JPH05105656A - アミノ酸誘導体 - Google Patents

アミノ酸誘導体

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JPH05105656A
JPH05105656A JP4066566A JP6656692A JPH05105656A JP H05105656 A JPH05105656 A JP H05105656A JP 4066566 A JP4066566 A JP 4066566A JP 6656692 A JP6656692 A JP 6656692A JP H05105656 A JPH05105656 A JP H05105656A
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JP
Japan
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amino
alkyl
formula
βala
diol
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JP4066566A
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Peter Raddatz
ペーター・ラダツツ
Claus J Schmitges
クラウス・ヨツト・シユミツチエス
Klaus-Otto Dr Minck
クラウス−オツトー・ミンク
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉ Ｘ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ３−（ ＣＨＯＨ）２−Ｒ４ Ｉ （１例として、２Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニ
ル−ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−１−シクロヘキシル
−６−メチルヘプタン−３Ｒ、４Ｓ−ジオールがある）
の新規なアミノ酸誘導体およびその製法を提供する。 【効果】これらの化合物およびその塩は、ヒト血漿レニ
ンの活性を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、次式Ｉの新規なアミノ酸誘導体
およびその塩に関するものである。 Ｘ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ３−（ ＣＨＯＨ）２−Ｒ４ Ｉ 上記式において、
【０００２】Ｘは、Ｈ、Ｒ５−Ｏ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ
−、Ｒ５−ＣｍＨ２ｍ−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＣｍＨ２ｍ
−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−ＣｍＨ２ｍ−
ＣＯ−、Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣｍＨ２ｍ
−ＣＯ−、Ｒ６ＯＯＣ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ６Ｏ３
Ｓ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ６−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ
２Ｏ）ｎ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ａ３Ｎ−−ＣｍＨ２ｍ
−ＣＯ−Ａｎ−またはＲ６ＯＯＣ−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）
−ＣｐＨ２ｐ−Ｙ−ＣＯ−であり、ＷおよびＹは、それ
ぞれＣＨ２、ＯまたはＮＨであり、
【０００３】Ｒ１、Ｒ７およびＲ８は、それぞれＨまた
はＡであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれＨ、
Ａ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキ
ル、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル（この基
は置換されていないかまたは１個または複数個のＡ、Ａ
Ｏおよび（または）Ｈａｌにより置換されている）、４
〜１１個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキル、そ
れぞれ７〜１４個のＣ原子を有するビシクロアルキルま
たはトリシクロアルキル、またはそれぞれ８〜１８個の
Ｃ原子を有するビシクロアルキルアルキルまたはトリシ
クロアルキルアルキルであり、
【０００４】Ｒ４は、Ｈ、Ａ、Ａｒ−アルキル、３〜７
個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは４〜１１個の
Ｃ原子を有するシクロアルキルアルキルであり、Ｒ６お
よびＲ９は、それぞれＨ、ＡまたはＲ５−ＣｐＨ２ｐ−
Ｙ−ＣＯ−であり、Ｒ６Ｒ７Ｎは、また、置換されてい
ないピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラ
ジノ基であるかまたはＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ
２、ＮＨＡｃ、ＮＨ−ＣＯ−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−Ｒ１０、
ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ１０、ヒドロキシアル
キル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、アミノアルキ
ル、ＨＡＮ−アルキル、Ａ２Ｎ−アルキル、Ａ３Ｎ＋ア
ルキルＡｎ−、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ
Ａ、グアニジニルまたはグアニジニルアルキルにより置
換されているピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまた
はピペラジノ基であり、Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、Ａｒ−アル
キルまたはＣＮであり、ｍ、ｐおよびｘは、それぞれ
０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０で
あり、ｎは、０、１、２または３であり、
【０００５】Ａｒは、置換されていないフェニルである
かまたは１個または複数個のＡ、ＯＡ、Ｈａｌ、Ｃ
Ｆ３、ＯＨ、ＮＯ２、ヒドロキシアルキル、ＮＨ２、Ｎ
ＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＡｃ、ＮＨ−ＳＯ２−Ａ、ＳＡ、Ｓ
Ｏ−Ａ、ＳＯ２−Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、Ｃ
ＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、アミノアルキ
ル、ＨＡＮ−アルキル、Ａ２Ｎ−アルキル、Ａ３Ｎ＋−
アルキルＡｎ−および（または）グアニジニルアルキル
により置換されているフェニルであるか、またはＡｒは
置換されていないナフチルであり、
【０００６】Ｈｅｔは、飽和または不飽和の５−員また
は６−員の複素環式基であり、そしてこの基は１〜４個
のＮ、Ｏおよび（または）Ｓ原子を有し、そしてベンゼ
ン環と融合していてもよくそして（または）１個または
複数個のＡ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２、カ
ルボニル酸素、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＡｃ、Ｎ
Ｈ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ａ
ｒ、ＮＨ−ＳＯ２−Ａ、ＳＡ、ＳＯ−Ａ、ＳＯ２−Ａ、
ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、Ｃ
ＯＮＨ２、ＣＮ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケ
ニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ＨＡＮ−
アルキル、Ａ２Ｎ−アルキルおよび（または）Ａ３Ｎ＋
−アルキルＡｎ−により置換されていてもよくそして
（または）それらの環式基のＮおよび（または）Ｓ原子
は、また、オキシド化されていてもよく、
【０００７】Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであ
り、Ａｃは、Ａ−ＣＯ−、Ａｒ−ＣＯ−、Ａｒ−アルキ
ル−ＣＯ−またはＡ−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ａｎ−は、
陰イオンであり、そして式Ｉの化合物に含有されている
カルボキシル基がこの陰イオンの代りにカルボキシレー
ト陰イオンの形態にある場合は、このＡｎ−陰イオンは
存在していなくてもよく、−アルキルは、１〜８個のＣ
原子を有するアルキレン基であり、そしてＡは１〜８個
のＣ原子を有するアルキルであり、そしてさらに、１個
または２個以上の−ＮＨ−ＣＯ−基に代えて１個または
２個以上の−ＮＡ−ＣＯ−基が存在していてもよい。
【０００８】類縁の化合物は、ＥＰ−Ａ−３３２，００
８に開示されている。本発明の目的は、有用な性質を有
する新規な化合物、特に医薬の製造に使用することので
きる有用な性質を有する新規な化合物を見出さんとする
ものである。
【０００９】式Ｉの化合物およびその塩は非常に有用な
性質を有するということが見出された。特に、これらの
化合物は、ヒト血漿レニンの活性を阻害する。この作用
は、例えばＦ．Ｆｙｈｒｑｕｉｓｔ等の方法［Ｃｌｉ
ｎ．Ｃｈｅｍ．２２、２５０−２５６（１９７６）］に
より検出することができる。注目すべき点は、これらの
化合物はレニンの非常に特異的な阻害剤であるというこ
とである。一般に、他のアスパルチルプロテイナーゼ
（例えば、ペプシンおよびカテプシンＤ）の阻害に対し
て必要なこれらの化合物の濃度は、レニンの阻害に対し
て必要な濃度の約１００〜１０００倍である。血圧およ
び（または）心拍数に対する化合物の作用および血漿の
レニン活性の阻害は、さらに、意識のあるサル、例えば
雌サル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）に
おいて測定することができる。この点に関して、血圧お
よび心拍数は、Ｍ．Ｊ．Ｗｏｏｄ等の方法［Ｊ．Ｈｙｐ
ｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ４、２５１−２５４（１９８
５）］により測定することができる。この場合、レニン
活性を刺激するために、動物を好ましくは塩排泄剤で予
備処理する。血漿レニン活性を測定するための血液サン
プルは、大腿静脈の穿刺により得ることができる。
【００１０】本発明の化合物は、ヒト用および家畜用の
医薬における医薬的に活性な化合物として、特に、心
臓、循環および血管の病気、特に高血圧、心不全および
高アルドステロン症を予防し、治療するための医薬的に
活性な化合物として使用することができる。さらに、本
発明の化合物は、高血圧または高アルドステロン症の患
者の病理学的状態を維持するレニン活性の可能な寄与を
測定するために、診断の目的に対して使用することがで
きる。このような診断試験は、ＥＰ−Ａ−７７，０２８
に記載されているやり方と同様なやり方で行われる。
【００１１】アミノ酸残基について本明細書中において
用いている略号は、基−ＮＲ′−Ｒ″−ＣＯ−、一般に
−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯ−（式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ″
は、それぞれのアミノ酸に対して知られている特定の意
義を有す）で示される基であり、下記の通りである。
【００１２】Ａｄａ ３−（１−アダマンチ
ル）アラニン Ａｌａ アラニン βＡｌａ β−アラニン Ｂｉａ ３−（２−ベンズイミダゾリル）ア
ラニン Ｃａｌ ３−シクロヘキシルアラニン Ｇｌｙ グリシン Ｈｉｓ ヒスチジン Ｈｐｈ ホモフェニルアラニン（２−アミノ
−４−フェニル酪酸） Ｉｌｅ イソロイシン Ｌｅｕ ロイシン Ｍａｌ ３−（ｐ−メトキシフェニル）アラ
ニン αＮａｌ ３−（α−ナフチル）アラニン βＮａｌ ３−（β−ナフチル）アラニン Ｎｌｅ ノルロイシン Ｎｖａ ノルバリン Ｐｈｅ フェニルアラニン Ｔｉａ ３−（チエニル）アラニン［例えば
２−Ｔｉａ＝３−（２−チエニル）アラニン］ Ｔｉｚ ３−（チアゾリル）アラニン［例え
ば２−Ｔｉｚ＝３−（２−チアゾリル）アラニン］ Ｔｒｐ トリプトファン Ｔｙｒ チロシン。
【００１３】また、その他の種々の略号は、下記の意義
を有する。 ＢＯＣ 第３ブトキシカルボニル ＢＯＭ ベンジルオキシメチル ｉｍｉ−ＢＯＭ イミダゾール環の１−位のベンジル
オキシメチル ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＮＰ ２，４−ジニトロフェニル ｉｍｉ−ＤＮＰ イミダゾール環の１−位の２，４−
ジニトロフェニル ＥＴＯＣ エトキシカルボニル ＦＭＯＣ ９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＩＰＯＣ イソプロポキシカルボニル Ｐｌａ フェニル乳酸の基 −Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）−ＣＯ−（Ｓ−形態） ＰＯＡ フェノキシアセチル ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００１４】本明細書中の説明において、上述したアミ
ノ酸がいくつかのエナンチオマー形態で存在し得る場合
は、すべてのこれらの形態およびその混合物の形態（例
えば、ＤＬ−形態）は、例えば式Ｉの化合物の定義に包
含されるものである。Ｌ−形態は、好ましいものであ
る。個々の化合物について以下に記載する場合、それぞ
れの場合におけるこれらのアミノ酸の略号は、特にこと
わらない限り、Ｌ−形態に関する。
【００１５】さらに、本発明は、式Ｉのアミノ酸誘導体
およびその塩の製造法に関するものであって、その製造
法は、式Ｉで表わされる化合物のその官能性誘導体の１
種を加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することに
より、式Ｉの化合物を遊離させるか、または式ＩＩ Ｘ−Ｇ１＝ＯＨ ＩＩ ［式中、Ｇ１は、（ａ）存在しない、（ｂ）−Ｗ−ＣＲ
１Ｒ２−ＣＯ−であるまたは（ｃ）−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−
ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−であることを示す］
のカルボン酸またはその反応性誘導体の１種を式ＩＩＩ Ｈ−Ｇ２−ＮＨ−ＣＨＲ３−（ＣＨＯＨ）２−Ｒ４ ＩＩＩ ［式中、Ｇ２は、（ａ）−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ
−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−である、（ｂ）−ＮＨ−ＣＨ２
ＣＨ２−ＣＯ−であるまたは（ｃ）存在しないことを示
す］の化合物と反応させ、そして必要に応じ、式Ｉの化
合物において官能的に変えられているアミノ基および
（または）ヒドロキシ基を加溶媒分解剤または水素化分
解剤で処理することにより遊離させ、そして（または）
遊離アミノ基をアシル化剤で処理することによりアシル
化し、そして（または）式Ｉの化合物を酸で処理するこ
とによりその塩の１種に変換することを特徴とするもの
である。
【００１６】上述したおよび後述する基またはパラメー
ターＲ１〜Ｒ１０、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｘ、Ａ
ｒ、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、Ａｃ、Ａｎ、Ａ、Ｇ１およびＧ２
は、特にことわらない限り、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩに
おいて示した意義を有す。
【００１７】上記式において、Ａは、１〜８個、好まし
くは１、２、３または４個のＣ原子を有する。Ａは、好
ましくは、メチル、さらに、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第２ブチルまたは第３ブ
チル、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メ
チルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチ
ルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２
−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２
−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメ
チルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル
−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピ
ル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピ
ル、ヘプチル、オクチルである。
【００１８】シクロアルキルは、好ましくはシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはシクロヘプチル、そしてまた、例えば１−、２−
または３−メチルシクロペンチル、または、１−、２
−、３−または４−メチルシクロヘキシルである。
【００１９】したがって、シクロアルキルアルキルは、
好ましくはシクロプロピルメチル、２−シクロプロピル
エチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチ
ル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチ
ル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチ
ル、そしてまた、例えば１−、２−または３−メチルシ
クロペンチルメチル、または１−、２−、３−または４
−メチルシクロヘキシルメチルである。
【００２０】ビシクロアルキルは、好ましくは、１−ま
たは２−デカリル、２−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ
ルまたは６，６−ジメチル−２−ビシクロ［３．１．
１］ヘプチルである。トリシクロアルキルは、好ましく
は１−アダマンチルである。Ｈａｌは、好ましくはＦ、
ＣｌまたはＢｒ、そしてまた、Ｉである。Ａｃは、好ま
しくはＡ−ＣＯ−、例えばアセチル、プロピオニル、ま
たはブチリル、Ａｒ−ＣＯ−、例えばベンゾイル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−メトキシベンゾイルまたは３，４−
ジメトキシベンゾイル、またはＡ−ＮＨ−ＣＯ−、例え
ばＮ−メチル−またはＮ−エチルカルバモイルである。
【００２１】Ａｒは、好ましくはフェニル、さらに、好
ましくはｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏｍ、ｍ−また
はｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシ
フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヨードフェ
ニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−スルファモイルフェニル、２，３−、
２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５
−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェ
ニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−アミノメチルフェニル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−ジメチルアミノメチルフェニル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−グアニジノメチルフェニル、１−または２−ナフチ
ルである。
【００２２】したがつて、Ａｒ−アルキルは、好ましく
はベンジル、１−または２−フェニルエチル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−メチルベンジル、１−または２−ｏ−、−
ｍ−または−ｐ−トリルエチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
エチルベンジル、１−または２−ｏ−、−ｍ−または−
ｐ−エチルフェニルエチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メト
キシベンジル、１−または２−ｏ−、−ｍ−または−ｐ
−メトキシフェニルエチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フル
オロベンジル、１−または２−ｏ−、−ｍ−または−ｐ
−フルオロフェニルエチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロ
ロベンジル、１−または２−ｏ−、−ｍ−または−ｐ−
クロロフェニルエチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモベ
ンジル、１−または２−ｏ−、−ｍ−または−ｐ−ブロ
モフェニルエチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヨードベンジ
ル、１−または２−ｏ−、−ｍ−または−ｐ−ヨードフ
ェニルエチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチ
ルベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシベンジ
ル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４
−または３，５，ジメトキシベンジル、３，４，５−ト
リメトキシベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノベン
ジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノメチルベンジル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノメチルベンジル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−グアニジノメチルベンジル、１−ま
たは２−ナフチルメチルである。
【００２３】Ｈｅｔは、好ましくは２−または３−フリ
ル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピ
ロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１
−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−また
は５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾ
リル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−ま
たは５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジ
ル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに
好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−
または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、
−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリ
ル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−
イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５
−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５
−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５
−イル、２，１，５−チアジアゾール−３−または−４
−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオ
ピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、
３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３
−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、
３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１
−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリ
ル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−イ
ソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミ
ダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベ
ンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベ
ンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−
ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または
７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または
７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７
−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３
−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１
−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノ
リル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリ
ル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−
または９−アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７
−または８−シンノリル、２−、４−、５−、６−、７
−または８−キナゾリルである。
【００２４】複素環式基は、また、部分的にまたは完全
に水素添加されていてもよい。すなわち、Ｈｅｔは、ま
た例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−ま
たは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、
−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または
−３−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニ
ル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４，
または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２
−、−３−、−４−または−５一ピロリル、１−、２−
または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−
または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、
−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テト
ラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，
４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリ
ジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、
−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１，
２，３，６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−
４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−
または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホ
リニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラ
ニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２
−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−
３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、
−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−
または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒド
ロ，１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、
−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６
−、−７−または−８−イソキノリルであってもよい。
【００２５】複素環式基は、また、上述したように置換
されていてもよい、Ｈｅｔは、また、好ましくは、例え
ば２−アミノ−４−チアゾリル、４−カルボキシ−２−
チアゾリル、４−カルバモイル−２−チアゾリル、４−
（２−アミノエチル）−２−チアゾリル、４−アミノ−
２−メチル−５−ピリミジニル、２−アミノ−５，６−
ジメチル−３−ピラジニル、４−カルバモイルピペリジ
ノ、
【００２６】さらに、例えば、３−、４−または５−メ
チル−２−フリル、２−、４−または５−メチル−３−
フリル、２，４−ジメチル−３−フリル、５−ニトロ−
２−フリル、５−スチリル−２−フリル、３−、４−ま
たは５−メチル−２−チエニル、２−、４−または５，
メチルー３−チエニル、３−メチル−５−第３ブチル−
２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、５−フェニ
ル−２−または−３−チエニル、１−、３−、４−また
は５−メチル−２−ピロリル、１−メチル−４−または
−５−ニトロ−２−ピロリル、３，５−ジメチル−４−
エチル−２−ピロリル、４−メチル−５−ピラゾリル、
５−メチル−３−イソキサゾリル、３，４−ジメチル−
５−イソキサゾリル、４−または５−メチル−２−チア
ゾリル、２−または５−メチル−４−チアゾリル、２−
または４−メチル−５−チアゾリル、２，４−ジメチル
−５−チアゾリル、３−、４−、５−または６−メチル
−２−ピリジル、２−、４−、５−または６−メチル−
３−ピリジル、２−または３−メチル−４−ピリジル、
３−、４−、５−または６−クロロ−２−ピリジル、２
−、４−、５−または６−クロロ−３−ピリジル、２−
または３−クロロ−４−ピリジル、２，６−ジクロロピ
リジル、２−ヒドロキシ−３−、−４−、−５−または
−６−ピリジル（＝１Ｈ−２−ピリドン−３−、−４
−、−５−または−６−イル）、
【００２７】５−フェニル−１Ｈ−２−ピリドン−３−
イル、５−ｐ−メトキシフェニル−１Ｈ−２−ピリドン
−３−イル、２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロ
キシメチル−５−ピリジル、２−ヒドロキシ−４−アミ
ノ−６−メチル−３−ピリジル、３−Ｎ′−メチルウレ
イド−１Ｈ−４−ピリドン−５−イル、４−メチル−２
−ピリミジニル、４，６−ジメチル−２−ピリミジニ
ル、２−、５−または６−メチル−４−ピリミジニル、
２，６−ジメチル−４−ピリミジニル、２，６−ジヒド
ロキシ−４−ピリミジニル、５−クロロ−２−メチル−
４−ピリミジニル、３−メチル−２−ベンゾフリル、２
−エチル−３−ベンゾフリル、７−メチル−２−ベンゾ
チエニル、１−、２−、４−、５−、６−または７−メ
チル−３−インドリル、１−メチル−５−または−６−
ベンズイミダゾリル、１−エチル−５−または−６−ベ
ンズイミダゾリル、３−、４−、５−、６−、７−また
は８−ヒドロキシ−２−キノリル、２−オキソピロリジ
ノ、２−オキソピペリジノ、２，５−ジオキソピロリジ
ノまたは３−ベンジル−２，５−ジオキソピロリジノで
あってもよい。
【００２８】Ｘは、一般に、好ましくは、Ｈ、Ｒ５−Ｃ
ｍＨ２ｍ−Ｏ−ＣＯ−、例えばＢＯＣ、Ｒ５−ＣｍＨ
２ｍ−ＣＯ−、例えばホルミルまたはアセチル、Ｒ５−
ＳＯ２−、特にＡ−ＳＯ２−、例えばメチルスルホニ
ル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、特に４−ＢＯＣ
−アミノピペリジノカルボニル、４−アミノピペリジノ
カルボニル、４−ヒドロキシピペリジノカルボニル、４
−ジメチルアミノピペリジノカルボニル、４−エトキシ
カルボニルアミノピペリジノカルボニル、モルホリノカ
ルボニル、ピペラジノカルボニルまたは４−ＢＯＣ−ピ
ペラジノカルボニルである。
【００２９】基ＷおよびＹは、それぞれ好ましくはＮＨ
である。Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞ
れ好ましくは、Ｈ、さらに、好ましくはメチルである。
Ｒ６Ｒ７Ｎは、また、好ましくはピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、アミノピペリジノ、例えば４−アミノ
ピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、例えば４−ヒドロ
キシピペリジノ、アルキルアミノピペリジノ、例えば４
−メチルアミノピペリジノ、ジアルキルアミノピペリジ
ノ、例えば４−ジメチルアミノピペリジノ、エトキシカ
ルボニルアミノピペリジノ、例えば４−エトキシカルボ
ニルアミノピペリジノまたはＢＯＣ−アミノピペリジ
ノ、例えば４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ、モルホリノ
または４−ＢＯＣ−ピペラジノである。
【００３０】Ｒ２は、好ましくはＡｒ−アルキル、特に
ベンジル、またはｐ−メトキシベンジル、さらに、好ま
しくはＡ、特にｎ−ブチルまたはイソブチル、シクロア
ルキルアルキル、特にシクロヘキシルメチル、またはＨ
ｅｔ−アルキル、特に２−チエニルメチルである。基−
Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−は、好ましくは基Ｐｈｅまたは
Ｐｌａの１種、さらに、Ａｄａ、Ｂｉａ、Ｃａｌ、Ｈｉ
ｓ、Ｈｐｈ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍａｌ、αＮａｌ、βＮ
ａｌ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｔｉａ、Ｔｉｚ、Ｔｒｐまたは
Ｔｙｒである。Ｒ３は、好ましくは、シクロアルキルア
ルキル、特にシクロヘキシルメチル、さらに、好ましく
は、アルキル、特にｎ−ブチルまたはイソブチル、Ａｒ
−アルキル、特にベンジルまたはｐ−メトキシベンジ
ル、Ｈｅｔ−アルキル、例えば２−チエニルメチル、ま
たはシクロアルキル、特にシクロヘキシルである。
【００３１】Ｒ４は、好ましくは、Ａ、例えばエチル、
プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチル、ま
たはシクロアルキル、例えばシクロプロピル、さらに、
シクロブチルまたはシクロペンチルである。Ｒ１０は、
好ましくは、Ｈ、メチルまたはＣＮである。パラメータ
ーｍは、好ましくは１、２、３、４または５であり、ｐ
は、好ましくは２または３であり、ｎは、好ましくは１
であり、ｘは、好ましくは１または２である。ＣｍＨ
２ｍｍおよびＣｘＨ２ｘは、好ましくは直鎖状、すなわ
ち、好ましくは−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｘ
−である。
【００３２】したがって、基Ｘは、特に好ましくはＨ、
Ｒ７Ｒ８Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−、特にＨ２Ｎ−Ｃｍ
Ｈ２ｍ−ＣＯ−、例えばアミノカルボニル、アミノアセ
チル（Ｈ−Ｇｌｙ−）、３−アミノプロピオニル（Ｈ−
βＡｌａ−）、４−アミノブチリル、５−アミノペンタ
ノイル、６−アミノヘキサノイル、７−アミノヘプタノ
イル、８−アミノオクタノイル、９−アミノノナノイ
ル、１０−アミノデカノイル、１１−アミノウンデカノ
イル、そしてまた、例えば２−アミノプロピオニル（Ａ
ｌａ）、２−アミノ−２−メチル−プロピオニル、３−
アミノ−３−メチルブチリル、ＡＮＨ−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ
Ｏ−、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカ
ルボニル、メチルアミノアセチル（サルコシル）、３−
メチルアミノプロピオニル、４−メチルアミノブチリ
ル、５−メチルアミノペンタノイル、６−メチルアミノ
ヘキサノイル、６−エチルアミノヘキサノイル、７−メ
チルアミノヘプタノイル、８−メチルアミノオクタノイ
ル、９−メチルアミノノナノイル、１０−メチルアミノ
デカノイル、１１−メチルアミノウンデカノイル、Ａ２
Ｎ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、
【００３３】例えばジメチルアミノカルボニル、ジメチ
ルアミノアセチル、３−ジメチルアミノプロピオニル、
４−ジメチルアミノブチリル、５−ジメチルアミノペン
タノイル、６−ジメチルアミノヘキサノイル、６−ジエ
チルアミノヘキサノイル、７−ジメチルアミノヘプタノ
イル、８−ジメチルアミノオクタノイル、９−ジメチル
アミノノナノイル、１０−ジメチルアミノデカノイル、
１１−ジメチルアミノウンデカノイル、ピロリジノ−Ｃ
ｍＨ２ｍ−ＣＯ−、例えばピロリジノカルボニル、ピロ
リジノアセチル、３−ピロリジノプロピオニル、４−ピ
ロリジノブチリル、５−ピロリジノペンタノイル、６−
ピロリジノヘキサノイル、７−ピロリジノヘプタノイ
ル、８−ピロリジノオクタノイル、９−ピロリジノノナ
ノイル、１０−ピロリジノデカノイル、ピペリジノ−Ｃ
ｍＨ２ｍ−ＣＯ−、
【００３４】例えばピペリジノカルボニル、ピペリジノ
アセチル、３−ピペリジノプロピオニル、４−ピペリジ
ノブチリル、５−ピペリジノペンタノイル、６−ピペリ
ジノヘキサノイル、７−ピペリジノヘプタノイル、８−
ピペリジノオクタノイル、９−ピペリジノノナノイル、
１０−ピペリジノデカノイル、モルホリノＣｍＨ２ｍ−
ＣＯ−、例えばモルホリノカルボニル、モルホリノアセ
チル、３−モルホリノプロピオニル、４−モルホリノブ
チリル、５−モルホリノペンタノイル、６−モルホリノ
ヘキサノイル、７−モルホリノヘプタノイル、８−モル
ホリノオクタノイル、９−モルホリノノナノイル、１０
−モルホリノデカノイル、４−ヒドロキシピペリジノ−
ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、
【００３５】例えば４−ヒドロキシピペリジノカルボニ
ル、４−ヒドロキシピペリジノアセチル、４−アミノピ
ペリジノ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、例えば４−アミノピペ
リジノカルボニル、４−アミノピペリジノアセチル、３
−（４−アミノピペリジノ）プロピオニル、４−（４−
アミノピペリジノ）ブチリル、５−（４−アミノピペリ
ジノ）ペンタノイル、６−（４−アミノピペリジノ）ヘ
キサノイル、７−（４−アミノピペリジノ）ヘプタノイ
ル、８−（４−アミノピペリジノ）オクタノイル、９−
（４−アミノピペリジノ）ノナノイル、１０−（４−ア
ミノピペリジノ）デカノイル、４−ＢＯＣ−アミノピペ
リジノ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、例えば４−ＢＯＣ−アミ
ノピペリジノカルボニル、４−ＢＯＣ−アミノピペリジ
ノアセチル、４−ジアルキルアミノピペリジノ−ＣｍＨ
２ｍ−ＣＯ−、
【００３６】例えば４−ジメチルアミノピペリジノカル
ボニル、４−ジメチルアミノピペリジノアセチル、４−
アルコキシカルボニルアミノピペリジノ−ＣｍＨ２ｍ−
ＣＯ−、例えば４−エトキシカルボニルアミノピペリジ
ノカルボニル、４−メトキシカルボニルアミノピペリジ
ノアセチル、４−グアニジノピペリジノ−ＣｍＨ２ｍ−
ＣＯ−、例えば４−グアニジノピペリジノカルボニル、
４−グアニジノピペリジノアセチル、４−カルボキシピ
ペリジノ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、例えば４−カルボキシ
ピペリジノカルボニル、４−カルボキシピペリジノアセ
チル、４−アルコキシカルボニルピペリジノ−ＣｍＨ
２ｍ−ＣＯ−、
【００３７】例えば４−メトキシカルボニルピペリジノ
カルボニル、４−エトキシカルボニルピペリジノカルボ
ニル、４−メトキシカルボニルピペリジノアセチル、４
−エトキシカルボニルピペリジノアセチル、４−ＡｃＮ
Ｈ−ピペリジノ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、例えば４−アセ
トアミドピペリジノカルボニル、４−アセトアミドピペ
リ ジノアセチル、モルホリノ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、
例えばモルホリノカルボニルま たはモルホリノアセチ
ル、４−ＢＯＣ−ピペラジノ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、
【００３８】例えば４−ＢＯＣ−ピペラジノカルボニル
または４−ＢＯＣ−ピペラジノアセチル、Ｈ２Ｎ−Ｃ
（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、例えばグアニ
ジノアセチル、３−グアニジノプロピオニル、４−グア
ニジノブチリル、５−グアニジノペンタノイル、６−グ
アニジノヘキサノイル、７−グアニジノヘプタノイル、
８−グアニジノオクタノイル、ＨＯＯＣ−ＣｍＨ２ｍ−
ＣＯ−、例えばマロニル、サクシニル、グルタリル、ア
ジピル、６−カルボキシヘキサノイル、７−カルボキシ
ヘプタノイル、８−カルボキシオクタノイル、９−カル
ボキシノナノイル、１０−カルボキシデカノイル、１１
−カルボキシウンデカノイル、ＡＯＯＣ−ＣｍＨ２ｍ−
ＣＯ−、
【００３９】例えばメトキシカルボニルアセチル、３−
メトキシカルボニルプロピオニル、４−メトキシカルボ
ニルブチリル、５−メトキシカルボニルペンタノイル、
６−メトキシカルボニルヘキサノイル、７−メトキシカ
ルボニルヘプタノイル、８−メトキシカルボニルオクタ
ノイル、９−メトキシカルボニルノナノイル、１０−メ
トキシカルボニルデカノイル、エトキシカルボニルアセ
チル、３−エトキシカルボニルプロピオニル、４−エト
キシカルボニルブチリル、５−エトキシカルボニルペン
タノイル、６−エトキシカルボニルヘキサノイル、７−
エトキシカルボニルヘプタノイル、８−エトキシカルボ
ニルオクタノイル、９−エトキシカルボニルノナノイ
ル、１０−エトキシカルボニルデカノイル、Ｈ−ＳＯ３
−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、
【００４０】例えばスルホアセチル、３−スルホプロピ
オニル、４−スルホブチリル、５−スルホペンタノイ
ル、６−スルホヘキサノイル、７−スルホヘプタノイ
ル、８−スルホオクタノイル、９−スルホノナノイル、
１０−スルホデカノイル、Ａ−ＳＯ３−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ
Ｏ−、例えばメトキシスルホニルアセチル、３−メトキ
シスルホニルプロピオニル、４−メトキシスルホニルブ
チリル、５−メトキシスルホニルペンタノイル、６−メ
トキシスルホニルヘキサノイル、７−メトキシスルホニ
ルヘプタノイル、８−メトキシスルホニルオクタノイ
ル、９−メトキシスルホニルノナノイル、１０−メトキ
シスルホニルデカノイル、エトキシスルホニルアセチ
ル、３−エトキシスルホニルプロピオニル、４−エトキ
シスルホニルブチリル、５−エトキシスルホニルペンタ
ノイル、６−エトキシスルホニルヘキサノイル、７−エ
トキシスルホニルヘプタノイル、８−エトキシスルホニ
ルオクタノイル、９−エトキシスルホニルノナノイル、
１０−エトキシスルホニルデカノイル、Ｒ５−ＣｍＨ
２ｍ−Ｏ−ＣＯ−、
【００４１】特にＡ−Ｏ−ＣＯ−、例えばＥＴＯＣ、Ｉ
ＰＯＣ、ＢＯＣ、そしてまた、Ａｒ−ＣｍＨ２ｍ−Ｏ−
ＣＯ−、例えばＣＢＺ、Ｒ５−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、特
にＡ−ＣＯ−、例えばアセチル、トリメチルアセチルま
たは３，３−ジメチルブチリル、そしてまた、ホルミ
ル、またはＲ５−ＳＯ２−、例えばＡ−ＳＯ２−、好ま
しくはメチルスルホニル、イソプロピルスルホニルまた
は第３ブチルスルホニルである。
【００４２】式Ｉの化合物は、少なくとも２個のカイラ
ル中心を有しそしてそれ故に種々の光学的に活性な形態
または光学的に不活性な形態で存在することができる。
式Ｉの化合物は、すべてのこれらの形態を包含する。１
Ｓ−、２Ｒ一および（または）３Ｓ−配置を有する化合
物（基Ｒ４を有するＣ原子は、１−位に位置しそして基
Ｘ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ
およびＲ３を有するＣ原子は、３−位に位置している）
が、好ましい。
【００４３】上述したシクロアルキル基およびフェニル
基は、好ましくは置換されていないか、または、好まし
くは１〜３個、特に１個または２個の置換分を有してい
る。したがって、本発明は、特に、上述した基の少なく
とも１個が、上述した好ましい意義の一つを有する式Ｉ
の化合物に関するものである。若干の好ましい化合物の
グループは、次の部分式Ｉａ〜Ｉｋにより示すことがで
きる。
【００４４】Ｉａ Ｈ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ
−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ３−（ＣＨＯＨ）
２−Ｒ４； Ｉｂ Ｒ６−Ｏ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２
−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ３−
（ＣＨＯＨ）２−Ｒ４； Ｉｃ Ｒ６−ＣｍＨ２ｍ−Ｏ−ＣＯ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２
−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ３−
（ＣＨＯＨ）２−Ｒ４； Ｉｄ Ｒ６−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ３−（Ｃ
ＨＯＨ）２−Ｒ４； Ｉｅ Ｒ７Ｒ８Ｎ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ
２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ３
−（ＣＨＯＨ）２−Ｒ４； Ｉｆ Ｒ９−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣｍＨ２ｍ
−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ３−
（ＣＨＯＨ）２−Ｒ４；
【００４５】Ｉｇ Ｒ７ＯＯＣ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−
Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−ＣＨＲ３−（ＣＨＯＨ）２−Ｒ４； Ｉｈ Ｒ７Ｏ３Ｓ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ
２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ３
−（ＣＨＯＨ）２−Ｒ４； Ｉｉ Ｒ７−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−ＣｍＨ２ｍ
−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ３−
（ＣＨＯＨ）２−Ｒ４； Ｉｊ Ｒ７Ｒ８Ｎ−ＣＯ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ３−（ＣＨＯ
Ｈ）２−Ｒ４； Ｉｋ ４−アミノピペリジノカルボニル−Ｗ−ＣＲ１
Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ
３−（ＣＨＯＨ）２−Ｒ４。
【００４６】特に好ましい化合物は、次の部分式を有す
る化合物である。 （ａ） さらに、−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−がＰｈｅ、
Ｐｌａ、Ｍａｌまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ
６Ｈ５）−ＣＯ−であるほかは式Ｉａ〜Ｉｋに相当する
Ｉａａ〜Ｉｋａ （ｂ） さらに、Ｒ３がシクロヘキシルメチルであるほ
かは式Ｉａ〜ＩｋおよびＩａａ〜Ｉｋａに相当するＩａ
ｂ〜ＩｋｂおよびＩａａｂ〜Ｉｋａｂ （ｃ） さらに、Ｒ４がＡまたは３〜６個のＣ原子を有
するシクロアルキルであるほかは式Ｉａ〜Ｉｋ、Ｉａａ
〜ＩｋａおよびＩａｂ〜Ｉｋｂに相当するＩａｃ〜Ｉｋ
ｃ、Ｉａａｃ〜ＩｋａｃおよびＩａｂｃ〜１ｋｂｃ。
【００４７】特に好ましい化合物は、次の部分式を有す
る化合物である。さらに、Ｒ４がシクロプロピルである
ほかは、式ＩおよびＩａ〜Ｉｋに相当するＩ＊およびＩ
ａ＊〜Ｉｋ＊の化合物および他の上述した部分式に相当
する化合物。さらに、Ｒ４がイソブチルであるほかは、
式ＩおよびＩａ〜Ｉｋに相当するＩ′およびＩａ′〜Ｉ
ｋ′の化合物および他の上述した部分式に相当する化合
物。
【００４８】特に好ましい化合物のグループは、Ｘが４
−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニルまたは４−アミ
ノピペリジノカルボニルであり、−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ
Ｏ−がＰｈｅであり、Ｒ３がシクロヘキシルメチルであ
り、そしてＲ４がイソブチルまたはシクロプロピルであ
る式Ｉに相当する化合物である。
【００４９】式Ｉの化合物そしてまた式Ｉの化合物を製
造するための出発物質は、文献［例えば、Ｈｏｕｂｅｎ
−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉ
ｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｇｅｏｒｇ−Ｔ
ｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔのよう
な標準参考書およびＥＰ−Ａ−４５，６６５、ＥＰ−Ａ
−７７，０２８、ＥＰ−Ａ−７７，０２９、ＥＰ−Ａ−
８１，７８３、ＥＰ−Ａ−２４９，０９６およびＥＰ−
Ａ−３３２，００８］に記載されているようなそれ自体
既知の方法によって、特に該反応に対して既知でありそ
して適当である反応条件下で製造される。また、本明細
書には詳述していないけれども、それ自体既知である変
形法も使用することができる。
【００５０】また、必要に応じ、出発物質を反応混合物
から単離しないで直接さらに次の反応に付して式Ｉの化
合物を得るようにするために、出発物質を反応系内で製
造することもできる。
【００５１】式Ｉの化合物は、加溶媒分解、特に加水分
解によりまたは水素化分解により、式Ｉの化合物の官能
性誘導体から遊離させることによって得ることができ
る。
【００５２】加溶媒分解または水素化分解に対する好ま
しい出発物質は、１個または２個以上の遊離アミノ基お
よび（または）ヒドロキシ基の代りに相当する保護され
たアミノ基および（または）ヒドロキシ基を含有する以
外は、式Ｉに相当する化合物、好ましくはＮ原子に結合
しているＨ原子の代りにアミノ保護基を有する化合物、
例えばＨｉｓ基の代りにＮ（ｉｍ）−Ｒ′−Ｈｉｓ基
（式中、Ｒ′はアミノ保護基、例えばＢＯＭまたはＤＮ
Ｐである）を含有する以外は式Ｉに相当する化合物であ
る。
【００５３】さらに、ヒドロキシ基のＨ原子の代りにヒ
ドロキシ保護基を有する出発物質、例えば式 Ｘ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ
−ＮＨ−ＣＨＲ３−（ＣＨＯＲ″）２−Ｒ４ （式中、Ｒ″はヒドロキシ保護基である）の出発物質が
好ましい。複数個の同一または異なる保護されたアミノ
基および（または）ヒドロキシ基が、出発物質の分子中
に存在していてもよい。存在する保護基が相互に異なっ
ている場合は、これらの保護基は、多くの場合におい
て、選択的に除去することができる。
【００５４】“アミノ保護基”なる用語は、一般に知ら
れておりそしてこれはアミノ基を化学反応から保護（ブ
ロッキング）するのに適し、また分子中の他の箇所で所
望の化学反応を行った後に容易に除去することのできる
基に関する。このような基の典型的なものは、特に、置
換されていないまたは置換されているアシル、アリール
（例えばＤＮＰ）、アルアルコキシメチル（例えばＢＯ
Ｍ）またはアルアルキル基（例えば、ベンジル、４−ニ
トロベンジル、トリフェニルメチル）である。アミノ保
護基は所望の反応（または反応順序）後に除去されるの
で、アミノ保護基の性質および大きさは重要でない。し
かしながら、１〜２０個のＣ原子、特に１〜８個のＣ原
子を有するものが、好ましい。
【００５５】本発明の方法に関する“アシル基”なる用
語は、もっとも広い意味に解釈されるべきである。それ
は、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式のカル
ボン酸またはスルホン酸から誘導されたアシル基およ
び、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカル
ボニルおよびアルアルコキシカルボニル基を包含する。
この型のアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチ
ル、プロピオニルまたはブチリル、アルアルカノイル、
例えばフェニルアセチル、アロイル、例えばベンゾイル
またはトルイル、アリールオキシアルカノイル、例えば
ＰＯＡ、アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボ
ニル、ＥＴＯＣ、２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル、ＩＰＯＣ、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボ
ニル、アルアルキルオキシカルボニル、例えばＣＢＺ、
４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ
である。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよ
びＢＯＭおよびさらに、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジルお
よびアセチルである。
【００５６】“ヒドロキシ保護基”なる用語は、同様に
一般に知られておりそしてこれは、ヒドロキシ基を化学
反応から保護するのに適し、また分子中の他の箇所で所
望の化学反応を行った後に容易に除去することのできる
基に関する。このような基の典型的なものは、上述した
置換されていないまたは置換されているアリール、アル
アルキルまたはアシル基、そしてさらにまた、アルキル
基である。ヒドロキシ保護基は所望の化学反応または反
応順序後に再び除去されるので、ヒドロキシ保護基の性
質および大きさは重要でない。１〜２０個のＣ原子、特
に１〜１０個のＣ原子を有するものが、好ましい，ヒド
ロキシ保護基の例は、とりわけ、第３ブチル、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルお
よびアセチルでありそしてベンジルおよびアセチルが、
特に好ましい。
【００５７】出発物質として使用される式Ｉの化合物の
官能性誘導体は、例えば上述した標準参考書および特許
出願に記載されているようなアミノ酸およびペプチド合
成の慣用の方法により、例えばメリフィールドによる固
相法によって製造することができる。
【００５８】式Ｉの化合物は、使用されている保護基に
よって、例えば、強酸、好ましくはトリフルオロ酢酸ま
たは過塩素酸、そしてまた他の強無機酸、例えば塩酸ま
たは硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸ま
たはスルホン酸、例えばベシゼンスルホン酸またはｐ−
トルエンスルホン酸を使用して、式Ｉの化合物の官能性
誘導体から遊離させられる。この場合に、付加的に不活
性溶剤を存在させることができるが、これは、必らずし
も必要ではない。
【００５９】適当な不活性溶剤は、好ましくは有機溶
剤、例えば酢酸のようなカルボン酸、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサンのようなエーテル、ＤＭＦのような
アミド、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、
およびさらに、メタノール、エタノールまたはイソプロ
パノールのようなアルコールおよび水である。さらに、
これらの溶剤の混合物も適している。トリフルオロ酢酸
は、好ましくは、さらに溶剤を加えることなしに、過剰
な量で使用され、そして過塩素酸は、９：１の比の酢酸
と７０％過塩素酸との混合物の形態で使用される。開裂
の反応温度は、好ましくは約０〜約５０゜の間にある。
反応は、好ましくは１５〜３０°の間（室温）で行われ
る。
【００６０】ＢＯＣ基は、例えば、好ましくはジクロロ
メタン中の４０％トリフルオロ酢酸を使用してまたは１
５〜３０℃でジオキサン中の約３〜５Ｎ ＨＣｌを使用
して除去することができ、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０°
のＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピ
ペリジンの約５〜２０％溶液を使用して除去することが
できる。また、ＤＮＰ基は、例えば１５〜３０゜のＤＭ
Ｆ／水中の２−メルカプトエタノールの約３〜１０％溶
液を使用して除去することができる。
【００６１】水素化分解により除去することのできる保
護基（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例
えば触媒（例えば、好ましくは炭素のような支持体上に
支持されたパラジウムのような貴金属触媒）の存在下に
おいて水素で処理することによって、除去することがで
きる。この場合における適当な溶剤は、上述した溶剤、
特に、例えばメタノールまたはエタノールのようなアル
コールまたはＤＭＦのようなアミドである。水素化分解
は、一般に、約０〜１００°の間の温度および約１〜２
００バールの間の圧力、好ましくは２０〜３０°および
１〜１０バールで行われる。ＣＢＺ基は、例えば２０〜
３０°でメタノール中５〜１０％Ｐｄ−Ｃ上で、容易に
水素化分解される。
【００６２】式Ｉの化合物は、また、カルボン酸成分
（式ＩＩ）およびヒドロキシまたはアミノ成分（式ＩＩ
Ｉ）から直接的な縮合（ペプチド合成）により得ること
もできる。適当なカルボン酸成分は、例えば部分式 （ａ）Ｘ−ＯＨ、（ｂ）Ｘ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＯＨ
または（ｃ）Ｘ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２
ＣＨ２−ＣＯ−ＯＨ を有する化合物であり、そして適当なヒドロキシまたは
アミノ成分は、部分式 （ａ） ＨＷ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２
−ＣＯ−ＮＨ３−（ＣＨＯＨ）２−Ｒ４、 （ｂ） Ｈ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ
３−（ＣＨＯＨ）２２−Ｒ４または （ｃ） Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ３−（ＣＨＯＨ）２−Ｒ４ を有する化合物である。
【００６３】この場合において、反応は、好ましくは、
例えば上述したＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｖｏｌｕｍｅ
１５／ＩＩ、１〜８０６頁（１９７４）に記載されて
いるようなペプチド合成の慣用の方法により行われる．
これらの方法は、また、Ｗ＝Ｏである場合には、（ａ）
による縮合（エステル結合が形成される）に乗換えるこ
とができる。
【００６４】この反応は、好ましくは、約−１０〜４０
°、好ましくは０〜３０°の間の温度で、不活性溶剤、
例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、Ｔ
ＨＦまたはジオキサンのようなエーテル、ＤＭＦまたは
ジメチルアセトアミドのようなアミドまたはアセトニト
リルのようなニトリル中において、脱水剤、例えばカル
ボジイミド、例えばＤＣＣＩまたはジメチルアミノプロ
ピルエチルカルボジイミド、およびさらに、プロパンホ
スホン酸無水物［Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２、１２９
（１９８０）参照］、ジフェニルホスホリルアジドまた
は２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジ
ヒドロキノリンの存在下で行われる。
【００６５】また、上記反応においては、ＩＩまたはＩ
ＩＩの代りに、これらの物質の適当な反応性誘導体、例
えば反応性基を保護基により中間的にブロックした化合
物を使用することができる。酸誘導体ＩＩは、例えば、
好ましくはＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシ−サクシンイ
ミドの添加により反応系内で形成された活性エステルの
形態で使用することができる。
【００６６】式ＩＩおよびＩＩＩの出発物質は、ほとん
ど既知のものである。これらの物質が未知である場合
は、これらの物質は、既知方法、例えば上述した縮合方
法および保護基の除去方法により製造することができ
る。
【００６７】必要に応じ、式Ｉの化合物中の官能的に変
性されたアミノ基および（または）ヒドロキシ基は、上
述した方法の一つの方法による加溶媒分解または水素化
分解によって遊離させることができる。
【００６８】すなわち、例えば、Ｒ９−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ
−ＣＯ−ＮＨ−、ＡｃＮＨ−またはＡＯＯＣ−基を含有
する式Ｉの化合物は、好ましくは上述した方法の一つの
方法による選択的加溶媒分解により、上述した基の代り
にＨ２Ｎ−またはＨＯＯＣ−基を含有する式Ｉの相当す
る化合物に変換することができる。ＡＯＯＣ−基は、例
えば、０〜４０°、好ましくは１０〜３０°の間の温度
で水−ジオキサン中でＮａＯＨまたはＫＯＨで加水分解
することができる。
【００６９】また、遊離の第１または第２アミノ基を含
有する式Ｉの化合物をアシル化することもできる。すな
わち、特に、好ましくは−１０〜＋３０゜の間の温度
で、ＴＨＦのような不活性溶剤および（または）ピリジ
ンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下におい
て、ＸがＨである式Ｉの化合物を式Ｘ−ＣｌまたはＸ−
Ｂｒ（式中、ＸはＨとは異なっている）のアシル化剤と
反応させることができる。
【００７０】式Ｉの塩基は、酸を使用してそれぞれの酸
付加塩に変換することができる。この反応に適した酸
は、特に、生理学的に許容し得る塩を与える酸である。
すなわち、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化
水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルト燐酸のような
燐酸、スルファミン酸、およびさらに、有機酸、特に脂
肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式の一
塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸または
硫酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオ
ン酸、ピバール酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク
酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン
酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレン
ジスルホン酸、およびラウリル硫酸を使用することがで
きる。
【００７１】生理学的に許容し得ない酸との塩、例えば
ピクリン酸塩は、式Ｉの化合物を単離および（または）
精製するのに使用することができる。式Ｉの新規な化合
物およびその生理学的に許容し得る塩は、これらの化合
物を少なくとも１種の賦形剤または補助剤と一緒におよ
び必要に応じ１種または２種以上の他の活性化合物と一
緒に、適当な投与形態にすることによって、医薬製剤の
製造に使用することができる。このようにして得られた
製剤は、ヒト用または家畜用の医薬の医薬成分として使
用することができる。適当な賦形剤は、経腸（例えば経
口または直腸）投与または非経口投与または吸入スプレ
ーの形態の投与に適しそして本発明の新規な化合物と反
応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベン
ジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロー
ルトリアセテートおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチ
ン、大豆レシチン、炭水化物、例えばラクトースまたは
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはセルロ
ーズである。
【００７２】経口投与に際しては、錠剤、被覆錠剤、カ
プセル、シロップ、ジュースまたは滴下剤が使用され、
特にエンテリックコーティングまたはカプセルシェルを
有する被覆錠剤およびカプセルが重要である。直腸投与
に対しては坐剤が使用されそして非経口投与に対して
は、溶液、好ましくは油性溶液または水溶液、およびさ
らに、懸濁液、乳濁液またはインプラントが使用され
る。
【００７３】吸入スプレーとしての投与に際しては、発
射剤ガス混合物（例えばフルオロクロロ炭化水素）に溶
解または懸濁した活性化合物を含有するスプレーを使用
することができる。この場合における活性化合物は、好
ましくは微小化形態で使用されそしてさらに１種または
２種以上の生理学的に許容し得る溶剤、例えばエタノー
ルを存在させることができる。吸入溶液は、慣用の吸入
器の助けにより投与することができる。
【００７４】本発明の新規な化合物は、また、凍結乾燥
しそして得られた凍結乾燥物を、例えば注射用製剤の製
造に使用することができる。上述した製剤は、滅菌する
ことができそして（または）補助剤、例えば防腐剤、安
定剤および（または）湿潤剤、乳化剤、滲透圧に影響を
与える塩、緩衝物質、着色剤および（または）風味料を
含有することができる。必要に応じ、これらの製剤は、
また、１種または２種以上の他の活性化合物、例えば１
種または２種のビタミンを含有することもできる。
【００７５】本発明による物質は、一般に他の既知の商
業的に入手することのできるペプチドと同様に、特にＥ
Ｐ−Ａ−３３２，００８に記載されている化合物と同様
に、好ましくは１投与単位当り約１０ｍｇ〜１ｇ、特に
５０〜５００ｍｇの間の投与量で投与される。１日当り
の投与量は、好ましくは、体重１ｋｇ当り約０．２〜２
０ｍｇ、特に１〜１０ｍｇの間にある。しかしながら、
それぞれの特定の患者に対する具体的な投与量は、広い
範囲の種々の因子、例えば使用される特定の化合物の活
性度、年令、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投
与の回数および方法、排泄速度、医薬の組み合わせおよ
び治療される特定の病気の程度に依存する。非経口が好
ましい。レニン−依存性高血圧および高アルドステロン
症は、特に体重１ｋｇ当り約０．２〜２０ｍｇ、好まし
くは１〜１０ｍｇの間の投与量の投与によって有効に治
療することができる。診断の目的に対しては、本発明の
新規な化合物は、好ましくは体重１ｋｇ当り約０．１〜
１０ｍｇの間の個々の投与量で投与することができる。
【００７６】上述した説明および後述する説明におい
て、温度はすべて℃で示した。以下の例において、“慣
用の処理”とは［必要に応じ水を加え、最終生成物の構
成によりｐＨを２〜８の間に調整し、混合物を酢酸エチ
ルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫
酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発し、次に残留物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィーおよび（または）結晶
化により精製する］ことを意味する。ＴＦＡ＝トリフル
オロアセテート。ＦＡＢ＝“速原子衝撃”法による質量
スペクトル。
【００７７】例 １ ３Ｓ−［第３ブトキシカルボニル−Ｌ−（Ｎ−ｉｍｉ−
ベンジルオキシメチルヒスチジル）−β−アラニルアミ
ノ］−４−シクロヘキシルー１−シクロプロピルブタン
−１Ｓ，２Ｒ−ジオール［＝“３Ｓ−（ＢＯＣ−（ｉｍ
ｉ−ＢＯＭ−Ｈｉｓ）−βＡｌａ−アミノ）−４−シク
ロヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−
ジオール”；Ｎ−ＢＯＣ−３−シクロヘキシル−Ｌ−ア
ラニナールをトリメチルシリルシアナイド／ＫＣＮ／１
８−クロウン−６と反応させて３Ｓ−ＢＯＣ−アミノ−
４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシブチロニトリル
（ジアステレオマーの混合物）を得、ＨＣｌ／ＣＨ３Ｃ
ＯＯＨを使用して加水分解して３Ｓ−アミノ−４−シク
ロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸（混合物）を得、エス
テル化しそして次に（ＢＯＣ）２Ｏと反応させてメチル
３Ｓ−ＢＯＣ−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒド
ロキシブチレートを得、２，２−ジメトキシプロパンと
反応させてメチル３−ＢＯＣ−４Ｓ−シクロヘキシルメ
チル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５Ｒ−カルボ
キシレート（ＦＡＢ：Ｍ＋１＝３５６）を得、トルエン
中でジイソブチルアルミニウム水素化物を使用して還元
して３−ＢＯＣ−４Ｓ−シクロヘキシルメチル−５Ｒ−
ホルミル−２，２−ジメチルオキサゾリジンを得、シク
ロプロピルマグネシウムブロマイドと反応させそして次
に加水分解して３−ＢＯＣ−４Ｓ−シクロヘキシルメチ
ル−５Ｒ−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシメチ
ル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン（混合物；ＦＡ
Ｂ：Ｍ＋１＝３６８）を得、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン
で環開裂して３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシル−１−
シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール（“ＩＩ
Ｉａ”）を得そしてＢＯＣ−（ｉｍｉ−ＢＯＭ−Ｈｉ
ｓ）−βＡｌａ−ＯＨと縮合させることにより得ること
ができる］１ｇを、エタノール３０ｍｇに溶解し、混合
物を２０°および１バール下で１０％Ｐｄ−Ｃ０．３ｇ
上で、Ｈ２の吸収が止むまで水素添加し、濾過しそして
蒸発し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィー精製
後に、３Ｓ−ＢＯＣ−Ｈｉｓ−βＡｌａ−アミノ−４−
シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２
Ｒ−ジオールを得る。
【００７８】例 ２ 例１と同様に、３Ｓ−（４−ベンジルオキシカルボニル
−４−ＣＢＺ−アミノブチリル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ア
ミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタ
ン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール［４−ベンジルオキシカルボ
ニル−４−ＣＢＺ−アミノブチリル−Ｐｈｅ−βＡｌａ
−ＯＨをＩＩＩａと縮合させることにより得ることがで
きる］の水素化分解によって、３Ｓ−（４−アミノ−４
−カルボキシブチリル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−
４−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１
Ｓ，２Ｒ−ジオールが得られる。
【００７９】同様にして、相当するベンジルオキシカル
ボニル−ＣＢＺ−アミノ誘導体の水素化分解により、次
の化合物が得られる。
【００８０】３Ｓ−（３−アミノ−３−カルボキシプロ
ピオニル）−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロ
ヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジ
オール ３Ｓ［Ｎ−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）カ
ルバモイル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ］−４−シクロ
ヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ一ジ
オール ３Ｓ−［Ｎ−（４−アミノ−３−カルボキシブチル）カ
ルバモイル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ］−４−シクロ
ヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジ
オール。
【００８１】例 ３ ３Ｓ−ＢＯＣ−（ｉｍｉ−ＤＮＰ−Ｈｉｓ）−βＡｌａ
−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブ
タン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール［ＢＯＣ−（ｉｍｉ−ＤＮ
Ｐ−Ｈｉｓ）−βＡｌａ−ＯＨとＩＩＩａとの縮合によ
り得ることができる］１ミリモル、２−メルカプトエタ
ノール２ｇ、ＤＭＦ２０ｍｌおよび水２０ｍｌの混合物
を、２０°で撹拌しながら、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を使用
してｐＨ８に調整しそしてさらに２０゜で２時間撹拌す
る。慣用の処理を行って、３Ｓ−ＢＯＣ−Ｈｉｓ−βＡ
ｌａ−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピ
ルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオールを得る。
【００８２】例 ４ Ｎ−メチルモルホリン１．０１ｇを、ジクロロメタン６
０ｍｌ中のＩＩＩａ２．２７ｇの溶液に加える。４−Ｂ
ＯＣ−アミノピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ
−ＯＨ４．５ｇ、ＨＯＢｔ１．３５ｇおよびジクロロメ
タン５０ｍｌ中のＤＣＣＩ２．０６ｇの溶液をゝ撹拌し
ながら加え、混合物を０〜５°で１２時間撹拌し、沈澱
したジシクロヘキシル尿素を 去しそして 液を蒸発す
る。慣用の処理を行って、３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノ
−ピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）
−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１
Ｓ，２Ｒ−ジオールを得る。融点１０７−１０８°。Ｆ
ＡＢ：Ｍ＋１＝６７２。
【００８３】例 ５ 例４と同様にして、ＩＩＩａから次の化合物が得られ
る。ＢＯＣ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨを使用して、３Ｓ
−（ＢＯＣ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロ
ヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジ
オール；４−ヒドロキシ−ピペリジノカルボニル−Ｐｈ
ｅ−βＡｌａ−ＯＨを使用して、３Ｓ−（４−ヒドロキ
シピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）
−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１
Ｓ，２Ｒ−ジオール；４−ジメチルアミノピペリジノカ
ルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨを使用して、３Ｓ−
（４−ジメチルアミノピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−
βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロ
プロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール；モルホリノカ
ルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨを使用して、３Ｓ−
（モルホリノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）
−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１
Ｓ，２Ｒ−ジオール；
【００８４】４−エトキシカルボニルピペリジノカルボ
ニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨを使用して、３Ｓ−（４
−エトキシカルボニルピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−
βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロ
プロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール；メチルスルホ
ニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨを使用して、３Ｓ−（メ
チルスルホニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シ
クロヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ
−ジオール；イソプロピルスルホニル−Ｐｈｅ−βＡｌ
ａ−ＯＨを使用して、３Ｓ−（イソプロピルスルホニル
−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−
１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール；３
−ＢＯＣ−アミノ−３−メチルブチリル−Ｐｈｅ−βＡ
ｌａ−ＯＨを使用して、３Ｓ−（３−ＢＯＣ−アミノ−
３−メチルブチリル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４
−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，
２Ｒ−ジオール；６−ＢＯＣ−アミノヘキサノイル−Ｐ
ｈｅ−βＡｌａ−ＯＨを使用して、３Ｓ−（６−ＢＯＣ
−アミノヘキサノイル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−
４−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１
Ｓ，２Ｒ−ジオール；
【００８５】３，６，８−トリオキサノナノイル−Ｐｈ
ｅ−βＡｌａ−ＯＨを使用して、３Ｓ−（３，６，８−
トリオキサノナノイル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−
４−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１
Ｓ，２Ｒ−ジオール；６−メトキシカルボニルヘキサノ
イル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨを使用して、３Ｓ−（６
−メトキシカルボニルヘキサノイル−Ｐｈｅ−βＡｌａ
−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピル
ブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール；Ｎ−エチルカルバモイ
ル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨを使用して、３Ｓ−（Ｎ−
エチルカルバモイル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４
−シクロヘキシルー１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，
２Ｒ−ジオール；Ｎ−ＢＯＣ−カルバモイル−Ｐｈｅ−
βＡｌａ−ＯＨを使用して、３Ｓ−（Ｎ−ＢＯＣ−カル
バモイル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘ
キシル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオ
ール；
【００８６】Ｎ−（５−ジメチルアミノペンチル）カル
バモイル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨを使用して、３Ｓ−
［Ｎ−（５−ジメチルアミノペンチル）カルバモイル−
Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ］−４−シクロヘキシル−１
−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール；モル
ホリノカルボニル−Ｐｌａ−βＡｌａ−ＯＨを使用し
て、３Ｓ−（モルホリノカルボニル−Ｐｌａ−βＡｌａ
−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピル
ブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール；４−ＢＯＣ−アミノピ
ペリジノカルボニル−Ｐｌａ−βＡｌａ−ＯＨを使用し
て、３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニル
−Ｐｌａ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−
１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール；２
−ベンジル−３−第３ブチルスルホニルプロピオニル−
βＡｌａ−ＯＨを使用して、３Ｓ−（２−ベンジル−３
−第３ブチルスルホニルプロピオニル−βＡｌａ−アミ
ノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタン
−１Ｓ，２Ｒ−ジオール；
【００８７】４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニル
−Ｚ−βＡｌａ−ＯＨ（Ｚ＝Ａｄａ、Ｃａｌ、Ｌｅｕ、
Ｍａｌ、αＮａｌ、βＮａｌ、Ｎｌｅ、ＮＶＡ、２−Ｔ
ｉａ、２−ＴｉｚまたはＴｒｐ）を使用して、：３Ｓ−
（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニル−Ａｄａ−
βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロ
プロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール；３Ｓ−（４−
ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニル−Ｃａｌ−βＡｌ
ａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピ
ルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール；３Ｓ−（４−ＢＯＣ
−アミノピペリジノカルボニル−Ｌｅｕ−βＡｌａ−ア
ミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタ
ン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール；３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミ
ノピペリジノカルボニル−Ｍａｌ−βＡｌａ−アミノ）
−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１
Ｓ，２Ｒ−ジオール；３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペ
リジノカルボニル−αＮａｌ−βＡｌａ−アミノ）−４
−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，
２Ｒ−ジオール；
【００８８】３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカ
ルボニル−βＮａｌ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロ
ヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジ
オール；３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボ
ニル−Ｎｌｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシ
ル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオー
ル；３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニル
−Ｎｖａ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−
１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール；３
Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニル−（２
−Ｔｉａ）−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル
−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール；
３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニル−
（２−Ｔｉｚ）−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキ
シル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオー
ル；３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニル
−Ｔｒｐ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−
１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール；Ｈ
−Ｐｌａ−βＡｌａ−ＯＨを使用して、３Ｓ−（Ｈ−Ｐ
ｌａ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−
シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール。
【００８９】例 ６ 例４と同様にして、４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカル
ボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨまたは４−ヒドロキシ
ピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨから、
次の化合物が得られる。２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキ
シル−６−メチルヘプタン−３Ｒ，４Ｓ−ジオールを使
用して：２Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボ
ニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−１−シクロヘキシ
ル−６−メチルヘプタン−３Ｒ，４Ｓ−ジオール、融点
９１−９２°；ＦＡＢ：Ｍ＋１＝６８８ ２Ｓ−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ
−βＡｌａ−アミノ）−１−シクロヘキシル−６−メチ
ルヘプタン−３Ｒ，４Ｓ−ジオール；２Ｓ−アミノ−１
−シクロヘキシルオクタン−３Ｒ，４Ｓ−ジオールを使
用して：２Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボ
ニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−１−シクロヘキシ
ルオクタン−３Ｒ，４Ｓ−ジオール
【００９０】２Ｓ−（４−ヒドロキシピペリジノカルボ
ニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−１−シクロヘキシ
ルオクタン−３Ｒ，４Ｓ−ジオール；２Ｓ−アミノ−１
−シクロヘキシルヘキサン−３Ｒ，４Ｓ−ジオールを使
用して：２Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボ
ニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−１−シクロヘキシ
ルヘキサン−３Ｒ，４Ｓ−ジオール ２Ｓ−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ
−βＡｌａ−アミノ）−１−シクロヘキシルヘキサン−
３Ｒ，４Ｓ−ジオール；３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキ
シル−１−シクロペンチルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオー
ルを使用して：３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ
カルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロ
ヘキシル−１−シクロペンチルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジ
オール３Ｓ−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニル−
Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１
−シクロペンチルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール。
【００９１】例 ７ 例４と同様にして、４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカル
ボニル−Ｐｈｅ−ＯＨおよび３Ｓ−（Ｈ−βＡｌａ−ア
ミノ）−４、シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタ
ン−１Ｓ，２Ｒ−ジオールから、３Ｓ−（４−ＢＯＣ−
アミノピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミ
ノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタン
−１Ｓ，２Ｒ−ジオール（融点１０７−１０８°）が得
られる。
【００９２】例 ８ 例４と同様にして、６−エトキシスルホニルヘキサン酸
および３Ｓ−（Ｈ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−１，
４−ビス−シクロヘキシルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオー
ルから、３Ｓ−（６−エトキシスルホニルヘキサノイル
−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−１，４−ビス−シクロ
ヘキシルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオールが得られる。
【００９３】例 ９ ジクロロメタン２０ｍｌおよびトリフルオロ酢酸２０ｍ
ｌ中の２Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニ
ル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−１−シクロヘキシル
−６−メチルヘプタン−３Ｒ，４Ｓ−ジオール１ｇの溶
液を、２０゜で１時間撹拌しそして次に蒸発する。２Ｓ
−（４−アミノピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌ
ａ−アミノ）−１−シクロヘキシル−６−メチルヘプタ
ン−３Ｒ，４Ｓ−ジオールが得られる。トリフルオロア
セテート融点１４０−１４１°；１／３−シトレート融
点１８３−１８４°；ＦＡＢ：Ｍ＋１＝５８８° 同様に、相当するＢＯＣ−アミノ誘導体をトリフルオロ
酢酸で開裂することにより、次の化合物が得られる。
【００９４】３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル
−Ｐｈｅ−βＡ１ａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−
１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール、ト
リフルオロアセテート、ＦＡＢ：Ｍ＋１＝５７２ ３Ｓ−（Ｈ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロ
ヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジ
オール ３Ｓ−（３−アミノ−３−メチルブチリル−Ｐｈｅ−β
Ａｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプ
ロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール ３Ｓ−（６−アミノヘキサノイル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−
アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブ
タン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール ３Ｓ−（カルバモイル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−
４−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１
Ｓ，２Ｒ−ジオール
【００９５】３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル
−Ｐｌａ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−
１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール ３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−Ａｄａ−β
Ａｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプ
ロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール ３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−Ｃａｌ−β
Ａｌａ，アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプ
ロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール ３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−Ｌｅｕ−β
Ａｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプ
ロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール ３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−Ｍａｌ−β
Ａｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプ
ロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール ３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−αＮａｌ−
βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロ
プロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール ３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−βＮａｌ−
βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロ
プロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール
【００９６】３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル
−Ｎｌｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−
１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール ３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−Ｎｖａ−β
Ａｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプ
ロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール ３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−（２−Ｔｉ
ａ）−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−
シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール ３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−（２−Ｔｉ
ｚ）−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−
シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール ３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−Ｔｒｐ−β
Ａｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプ
ロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール ２Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−β
Ａｌａ−アミノ）−１−シクロヘキシルオクタン−３
Ｒ，４Ｓ−ジオール ３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−β
Ａｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプ
ロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール ２Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−β
Ａｌａ−アミノ）−１−シクロヘキシルヘキサン−３
Ｒ，４Ｓ−ジオール。
【００９７】例 １０ ３Ｓ−（４−エトキシカルボニルピペリジノカルボニル
−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−
１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール１
ｇ、ジオキサン５０ｍｌおよび２Ｎ ＮａＯＨ水溶液２
０ｍｌの混合物を、２０°で３時間撹拌する。慣用の処
理を行って、３Ｓ−（４−カルボキシピペリジノカルボ
ニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシ
ル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール
を得る。同様に、相当するメチルまたはエチルエステル
の加水分解によって、次の化合物が得られる。３Ｓ−
（６−カルボキシヘキサノイル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ア
ミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタ
ン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール。
【００９８】例 １１ 例１と同様にして、３Ｓ−（ＣＢＺ−Ｐｈｅ−βＡｌａ
−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピル
ブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオールの水素化分解によって、
３Ｓ−（Ｈ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロ
ヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジ
オールを得る。
【００９９】例 １２ （ａ） ３Ｓ−（Ｈ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４
−シクロヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，
２Ｒ−ジオール４５５ｍｇを、ＴＨＦ２５ｍｌに溶解す
る。ＴＨＦ３ｍｌ中のＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ１１７ｇの溶液
を、撹拌しながら滴加する。２０°でさらに３時間撹拌
しそして慣用の処理を行って、３Ｓ−（メタンスルホニ
ル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル
−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオールを
得る。 （ｂ） 同様に、塩化アセチルを使用して３Ｓ−（アセ
チル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシ
ル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール
が得られる。 以下の例は、医薬製剤に関するものである。
【０１００】例 Ａ：錠 剤 ３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−β
Ａｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シクロプ
ロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオールトリフルオロアセ
テート１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、とうもろこし澱粉
１．２ｋｇ、タルク２００ｇおよびステアリン酸マグネ
シウム１００ｇの混合物を、それぞれの錠剤が活性化合
物１００ｍｇを含有するようなやり方で、圧縮して錠剤
を得る。
【０１０１】例 Ｂ：被覆錠剤 錠剤を、例Ａと同様にして打錠しそしてそれから、慣用
のやり方で、シェクロース、とうもろこし澱粉、タル
ク、トラガントゴムおよび着色物質からなるコーティン
グで被覆する。
【０１０２】例 Ｃ：カプセル ２Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−β
Ａｌａ−アミノ）−１−シクロヘキシル−６−メチルヘ
プタン−３Ｒ，４Ｓ−ジオール１／３−シトレート５０
０ｇを、それぞれのカプセルが活性化合物５００ｍｇを
含有するような慣用のやり方で、ゼラチンハードカプセ
ルに充填する。
【０１０３】例 Ｄ：注射用バイアル剤 二重に蒸溜した水４ｌ中の３Ｓ−（４−アミノピペリジ
ノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シク
ロヘキシル−１−シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−
ジオールトリフルオロアセテート１００ｇの溶液を、２
Ｎ塩酸でｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過しそして次に注
射用のバイアルに注入する。この溶液を、滅菌条件下で
凍結乾燥しそしてバイアルを滅菌密閉する。それぞれの
注射用バイアルは、活性化合物１００ｍｇを含有する。
【０１０４】例 Ｅ：坐 剤 ３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニル−Ｐ
ｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−
シクロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオール５０ｇの
混合物を、大豆レシチン１０ｇおよびココアバター１４
０ｇと一緒にとかし、型に注入しそして冷却する。それ
ぞれの坐剤は、活性化合物２５０ｍｇを含有する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＵ 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 271/22 6917−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 211/14 9165−4Ｃ 211/26 9165−4Ｃ 211/40 9165−4Ｃ 211/56 9165−4Ｃ 211/60 9165−4Ｃ 295/10 Ａ 6701−4Ｃ Ｚ 6701−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8318−4Ｈ Ｇ０１Ｎ 33/50 Ｔ 7055−2Ｊ (72)発明者 ペーター・ラダツツ ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ユタツト フランクフルター シユトラー セ 250 (72)発明者 クラウス・ヨツト・シユミツチエス ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ユタツト フランクフルター シユトラー セ 250 (72)発明者 クラウス−オツトー・ミンク ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ユタツト フランクフルター シユトラー セ 250

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ Ｘ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ３ −（ＣＨＯＨ）２−Ｒ４ Ｉ ［式中、 Ｘは、Ｈ、Ｒ５−Ｏ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ５−Ｃｍ
    Ｈ２ｍ−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ５
    −ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ６−
    ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ６
    ＯＯＣ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ６Ｏ３Ｓ−ＣｍＨ２ｍ
    −ＣＯ−、Ｒ６−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣｍＨ
    ２ｍ−ＣＯ−、Ａ３Ｎ＋−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−Ａｎ−ま
    たはＲ６ＯＯＣ−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−ＣｐＨ２ｐ−Ｙ
    −ＣＯ−であり、 ＷおよびＹは、それぞれＣＨ２、ＯまたはＮＨであり、 Ｒ１、Ｒ７およびＲ８は、それぞれＨまたはＡであり、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれＨ、Ａ、Ａｒ、Ａｒ
    −アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、３〜７個のＣ
    原子を有するシクロアルキル（この基は置換されていな
    いかまたは１個または複数個のＡ、ＡＯおよび（また
    は）Ｈａｌにより置換されている）、４〜１１個のＣ原
    子を有するシクロアルキルアルキル、それぞれ７〜１４
    個のＣ原子を有するビシクロアルキルまたはトリシクロ
    アルキル、またはそれぞれ８〜１８個のＣ原子を有する
    ビシクロアルキルアルキルまたはトリシクロアルキルア
    ルキルであり、 Ｒ４は、Ｈ、Ａ、Ａｒ−アルキル、３〜７個のＣ原子を
    有するシクロアルキルまたは４〜１１個のＣ原子を有す
    るシクロアルキルアルキルであり、 Ｒ６およびＲ９は、それぞれＨ、ＡまたはＲ５−ＣｐＨ
    ２ｐ−Ｙ−ＣＯ−であり、 Ｒ６Ｒ７Ｎは、また、置換されていないピロリジノ、ピ
    ペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ基であるかまた
    はＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＡｃ、ＮＨ
    −ＣＯ−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−Ｒ１０、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｃ
    ｘＨ２ｘ−Ｒ１ ０、ヒドロキシアルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ
    ＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、アミノアルキル、ＨＡＮ−アルキ
    ル、Ａ２Ｎ−アルキル、Ａ３Ｎ＋アルキルＡｎ−、ＮＨ
    −ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＡ、グアニジニルま
    たはグアニジニルアルキルにより置換されているピロリ
    ジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ基であ
    り、 Ｒ１０は、Ｈ、Ａ、Ａｒ−アルキルまたはＣＮであり、 ｍ、ｐおよびｘは、それぞれ０、１、２、３、４、５、
    ６、７、８、９または１０であり、 ｎは、０、１、２または３であり、 Ａｒは、置換されていないフェニルであるかまたは１個
    または複数個のＡ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ
    ２、ヒドロキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、Ｎ
    ＨＡｃ、ＮＨ−ＳＯ２−Ａ、ＳＡ、ＳＯ−Ａ、ＳＯ２−
    Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ
    Ａ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、アミノアルキル、ＨＡＮ−アル
    キル、Ａ２Ｎ−アルキル、Ａ３Ｎ＋−アルキルＡｎ−お
    よび（または）グアニジニルアルキルにより置換されて
    いるフエニルであるか、またはＡｒは置換されていない
    ナフチルであり、 Ｈｅｔは、飽和または不飽和の５−員または６−員の複
    素環式基でありゝそしてこの基は１〜４個のＮ、Ｏおよ
    び（または）Ｓ原子を有し、そしてベンゼン環と融合し
    ていてもよくそして（または）１個または複数個のＡ、
    ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２、カルボニル酸
    素、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＡｃ、ＮＨ−ＣＯＯ
    Ａ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ａｒ、ＮＨ−Ｓ
    Ｏ２−Ａ、ＳＡ、ＳＯ−Ａ、ＳＯ２−Ａ、ＳＯ２Ｎ
    Ｈ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮ
    Ｈ２、ＣＮ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニ
    ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ＨＡＮ−ア
    ルキル、Ａ２Ｎ−アルキルおよび（または）Ａ３Ｎ＋−
    アルキルＡｎ−により置換されていてもよくそして（ま
    たは）それらの環式基のＮおよび（または）Ｓ異種原子
    は、また、オキシド化されていてもよく、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 Ａｃは、Ａ−ＣＯ−、Ａｒ−ＣＯ−、Ａｒ−アルキル−
    ＣＯ−またはＡ−ＮＨ−ＣＯ−であり、 Ａｎ−は、陰イオンであり、そして式Ｉの化合物に含有
    されているカルボキシル基がこの陰イオンの代りにカル
    ボキシレート陰イオンの形態にある場合は、このＡｎ−
    陰イオンは存在していなくてもよく、 −アルキルは、１〜８個のＣ原子を有するアルキレン基
    であり、そしてＡは１〜８個のＣ原子を有するアルキル
    であり、 そしてさらに、１個または２個以上の−ＮＨ−ＣＯ−基
    に代えて１個または２個以上の−ＮＡ−ＣＯ−基が存在
    していてもよい。］で表わされるアミノ酸誘導体および
    その塩。
  2. 【請求項２】 アミノ酸誘導体が ａ） ２Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−Ｐｈ
    ｅ−βＡｌａ−アミノ）−１−シクロヘキシル−６−メ
    チルヘプタン−３Ｒ，４Ｓ−ジオール； ｂ） ３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−Ｐｈ
    ｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−１−シ
    クロプロピルブタン−１Ｓ，２Ｒ−ジオールである請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 前記式Ｉのアミノ酸誘導体およびその塩
    の製造法であって、式Ｉで表わされる化合物のその官能
    性誘導体の１種を加溶媒分解剤または水素化分解剤で処
    理することにより式Ｉの化合物を遊離させるかまたは式
    ＩＩ Ｘ−Ｇ１−ＯＨ ＩＩ ［式中、Ｇ１は、（ａ）存在しない、（ｂ）−Ｗ−ＣＲ
    １Ｒ２−ＣＯ−である、または（ｃ）−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２
    −ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−であることを示
    す］のカルボン酸またはその反応性誘導体の１種を、式
    ＩＩＩ Ｈ−Ｇ２−ＮＨ−ＣＨＲ３−（ＣＨＯＨ）２−Ｒ４ ＩＩＩ ［式中、Ｇ２は、（ａ）−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−ＮＨ
    −ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−である、（ｂ）−ＮＨ−ＣＨ２
    ＣＨ２−ＣＯ−である、または（ｃ）存在しないことを
    示す］の化合物と反応させ、そして必要に応じ、式Ｉの
    化合物において官能的に変えられているアミノ基および
    （または）ヒドロキシ基を加溶媒分解剤または水素化分
    解剤で処理することにより遊離させ、そして（または）
    遊離アミノ基をアシル化剤で処理することによりアシル
    化し、そして（または）式Ｉの化合物を酸で処理するこ
    とによりその塩の１種に変換することを特徴とする上記
    式Ｉのアミノ酸誘導体およびその塩の製法。
  4. 【請求項４】 式Ｉの化合物および（または）その生理
    学的に許容し得る塩の１種を、少なくとも１種の固体、
    液体または半−液体の賦形剤または補助剤と一緒に、適
    当な投与形態にすることを特徴とする医薬製剤の製法。
  5. 【請求項５】 式Ｉの化合物および（または）その生理
    学的に許容し得る塩の少なくとも１種を含有することを
    特徴とする医薬製剤。
  6. 【請求項６】 前記の医薬製剤がレニン−依存性高血圧
    または高アルドステロン症の抑制に使用する医薬製剤で
    ある請求項５記載の医薬製剤。
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