケニル、ヒドロキシアルキルおよび／またはアミノ
アルキルを有していてもよく、モして／またはそのＮヘ
テロ原子および／またはＳヘテロ原子は酸化されていて
もよい、 ＨａＱはＦ　、　ＣＱ、　Ｂｒまたは■であり、Ａｃは
Ａ−ＣＯ−１Ａｒ−ＣＯ−１Ａｒ−アルキル−ＣＯ−１
Ａ−〇−ＣＯ−１ＡＲ−０−ＧＯ−１Ａｒ−アルキル−
０−ＣＯ−１またはＡ−ＮＨ−Ｇｏ−であり、 Ａｎ−は陰イオンであり、この陰イオンは、それに代え
て式■の化合物中に含まれるカルホキ・ンル基がカルボ
キシレート陰イオンの形である場合には存在しなくても
よく、 一アルキルーは１〜８個のＣ原子を有するアルキレン基
であり、そして Ａは１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、 また式中において、１個またはそれ以上の−ＮＨ−Ｃ〇
−基は１個またはそれ以上の−ＮＡ−ＣＯ−基により置
き換えられていてもよい〕 で示される新規アミノ酸誘導体、およびそれらの塩に関
する。

類似化合物はＥＰ−Ａ２４９０９６に開示されている。

本発明の目的は、価値ある性質を有する新規化合物、特
に医薬の製造に用いることができる化合物を見出すこと
にある。

本発明者らは、式１の化合物およびそれらの塩が極めて
価値ある性質を有していることを見出した。特にそれら
はヒト血漿レニンの活性を阻害する。この作用は、例え
ばＦ、Ｆｙｈｒｑｕｉｓｔ　ｅｔａｌ、、　Ｃｌ１ｎ、
　Ｃｈｅｍ、　２２．２５０〜２５６（１９７６）の方
法により検出することができる。注目すべき点はこれら
の化合物がレニンの極めて特異的な阻害剤である点であ
る；一般に、他のアスバルチルプロティナーゼ（例えば
ペプシンおよびカテプシンＤ）の阻害に必要なこれら化
合物の濃度は、レニン阻害に対するものよりも約１００
〜１００１高い。血圧および／または心搏数に対するそ
れら化合物の作用、および血漿中レニン活性ノ抑制は更
に、有意識猿、例えば雌猿（Ｍａｃａｃａｆａｓｃｉｃ
ｕｌａｒｉｓ）で測定することができる：この場合に、
血圧および心搏数は、Ｍ、　Ｊ、　Ｗｏｏｄ　ｅｔ。

ａｌ、、　Ｊ、　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　４　、２
５１〜２５４（１９８５）の方法を変形することによっ
て測定することができる。この場合にレニン活性を刺激
するために動物を塩分排泄剤（５ａｌｕｒｅｔｉｃ）で
前処理しておくのが好ましい。血漿レニン活性測定用の
血液検体は、大腿静脈の穿刺により採取することができ
る。

本発明に係る化合物は、人間および動物の医療における
薬学的に活性な物質として、特に、心臓および血管の疾
患、特に高血圧、心不全およびアルドステロン症の予防
および治療に用いることができる。更に、本発明に係る
化合物は、高血圧またはアルドステロン症（ｈｙｐｅｒ
ａｌｄｏ−ｓｔｅｒｏｎｉｓｍ）患者において、レニン
活性の病理学的状態維持に対する可能性としての寄与を
測定するために、診断目的に用いることができる。

かかる診断試験の手順は、ＥＰ−Ａ７７０２Ｂに示され
たものと類似なものとすることができる。

本明細書中において使用されるアミノ酸残基についての
省略記号は、下記の掲げるアミノ酸の基−ＮＲ’−Ｒ＃
−ＣＯ−１一般に−ＮＨ−Ｃ，ＨＲ−ＣＯ−（式中Ｒ１
Ｒ′およびＲ“は各アミノ酸について知られている特定
の意味を有する）を表わすものとする：Ａｂｕ　　　２
−アミノ酪酸 Ａｄａ　　　３−（１−アダマンチル）−アラニンＡＨ
ＣＨ４Ｓ−アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ−６ＨＣＰ ＨＰＰ ｌａ βＡｌａ ｒｇ ｓｎ ｓｐ ｉａ ａｔ ａｂ ＡＣＨ ＡＣＰ ＡＭＨ シクロヘキシル−ヘキサン酸 ４Ｓ−アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ−５ −シクロへキシル−ペンタン酸 ４Ｓ−アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ−５ −フェニル−ペンタン酸 アラニン β−アラニン アルギニン アスパラギン アスパラギン酸 ３−（２−ベンズイミダゾリル）−ア ラニン ３−シクロへキシルアラニン ２．４−ジアミノ酪酸 ３Ｓ、４Ｓ−ジアミノ−６−シクロヘキシル−ヘキサン
酸 ３Ｓ　、　４５−ジアミノ−５−シクロヘキシル−ペン
クン酸 ３Ｓ、４Ｓ−ジアミノ−６−メチル−ヘプタン酸 ＤＡＰＰ　　　３Ｓ、４Ｓ−ジアミノ−５−７エニルー
ペンタン酸 Ｆｔｒ　　　Ｎ−ホルミル−トリプトファンＧｉｎ　　
　　グルタミン Ｇｌｕ　　　　グルタミン酸 Ｇｌｙ　　　グリシン Ｈｉｓ　　　　ヒスチジン Ｎ（ｉｍ）−Ａ−Ｈｉｓ　　イミダゾール環の１位また
は３位がＡにより置換されているヒスチジ ン Ｈｐｈ　　　ホモ−フェニルアラニン（−２−アミノ−
４−フェニル酪酸） ｆｌｅ　　　インロイシン Ｌｅｕ　　　ロイシン ｔｅｒｔ、−Ｌｅｕ　　ｔｅｒｔ−ロイシンＬｙｓ　　
　リジン Ｍｅｔ　　　メチオニン ａＮａ１３　　（σ−ナフチル）−アラニンβＮａｌ　
　３　　（β−ナフチル）−アラニンＮｂｇ　　　　（
２−ノルボルニル）−グリシンＮｌｅ　　　　ノルロイ
シン Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ　　Ｎ−メチル−ヒスチジンＮ−Ｍｅ
−Ｐｈｅ　　Ｎ−メチル−フェニルアラニンＮｖａ　　
　ノルバリン Ｏｒｎ　　　オルニチン Ｐｈｅ　　　フェニルアラニン Ｐｉａ　　　３’　　（ピペリジル）−アラニン〔例え
ば２−Ｐｉａ３−（２−ピペリジル）−アラニン〕 Ｐｒｏ　　　　プロリン Ｐｙａ　　　３　　（ピリジル）−アラニン〔例えば３
−Ｐｙａ　３−　（３−ピリジル）−アラニン〕 Ｓｅｒ　　　セリン Ｓｔａ　　　スタチン Ｔｈｒ　　　　トレオニン Ｔｉａ　　　３　　（チエニル）−アラニン〔例えば２
−Ｔｉａ　３−　（２−チエニル）−アラニン〕 Ｔｉｃ　　　　１，２，３．４〜テトラヒドロイソキノ
リン−１−カルボン酸 Ｔｒｐ　　　　トリプトファン Ｔｙｒ　　　チロシン Ｖａｔ　　　バリン 以下の記号はそれぞれ次の意味を表わす。

ＡＤＰＡ　　　Ｎ−２−アミノ−５，６−シメチルー３
−ピラジニルメチル−アミド ＡＭＰＡ　　　Ｎ−４−アミノ−２−メチル−５−ピリ
ミジニルメチル−アミド ＢＤＰ　　　２−ベンジル−５−（Ｎ−３−ジメチルア
ミノプロピル−カルバモイル）− プロピオニル ＢＯＣｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニルＢＯＭ　　　ベ
ンジルオキシメチル ｉｍｉ−ＢＯＭ　　イミダゾール環の１位にあるベンジ
ルオキシメチル ＣＢＺ　　　ベンジルオキシカルボニルＤＣＣ　Ｉ　　
　ジシクロへキシルカルボジイミドＤＭＦ　　　ジメチ
ルホルムアミド ＤＮＰ　　　２，４−ジニトロフェニルｉｍｉ−ＤＮＰ
　　イミダゾール環の１位にある２．４−ジニトロフェ
ニル ＥＴＯＣ　　　エトキシカルボニル ＦＭＯＣ　　　９−フルオレニルメトキシカルボニルＨ
ＯＢｔ　　　ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールＩ　Ｐ
ＯＣ　　　イソプロポキシカルボニルＮＤＰ　　　２−
（１−ナフチルメチル）−３−（Ｎ−３−ジメチルアミ
ノ−プロピル−カ ルバモイル）−プロピオニル ＯＭｅ　　　メチルエステル ＯＥｔ　　　エチルエステル ＰＯＡ　　　フェノキシアセチル 前述のアミノ酸が二以上のエナンチオマー形として存在
し得る場合には、すべてのこれらの形およびそれらの混
合物（例えばＤＬ形）は、本明細書中における式Ｉの化
合物の概念中に包含される。Ｌ−形は好ましい化合物で
ある。以下、個々の化合物の記載において、それらのア
ミノ酸の省略形は、別にことわりのない限り、Ｌ−形に
関する。

本発明は更に、式Ｉのアミノ酸誘導体およびその塩の製
造方法に係るものである。その製造方法は、式Ｉのアミ
ノ酸誘導体の官能性誘導体から加溶媒分解剤または水素
添加分解剤で処理することにより遊離させるか、または
、式■Ｒ１−Ｇ’−ＯＨ　　　　　　　　ｎ （式中Ｇ１は （ａ）存在しないか、 （ｂ）　ｚｌ （ｃ）　Ｚ−Ｗ。

（ｄ）　Ｚ−Ｗ−Ｅ’。

（ｅ）　Ｚ−Ｗ−Ｅであり、また Ｗは一ＮＲ”−ＣＨＲ”−ＣＲ’−（ＣＨＲ’）ｎ−Ｃ
ｏ−である）で示されるカルボン酸を、弐■ −Ｇ２Ｉ （式中６２は （ａ）　−Ｚ−Ｗ−Ｅ−Ｑ−Ｙ。

（ｂ）　−Ｗ−Ｅ−Ｑ−Ｙ。

（ｃ）　−Ｅ−Ｑ−Ｙ。

（ｄ）　−Ｅ２−Ｑ−Ｙ。

（ｅ）　−ＮＲ”−Ｙであり、 Ｅｌ＋Ｅ２は、−緒になってＥを表わす）で示されるア
ミノ化合物と反応させ、そして式Ｉの化合物中の官能的
に修飾されたアミノ基および／またはヒドロキシル基を
適切な場合には、加溶媒分解剤または水素添加分解剤で
処理することにより遊離させ、および／または式Ｉ　（
Ｒ４−（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，　ＮＨ，））の化合物
の製造のために式Ｉ（Ｒ’＝Ｏ）のアミノケト酸誘導体
を還元しまたは還元アミノ化し、および／または式１の
化合物を酸で処理することによりその塩に変えることを
特徴とする前記方法に関する。

本明細書中において、以下の基およびパラメータＲ１〜
Ｒ１′　ＺＳ　ＥｌＱｌＹ，ＴＸ　Ｌ１ｍ１ｎｓｐｓｒ
Ｓ５％仁、Ｗ％ＸＳ”１％ＺｓＡｒｓＨａｔ，　Ｈａ（
２，　Ａｃ，　Ａｎ％Ａ％Ｇ’，　Ｇ”、Ｅｌ，　Ｅ２
、Ｗは特段の指示がなければ式■、■または■につぃて
示された意味を有する。

前述の式中のＡは、１〜８、好ましくは１、２、３また
は４個のＣ原子を有する。Ａは好ましくはメチル、更に
エチル、プロピル、インフロビル、ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ、−ブチルまたはｔａｒｔ、−ブチル、および
ペンチル、■−２−または３−メチルブチル、１．１−
　１．２−または２．２−ジメチルプロピル、■−エチ
ルプロピル、ヘキシル、１−　２−　３−または４−メ
チルペンチル、１．１−　１．２−　１．３−１２．２
−２．３−または３．３−ジメチルブチル、ｌ−または
２−エチルブチル、■−エチルー１−メチルプロピル、
ｌ−エチル−２−メチルブチル、１．１．２−または１
．２．２−　）ジメチルプロピル、ヘプチルまたはオク
チルである。

シクロアルキルは好ましくはシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへ
ブチルであるが例えば１−２−または３−メチルシクロ
ペンチル、または１−　２−　３−または４−メチルシ
クロヘキシルであってもよい。

相対応して、シクロアルキルアルキルは好ましくはシク
ロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロ
ブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチ
ルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシル
メチル、２−シクロヘキシルエチルであるが例えば１−
２−または３−メチルシクロペンチルメチル、まＩ；は
１−２〜３−または４−メチルシクロヘキシルメチルな
どであってもよい。

ビシクロアルキルは好ましくはｌ−または２−デカリル
、２−ビシクロ（２，２，１）ヘプチルまたは６，６−
シメチルー２−ビシクロ（３，１，１）−ヘプチルであ
る。

トリシクロアルキルは好ましくは１−アダマンチルであ
る。

ＨａＱは好ましくはＦ、ＣＩ２またはＢｒであるが■で
あってもよい。

Ａｃは好ましくはＡ−Ｃｏ−１例えばアセチル、プロピ
オニルまＩ；はブチリル、Ａｒ−Ｃｏ−例えばベンゾイ
ル、ｏ−ｍ−またはｐ−メトキシベンゾイルまたは３，
４〜ジメトキシベンゾイル、またはＡ−ＮＨ−Ｃｏ−例
えばＮ−メチル−またはＮ−エチルカルバモイルである
。

Ａ「は好ましくはフェニルであり、そｔ、　”ｒ　ｙ　
ｔ：好ましくは。−ｍ−またはｐ−トリル、Ｏ−ｍ−ま
たはｐ−エチルフェニル、ｏ−ｍ−またはｐ−メトキシ
フェニル、０−　ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、Ｏ
−ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ　−ｍ　−マｆ：
　ハｐ　−フロモーｙ　エニ／ｌ／　、Ｏ−ｍ　−マｆ
：　ハｐ−ヨード７エ二ル、０−　ｍ−またはｐ−トリ
フルオロメチルフェニル、０−　ｍ−またはｐ−ヒドロ
キシフェニル、０−　ｍ−またはｐ−スルファモイルフ
ェニル、２，３−１２，４−１２，５−１２．６−１３
，４−または３，５−ジメトキシフェニル、３，４．５
−　トリメトキシフェニル、Ｏｍ−またはｐ−アミノフ
ェニル、０−　ｍ−またはｐ−アミノメチルフェニル、
ｏ−ｍ−またはｐ〜ジメチルアミノメチルフェニル、０
−　ｍ−またはｐ　−グアニジノメチルフェニル、また
はｌ−または２−ナフチルである。

相対応して、Ａｒ−アルキルは好ましくは、ベンジル、
ｌ−または２−フェニルエチル、０−ｍ−またはｐ−メ
チルベンジル、１−ｔたは２−ｏ−−ｍ−または−ｐ−
１−リルエチル、Ｏｍ−またはｐ−エチルベンシル は２−ｏ−−ｍ−またはーｐ−エチルフェニルエチル、
ｏ−ｍ−またはｐ−メトキシベンジル、ｌ−または２−
ｏ−−ｍ−またはーｐ−メトキシフェニルエチル、Ｏ−
ｒｒｌ−またはｐ−フルオロベンジル、ｌ−または２−
ｏ−一ｍ−ｔたは一ｐーフルオロフェニルエチル、０−
　ｍ−またはｐ−クロロベンジル、ｌ−！たは２−ｏ−
−ｍ−またはーｐ−クロロフェニルエチル、０−　ｍ−
またはｐ−ブロモベンジル、１−または２−ｏ−−ｍ−
またはーｐ−ブロモフェニルエチル、０−　ｍ−または
ｐ−ヨードベンジル、１−または２−ｏ−−ｍ−または
−ｐ−ヨードフェニルエチル、〇−ｍ−またはｐ−トリ
フルオロメチル−ベンジル、ｏ　−　　ｍ−またはｐ−
ヒドロキシベンジル、２、３−、２，４−、２，５−、
２，６−、３，４−または３．５−ジメトキシベンジル
、３，４．５−１−ジメトキシベンジル、０−　ｍ−ま
たはｐ−アミノベンジル、０−　ｍ−またはｐ−アミノ
メチルベンジル、ｏ’−ｍ−またはｐ−ジメチルアミノ
−メチルベンジル、ｏ−ｍ−またはｐ−グアニジノメチ
ルベンジル、または１−または２〜す７チルメチルであ
る。

Ｈｅｔは好ましくは２−または３−フリル、２−または
３−チエニル、■−２−または３−ピロリル、１−２−
　４−または５−イミダゾリル、１−　３−　４−また
は５−ピラゾリル、２−４−または５−オキサシリル、
３４−または５−イソオキサシリル、２−４−または５
−チアゾリル、３−４−または５−インチアゾリル、２
−３−または４−ピリジル、２−　４−　５−または６
−ピリミジニル、更に、好ましくは１．２．３−トリア
ゾール−■−４−または−５−イル、１．２．４−１−
リアゾール−１−−３−または−５−イル、ｌ−または
５−テトラゾリル１．１，２．３−オキサジアゾール−
４−または−５−イル、１．２．４−才キサジアゾール
−３−または−５−イル、１，３．４−チアジアゾール
−２−または−５−イル、１．２．４−チアジアゾール
−３−または−５−イル、２．１．５−チアジアゾール
−３−または−４−イル、２−　３−　４−　５−また
は６−２Ｈ−チオピラニル、２−３−または４−４Ｈ−
チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニ
ル、２−　３−　４−　５−　６〜または７−ベンゾフ
リル、２−　３−　４−　５−６−または７−ベンゾチ
エニル、１−２−３−　４−　５−　６−または７−イ
ンドリル、１−　２−　３−　４−　５−　６−または
７−イソキノリル、ｌ−２−４−または５−ベンズイミ
ダゾリル、１−　３−　４−　５６−または７−ベンゾ
ピラゾリル、２−４−　５−　６−または７−ベンズオ
キサゾリル、３−　４−　５−　６−または７−ベンズ
イソオキサゾリル、２−　４−　５−　６−または７−
ベンゾチアゾリル、２−　４−　５−６−または７−ベ
ンズイソチアゾリル、４−５−６−または７−ベンズ−
２，１，３−オキサジアゾリル、２−　３−　４−　５
−　６−７−または８−キノリル、ｌ−３−４−５−６
−７−または８−イソキノリル、１２−　３−　４−ま
たは９−力ルパゾリル、８−または９−アクリジニル、
３−　４−　５６−７−まｌ；は８−シンノリル、２−
４−　５−　６−　７−または８−キナゾリルである。

それらへテロ環ラジカルは部分的にまたは完全に水素添
加されていてもよい。従ってＨｅＬは、例えば、２，３
−ジヒドロ−２−−３−−４−または−５−フリル、２
，５−ジヒドロ−２−−３−−４−または−５−フリル
、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、テトラヒド
ロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１
−−２−−３−−４−または−５−ピロリル、２．５−
ジヒドロ−１−−２−３−−４−または−５−ピロリル
、■２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−
−２−または−４−イミダゾリル、２．３−ジヒドロ−
１−−２−−３−−４−または−５−ピラゾリル、テト
ラヒドロ−１−３−または−４−ピラゾリル、１．４−
ジヒドロ−１−−２−−３−または−４−ピリジル、１
．２，３．４−テトラヒドロ−１−−２−３−−４−−
５−または−６−ピリ ジル、１，２．３．６−チトラヒドロー１−　−２−−
３−　−４−　−．５−または−６−ピリジル、１−　
２−　３−または４−ピペリジニル、２３−または４−
モルホリニル、テトラヒドロ−２−−３−または−４−
ピラニル、１．４−ジオキサニル、ｌ、３−ジオキサン
−２−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−一３
−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−−２
−−４−または−５−ピリミジニル、１−２−または３
−ピペラジニル、１．２，３．４−テトラヒドロ−１−
−２−−３−４−−５−−６−−７−または− ８−キノリル、１，２，３．４−テトラヒドロ−１−７
−または−８−イソキノリルなとであってもよい。

前記へテロ環ラジカルは示される如く置換されていても
よい。Ｈｅｔは好ましくは例えば、２−アミノ−４−チ
アゾリル、４−カルボキシ−２−チアゾリル、４−カル
バモイル−２−チアゾリル、４−（２−アミノエチル）
−２−チアゾリル、４−アミノ−２−メチル−５−ピリ
ミジニル、２−アミノ−５，６−シメチルー３−ピラジ
ニル、４−カルバモイルピペリジノ、更に、例えば３−
４−または５−メチル−２−フリル、２−４−または５
−メチル−３−フリル、２．４−ジメチル−３−フリル
、５−ニトロ−２−フリル、５−スチリル−２−′フリ
ル、３−４−または５−メチル−２−チエニル、２−４
−まＩ；は５−メチル−３−チエニル、３−メチル−３
−ｔｅｒｔ、−ブチル−２−チエニル、５−クロロ−２
−＋エニル、５−フェニル−２−または−３−チエニル
、ｌ−３−４−または５−メチル−２−ピロリル、■−
メチルー４−まには−５−二トロー２−ピロリル、３，
５−ジメチル−４−エチル−２−ピロリル、４−メチル
−５−ピラゾリル、５−メチル−３−インオキサシリル
、３．４−ジメチル−５−インオキサシリル、４−また
は５−メチル−２−チアゾリル、２−または５−メチル
−４−チアゾリル、２−または４−メチル−５−チアゾ
リル、２，４−ジメチル−５−チアゾリル、３−　４−
　５＝または６−メチル−２−ピリジル、２−４５−ま
たは６−メチル−３−ピリジル、２−または３−メチル
−４−ピリジル、３−４５−または６−クロロ−２−ピ
リジル、２４−５−または６−クロロ−３−ピリジル、
２−マ１：は３−クロロ−４−ピリジル、２．６−ジク
ロロピリジン、２−ヒドロキシ−３−４−−５−または
−６−ピリジル（−ＩＨ−２−ピリドン−３−−４−−
５−または−６−イル）、５−フェニル−ＩＨ−２−ピ
リドン−３−イル、５−ｐ−メトキシフェニル−ＩＨ−
２−ピリドン−３−イル、２−メチル−３−ヒドロキシ
−４−ヒドロキシメチル−５−ピリジル、２−ヒドロキ
シ−４−アミノ−６−メチル−３−ピリジル、３−Ｎ’
−メチルウレイド−ＩＨ−４−ピリドン−５−イル、４
−メチル−２−ピリミジニル、４．６−シメチルー２−
ピリミジニル、２−５−または６−メチル−４−ピリミ
ジニル、２，６−シメチルー４−ピリミジニル、２．６
−シヒドロキシー４−ピリミジニル、５−クロロ−２−
メチル−４−ピリミジニル、３−メチル−２−ベンゾフ
リル、２−エチル−３−ベンゾフリル、７−メチル−２
−ベンゾチエニル、ｌ−２−４−５− ６−または７−メチル−３−インドリル、１−メチル−
５−または−６−ベンズイミダゾリル、１−エチル−５
−または−６−ベンズイミダゾリル、３−　４−　５−
　６−　７−または８−ヒドロキシ−２−キノリル、２
−オキソ−ピロリジノ、２−オキソ−ピペリジノ、２．
５−ジオキソピロリジノまたは３−ベンジル−２，５−
ジオキソピロリジノなどであってもよい。

Ｚは好ましくはｃｔｙ、　βＡｌａまたはＨｉｓであり
、また更に好ましくはＡｂｕ、　Ａｄａ、　Ａｓｎ１Ｂ
ｉａ、　Ｃａｔ。

Ｇｌｎ、　Ｇｌｙ、　Ｎ（ｉｍ）−メチル−Ｈ４５，Ｌ
ｅｕ、　Ｎａｌ。

βＮａｌ、　Ｎ１ｅ１Ｐｈｅ、　Ｐｉａ、　ＰｙａＸＴ
ｉａ、丁ｒｐまｆ−はＴｙｒである。

パラメータｎおよびＳはそれぞれ好ましくはｌであり、
またｍｓ　　ｐおよびｒはそれぞれ、０、■、２．３．
４．５または６である；特定的には、ｍは好ましくは２
．３．４．５または６（特に、４．５または６）であり
、ｐは好ましくは０であり、モしてｒは好ましくは１ま
たは２である。基ｃｔＬｔおよびＣｗＨｚｗは好ましく
はそれぞれ−ＣＨ２−ｌ−（ＣＨ２）２−’、−ｃｉｒ
（ｃＨｘｌ、−ＣＨ（イソブチル）−または−ＣＨ（ｓ
ｅｃ、−ブチル）−である：基ＣｔＨｚｔは不存在（ｔ
−０）であってもよくまた好ましい。パラメータＸＳ　
Ｖおよび２は各々好ましくはｌである。

Ｔは好ましくはＮＲ１４、特にＮＨ，および更に、Ｎ（
Ｃ）１．）またはＮ（Ｃ２Ｈ５）である。

Ｌは好ましくはＣＨである。

従って、Ｒ１は好ましくは（Ｒ’Ｒ’Ｎ−ＣｍＨｘｍ−
ＮＲ”−ＣＯ−ＣｒＨｚｒ）−Ｌ（Ｒ’−ＣｐＨｚｐ）
−ＣＯ−１また他方において好ましくは（Ｒ’Ｒ’Ｎ−
ＣｍＨｉｍ−Ｔ−ＧＯ−ＣｒＨｚｒ）　−ＣＨ（Ｒ’−
ＣｐＨ，、）−ＧＯ−１特に好ましく　ｌｅｔ　（Ｒ’
Ｒ’Ｎ−ＣｍＨｚｍ−ＮＲ”−Ｃｏ−ＣｒＨｚｒ）−Ｃ
Ｈ（Ｒ’−ＣｐＨｚｐ）−Ｃｏ−である。Ｒ１のより好
ましい意味のものとしては、（Ｒ’Ｒ’Ｎ−Ｃ，、Ｈ２
ｍ−ＮＨ−ＧＯ−ＣｒＨｚｒ）−ＣＨ（Ｒ”−ＣｐＨｚ
ｓ＝）−ＧＯ−（Ｒ’Ｒ’Ｎ−（ＣＨｚ）ｍ−ＮＨ−Ｇ
Ｏ−（ＣＨｚ）ｒ）−ＣＨ（Ｒ’−（ＣＨｚ）ｐ）−Ｃ
Ｏ−１（Ｒ’Ｒ’Ｎ−（ＣＪ）ｍ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ
ｚ）ｒ）−ＣＨ（Ａｒ−（ＣＨ２）ｐ）−ｃｏ−１（Ｒ
’Ｒ’Ｎ−（ＣＨｚ）ｌＴｌ−ＮＨ−ＧＯ−（ＣＨｚ）
ｒ）ＣＨ（ＡｒＣＨｚ）−ＣＯ−１（Ｒ’Ｒ’Ｎ−（Ｃ
Ｈｚ）ｍ−ＮＨ−ＧＯ−（ＣＨｚ））−ＣＨ（Ａｒ−（
ＣＨ２）２−ＣＯ−および（Ｒ’Ｒ’Ｎ−（ＣＨｚ）ｍ
−ＮＨ−ＧＯ（ＣＨ２））−ＣＨ（ＡｒＣＨ，）−ＣＯ
−（式中ｍは好ましくは２または３でありまたＡｒは好
ましくはフェニルまたはｌ−または２−ナフチルである
）である。

特に好ましい基Ｒ１はＢＤＰおよびＮＤＰである。

Ｒ２５Ｒ５，Ｒ＠、Ｒ７、Ｒ”８よびＲ”　ハ好マシく
ハＨまたはメチル、更にエチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルまｔ；はイソブチルであり、またＲ６は好ま
しくは−Ｇ（＝ＮＨ）−ＮＨｚまたは一〇（＝ＮＨ）−
ＮＨ−ＣＮである；これら後二者の場合において、Ｒ７
は好ましくは同時にＨである。基Ｒ’Ｒ’Ｎ−は従って
好ましくはジメチルアミノ、更にアミノ、メチルアミノ
、エチルアミノ、ジエチルアミノ、グアニジノまたはＮ
′−シアノグアニジノである。

。が２のときは、２個の基Ｒ５は同一であってもあるい
は相互に異なっていてもよい；この場合に一方の基Ｒ５
がＨでありそして他方がＡ１特にイソプロピルであるの
が好ましい。基−（ＣＨＲ’）ｎは好ましくは−ＣＨ２
−ＣＩＡ−ｌ特に−ＣＨ，−（Ｈ（イソプロピル）−で
ある。

Ｒ３は好ましくはシクロヘキシルメチル、更に好ましく
はＡ１特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｓｅｃ、−ブチル、ペンチル、イ
ンペンチル、（３−メチルブチル）または２−メチルブ
チル、フェニル、ベンジル、ｐ−クロロベンシル、２−
シクロヘキシルエチル、ビシクロ−（２，２，１）ヘプ
チル−２−メチルまたは６．６−シメチルビシクロー（
３，１，１）へブチル−２−メチルである。

Ｒ４およびＲ１３はそれぞれ好ましくは（Ｈ，ＯＨ）で
ある。

Ｒ８は好ましくはＡｒ、特にフェニル、ｏ　−ｍ−また
はｐ−メトキシフェニルまたは１−または２−ナフチル
である。

Ｒ９は好ましくはＨである。

基Ｗは好ましくは−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＨＯＨ−ＣＨ２
−ＣＯ−１特にＡＨＣＰ、　ＡＨＣＨＳＳＬａまたはＡ
ＲＰＰである。基Ｗは更に、好ましくは−ＮＨ−ＣＨＲ
３−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ，−ＧＯ−１特にＤＡＣＰＳ
ＤＡＣＨ，ＤＡＭＨまたはＤＡＰＰである。

基Ｗは少くとも１個のキラール中心を有している。更な
るキラール中心が基Ｒ’−Ｒ’、　Ｚ、　Ｅ。

ＱおよびＹに存在してもよい。従って式■の化合物は様
々な、光学的に不活性な、または光学的に活性な形で存
在し得る。式■はすべてのこレラノ形ヲ包含スル。Ｗが
−ＮＨ−ＣＨＲ３−Ｃ，Ｒ’−ＣＨ２Ｃｏ−（Ｒ’は（
Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ％ＮＨ，）である〕であるときは
〕３Ｓ−ヒドロキシー４５−アミンエナンチオマおよび
３Ｓ、４Ｓ−ジアミノエナンチオマーが好ましい。省略
形ＡＨＣＰ、　ＡＨＣＨ，Ｓｔａ。

ＡＨＰＰ、　ＤＡＣＰ、　ＤＡＣＨ，ＤＡＭＨおよびＤ
ＡＰＰは常に３５４５形に関する。

前述の置換されたシクロアルキルおよびフェニル基は好
ましくは１〜３個特に１〜２個、の置換分を有する。

Ｅは好ましくは前記アミノ酸残基のうちの一つ、特にｌ
ｉｅまたはＬｅｕである；更にＥは好ましくは不存在で
あるか、または好ましくはＡｂｕ。

Ｃａｌ、　ＭｅｔＳＮｌｅ、　Ｎｖａ、　Ｐｈｅまたは
Ｖａｌである。

Ｑは好ましくはＮＲＩＩ＋、特にＮＨまたはＮ（ＣＨｔ
）である。

Ｙは好ましくは一〇、Ｈ，ｔ−Ｒ”またはＣｔＨｌｔＲ
”特に−ＣＨ，Ｒ”　　−ＣＨ２Ｒ”または−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｒ”である。

これらにおいてＲ１＋は好ましくはＨ、Ａ　％　Ａｒま
たはＨｅｔ、特定的には、また好ましくはＨ，３〜５個
のＣ原子ををするアルキル、フェニル、ｏ　−ｍ−また
はｐ−アミノメチルフェニル、ｏ　−ｍ−またはｐ−グ
アニジノーメチルフエニル、ｏ　−ｍ−またはｐ−ジア
ルキルアミノメチルフェニル例えばｏ　−ｍ−またはｐ
−ジメチルアミノメチルフェニル、２−３−または４−
ピリジル、２−ヒドロキシ−４，６−シメチルー３−ピ
リジル、４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニルま
たは２−アミノ−５，６−シメチルー３−ピラジニルで
ある。Ｒ１２は好まＬ　＜　バー５Ｏ３Ｈ，−５ＯｚＮ
Ｈｚ、−ＮＡ２、−ＮＡ、”Ａｎｅ、　−ＮＨ−Ｃ（＝
ＮＨ）−ＮＨ，、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＡまたは−ＮＨ−
Ｃ３−ＮＨＡ。

（式中Ａは好ましくはＣＨ，である）である。

基Ｑ−Ｙの特に好ましいものとしては、−ＮＨ−ＣＨ２
−（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル）（“
ＡＭＰＡ”）、−ＮＨ−ＣＨ２−（２−アミノ−５，６
−シメチルー３−ピラジニル）（“Ａ　Ｄ　Ｐ　Ａ　”
　）および−ＮＨ−ＣＨ２−（３−ピリジル）、更に−
ＮＨ−Ａがあげられる。

従って、本発明は、特に前記の基の少くとも１個が前掲
の好ましい意味を有する式Ｉの化合物に関する。いくつ
かの好ましい化合物群は、次の部分式Ｉａ”Ｉｉにより
表わすことができる。

それら部分式は式■に対応し、そして、Ｉａにあっては Ｒ１は（Ｒ’Ｒ’Ｎ−ＣｍＨｚｍ−ＮＨ−Ｇｏ−ＣｒＨ
ｚｒ）　−ＣＨ−（Ａｒ−ＣｐＨ！２）−ＣＯ−であり Ｒ’Ｒ’Ｎはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
エチルアミノ、ジエチルアミノ、グアニジノまたはＮ′
−シアノグアニジノであり、そして Ａｒはフェニル、メトキシフェニルまたはナフチルであ
り： ｒｂにあっては Ｒ１は（Ｒ’Ｒ’Ｎ−（ＣＨｚ）ｍ−ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ
ｚ）ｒ）　−ＣＨ−（Ａｒ−ＣＨ２）−Ｃｏ−であり、 Ｒ’Ｒ’Ｎはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、
エチルアミノまたはジエチルアミノであり、 ｍは２または３であり、そして Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；Ｉｃにあっては Ｒ１はＮＤＰであり： Ｉｄにあっては ＺはＧ　１）’ｓ　　βＡｌａまたはＨｉｓであり；Ｉ
ｅにあっては Ｒ２はＨであり、 Ｒ３はシクロヘキシルメチルであり、 Ｒ４は（Ｈ，ＯＨ）であり、そして −（ＣＨＲ’）ｎ−は−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（
イソプロピル）−であり； Ｉｆにあっては −ＮＲ”−ＣＨＲ３−ＣＲ’−（ＣＨＲ’）ｎ−ＣＯ−
（−Ｗ　）はＡＨＣＰテあ　リ　； ｒｇにあっては Ｅは不存在またはＩｌｅまたはＬｅｕであり：Ｉｈにあ
っては Ｒ１は（Ｒ’Ｒ’Ｎ−ＣｍＨｚｍ−ＮＨ−Ｃｏ−ＣＨｚ
）−ＣＨ（ＡｒＣＨｚ）　−ＣＯ−１Ｒ’Ｒ’Ｎ−Ｃ，
Ｈ２＋、Ｉ−Ｎ（ＡｒＣＨ２）−ＣＯ−またはＩ（Ｏ−
ＣｍＨｚｍ−Ｎ（ＡｒＣＨｚ）−ＧＯ−であり、Ｒ’Ｒ
’Ｎはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル
アミンまたはジエチルアミノであり、 ｍは２．３．４．５または６であり、 Ａｒはフェニルまたはす７チルであり、Ｒ２はＨであり
、 Ｒ１はシクロヘキシルメチルであり、 Ｒ６は（Ｈ，ＯＨ）であり、 −（ＣＨＲ’）ｎ−は−ＣＨ２−または−ＣＨ，ＣＨ（
イソプロピル）−であり、そして ＥはＩｌｅまたはＬｅｕであり； Ｉｉにあっては Ｒ１はＮＤＰであり、 Ｚはｃｔｙｌ　βＡｌａまたは旧Ｓであり、Ｒ２はＨで
あり、 Ｒ１はシクロヘキシルメチルであり、 Ｒ４は（Ｈ，ＯＨ）であり、 −（ＣＨＲ’）ｎ−は−ＣＨ，−または−ＣＨ２Ｃｌ　
（イソプロピル）−であり、そして Ｅは不存在またはｆｌｅである 特に好ましいのは次の化合物である２ １本およびＩａ零〜Ｉｉ本。それらは式ＩおよびＩａ〜
Ｉｉに対応しており、そして、 ＱはＮＨであり、 ＹはＨＳＡまたは−ＣＨ２Ｒ”であり、そしてＲ１１は
ｏ　−ｍ−またはｐ−アミノメチルベンジル、ｏ−ｍ−
またはｐ−グアニジノメチルベンジル、３−ピリジル、
４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニルまたは２−
アミノ−５，６−シメチルー３−ピラジニルである。

Ｉ′およびＩａ’〜１１′。それらは式ＩおよびＩａ〜
Ｉｉに対応しており、そして、 ＱはＮＨであり、そして ＹはＨ，Ａ、４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニ
ルメチルまたは２−アミノ−５，６−シメチルー３−ピ
ラジニルメチルである。

ところで、式１の化合物およびそれらの製造用出発物質
は自体知られているかまたは文献〔例えば標準的成書、
例えばＨｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ著、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　（
有機化学の方法）、Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ社発行、
ＳｔｕｔＬｇａｒｔ　；およびＥＰ−Ａ４５６６５、Ｅ
Ｐ−Ａ７７０２８、ＥＰ−Ａ７７０２９、ＥＰ−Ａ８１
７８３、ＥＰ−Ａ２４９０９６）に記載の方法により、
詳細には前記反応について知られまた適切な反応条件下
に製造されるものである。それに関連して、自体知られ
ており、また本明細書中には詳述されていない変法を用
いることも可能である。

更に、所望により、出発物質を系内で形成し、それらを
反応混合物から単離せずそのまま更に反応させるように
して式Ｉの化合物とすることも可能である。

式Ｉの化合物は、それらをそれらの官能性誘導体から加
溶媒分解、特に加水分解により、または水素添加分解に
より遊離させることによって得ることができる。

加溶媒分解または水素添加分解に対して好ましい出発物
質は、式Ｉにおける１個またはそれ以上の遊離アミノ基
および／またはヒドロキシル基の代わりに相当する保護
されたアミノ基および／またはヒドロキシル基を含むも
の、好ましくは、式ＩにおけるＮ［子に結合したＨ原子
の代わりにアミン保護基を有するもの、例えばＨ４ｓ基
の代わりにＮ（ｉｍ）−Ｒ’−Ｈ１ｓ基（式中Ｒ′はア
ミン保護基、例えばＲＯＭまたはＤＮＰである）を有す
るもの、または式Ｒ’−Ｚ−ＮＲ”−ＣＨＲ”−ＣＨ（
ＮＨＲ’）−（ＣＨＰ’）ｎ−ＧＯ−Ｅ−Ｑ−Ｙで示さ
れるものである。

更なる好ましい出発物質は、ヒドロキシル基のＨ［子の
代わりにヒドロキシル保護基を有するもの、例えば式Ｒ
’−Ｚ−ＮＲ２−ＣＨＲ’−ＣＨ０Ｒ“（ＣＨＲ’）ｎ
−ＣＯ−Ｅ−Ｑ−Ｙ　（式中Ｒ“はヒドロキシル保護基
である）で示されるものである。

更に、二個以上の（同一かまたは異なる）保護されたア
ミノ基および／またはヒドロキシル基が出発物質の分子
中に存在していてもよい。

存在する保護基が相互に異なるときは、多くの場合にそ
れらを選択的に除去することができる。

用語パアミノ保護基″は一般的に知られ、モしてアミノ
基を化学反応から保護（ブロック）するのに適していて
目的とする化学反応が分子の他所において行われた後は
、容易に除去することができる基に関する。かかる基の
典型としては、特に未置換のまたは置換されたアシル−
アリール−（例えばＤＮＰ）、アルアルコキシメチル（
例えばＢＯＭ）またはアルアルキル基（例えばベンジル
、４−ニトロベンジル、トリフェニルメチル）が挙げら
れる。アミノ保護基は目的の反応（または反応シーケン
ス）後に除去されるので、それらの性質および大きさは
他の点では重要でない：しかしながら、好ましいものは
１〜２０個、特に１〜８個のＣ［子を有するものである
。本発明の方法に関連しての用語“アシル基°′は最も
広義に解釈されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂
肪族、芳香族またはへテロ環式のカルボン酸またはスル
ホン酸から導かれるアシル基、および特にアルコキシカ
ルボニル、アリールオキシカルボニル、および特にアル
アルコキシカルボニル基を包含する。かかるアシル基と
しては例えば、アルカノイル、例えばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、アルアルカノイル、例えばフェニル
アセチル；アロイル、例えばベンゾイルまたはトルイル
；アリールオキジアルカノイル、例えばＰＯＡ　、アル
コキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ＥＴＯ
Ｃ。

２．２．２−　トリクロロエトキシカルボニル、ＩＰＯ
Ｃ。

ＢＯＣ，２−ヨードエトキシカルボニル；アルアルキル
オキシカルボニル、例えばＣＢＺ、　　４−メトキシベ
ンジルオキシカルポニル、ＦＭＣ）Ｃなどが挙げられる
。好ましいアミノｇｆ、護基はＢＯＣ％ＤＮＰおよびＢ
ＯＭ、およびＣＢＺｌＦＭＯＣ，ベンジルおよびアセチ
ルである。

用語゛′ヒドロキシル保護基″も同じく一般的に知られ
、そしてヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適
していて、目的とする化学反応が分子の他所において行
われた後は容易に除去することができる基に関する。か
かる基の典型としては前述の未置換のまたは置換されＩ
；アリール、アルアルキルまたはアシル基、およびアル
キル基である。ヒドロキシル保護基は、目的の反応また
は反応シーケンス後に再び除去されるのでそれらの性質
および大きさは重要ではない；好ましい基は１〜２（［
１、好ましくは１〜１０ｍ、のＣ［子を有する。ヒドロ
キシル保護基の例としては、特にｔａｒｔ、−ブチル、
ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホ
ニルおよびアセチルが挙げられるが、ベンジルおよびア
セチルが特に好ましい。

出発物質として使用されるべき式Ｉの化合物の官能性誘
導体は、例えば前述の標準的成書および特許などに記載
されているようなアミノ酸およびペプチド合成の常法に
より、更に、例えば１Ｊｅｒｒｉｆ　１ｅｌｄの固相法
によっても製造することができる。

弐■の化合物のそれらの官能性誘導体からの遊離は、使
用保護基に応じて例えば強酸、好ましくはトリフルオロ
酢酸、または過塩素酸、を用いて行われるが、他の無機
強酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例え
ばトリクロロ酢酸またはスルホン酸例えばベンゼン−ま
ｔ；はｐ−トルエンスルホン酸などを用いても行うこと
ができる。付加的な不活性溶媒を存在させることもでき
るが必ずしも必要ではない。適当で好ましい不活性溶媒
は有機のもの、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテ
ル、例えばテトラヒドロ７ランまたはジオキサン、アミ
ド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ハロゲ
ン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびアルコー
ル、例エバメタノール、エタノールマタはインプロパツ
ール、および水である。更に前述の溶媒の混合物も適し
ている。トリフルオロ酢酸を別の溶媒を添加せずに過剰
に用いたり、過塩素酸を酢酸と７０％過塩素酸の９：ｌ
比況合物として用いるのが好ましい。分解のための反応
温度は好ましくは約０〜約５０’　、好ましくは１５〜
３０°（室温）である。

ＢＯＣ基は、例えば、好ましくは、メチレンクロライド
中の４０％トリフルオロ酢酸を用いて、まｔ；はジオキ
サン中の約３〜５ＮＨＣＱを１５〜３０゜で用いて、ま
たＦＭＯＣ基はジメチルアミン、ジエチルアミンまたは
ピペリジンのＤＭＦ中の約５〜２０％溶液を１５〜３０
″で用いて除去することができる。ＤＮＰ基の険去は、
例えば、２−メルカプトエタノールのＤＩＪＦ／水中の
約３〜ｌＯ％溶液を１５〜３０°で用いて行うこともで
きる。

水素添加分解により除去され得る保護基（例えばＲＯＭ
、　ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒（例えば
、パラジウムなどの貴金属触媒を、好ましくはカーボン
などの担体に担持したもの）の存在下に水素で処理する
ことにより除去することができる。これに適した溶媒は
前述のもの、特に、例えばアルコール、例えばメタノー
ルまたはエタノール、またはアミド、例えばＤＭＦ、な
どである。水素添加分解は、一般に、約０〜１００°の
温度で約１〜２００バールの圧力下に、好ましくは２０
〜３０°で１〜１０バール下に行われる。ＣＢＺ基の水
素添加分解は、例えば、メタノール中５〜１０％Ｐｄ−
Ｃを用いて２０〜３０″で首尾よく行われる。

式Ｉの化合物は、カルボン酸成分（式■）とアミン成分
（弐■）から直接ペプチド合成により得ることもできる
。適当なカルボン酸成分の例とシテハ、部分式Ｒ’−Ｏ
Ｈ，Ｒ’−Ｚ−ＯＨ，Ｒ’−Ｚ−Ｗ−ＯＨ：ｉ：たはＲ
’−Ｚ−Ｗ−Ｅ−ＯＨで示されるもの、またアミン成分
の例としては部分式Ｈ−Ｚ−Ｗ−Ｅ−Ｑ−Ｙ、　Ｈ−Ｗ
−Ｅ−０−Ｙ、　Ｈ−Ｅ−Ｑ−ＹまたはＨ−ＮＲ”−Ｙ
で示されるものが挙げられる。しかしながらペプチド結
合を基Ｅの中で形成することもできる；これは式１２’
−Ｚ−Ｗ−Ｅ　’−ＯＨで示されるカルボン酸を式Ｈ−
Ｅ”−Ｑ−Ｙで示されるアミン化合物と反応させること
より成る（式中Ｅｌ　＋　Ｅ”　＝　Ｅ　）。これに用
いられる好ましい方法は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌ、　１．ｃ、、　Ｖｏｌ。

１５／　ＩＩ　、　１〜８０６頁（１９７４）などに北
載されているようなペプチド合成に慣用されているもの
である。

反応は、好ましくは、脱水剤、例えばカルボジイミド、
例えばＤＣＣＩまたはジメチルアミノプロピルエチルカ
ルポジイミド ンホスホン酸無水物（Ａｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．　　９
２，　　１２９（１９８０）参照）、ジフェニルホスホ
リルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニ
ル−１．２−ジヒドロキノリンなどの存在下に、不活性
溶媒、例えばハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタン
、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサ
ン、アミド、例えばＤＭＦまたはジメチルアセトアミド
、またはニトリル、例えばアセトニトリル中、約−・１
０〜４０、好ましくは０〜３０°の温度で、行われる。

式■または弐■物質の代わりに、これら物質の適当な反
応性誘導体、例えば反応性基が保護基により中間的にブ
ロックされているもの、を反応に用いることもできる。

カルボン酸■は、例えば、好ましくは系内で（例えばＨ
ＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加によ
り）形成されるそれらの活性化エステルの形で用いるこ
とができる。

式■および式■の出発物質はほとんど既知物質である。

既知でないものは既知の方法、例えば前述のペプチド合
成方法および保護基の除去方法により製造することがで
きる。

所望により、式Ｉの化合物中の官能的に修飾されたアミ
ノおよび／またはヒドロキシル基を前述の方法による加
溶媒分解または水素添加分解により遊離させることがで
きる。

すなわち、例えば、ＡｃＮＨまたはＡＯＯＣを含む式Ｉ
の化合物は、好ましくは、前述の方法による選択的加溶
媒分解により、その代わりにＨ．Ｎ基またはＨＯＯＣ基
を含む相当する式１の化合物に変えることができる。

更に、例えば、式Ｉ（１？’−０）のケト化合物は、ペ
プチドカルボニル基を同時には還元しない金属ハイドラ
イド錯体、例えばＮａＢＨ４を、約−１０〜＋３０″の
温度で不活性溶媒、例えばメタノール中で用いて、式Ｉ
　（Ｒ’・（Ｈ、ＯＨ））の化合物に還元することがで
きる。

式ｒ（Ｒ’＝Ｏ）のケト化合物は、還元的アミン化によ
り式Ｉ　（Ｒ’＝　Ｈ　、　ＮＲ２）の化合物に変える
こともできる。その還元的アミノ化は一段階または二段
階以上の過程で行うことができる。すなわち、例えば、
ケト化合物は、好ましくは不活性溶媒、例えばアルコー
ル、例えばメタノール中、約０〜５０°、特に１５〜３
０°の温度で、アンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウ
ムおよびＮａＣＮＢＨｓ、を用いて処理することができ
る。更に、最初に、ヒドロキシルアミンを常法により用
いてケト化合物をオキシムに変え、そしてそのオキシム
を例えばラネーニッケルを用いた接触水素添加によりア
ミンに還元することができる。

式Ｔの塩基は、関連の酸付加塩に酸を用いて変えること
ができる。この反応に特に適した酸は、生理学的に許容
し得る塩を与えるものである。従って、無機酸、例えば
硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化
水素酸、燐酸類、例えばオルト燐酸、スルファミン酸、
および有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香
族、またはへテロ環式の一塩基性または多塩基性のカル
ボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばｍａ，　ｒｎ酸
、プロピオン酸、ビバール酸、ジエチル酢酸、マロン酸
、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳
酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコ
ルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−また
はエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロ
キシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、ナフタレン−モノ−および−ジスルホ
ン酸、オよびラウリル硫酸などを用いることができる。

生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩
、は式Ｔの化合物の単離および／または＠製に用いるこ
とができる。

式Ｉの新規化合物およびそれらの生理学的に許容し得る
塩は少くとも１つのビヒクルまたは助剤と共に、および
所望により１つ以上の他の活性物質と共に、それらを適
当な剤形に変えることにより薬学的組成物の調製に用い
ることができる。このようにして得られる組成物は人間
または動物の医療における医薬として用いることができ
る。適切なビヒクルは、経腸（例えば経口または直腸）
投与または非経腸投与、または吸入用スプレーの形での
投与に適し、そして新規化合物と反応しない有機または
無機の物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、
ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート
、およびその他の脂肪酸グリセライド、ゼラチン、大豆
レシチン、炭水化物、例えばラクトースまにはスターチ
、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびセルロース
などである。経口的に用いられるのは、特に、錠剤、被
覆錠、カプセル、シロップ、エリキシル、またはドロッ
プ：特定的に重要なのは、ラッカー被覆錠剤村よび腸溶
被覆のまたはカプセルシェル付きのカプセルである。直
腸に用いられるのは、受刑であり、また非経腸投与に用
いられるのは、溶液、好ましくは、油性または水性の溶
液および懸濁液、乳濁液またはインブラントである。吸
入用スプレーによる投与は、活性物質を推進剤気体混金
物（例えばクロロフルオロ炭化水素）に溶解のまたは懸
濁の状態で含有するスプレーを用いることができる。活
性物質は、このためには、場合により、１つ以上の付加
的な生理学的に許容される溶媒例えばエタノールを存在
させて、微小化された形で用いるのが好ましい。

吸入用溶液は、慣用の吸入器を用いて投与することがで
きる。更に、新規化合物は、凍結乾燥に付することもで
き、また得られる凍結乾燥物は、例えば注射用製品の調
製に用いることができる。前述の組成物は、滅菌するこ
とができ、モして／または助剤、例えば保存剤、安定剤
および／または湿潤化剤、乳化剤、浸透圧調節用塩、緩
衝物質、着色剤および／または香味付与剤を含むことが
できる。更にそれらは、所望により、１つ以上の活性物
質、例えば１つ以上のビタミンを含むこともできる。

本発明に係る物質は、一般に、他の既知の商業的に入数
し得るペプチドと同様にして投与することができるが、
特に、ＥＰ−Ａ１６３２３７、ＥＰ−Ａ１７３４８１お
よびＥＰ−Ａ２０９８９７に記載の化合物と同様にして
、好ましくは用量単位あたり、約１００ｍ９〜３０ｇ、
特に５００ｍｇおよび５ｇの用量で投与される。日用量
は好ましくは、体重Ｌｋｇあたり、約２−６００ｍｇ、
特に約２〜２００ｍ９である。しかしながら、個々の患
者に対する特定の用量は、広い範囲の様々な要因、例え
ば使用された特定の化合物の活性、年令、体重、一般的
健康状態、および性別、食餌、投与時間および経路、排
泄速度、他の医療物質、治療対象の個々の疾患の軽重な
どに依存する。非経腸投与が好ましい。

レニン依存性高血圧およびアルドステロン症は、特に約
１〜３００．好ましくは５〜５０．ｍｇ／ｋｇ（体重）
の用量の投与することにより有効に治療することができ
る。診断目的には、新規化合物を単一用量として、好ま
しくは、特に約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与
することができる。

本明細書中に記載されている温度の表示はすべて°Ｃ単
位である。以下の実施例において、“通常の後処理”と
は次の意味を有する：必要ならば水を添加し、最終生成
物の構成に応じてｐＨを２〜８に調節し、酢酸エチルま
たはジクロロメタンで抽出を行い、有機相を分離し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして濃縮し、そして精
製をシリカゲルでのクロマトグラフィおよび／または結
晶化により行う。′Ｒ形″′Ｓ形”および“Ｒ５形″と
いう記載は基Ｒ１、特にＢＤＰ基またはＮＤＰ基におけ
るキラールＣ原子に関するものである。

実施例　１ ９５３ｍ９の２５−イソプロピル−４５−ヒドロキシ−
５３−（２−（１−ナフチルメチル）−３−（Ｎ−３−
ジメチルアミノプロピルカルバ′モイル）−プロピオニ
ル−Ｎ　−ｉｍｉ　−（２，４−ジニトロフェニル）−
Ｌ−ヒスチジル−アミノコ−６−シクロへキシルヘキサ
ン酸Ｎ−ブチルアミド（”　２　Ｓ−インプロビル−４
８−ヒドロキシ−５Ｓ　−（ＮＤＰ　−（ｉｍｉ　−Ｄ
ＮＰ　−Ｈｉｓ）−アミノコ１６−シクロヘキシル）−
ヘキサン酸Ｎ−ブチルアミド”；　２−’　（１−す７
チルメチル）−３−（Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル
−カルバモイル）−プロピオン酸（”ＮＤＰ　−ＯＨ”
　；　ｍ、ｐ、１２２〜１２３°）を２５−インプロビ
ル−４５−ヒドロキシ−５Ｓ　−（ｉｍｉ　−ＤＮＰ　
−Ｈｉｓ−アミノ）−６−シクロへキシルヘキサン酸Ｎ
−ブチルアミドと反応させることにより得ることができ
る〕、２ｇの２−メルカプトエタノール、２０ｍ（ｌの
ＤＭＦおよび２０ｍＱＪ）水の混合物を、ｐＨを水性Ｎ
ａ２ＣＯｘ溶液で８に調節しながら２０°で撹拌し、次
いで２０’で２時間撹拌する。通常の後処理により２Ｓ
−イソプロピル−４８−ヒドロキシ−５Ｓ　−（ＤＮＰ
−Ｈｉｓ−アミノ）−６−シクロへキシルヘキサン酸Ｎ
−ブチルアミド、ＲＳ形、ｍ、ｐ、１６８−１６９’、
が得られる。

実施例　２ １０ｇの２５−イソプロピル−４５−ヒドロキシ−５Ｓ
　−（ＮＤＰ　−Ｎ　−（ｉｍｉ　−ＢＯＩＪ−Ｈｉｓ
）−アミノ）−６−シクロヘキジルーヘキサンＩＮ−ブ
チルアミド（ＮＤＰ　−ＯＨを２５−インプロビル−４
５−ヒドロキシ−５Ｓ　−（ｉｍｉ　−ＢＯＭ　−Ｈｉ
ｓ−アミノ）−６−シクロヘキジルーヘキサン酸Ｎ−プ
チルアミドと反応させることにより得ることができる〕
を１５０ｍＭのエタノールに溶解し、そし、てＨ２吸収
が止む末で５９の１０％Ｐｄ−Ｃを用いて２０″で１バ
ール下に水素添加する。その混合物を濾過し、蒸発させ
、そしてクロマトグラフィにより精製すると２８−イソ
プロピル−４５−ヒドロキシ−５Ｓ　−（ＮＤＰ　−Ｈ
ｉｓ−アミノ）−６−シクロヘキジルーヘキサン酸Ｎ−
ブチルアミド、ＲＳ形、ｍ、ｐ、１６８−１６９°が得
られる。Ｒ形、二塩酸塩、ｍ、ｐ、１７８＠（分解）。

Ｓ形、二塩酸塩、ｍ、ｐ。

１４５°（分解）。

次のものが相当するｉｍｉ−ＢＯＭ−Ｈｉｓ誘導体より
同様にして得られる： ＢＤＰ　−Ｈｉｓ　−ＡＨＣＰ−１１ｅ　−ＯＭｅＢＤ
Ｐ　−Ｈｉｓ　−ＡＨＣＰ　−１１ｅ　−０ＥｔＢＤＰ
　−Ｈｉｓ　−ＡＨＣＰ　−１１ｅ　−ＮＨ。

ＢＤＲ−Ｈｉｓ　−ＡＨＣＰ　−ＩＩｅＮ−メチルアミ
ドＢＤＰ　−Ｈｉｓ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　Ｎ　−エ
チルアミドＢＤＰ　−Ｈｉｓ　−ＡＩ（ＣＰ−Ｔｌｅ　
Ｎ−ブチルアミドＢＤＰ　−Ｈｉｓ　−ＡＨＣＰ　−ｌ
ｉｅ　−ＡＭＰＡＢＤＰ　−Ｈｉｓ　−ＡＨＣＰ　−Ｉ
Ｉｓ　−ＡＤＰＡＮＤＰ　−Ｈｉｓ　−ＡＨＣＰ−ｌｉ
ｅ　−ＯＭｅＮＤＰ　−Ｈｉｓ　−ＡＨＣＰ　−ＩＩｅ
−０ＥｔＮＤＰ　−Ｈｉｓ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　−
ＮＨ２、ＲＳ形、二塩酸塩ｍ、ｐ、２０９’（分解） ＮＤＦ’　＝）ｌｉｓ　−Ａ）ＩｃＰ　−＋１ｅ　Ｎ−
メチルアミドＮＤＰ　−Ｈｉｓ　−ＡＨＣＰ　−＋１ｅ
　Ｎ　−エチルアミドＮＤＰ　−Ｈｉｓ　−ＡＨＣＰ　
−１１ｅ　Ｎ−プチルアミドＮＤＰ−Ｈｉｓ−ＡＨＣＰ
−１１ｅ−ＡＭＰＡＮＤＰ−Ｈｉｓ−ＡＨＣＰ−１ｉｅ
−ＡＤＰＡ　　。

３Ｓ−アミノ−４Ｓ　−ＮＤＰ　−Ｇｌｙ−アミノ−５
−シクロへキシル−ペンタノイル−１ｉｅ−ＡＭＰＡ（
“ＮＤＰ　−Ｇｌｙ　−ＤＡＣＰ　−１１ａ　−ＡＭＰ
Ａ”）は同様にして３５−ＣＢＺ−アミノ−４Ｓ　−Ｎ
ＤＰ−Ｇｌｙ−アミノ−５−シクロへキシル−ペンタノ
イル−１１ｅ−ＡＭＰＡより水素添加分解により得られ
る。

以下のものは同様にして相当するＣＢＺ誘導体から製造
することができる： ＮＤＰ　−Ｇｌｙ　−ＤＡＣＨ−ｌｉｅ　−ＡＭＰＡＮ
ＤＰ　−Ｇｌｙ　−ＤＡＭＨ−ｌｉｅ　−ＡＭＰＡＮＤ
Ｐ　−Ｇｌｙ　−ＤＡＰＰ　−ｌｉｅ　−ＡＭＰＡ　。

実施例　３ １ｇのＮ−ベンジル−ＮＬ−（，６−ＢＯＣ−アミノヘ
キシル）−力ルバモイルーＧｌｙ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉ
ｅ　−ＡＭＰＡ　（ｍ、ｐ、１３５’　；　、ＢＯＣ−
ＡＨＣＰ−ＩＪｅ−ＡＭＰＡ　（ｍ、ｐ、２１８〜２２
０°）をＨＣｆｆ／ジオキサンと反応させテＨ−ＡＨＣ
Ｐ−１ｉｅ−ＡＭＰＡとし、モしてＮ−ベンジル−、Ｎ
−（６−ＢＯＣ−アミノヘキシル）−力ルバモイルーＧ
ｌｙ−ＯＨと反応させることにより得ることができる〕
のジオキサン中４８　　ＨＣｏ　２０ｍＱ中の溶液を２
０°で３０分間撹拌し、次いで蒸発させる。Ｎ、−ベン
ジル−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−力ルパモイルーＧ
ｌｙ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　−ＡＭＰＡ二塩酸塩が得
られる。遊離塩基、ｍ、ｆ）、１０９’　（Ｒ５形）。

以下のものは同様にして相当するＮ−ＢｑＣ誘導体の分
解により得られる： Ｎ−ベンジル−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−力ルバモ
イルーＧｌｙ　　ＡＨＣＰ−１ｉｅ−ＡＤＰＡＮ−ベン
ジル−Ｎ−（６−アミンヘキ。シル）−力ルバモイルー
βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−１１ｅ　−ＡＭＰＡＮ−ベン
ジル−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−力ルバモイルーβ
Ａｌａ　−ＡＨＣＰ　−１，ｌｅ　−ＡＤＰＡ２−ベン
ジル−５−Ｎ−（６−アミンヘキシル）−力ルバモイル
ープロピオニル−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−１ｉｅ−ＡＭＰＡ ２−ベンジル−５−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−力ル
バモイループロピオニルーβＡｌａ−ＡＨＣＰ　−ＩＩ
ｓ　−ＡＭＰＡ ２−ベンジル−５−Ｎ−、（６−アミンへキシル）−力
ルバモイループロピオニルーＧｌｙ−ＡＨＣｐ−Ｌｅｕ
−ＡＭＰＡ ２−ベンジル−５−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−力ル
バモイループロピオニルーβＡｌａ−ＡＨＣＰ　−Ｌｅ
ｕ　−ＡＭＰＡ　。

以下のものは２−　（１−ナフチルメチル）−３−Ｎ−
（６−ＢＯＣ−アミノヘキシル）−力ルバモイループロ
ピオニルーＧｌｙ−ＯＨまたは一βＡｌａ−ＯＨより得
ることができる： ２−（ｌ−ナフチルメチル）−３−Ｎ−（６−アミノヘ
キシル）−力ルバモイループロピオニルーＧｌｙ−ＡＨ
ＣＰ−１１ｅ−ＡＭＰＡ、　Ｓ形、二塩酸塩、ｍ、ｐ、
１８８’　（分解）；Ｒ形、二塩酸塩、ｍ、り、１７１
＠（分解） ２−（１−す７チルメチル）−３−Ｎ−（６−アミンヘ
キシル）−力ルバモイループロピオニルーβＡｌａ　−
ＡＨＣＰ　−１１ｅ　−ＡＭＰＡ、　ＲＳ形、二塩酸塩
、ｍ、ｐ、１７９’　（分解） （２−（１−す７−チルメチル）−３−Ｎ−（６−アミ
ノヘキシル）−力ルバモイループロピオニルーβＡｌａ
　−ＡＨＣＰ　−ＡＭＰＡ２−（ｌ−ナフチルメチル）
−，３−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−カルバモイル−
プロピオニル−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ−’　ＡＭＰＡ２
−（１−ナフチルメチル）−３−Ｎ−（６−アミノヘキ
シル）−力ルバモイル−７’ｄヒオニルーβＡ　Ｉａ　
−ＡＨＣＰ−Ｃａ、ｌ　−ＡＭＰＡ２−（ｌ−す７チル
メチル）−３−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−力ルバモ
イループロピオニルーβＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−Ｌｅｕ
　−ＡＭＰＡ２−（ｌ−ナフチルメチル）−３−Ｎ−（
６−アミンヘキシル）−カルバモイル−プロピオニル− ２−（１−す７チルメチル）、　−　３　＝　Ｎ−（　
５−アミノヘキシル）−カルバモイル−プロピオニル− ２−（１−ナフチル、メチル）−３−Ｎ−　（６−アミ
ノヘキシル）−力ルバモイループロピオニルーβＡｌａ
　−　ＡＨＣＰ　−　Ｎｖａ　−　ＡＭＰＡ２−（１−
ナフチルメチル）−３−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−
カルノ（モイル−プロピオニル−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ
　−Ｖａｌ　−ＡＭＰＡ　。

以下のものが同様にして得られる： ２−ベンジル−５−Ｎ−（８−アミノオクチル）−力ル
バモイループロピオニル−Ｇｌｙ−Ａ）ＩＣＰ−１ｉｅ
−ＡＭＰＡ ２−ベンジル−５−Ｎ−（８−アミノオクチル）−力ル
バモイループロピオニル−βＡｌａ−ＡＨＣＰ−１１ｅ
−ＡＭＰＡ ２−（ｌ−ナフチルメチル）　−５−Ｎ−（８−アミノ
オクチル）−プロピオニル−カルノくモイル−Ｇｌｙ　
−ＡＨＣＰ　−Ｔｉｅ　−ＡＭＰＡ２−（ｌ−ナフチル
メチル）−３−Ｎ−（８−アミノオクチル）−プロピオ
ニル−カル／（モイル−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉ
ｅ　−ＡＭＰＡ　。

２−ベンジル−４−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−アミノ
）−ブチリル−βＡｌａ−ＡＨＣＰ−１ｉｅ　−ＡＭＰ
Ａ、　ＲＳ形、アセテート、Ｒｆ　Ｏ，６１（シ１ツカ
ゲル；　１，１ｌｌ−ト’）　クロロエタン／メタノー
ル／酢酸７５　：　１５　：　１０） ２−ベンジル−３−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−アミノ
）−ペンタノイル−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　
−ＡＭＰＡＳＲ５形、アセテート、Ｒｔ　Ｏ，６３（シ
リカゲル、　１．１．１−トリクロロエタン／メタノー
ル／酢酸７５　：　１５　：　１０）。

実施例　４ １、ｏｌｇのＮ−メチルモルホリンを、５　、０５９の
Ｈ−Ｇ　１ｙ−ＡＨＣＰ−！　ｌｅ−ＡＭＰＡ　（ＢＯ
Ｃ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−１１ｅ−ＯＨを４−アミノ−５
−アミノメチル−２−メチル−ピリミジンと縮合させて
ＢＱＣ−Ｇｌｙ−Ａ）ＩＣＰ−１１ｅ−ＡＭＰＡとした
後、ＢＯＣ基を除去することにより得ることができる）
のＤＭＦ　１６０ｍ１２中の溶液に添加する。

撹拌しながら、３．４４９のＮＤＰ−ＯＨ，１，３５ｆ
ＩのＨＯＢ５および２．０６ｕ）　ｏｃｃｒのＣＨｘＣ
Ｑｘ　５０１ＲＱ中の溶液全添加する。その混合物を４
°で１２時間撹拌し、沈殿したジシクロヘキシル尿素を
枦去し、そしての炉液を蒸発させる。通常の後処理によ
りＮＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣｐＨｅ−ＡＭＰＡ、　Ｒ５形
、ｍ、ｐ、１５２”　；二塩酸塩、ｍ、ｐ、１８６°（
分解）が得られる。Ｒ形、ｍ、ｐ。

１４２°；二塩酸塩、ｍ、ｐ、１８２’（分解）。Ｓ形
、二塩酸−１ｍ、ｐ、１７８°（分解）。

以下のものが同様にして得られる： ＢＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−＋１ｅ　　ＮＨｔＢＤＰ　
−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−［１ｅ　Ｎ−ブチルアミドＢ
ＤＰ　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−１１ｅ　Ｎ−ペンチル
アミドＢＤＰ　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−１１ｅ　Ｎ、
Ｎ−ジエチルアミドＢＤＰ　−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ　−１
１ｅ　−ＡＭＰＡ。

Ｒ形、ｍ、ｐ、ｌ１８＠（分解）： Ｓ形、ｍ、ｐ、１２２”（分解） ＢＤＰ　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　−ＡＤＰＡ
ＮＤＰ−Ｇｌｙ　　ＡＨＣＰ　　ｌ１ｅ−ＮＨ２ＮＤＰ
　−Ｇｌｙ　−Ａ）ＩＣＰ　−１１ｅ　Ｎ−ブチルアミ
ドＮＤＰ　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　Ｎ−ペン
チルアミドＮＤＰ　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミドＮＤＰ　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ
　−１１ｅ　−ＡＤＰＡ２−ベンジル−５−（Ｎ−２−
ジメチルアミノエチル−カルバモイル）−プロピオニル
−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　−ＡＭＰＡ ２−ベンジル−５−（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル−
カルバモイル）−プロピオニル−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ
　−ｌｉｅ　−ＡＭＰＡ２−（１−ナフチルメチル）−
３−（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル−カルバモイル）
−プロピオニル−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−１１ｅ　−Ａ
ＭＰＡ２−（ｌ−ナフチルメチル）−３−（Ｎ−２−ジ
メチルアミノエチル−カルバモイル）−プロピオニル−
βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　−ＡＭＰＡ２−ベン
ジル−５−（Ｎ−５−ジメチルアミノペンチル−カルバ
モイル）−プロピオニル−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−１１
ｅ　−ＡＭＰＡ２−ベンジル−５−（Ｎ−５−ジメチル
アミンペンチル−カルバモイル）−プロピオニル−βＡ
ｌａ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　−ＡＭＰＡ２−（ｌ−す
７チルメチル）−３−（Ｎ−５−ジメチルアミノペンチ
ル−カルバモイル）−プロピオニル−Ｇｌｙ　−ＡＨＣ
Ｐ　−ｌｉｅ　−ＡＭＰＡ２−（ｌ−ナフチルメチル）
　−３−（Ｎ−５−ジメチルアミノペンチル−カルバモ
イル）−プロピオニル−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−ｌｉ
ｅ　−ＡＭＰＡ２−ベンジル−５−（Ｎ−６−ジメチル
アミノヘキシル−カルバモイル Ｇｌｙ　−　ＡＨＣＰ　−　ｌｉｅ　−　ＡＭＰＡ２−
ベンジル−３−（Ｎ−６−ジメチルアミノヘキシル−カ
ルバモイル）−プロピオニル−βＡｌａ　−　ＡＨＣＰ
　−　ＩＩｓ　−　ＡＭＰＡ２−（１−ナフチルメチル
’）−３−　（Ｎ−６−ジメチルアミノへキシル−カル
バモイル）ープロピオニルーＧｌｙ　−　ＡＨＣＰ　−
　ｌｉｅ　−　ＡＭＰＡ２−（１−ナフチルメチル”）
−３−　（Ｎ−６−ジメチルアミノへキシル−カルバモ
イル）−プロピオニル−βＡｌａ　−　ＡＨＣＰ　−　
ｌｉｅ　−　ＡＭＰＡ２−ベンジル−３−（Ｎ−６−グ
アニジノへキシル−カルバモイル）−フロピオニル−Ｇ
ｌｙ−ＡＨＣＰ−　ｌｉｅ−　ＡＭＰＡ ２−ベンジル−３−（Ｎ−６−グアニジノへキシル−カ
ルバモイル）−プロピオニル−βＡｌａ−　ＡＨＣＰ−
　１　１ｅ−　ＡＭＰＡ２−（ｌ−ナフチルメチル）−
３−　（Ｎ−６−グアニジノへキシルー力ルバモイ．ル
）−プロピオニル−Ｇｌｙ　−　ＡＨＣＰ　−　ｌｉｅ
　−　ＡＭＰＡ２−（ｌ−ナフチルメチル）−３−　（
Ｎ−６−グアニジノへキシル−カルバモイル）−プロピ
オニル−βＡｌａ　−　ＡＨＣＰ　−　ｌｉｅ　−　Ａ
ＭＰＡ２−ベンジル−３−（Ｎ−６−　（Ｎ’−シアノ
グアニジノ）−へキシル−カルバモイルツープロピオニ
ル−Ｇｌｙ　−　ＡＨＣＰ　−　ｌｉｅ　−　ＡＭＰＡ
２−ベンジル−３−　（Ｎ−６−（Ｎ’−シアノグアニ
ジノ）−へキシル−カルバモイルツープロピオニル−β
Ａｌａ　−　ＡＨＣＰ　−　１１ｅ　−　ＡＭＰＡ２−
（ｌ−ナフチルメチル’）−３−　（Ｎ−６−　（Ｎ’
−シアノグアニジノ）−へキシル−カルバモイルツープ
ロピオニル−Ｇｌｙ　−　ＡＨＣＰ　−　ｌｉｅ　−Ａ
ＭＰＡ ２−（ｌ−ナフチルメチル）−３−　（Ｎ−６−　（Ｎ
’−シアノグアニジノ）−へキシル−カルバモイルツー
プロピオニル−βＡｌａ　−　ＡＨＣＰ　−　ｌｉｅ　
ＡＭＰＡ 実施例　５ ＮＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−１１ｅ−ＡＭＰＡ　（　Ｒ
Ｓ形、ｍ．ｐ．１５２＠）はＮＤＰ−Ｇｕｙ−ＯＨおよ
びＨ−ＡＨＣＰ−　１　１　ｅ−ＡＭＰＡより実施例３
と同様にして得られる。

同様にして、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−力ルバモイルーＧｌｙ−ＡＨＣＰ　−１１ｅ　−
　ＡＭＰＡ　（ｍ．ｐ．１１６〜１１８’）はＮ−ベン
ジル−Ｎ−　（２−ヒドロキシエチル）−力ルバモイル
−　Ｇｌｙ　−　ＯＨ　（ｍ．ｐ．１０６−　１０７＠
）より得られ、またＮ−ベンジル−Ｎ−（２−エトキシ
エチル）−力ルバモイルーＧｌｙ　−　ＡＨＣＰ　−　
ｌｉｅ　−　ＡＭＰＡ（ｍ．ｐ．１００〜１０２’）は
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−エトキシエチル）−力ルバモ
イルーＧｌｙ−ＯＨヨり得うレる。

以下のものが同様にして得られる： ＮーベンジルーＮ−（６−ジメチルアミノ−ヘキシル）
−力ルバモイルーＧｌｙ　−　ＡＨＣＰ　−　ｌｉｅ　
−ＡＭＰＡ Ｎ−ベンジル−Ｎ−　（６−ジメチルアミノ−ヘキシル
）−力ルバモイルーβＡｌａ　−　ＡＨＣＰ　−　ｌｉ
ｅ　ＡＭＰＡ Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−　（６−ジメチルア
ミノ−ヘキシル）−力ルバモイルーＧｌｙ−ＡＨＣＰ−
　ｌｉｅ−　ＡＭＰＡ Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−（６−ジメチルアミ
ノ−ヘキシル）−力ルバモイルーβＡｌａ−　ＡＨＣＰ
−　ｌｉｅ−　ＡＭＰＡ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（８−ジメチルアミノ−オクチル）
−力ルバモイルーＧｌｙ　−　ＡＨＣＰ　−　、１　１
ｅ　−ＡＭＰＡ Ｎ−ベンジル−Ｎ−　（８−ジメチルアミノ−オクチル
）−力ルバモイルーβＡｌａ　−　ＡＨＣＰ　−　ｌｉ
ｅ　ＡＭＰＡ Ｎ−　（１−ナフチルメチル）−Ｎ−　（８−ジメチル
アミノ−オクチル）−力ルバモイルーＧｌｙ−　ＡＨＣ
Ｐ−　１１ｅ−　ＡＭＰＡ Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−（８−ジメチルアミ
ノ−オクチル）−力ルバモイルーβＡｌａ−　ＡＨＣＰ
　−　ｌｉｅ　−　ＡＭＰＡ　。

ＢＤＰ　−　Ｇｌｙ　−　ＡＨＣＨ　−　ｌｉｅ　−　
ＡＭＰＡＢＤＰ−βＡｌａ　−　ＡＨＣＨ　−　１１ｅ
　−　ＡＭＰＡＢＤＰ　−　Ｇｌｙ　−　Ｓｔａ　−　
ｌｉｅ　−　ＡＭＰＡＢＤＰ−βＡｌａ−Ｓｔａ−’１
ｉｅ−ＡＭＰＡＢＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＰＰ−１１ｅ−Ａ
ＭＰＡＢＤＰ−βＡｌａ−ＡＨＰＰ−ＩＩｓ−ＡＭＰＡ
ＮＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＨ−１ｉｅ−ＡＭＰＡＮＤＰ−
βＡｌａ−ＡＨＣＨ−１１ｅ−ＡＭＰＡＮＤＰ−Ｇｌｙ
−５Ｌａ−＋１ｅ−ＡＭＰＡＮＤＰ−βＡｌａ−５ｔａ
−１１ｅ−ＡＭＰＡＮＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＰＰ−１ｉｅ
−ＡＭＰＡＮＤＰ−βＡｌａ−ＡＨＰＰ−１ｉｅ−ＡＭ
ＰＡ　　。

実施例　６ ＮＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−１１ｅ−ＡＭＰＡ（ｍ、ｐ
、　１５２＠）はＮＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−ＯＨをＨ
−１１ｅ−ＡＭＰＡと実施例３と同様に縮会することに
より得られる。

以下のものが同様にして得られる： ＮＤＰ　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−Ａｂｕ　−ＡＭＰＡ
ＮＤＰ　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−Ａｌ’ａ　−ＡＭＰ
ＡＮＤＰ　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−Ｃａｌ　−ＡＭＰ
ＡＮＤＰ　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−Ｌｅｕ　−ＡＭＰ
ＡＮＤＰ−Ｇｌｙ　　ＡＨＣＰ−Ｍｅｔ−ＡＭＰＡＮＤ
Ｐ　−Ｇｌｙ　−ＡＨＣＰ　−Ｎｌｅ　−ＡＭＰＡＮＤ
Ｐ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−Ｎｖａ−ＡＭＰＡＮＤＰ−Ｇｌ
ｙ−ＡＨＣＰ−Ｐｈｅ−ＡＭＰＡＮＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨ
ＣＰ−Ｔｒｐ−ＡＭＰＡＮＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−Ｔ
ｙｒ−ＡＭＰＡＮＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−Ｖａｌ　−
ＡＭＰＡ。

実施例　７ ＮＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−Ｔｉｅ−Ａｌａ−ＡＭＰＡ
はＮＤＰ−Ｇ　１ｙ−ＡＨＣＰ−１１ｅ−ＯＨ８よびＨ
−Ａ　Ｉａ−ＡＭＰＡより実施例３と同様に得られる。

実施例　８ ＮＤＰ−βＡｌａ−ＡＨＣＰ−＋１ｅ−ＡＭＰＡ　（Ｒ
Ｓ形、ｍ、ｐ、１８１’）はＮＤＰ−βＡ　１ａ−ＡＨ
ＣＰ−１１ｅ−ＯＨおよび４−アミノ−５−アミノメチ
ル−２−メチル−ピリミジンより実施例３と同様に得ら
れる。

以下のものが同様にして得られる： ＢＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−１ｉｅ　Ｎ−２−ピリジル
メチルアミド ＢＤＰ−βＡｌａ−ＡＨＣＰ−１ｉｅ　　Ｎ−２−ピリ
ジルメチルアミド ＢＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−１１ｅ　Ｎ−３−ピリジル
メチルアミド ＢＤＰ−βＡｌａ−ＡＨＣＰ−１ｉｅ　Ｎ−３−ピリジ
ルメチルアミド ＢＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−１１ａ　Ｎ−ｍ−アミノメ
チル−ベンジル−アミド ＢＤＰ−βＡｌａ−ＡＨＣＰ−１１ｅ　Ｎ−ｍ−アミノ
メチル−ベンジル−アミド ＢＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−１ｉｅ　Ｎ−２−ヒドロキ
シ−４，６−シメチルー５−ビリジルーメチル−アミド ＢＤＰ−βＡｌａ−ＡＨＣＰ−１ｉｅ　Ｎ−２−ヒドロ
キシ−４，６−シメチルー５−ビリジルーメチルアミド ＢＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−１ｉｅ　ｐ−スルファモイ
ル−アニリド ＢＤＰ−βＡｌａ−ＡＨＣＰ−ｌｉｅ’　ｐ−スルファ
モイル−アニリド ＮＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−１ｉｅ　　Ｎ−２−ピリジ
ルメチル−アミド ＮＤＰ−βＡｌａ−ＡＨＣＰ−１１ｅ　　Ｎ−２−ピリ
ジルメチル−アミド ＮＤＰ−Ｇｌｙ二ＡＨＣＰ−１ｉｅ　Ｎ−３−ピリジｊ
ｌ、メチル−アミド ＮＤＰ−βＡｌａ−ＡＨＣＰ−１１ｅ　　Ｎ−３−ピリ
ジルメチル−アミド ＮＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ　−ｌｉｅ　Ｎ−ｍ−アミノ
メチル−ベンジル−アミド ＮＤＰ−βＡｌａ　−ＡＨＣＰ　−１１ｅ　Ｎ　−ｍ−
アミノメチル−ベンジル−アミド ＮＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−１ｉｅ　Ｎ−２−ヒドロキ
シ−４，６−シメチルー５−ピリジルメチルアミドＮＤ
Ｐ−βＡ１ａ−ＡＨＣＰ−１１ｅ　Ｎ−２−ヒドロキシ
−４，６−シメチルー５−ピリジルメチル−アミド ＮＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−１１ｅ　ｐ−スルファモイ
ル−アニリド ＮＤＰ−βＡｌａ−ＡＨＣＰ−１ｉｅ　ｐ−スル７アモ
イルーアニリド。

実施例　９ ａ）実施例３と同様にして、　ＮＤ’Ｐ−Ｇｌｙ−０１
（および３−オキソ−４５−アミノ−５−シクロへキシ
ル−ペンタノイル−ｌｉｅ−ＡＭＰＡから３−オキソ−
４３（ＮＤＰ−Ｇｌｙ−アミノ）−５−シクロへキシル
−ペンタノイル−１ｉｅ−ＡＭＰＡが得られる。

ｂ）１ｇの前述のケトアミドのＣＨ，ＯＨ２５ｍＱ中の
溶液をＨ７吸収が止むまで０．１９の１０％Ｐｄ−Ｃを
用いて２０℃で１バール下に水素添加する。濾過および
蒸発により、３Ｒ−および３Ｓ−ヒドロキシ−４Ｓ　　
（ＮＤＰ−Ｇｌｙ−アミノ）−５−シクロへキシル−ペ
ンタノイル−１ｉｅ−ＡＭＰＡの混合物が得られる。

実施例　１０ ７０ｍｇの塩酸ヒドロキシルアミンを、８２９ｍｇの３
−オキソ−４３−（ＮＤＰ−Ｇｌｙ−アミノ）−５−シ
クロへキシルペンタノイル−ｆｌｅ−ＡＭＰＡおよび１
．４３９のＮａ２ＣＯｓ　１ＯＨ２０のメタノール５ｍ
１２および水５ｍＱ中の溶液に添加し、そしてその混合
物を２０″で１４時間撹拌する。沈殿したオキシムを炉
別し、乾燥し、１０＋Ｊのメタノールに溶解し、そして
０．５ｇのラネーＮｉを用いて２０°および５バール下
に水素添加する。触媒を炉別し、炉液を蒸発させ、得ら
れる混合物をシリカゲルで分離し、モして３Ｓ−アミノ
−４Ｓ　−（ＮＤＰ−Ｇｌ）Ｉ−アミノ）−５−シクロ
へキシルペンタノイル−！１ｅ−ＡＭＰＡ（“ＮＤＰ−
Ｇｌｙ−ＤＡＣＰ−＋１ｅ−ＡＭＰＡ”″）が得られる
；３Ｒ−アミノエピマーも得られる。

以下の実施例は、薬学的組成物に関するものである。

実施例Ａ：錠　剤 １ｋｇのＮＤＰ−βＡ　１ａ−ＡＨＣＰ−１１ｅ’−Ａ
ＭＰＡ、　４　ｋｇのラクトース、１２ｋｇのトウモロ
コシデンプン、２００９のタルクおよび１００ｇのステ
アリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が２００ｍ９
の活性化合物を含有するように常法により圧縮して錠剤
とする。

実施例Ｂ：被覆錠 実施例Ａと同様にして錠剤を圧縮し、次いでスクロース
、トウモロコシデンプン、タルク、トラガカントおよび
着色剤より成るコーティングを用いて常法により被覆す
る。

実施例Ｃ：カプセル ５００ｇのＮＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−１１ｅ−ＡＭＰ
Ａを各カプセルが５００＋＋＋９の活性化合物を含有す
るように硬ゼラチンおよびカプセル中に常法により分注
する。

実施例Ｄ＝注射アンプル １００ｇの２８−イソプロピル−４８−ヒドロキシ−５
Ｓ　−（ＮＤＰ−Ｈ４ｓ−アミノ）−６−シクロヘキジ
ルーヘキサン酸Ｎ−ブチルアミド（ＲＳ形）の蒸留水４
ａ中の溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ６、５に調節し、滅菌濾過
し、そして注射アンプルに分注する。これらを滅菌条件
下に凍結乾燥しそして滅菌封管する。各注射アンプルは
１００ｍｇの活性化合物を含有する。

実施例Ｅ：坐　剤 ５０ｇのＮＤＰ−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−１１ｅ−ＡＭＰＡ
と１０９の大豆レシチンおよび１４０ｇのココア油との
混合物を融解し、型に注ぎ、そして放冷する。各受刑は
２５０ｍｇの活性化合物を含有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I Ｒ＾１−Ｚ−ＮＲ＾２−ＣＨＲ＾３−ＣＲ＾４−（ＣＨ
   Ｒ＾５）＿ｎ−ＣＯ−Ｅ−Ｑ−Ｙ I 〔式中、 Ｒ＾１は〔Ｒ＾６Ｒ＾７Ｎ−Ｃ＿ｍＨ＿２＿ｍ−（Ｔ）
   ＿ｘ−（ＣＯ）＿ｙ−Ｃ＿ｒＨ＿２＿ｒ〕−上（Ｒ＾８
   −Ｃ＿ｐＨ＿２＿ｐ）−ＣＯ−または〔Ｒ＾９−Ｏ−（
   ＣＯ）＿ｚ−Ｃ＿ｍＨ＿２＿ｍ−（Ｔ）＿ｘ−（ＣＯ）
   ＿ｙ−Ｃ＿ｒＨ＿２＿ｒ〕−Ｌ（Ｒ＾８−Ｃ＿ｐＨ＿２
   ＿ｐ）−ＣＯ−であり、 ＺはＡｂｕ、Ａｄａ、Ａｌａ、βＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓ
   ｎ、Ａｓｐ、Ｂｉａ、Ｃａｌ、Ｄａｂ、Ｆｔｒ、Ｇｌｎ
   、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｐｈ、Ｎ（ｉｍ）−Ａ−
   Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、ｔｅｒｔ、−Ｌｅｕ、Ｌｙｓ
   、Ｍｅｔ、Ｎａｌ、βＮａｌ、Ｎｂｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ
   、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｉａ、Ｐｒｏ、Ｐｙａ、Ｓｅｒ、
   Ｔｈｒ、Ｔｉａ、Ｔｉｃ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＶａｌ
   であり、Ｅは、０〜２個のアミノ酸が相互にペプチド形
   式で結合している基でありそのアミノ酸 はＡｂｕ、Ａｌａ、Ｃａｌ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、
   Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒおよ
   びＶａｌより成る群より選択され、 ＱはＯまたはＮＲ＾１＾０であり、 Ｙは−Ｃ＿ｔＨ＿２＿ｔ−Ｒ＾１＾１、−Ｃ＿ｔＨ＿２
   ＿ｔ−Ｒ＾１＾２または−Ｃ＿ｗＨ＿２＿ｗ−（ＣＲ＾
   １＾３）、−Ｃ＿ｔＨ＿２＿ｔ−Ｒ＾１＾１であり、Ｔ
   はＯまたはＮＲ＾１＾４であり、 ＬはＣＨまたはＮであり、 Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾６
   は、それぞれＨまたはＡであり、Ｒ＾３、Ｒ＾８および
   Ｒ＾１＾１は各々Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅ
   ｔ、Ｈｅｔ−アルキル、置換されていないかまたは置換
   基として、１個または それ以上のＡ、ＡＯおよび／またはＨａｌをを有し、３
   〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜１１個の
   Ｃ原子を有するシクロアルキルアルキル、それぞれ、７
   〜１４個のＣ原子を有するビシクロアルキルまたはトリ
   シクロ アルキル、またはそれぞれ８〜１８個のＣ原子を有する
   ビシクロアルキルアルキルまた はトリシクロアルキルアルキルであり、 Ｒ＾４およびＲ＾１＾３はそれぞれ（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ
   、ＮＨ＿２）または＝Ｏであり、Ｒ＾６およびＲ＾７は
   、それぞれＨ、Ａ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ＿２または−
   Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＮであり、また、Ｒ＾６はＡｃで
   あってもよく、 Ｒ＾１＾２は−ＳＯ＿３Ｈ、−ＳＯ＿２ＮＨ＿２、−Ｓ
   Ｏ＿２ＮＨＡ、−ＳＯ＿２ＮＡ＿２、−ＮＨ＿２、−Ｎ
   ＨＡ、−ＮＡ＿２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ＿２、
   −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＮ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ
   ＿２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＡ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＡ＿２
   、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ＿２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＡまた
   は−ＮＨ−ＣＳ−ＮＡ＿２であり、 ｎおよびｓはそれぞれ１または２であり、 ｍ、ｐ、ｒ、ｔおよびｗはそれぞれ０、１、２、３、４
   、５、６、７、８、９または１０であり、 ｘ、ｙおよびｚはそれぞれ０または１であり、 Ａｒは置換されていないかまたは置換基として１個また
   はそれ以上のＡ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＦ＿３ＯＨ、ＮＯ＿
   ２、ヒドロキシアルキル、ＮＨ＿２、ＮＨＡ、ＮＡ＿２
   、ＮＨＡ＿ｃ、ＳＡ、ＳＯ−Ａ、ＳＯ＿２−Ａ、ＳＯ＿
   ２ＮＨ＿２、ＳＯ＿２ＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｃ
   ＯＮＨ＿２、ＣＮ、アミノアルキル、ＨＡＮ−アルキル
   、Ａ＿２Ｎ−アルキル、Ａ＿３Ｎ＾＋アルキルＡｎ＾−
   および／またはグアニジニルアルキルを有しているフェ
   ニル、また は未置換ナフチルであり、 Ｈｅｔは１〜４個のＮ原子、Ｏ原子および／またはＳ原
   子を有する飽和または不飽和の５−員または６−員のヘ
   テロ環状基であり、 この基はベンゼン環と縮合していてもよくそして／また
   は置換基として１個または それ以上のＡ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＦ＿３、ＯＨ、ＮＯ＿
   ２、カルボニル酸素、ＮＨ＿２、ＮＨＡ、ＮＡ＿２、Ｎ
   ＨＡ＿ｃ、ＳＡ、ＳＯ−Ａ、ＳＯ＿２−Ａ、ＳＯ＿２Ｎ
   Ｈ＿２、ＳＯ＿２ＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮ
   Ｈ＿２、ＣＮ、ＮＨ−ＳＯ＿２−Ａ、Ａｒ、Ａｒ−アル
   キル、Ａｒ−アルケニル、ヒドロキシアルキルおよび／
   またはアミノアルキルを有していてもよく、そして／ま
   たはそのＮヘテロ原子および／またはＳヘテロ原子は酸
   化されていてもよい、 ＨａｌはＦ、Ｃａ、ＢｒまたはＩであり、 ＡｃはＡ−ＣＯ−、Ａｒ−ＣＯ−、Ａｒ−アルキル−Ｃ
   Ｏ−、Ａ−Ｏ−ＣＯ−、ＡＲ−Ｏ−ＣＯ−、Ａｒ−アル
   キル−Ｏ−ＣＯ−またはＡ−ＮＨ−ＣＯ−であり、 Ａｎ＾−は陰イオンであり、この陰イオンは、それに代
   えて式 I の化合物中に含まれるカルボキシル基がカル
   ボキシレート陰イオンの形である場合には存在しなくて
   もよく、 −アルキル−は１〜８個のＣ原子を有するアルキレン基
   であり、そして Ａは１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、 また式中において、１個またはそれ以上の−ＮＨ−ＣＯ
   −基は１個またはそれ以上の−ＮＡ−ＣＯ−基により置
   き換えられていてもよい〕 で示されるアミノ酸誘導体、およびそれらの塩。 ２、ａ）２−（１−ナフチルメチル）−３−（Ｎ−３−
   ジメチルアミノプロピル−カルバモイル）−プロピオニ
   ル−βＡｌａ−ＡＨＣＰ−ＩｌｅＮ−４−アミノ−２−
   メチル−５−ピリミジニル−メチル−アミド； ｂ）２−（１−ナフチルメチル）−３−（Ｎ−３−ジメ
   チルアミノプロピル−カルバモ イル）−プロピオニル−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−ＩｌｅＮ−
   ４−アミノ−２−メチル−５−ピリミジニル−メチル−
   アミド； ｃ）２−ベンジル−３−（Ｎ−３−ジメチルアミノプロ
   ピル−カルバモイル）−プロピ オニル−Ｇｌｙ−ＡＨＣＰ−ＩｌｅＮ−４−アミノ−２
   −メチル−５−ピリミジニル−メチル−アミド； ｄ）２−イソプロピル−４−ヒドロキシ−５−〔２−（
   １−ナフチルメチル）−３−（Ｎ−３−ジメチルアミノ
   プロピル−カルバモイル）−プロピオニル−Ｈｉｓ−ア
   ミノ〕−６−シクロヘキシル−ヘキサン酸Ｎ−ブチル−
   アミド。 ３、式 I のアミノ酸誘導体およびその塩の製造方法で
   あって、それをその官能性誘導体から加溶媒分解剤また
   は水素添加分解剤で処理することにより遊離させ、また
   は式II Ｒ＾１−Ｇ＾１−ＯＨII （式中Ｇ＾１は （ａ）不存在 （ｂ）Ｚ、 （ｃ）Ｚ−Ｗ、 （ｄ）Ｚ−Ｗ−Ｅ＾１、 （ｅ）Ｚ−Ｗ−Ｅであり、また Ｗは−ＮＲ＾２−ＣＨＲ＾３−ＣＲ＾４−（ＣＨＲ＾５
   ）＿ｎ−ＣＯ−である）で示されるカルボン酸を、式I
   II Ｈ−Ｇ＾２III （式中Ｇ＾２は （ａ）−Ｚ−Ｗ−Ｅ−Ｑ−Ｙ、 （ｂ）−Ｗ−Ｅ−Ｑ−Ｙ、 （ｃ）−Ｅ−Ｑ−Ｙ、 （ｄ）−Ｅ＾２−Ｑ−Ｙ、 （ｅ）−ＮＲ＾１＾０−Ｙであり、またＥ＾１＋Ｅ＾２
   の和はＥである） で示されるアミノ化合物と反応させ、そして式 I の化
   合物中の官能的に修飾されたアミノおよび／またはヒド
   ロキシル基を適切な場合には、加溶媒分解剤または水素
   添加分解剤で処理することにより遊離させ、および／ま
   たは式 I 〔Ｒ＾４＝（Ｈ、ＯＨ）または（Ｈ、ＮＨ＿
   ２）〕の化合物の製造のために式 I （Ｒ＾４＝Ｏ）の
   アミノケト酸誘導体を還元しまたは還元アミノ化し、お
   よび／または式 I の化合物を酸で処理することにより
   その塩に変えることを特徴とする前記方法。 ４、式 I の化合物および／またはその生理学的に許容
   し得る塩を、少くとも一種類の固体、液体または半液体
   ビヒクルまたは助剤と共に、また適切な場合には一種類
   またはそれ以上のその他の活性化合物と組合せて適当な
   剤形に変えることを特徴とする薬学的組成物の製造方法
   。 ５、少くとも一種類の式 I の化合物および／またはそ
   の生理学的に許容し得る塩を含有することを特徴とする
   薬学的組成物。 ６、式 I の化合物またはその生理学的に許容し得る塩
   の医薬製造のための使用。 ７、式 I の化合物またはその生理学的に許容し得る塩
   の、レニン依存性高血圧またはアルドステロン症の制御
   のための使用。