JPH024788A - ３‐（置換）‐１‐カルバ（デチア）‐３‐セフェム類およびセファロスポリンならびにその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、β−ラクタム抗生物質に関するものである。

さらに詳しくは、３−（置換）−１−カルバ（デチア）
−３−セフェム類およびセファロスポリンエステル類な
らびにその製造方法に関するものである。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）現在
研究されている新規なβ−ラクタム抗生物質群の中に、
１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸類がある。これらのβ−ラクタム抗生物質は、重要
な合成上の課題を提供する。

１−カルバ（ｌ−デチア）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の全合成についてのより注目すべき研究の１つに、
エバンズ（Ｅ　ｖａｎｓ）等によって米国特許第４，６
６５，１７１号明細書に開示された不斉合成法がある。

すなわち、これらの新規β−ラクタム抗生物質がこのよ
うな合成課題を提供するので、新しい方法の開発が非常
に重要である。

７β−アシルアミノ（および７β−保護アミノ）−３−
アルキル（オよびアルケニル、フェニル、置換フェニル
、アルコキシメチル、フェニルアルコキシメチル、トリ
アルキルシリルオキシメチルおよびアルキニル）−１−
カルバ（１−デチア）３−セフェム−４−カルボン酸エ
ステルは、適切に置換された有機スタナンから７β−ア
シルアミノ（または７β−保護アミノ）−１−カルバ（
１−デチア）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ（もしくはメシルオキシ、トシルオキシ、クロロ、ブ
ロモもしくはヨード）−３−セフェムエステルへの、ま
たは対応するセファロスポリンエステルへの、Ｐｄ（Ｏ
）媒体アルキル（アルケニル、フェニル、置換フェニル
、アルコキシメチル、フェニルアルコキシメチル、トリ
アルキルシリルオキシメチルまたはアルキニル）転換か
らなる方法で製造される。該製造方法によって、あるｌ
−カルバ（１−デチア）−３−セフェムエステル（およ
びセフェムエステル）を製造し、次いで、脱エステル化
し、１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム４−カル
ボン酸（またはセファロスポリン）抗菌性物質を製造す
ることができる。

（課題を解決するための手段） 本発明は、式（ＩＩ）・ （式中、Ａは保護アミン基または式： Ｒ（ＣＯ）−ＮＨ− ［式中、Ｒは水素原子；Ｃ１〜Ｃ８アルキル；シアノ、
カルボキシ、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ’ｌ〜Ｃ４アル
コキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、またはトリフルオロ
メチルチオで置換されているＣ３〜Ｃ６アルキル；式；
（式中、ａおよびａ“は各々独立して水素原子、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシ、 ０１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ７〜Ｃ４アルカノイルオキシ
、ｃｌ〜Ｃ４アルキル、 Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アミン、モノ（Ｃ，〜Ｃ４ア
ルキル）アミノ、ジ（Ｃ，〜Ｃ４アル牛ル）アミノ、Ｃ
１〜Ｃ４アルカノイルアミノ、ｃｌ〜Ｃ４アルキルスル
ホニルアミノ、カルボキシ、カルバモ イル、ヒドロキシメチル、アミノメチ ルまたはカルボキシメチルである） で示されるフェニル基または置換フェニル基；式： （式中、ａおよびａｏは前記定義と同じであり、ＺはＯ
またはＳであり、ｍは ０または１である） で示される基；式： ％式％ （式中、Ｒ１はアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ８
〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノで置換されて いてもよい以下の基：チェニル、フリ ル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、 インドリル、トリアゾリル、テトラゾ リル、オキサシリル、チアゾリル、オ キサジアゾリルまたはチアジアゾリル、である） で示されるヘテロアリールメチル基；式：％式％ （式中、Ｒ２はシクロヘキサ−１，４ ジエニル、または式： （式中、ａおよびａｏは前記定義と同 しである） で示されるフェニル基もしくは置換フェニル基であるか
、またはＲ１は上記Ｒ１と同じ定義であり、Ｑはヒドロ
キシ、 Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、カルボキシ、スルホ、
またはアミノである） で示される置換メチル基；式： ％式％ （式中、Ｒ３は前記Ｒ１またはＲ２と同じ定義であり、
Ｒ′は水素原子、Ｃ３〜 Ｃ，アルキル、または式： −Ｃ−（ＣＨ，斤ＣＯＲ’ （式中、ｂおよびｂｏは各々独立して 水素原子、またはＣ，−Ｃ３アルキ ルであり、ｂとｂｏは、両方が結合 している炭素原子と一緒に３〜６ 員炭素環を形成していてもよく、 Ｒ５はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アル コキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキ ルアミノまたはジ（Ｃ，−Ｃ，アル キル）アミノであり、ｎは０、■、 ２または３である） で示されるカルボキシ置換アルキルま たはカルボキシ置換シクロアルキルで ある） で示されるケト基またはオキシイミノ置換基である］ で示されるアシルアミ７基であり、 Ｘは硫黄原子または−ＣＨ，−であり、Ｒ１はカルボキ
シ保護基または生物学的に不安定なエステルであり、 Ｒ３はトリフルオロメチルスルホニルオキシ、メタンス
ルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、塩素原子
、臭素原子またはヨウ素原子である） で示される化合物と、式： ％式％ （式中、Ｒ２はメチル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ７〜
Ｃ，アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１ｌ置換アルキル、Ｃ７〜ｃ
　、ｑ換アルケニル、ｃ２〜Ｃ６置換アルキニル、フェ
ニル、置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシメチル
、フェニル−〇、〜Ｃ６アルキルオキシメチルまたはト
リ（Ｃ，〜Ｃ８）アルキルシリルオキシメチルである） で示されるスズ転換試薬とを、不活性溶媒中、パラジウ
ム（Ｏ）の存在下、そして上記式（ＩＩ）で示される化
合物のＲ３がトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メ
タンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオ
キシである場合にはアルカリ金属ハロゲン化物の存在下
、反応させることを特徴とする、式（■）； （式中、Ａ、Ｒ，、ＸおよびＲ２は上記定義と同じであ
る） で示される化合物の製造方法を提供するものである。

「アルカリ金属ハロゲン化物」は、塩化リチウム、臭化
リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウムのような塩
を表す。好ましいアルカリ金属ハロゲン化物は塩化リチ
ウムである。他のハロゲン化物源、例えば、塩化テトラ
メチルアンモニウムのようなハロゲン化テトラアルキル
アンモニウムが同等に有効であることは、当業者には理
解され得るであろう。

使用する不活性溶媒としては、試薬および反応物の全て
を実質的に溶液状態に維持し得る、ヘキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の溶媒が挙げら
れる。

スズ転ｆｆｉ試薬としては、テトラメチルスタナン、テ
トラエチルスタナン、トリーローブチルビニルスタナン
、トリーｎ−ブチルアリルスタナン、トリーｎ−ブチル
（メトキシメチル）スタナン、トリーｎ−７’チルエチ
ニルスタナン、トリーｎ−ブチル−［（Ｚ）−１−プロ
ペン−１−イル］スタナン、トリーｎ−ブチル−［（Ｚ
）−３，３，３−トリフルオロｌ−プロペン−１−イル
］スタナン、トリーｎ−ブチル（ベンジルオキシメチル
）スタナン、トリーｎ−ブチル（２−７’ロピン−１−
イル）スタナン等が挙げられる。

上記本発明製造方法は、実質的に無水条件下、好ましく
は窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲
気中、約−７０’Ｃ〜約１５０°Ｃ１好ましくは約２５
°Ｃ〜約７５°Ｃの温度で行われる。

式ニトリ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）Ｓｎ−Ｒ，またはＳ　
ｎ（Ｒ、）、で示される「スズ転換試薬」は、β−ラク
タム化合物の３位の所望の置換基Ｒ２によって選択され
る。スズ転換試薬に示されているＣ１〜Ｃ８アルキル基
については、ｎ−ブチルが好ましい。

すなわち、好ましい試薬はトリーｎ−ブチルスズ−Ｒ，
である。また、式：　Ｓ　ｎ（Ｒｓ）４で示されるスズ
転換試薬を用いるのが好ましい場合がある。例えば、所
望の置換基Ｒ２がメチルである場合、好ましいスズ転換
試薬はＳ　ｎ（ＣＨ、）、である。

本発明製造方法で用いるパラジウム触媒は可溶性または
不完全溶解性のＰ　ｄ（Ｏ’）であり、反応系中て生じ
るかまたはテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（Ｏ）のようなパラジウム化合物の形で直接供
給される。反応系中でＰ　ｄ（Ｏ”）を生じるために有
用な試薬は、二塩化パラジウム・ジアセトニトリレート
である。Ｐｄ（Ｏ）として存在しているかまたは反応系
中でＰｄ（Ｏ）に還元することができる他の周知のパラ
ジウム化合物も、その他の点で反応物と適合するならば
用いてもよい。

本発明の製造方法は、不活性溶媒中、反応基質としての
（ＩＩ）の溶液に、パラジウムＯ化合物またはＰ　ｄ（
Ｏ）発生試薬、Ｒ３がハロゲン以外の場合はアルカリ金
属ハロゲン化物、およびスズ転換試薬を添加することに
よって行われる。通常、必要ならば反応混合物を加熱し
て該工程を完了させる。

反応の進行は、時折、反応混合物を少量用いて、薄層ク
ロマトグラフィまたは高速液体クロマトグラフィによっ
て追跡することができる。次いで、慣用の分離技術によ
って、得られた３−置換−１カルバデチアー３−セフェ
ムエステルまたはセファロスポリンエステル（Ｉ）を反
応混合物から回収することができる。例えば、反応混合
物を、酢酸エチルのような水−非混和性溶媒で希釈し、
溶液を希酸および重炭酸塩で、逐次洗浄し、乾燥後、濃
縮して粗形の生成物（Ｉ）を得ることができる。

次いで、慣用の方法を用いて、例えば、再結晶法および
／またはクロマトグラフィ、例えば、高速液体クロマト
グラフィ、を用いて精製することができる。

上述のとおり、本発明の製造方法が、３−スルホニルオ
キシ誘導体、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオ
千シを用いて行われる場合、反応混合物にアルカリ金属
ハロゲン化物を添加することが必要である。逆に、３−
ハロ置換出発物質の場合は、アルカリ金属ハロゲン化物
または他のハロゲン化物源を添加せずに、本発明製造方
法で転換される。

本発明の製造方法の一般的な例としては、以下の方法が
挙げられる。二塩化パラジウム・ジアセトニトリレート
（約０．１モル当量）および塩化リチウム（２，０モル
当量）をジメチルホルムアミドに溶解する。次いで、反
応混合物を水浴で冷却し、ベンズヒドリル７β−フェノ
キシアセチルアミン−１−カルバ（１−デチア）−３−
１−リフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム
−４−カルボキシレートを添加し、次いで、スタナン（
ＣＨ３ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ，）３Ｓｎ−Ｃ；Ｃ−ＣＨ３を
添加する。反応が完了した後、慣用の分離および精製技
術によって、ベンズヒドリル７β−フェノキシアセチル
−１−カルバ（１−デチア）−３−（１−プロピニル）
−３−セフェ、ムー４−カルボキシレートが良好な収率
で得られる。

好ましい出発物質（ｎ）としては、Ｒ３が臭素原子、ヨ
ウ素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシで
ある化合物が挙げられる。

本発明製造方法で得られる３−置換セファロスポリンお
よび１−カルバ（１−デチア）−３−セフェムとしては
、ｐ−ニトロベンジル７β−フェノキシアセチルアミノ
−３−（シス−１−プロペニル）３−セフェム−４−カ
ルボキシレート；ｐ−ニトロベンジル７β−フェノキシ
アセチルアミノ１−カルバ（１−デチア）−３−（シス
−１−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート；ベンズヒドリル７β−フェノキシアセチルアミノ
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート・
ベンズヒドリル７β−フェニルアセチルアミノ−１−カ
ルバ（１−デチア）−３−、ビニル−３−セフェム−４
−カルボキシレート；ｐ−ニトロベンジル７β−フエノ
キシアセチルアミノ−３−（ベンジルオキシ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート；ｐ−二トロベン
ジル７β−フェノキシアセチルアミノ−１−カルバ（１
デチア）−３−（ベンジルオキシ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート；ベンズヒドリル７β−ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ−１カルバ（１−ｆ’チ
ア）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト；ｐ−二トロベンジル７β−ｔ−プチルオ牛ジカルボ
ニルアミノーｌカルバ（１−デチア）−３−ビニル−３
−セフェム４−カルボキシレート；ベンズヒドリル７β
ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−カルバ（１−
デチア）−３−（シス）−（ｌ−プロペン−１−イル）
−３−セフェム−４−カルボ手シレート；オよびｐ−ニ
トロベンジル７β−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
−１−カルバ（１−デチア）−３−（シス）−（ｌ−プ
ロペン−１−イル）３−セフェム−４−カルボキシレー
トが挙げられる。

本発明製造方法において出発物質として用いる式（ｎ）
で示される１−カルバー３−トリフルオロメチルスルホ
ニルオキンエステルは、エバンズ等の方法（米国特許第
４，６７３，７３７号明細書参照）によって製造するこ
とができる。同様に、Ｒ３がトシレート、メシレートま
たはハロゲンである式（ＩＩ）で示される他の出発物質
は、公知の方法によって製造される公知の化合物である
。

式（Ｉ）において、Ａがアシルアミノ基Ｒ（Ｃｏ）ＮＨ
−である場合、Ｒは水素原子；Ｃ１〜Ｃ６アルキル：シ
アノ、カルボキシ、ハロゲン原子、アミノ、ｃｌ〜Ｃ４
アルコキン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、またはトリフル
オロメチルチオて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；
式： （式中、ａおよびａｏは各々独立して水素原子、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ
４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ
４アルキルチオ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
アミノ、ジ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミノ、ｃｌ〜Ｃ４
アルカ／イルアミ／、Ｃ３〜Ｃ４アルキルスルホニルア
ミノ、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキシメチル、
アミノメチル、またはカルボキシメチルである） で示されるフェニル基もしくは置換フェニル基；式： で示されるヘテロアリールメチル基；式Ｒ”−ＣＨ− （式中、Ｒ″はシクロヘキサ−１，４−ジェニル、また
は式： （式中、ａおよびａｏは前記定義と同じであり、ＺはＯ
またはＳであり、ｍはＯまたは１である）で示される基
；式： ％式％ （式中　Ｒ１はアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、ＣＩ〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ８
〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノで置換されていてもよ
い以下の基二チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベン
ゾフリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
オキサシリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチ
アジアゾリル、である） （式中、ａおよびａｏは前記定義と同じである）で示さ
れるフェニル基もしくは置換フェニル基であるか、また
はＲ２は上記Ｒ１と同じ定義であり、Ｑはヒドロキシ、
Ｃｌ−Ｃ４アルカノイルオキシ、カルボキシ、スルホ、
またはアミノである） で示される置換メチル基；式： （式中、Ｒ３は前記Ｒ１またはＲ″と同じ定義であり、
Ｒ４は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または式二 −Ｃ−（ＣＨ，斤ＣＯＲ５ ｂ。

（式中、ｂおよびｂ゛は各々独立して水素原子、または
０１〜Ｃ３アルキルであり、ｂとｂ′は、両方が結合し
ている炭素原子と一緒に３〜６員炭素環を形成していて
もよく、Ｒ５はヒドロキシ、０１〜Ｃ，アルコキシ、ア
ミノ、ＣＩ〜Ｃ４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ４
アルキル）ア、ミノであり、ｎはＯｌｌ、２または３で
ある） で示されるカルボキシ置換アルキルまたはカルボキシ置
換シクロアルキルである） で示されるケト基またはオキシイミノ置換基である。

上記定義において、Ｃ８〜Ｃ６アルキルとしては、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチ
ルペンチルのような直鎖状およヒ分技鎖状アルキル基が
挙げられ；シアノによって置換されているＣ０〜Ｃ８ア
ルキルとしては、シアノメチル、シアノエチル、４−シ
アノブチル等が挙げられ；カルボキシによって置換され
ている０１〜Ｃ６アルキルとしては、カルボキシメチル
、２−カルボキシエチル、２−カルボキシプロピル、４
−カルボキシブチル、５−カルボキシペンチル等が挙げ
られ；ハロゲンによって置換されている０１〜Ｃ８アル
キルとしては、クロロメチル、ブロモメチル、２−クロ
ロエチル、１−ブロモエチル、４−クロロブチル、４−
プロモペンチノ１６−クロロへ牛シル、４−フルオロブ
チル、３−フルオロプロピル、フルオロメチル等が挙げ
られ；アミノによって置換されているＣ３〜Ｃ８アルキ
ルとしては、２−アミノエチル、アミノメチル、３−ア
ミノプロピルおよび４−アミ／ブチルのような基が挙げ
られ；Ｃ３〜Ｃ４アルコキシによって置換されているＣ
、−Ｃ，アルキルとしては、メトキンメチル、２−メト
キシエチル、２−エトキシエチル、エトキシメチル、３
−プロポキシプロビル、３エトキシブチル、４−ｔ−ブ
チルオキシブチル、３−メト牛シペンチル、６−メドキ
シヘキシル等の基が挙げられ；Ｃ３〜Ｃ４アルキルチオ
によって置換されている０１〜Ｃ，アルキルとしては、
メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、２−エチル
チオプロピル、４−メチルチオブチル、５−エチルチオ
ヘキシル、３−ｔ−ブチルチオプロピルのような基が挙
げられ；トリフルオロメチルによって置換されているＣ
、−Ｃ，アルキルとしては、２゜２．２−１−リフルオ
ロエチル、３，３．３−トリフルオロプロピル、４，４
．４−トリフルオロブチル等が挙げられ；トリフルオロ
メチルチオによって置換されている０１〜Ｃ，アルキル
としては、トリフルオロメチルチオメチル、２−トリフ
ルオロメチルチオエチル、２−トリフルオロメチルチオ
プロピル、４−トリフルオロメチルチオブチル、５−ト
リフルオロメチルチオヘキシル等が挙げられる。

式（１）において、Ｒが置換フェニル基であり、この置
換基がａおよびａｏで表される場合、該置換フェニル基
トシては、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、
２−フルオロフェニル、２．４−ジクロロフェニル、お
よび３．５−ジクロロフェニルのようなハロフェニル；
２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４
−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル
、および３，４−ジヒドロキシフェニルのようなヒドロ
キシフェニル；２，６−ジメトキシフェニル、４メト牛
ジフエニル、３−エトキシフェニル、３４−ジメトキシ
フェニル、４−ｔ−ブチルオキシフェニル、４−メトキ
シ−３−エトキシフェニル、および４−ｎ−プロポキシ
フェニルのようなアルコキシフェニル；２−アセトキシ
フェニル、４プロピオンオキシフエニル、４−ホルミル
オ手ジフェニル、４−アセトキシフェニル、３−ブチリ
ルオキシフェニル、および３−アセトキシフェニルのよ
うなアルカノイルオキシフェニル；４−メチルフェニル
、２−メチルフェニル、２．４−ジメチルフェニル、３
−ｔ−ブチルフェニル、４−エチルフェニル、４−エチ
ル−３−メチルフェニル、および３，５−ジメチルフェ
ニルのようなアルキシフェニル；４−メチルチオフェニ
ル、３−ｎ−ブチルチオフェニル、２−エチルチオフェ
ニル、３，４−ジメチルチオフェニル、および３−ｎ＝
プロピルチオフェニルのようなアルキルチオフェニル；
２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３．５−ジ
アミノフェニル、および３−アミノフェニルのようなア
ミノフェニル；２−アセチルアミノフェニル、４−アセ
チルアミノフェニル、３−プロピオニルアミノフェニル
、および４−ブチリルアミノフェニルのようなアルカノ
イルアミノフェニル；３−メチルスルホニルアミノフェ
ニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、３．５−
（ジメチルスルホニルアミン）フェニル、４−ｎ−ブチ
ルスルホニルアミノフェニル、および３−エチルスルホ
ニルアミノフェニルのようなアルキルスルホニルアミノ
フェニル；２−１３−１もしくは４−カルボキシフェニ
ル、３．４−ジカルボキシフェニル、および２，４−ジ
カルボキシフェニルのようなカルボキシフェニル；２−
カルバモイルフェニル、２．４−ジカルバモイルフェニ
ル、および４−カルバモイルフェニルのようなカルバモ
イルフェニル；４−ヒドロキシメチルフェニルおよび２
−ヒドロキシメチルフェニルのようなヒドロキシメチル
フェニル；２−アミノメチルフェニルおよび３−アミノ
メチルフェニルのようなアミノメチルフェニル；２−カ
ルボキシメチルフェニル、４−カルボキシメチルフェニ
ル、および３，４ジカルボキシメチルフエニルのような
カルボキシフェニル；ならびに４−クロロ−３−メチル
フェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、３
．５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロ
キシ−３−クロロフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチ
ルフェニル、４−エチル−３−ヒドロキシフェニル、４
−メトキシ−３−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチル
オキシ−２−ヒドロキシフェニル、４−アセチルアミノ
−３−メトキシフェニル、３−アミノ−４−エチルフェ
ニル、２−アミノメチル−４−クロロフェニル、２−と
ドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキ
シメチル−４−フルオロフェニル、２−アセトキシ−４
−アミノフェニル、４−アセトキシ−３−メトキシフェ
ニル、３−イソプロピルチオ−４−クロロフェニル、２
−メチルチオ−４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カ
ルボキシ−３−ヒドロキシフェニル、４−エトキシ−３
−ヒドロキシフェニル、４−メチルスルホニルアミノ−
２カルボキシフエニル、４−アミノ−３−クロロフェニ
ル、および２−カルボキシメチル−４−ヒドロキシフェ
ニルのような種々の置換基を有している置換フェニル基
が挙げられる。

式（Ｉ）において、Ｒが式： で示される基であるＲＣＯＮＨ−のアシル基としては、
ｍ＝Ｏである場合、フェニルアセチル、４−ヒドロキシ
フェニルアセチル、４−クロロフェニルアセチル、３．
４−ジクロロフェニルアセチル、４−メトキシフェニル
アセチル、３−エトキシフェニルアセチル、２−アミノ
メチルフェニルアセチル、３−カルボキシフェニルアセ
チル、４−アセトキシフェニルアセチル、３−アミノフ
ェニルアセチル、および４−アセチルアミノフェニルア
セチルが挙げられ；ｍ＝１およびＺ＝ｏである場合、フ
ェノキシアセチル、４−クロロフェノキシアセチル、４
−フルオロフェノキシアセチル、３−アミノフェノキシ
アセチル、３−ヒドロキシフェノキシアセチル、２−メ
トキシフェノキシアセチル、２−メチルチオフェノキシ
アセチル、４−アセチルアミノフェノキシアセチル、３
．４ジメチルフエノキシアセチル、および３−ヒドロキ
シメチルフェノキシアセチルが挙げられ；ｍ−１および
Ｚ＝Ｓである場合、フェニルチオアセチル、４−クロロ
フェニルチオアセチル、３．４ジクロロフエニルチオア
セチル、２−フルオロフェニルチオアセチル、３−ヒド
ロキシフェニルチオアセチル、および４−エトキシフェ
ニルチオアセチルが挙げられる。

式（１）において、Ｒ１がヘテロアリール基であるＲ’
−ＣＨ，Ｃ０ＮＨ−のアシル基としては、所望によりア
ミノ、ＣＩ〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ，−Ｃ，ア
ルコキシによって置換されていてもよい以下の基：２−
チエニルアセチル、３−チエニルアセチル、２−フリル
アセチル、２−ベンゾチエニルアセチル、２−ベンゾフ
リルアセチル、インド−２−イルアセチル、ＩＨ−テト
ラゾール−１−イルアセチル、オキサゾール−２−イル
アセチル、オキサゾール−４−イルアセチル、チアゾー
ル−４−イルアセチル、２−アミノチアゾール−４−イ
ルアセチル、１，３．４−オキサジアゾール−２−イル
アセチル、１，３．４−チアジアゾール−２−イルアセ
チル、５−エチル−１゜３．４−チアジアゾール−２−
イルアセチル等が挙げられる。

式（Ｉ）において、Ｒが式：Ｒ’−ＣＨ（Ｑ）−で示さ
れる置換メチル基であり、Ｑがアミン、カルボキシ、ヒ
ドロキシ、またはスルホであるＲＣＯＮＨ−のアシル基
としては、２−カルボキシ−２−フェニルアセチル、２
−カルボキシ−２−（４ヒドロキシフエニル）アセチル
、２−アミン２−フェニルアセチル、２−アミノ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−アミノ−２
−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセチル、
２−アミノ−２−（シクロへキサ−１，４−ジエンー１
−イル）アセチル、２−ヒドロキシ−２フエニルアセチ
ル、２−ホルミルオキシ−２フエニルアセチル、２−ス
ルホ−２−フェニルアセチル、２−スルホ−２”−（４
−メチルフェニル）アセチル、２−アセトキシ−２−（
３−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−アミノ−２−
（２−チエニル）アセチル、２−アミノ−２−（３−ベ
ンゾチエニル）アセチル、２−アミノ−２−（ＩＨ−テ
トラゾール−１−イル）アセチル、２−ヒドロキシ−２
−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセチル
、２−アミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）アセチル、２−カルボキシ−２−（２−チエニル）ア
セチル、２−カルボキシ−２−（ペンブチエン−２−イ
ル）アセチル、オヨヒ２ヒドロキシ−２−（ベンゾフラ
ー２−イル）アセチルが挙げられる。

式（ｒ）において、Ｒが式： Ｒ’−Ｃ−Ｒ３−Ｃ ０または　　　Ｎ ＼ ＯＲ’ で示されるケト基またはオキシイミノ置換基であるＲＣ
ＯＮＨ−のアシル基としては、Ｒがケト基である場合、
２−オキソ−２−７エニルアセチル、２−オキソ−２−
（２−チエニル）アセチル、２−オキソ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセチルが挙げられ；Ｒが
オキシイミノ置換基である場合、２−フェニル−２−エ
トキンイミノアセチル、２−（２−チエニル）−２−エ
トキンイミノアセチル、２−（２−フリル）−２−メト
キシイミノアセチル、２−（２−ペンツチエニル）−２
−カルボキシメトキシイミノアセチル、２−（２チエニ
ル）−２−（２−カルボキシエトキシ）イミノアセチル
、２−（２−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセチル、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
チル、２−（２−クロロチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチル、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−カルボキシプロパー２−イル
）オキシイミノアセチル、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−カルバモイルプロパ２−イル
）オキシイミノアセチル、および２−（５−アミノ−１
，３，４−チアジアゾール−２−イル）２−メトキシイ
ミノアセチルが挙げられる。

出発物質（ｎ）は、例えば、下達する保護基Ｒ２または
保護アミン基によって保護されている保護形でＲ（ＣＯ
）基中に存在していてよい遊離アミノまたはカルボキシ
官能基を有しているのが望ましい。

カルボキシ保護基Ｒ１は、β−ラクタム抗生物質技術分
野において用いられる慣用のカルボキシエトキング基で
あり、反応が分子内の他の部位で起こっている間、酸性
カルボキシ基をプロ、キングする作用をする。このよう
な基は、カルボキシ基の一時的な保護またはブロッキン
グのために用いられる。このような基としては、ｔ−ブ
チル；ハロアル牛ル基、例えば、２，２．２−トリクロ
ロエチル、２−ヨードエチル；ベンジル；置換ベンジル
、例えば、４−ニトロベンジル、および４〜メトキシベ
ンジル；ジフェニルメチル；トリアルキルシリルまたは
混合アルキルアリールシリル基、例えば、トリメチルシ
リル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、β
−トリメチルシリルエチル、オよびβ−メチルスルホニ
ルエチル、が挙げられる。好ましいカルボキシ保護基は
、４−二トロベンジルおよびジフェニルメチルである。

「生物学的に不安定なエステル」は、高い血中濃度を抑
制し、化合物の対応する非エステル形の効果を長引かせ
る生物学的に活性なエステルを表す。

このようなエステルとしては、例えば、メトキシメチル
、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル等の低級ア
ルコキシメチル基；例えば、メトキシエチル、エトキシ
メチル、フロポキシエチル、イソ−プロポキシエチル等
のα−（Ｃ８〜Ｃ４）アルコキシエチル基；５−メチル
−２−オキソ−１゜３−ジオキソレン−４−イルメチル
、５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イルメチルのような２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イルメチル基；例えば、メチルチオメチル、
エチルチオメチル、イソ−プロピルチオメチル等のＣ，
−Ｃ３アル牛ルチオメチル基；例えば、ピバロイルオキ
シメチル、α−アセトキシメチル等のアシルオキシメチ
ル基；エトキシカルボニル−１−メチル基；例えば、α
−アセトキシエチルのようなα−アシルオ牛シーα−置
換メチル基；３−フタリジルまたは５，６−シメチルフ
タリジル基；ｌ−（エトキシカルボニルオキシ）エラー
１−イル基のような１−（Ｃ，−Ｃ４アルコキシカルボ
ニルオキシ）エラー１−イル基；および１−（メチルア
ミノカルホニルオキシ）エラー１−イル基のような１−
（Ｃ，〜Ｃ４アルキルアミノカルボニルオキシ）エラー
１−イル基が挙げられる。

式（Ｉ）および（ｎ）において、Ａで示される保護アミ
ン基は、アミノ基と結合している慣用の保護基またはブ
ロッキング基であり、β−ラクタム抗生物質技術分野に
おいて、分子内の他の部位で反応が起こっている間、ア
ミノ官能基の一時的な保護に用いられる。適切な保護基
としては、ホルミルニトリクロロアセチル；トリブロモ
アセチル；トリチル；アルキル；シクロアルキル；エト
キシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、トリク
ロロエトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐニトロベンジルオ
キシカルボニル　およびジフェニルメトキシカルボニル
のようなアリールオキシカルホニル基；アリルオキシカ
ルボニル；アダマンチルオキシカルボニルまたはビシク
ロへブチルオキシカルボニルのようなビシクロオキシカ
ルボニル基；遊離アミンから形成されるようなエナミン
基：アセト酢酸メチルもしくはアセト酢酸エチル、また
は他の慣用のアミン保護基が挙げられる。

好ましい保護アミノ基Ａは、式： ％式％ （式中、Ｒｏ、はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ７シク
ロアルキル、ベンジル、ニトロベンジル、ハロペンシル
またはメトキシベンジルである）で示される基である。

好ましい保護アミ７基は、ベンジルオキシカルボニルア
ミノ、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ／、お
よびＥ−ブチルオキシカルボニルアミノである。

本発明の製造方法で得られる３−置換エステル（Ｉ）を
脱エステル化して遊離Ｃ，カルボン酸抗生物質を製造す
ることができる。７−置換基を置換または誘導して他の
β−ラクタム抗生物質を製造することもできる。

本発明の製造方法の好ましい態様は、Ａがｔ−ブトキシ
力ルポニルアミノ、フェノキシアセチルアミノまたはフ
ェニルアセチルアミノであり、Ｘが炭素原子である。

本発明製造方法の好ましい他の態様は、Ａがｔ〜ブトキ
シカルボニルアミノ、フェノキシアセチルアミノ、フェ
ニルアセチルアミノであり、Ｘか硫黄原子であり、Ｒ９
が（シス）プロパー１−エン−１−イルである。

Ｃ１〜Ｃ６アルケニルは、直鎖状または分技鎖状のオレ
フィンである。Ｃ１〜Ｃ６アルケニルとしてハ、エチニ
ル、１−プロペニル、２−−７’ロペン−１−イル、■
−ブテンー１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテ
ン−１−イル、１〜ペンテン−１−イル、２−ペンテン
−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−
１−イル、■−ヘキセンー１−イル、２−ヘキセン−１
−イル、３−ヘキセン−Ｉ−イル、４−へ牛センー１−
イル、５−ヘキセン−１−イル、イソプロペン−■−イ
ル、イソブテニル、イソペンテニル、イソへキセニル等
が挙げられる。

Ｃ３〜Ｃ８アルケニルの好ましいサブグループは、Ｃ３
〜Ｃ６アルケニルである。

Ｃ１〜Ｃ６置換アルケニルは、■またはそれ以上の、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ニトロまたはト
リハロメチル基によって置換されているＣｔ〜Ｃ，アル
ケニルである。もちろん、当該製造工程において遊離ヒ
ドロキシ基゛を保護することが必要であることは理解さ
れるであろう。好ましいＣ２〜Ｃ８置換アルケニル基は
、（Ｚ）−３，３゜３−トリフルオロ−１−プロペン−
１−イルおよび（Ｚ）−１−プロペン−１−イルである
。

Ｃ２〜Ｃ，アルキニルは、直鎖状または分枝鎖状のアセ
チレン系の基である。Ｃ３〜Ｃ６アルキニルとしては、
エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１
−イル、１−ブチン−１−イル、２−ブチン−１−イル
、３−ブチン−１−イル、１−ペンチン−１−イル、２
−ペンチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル、４−
ペンチン−１イル、■−ヘキシンー１−イル、２−ヘキ
シン−１−イル、３−ヘキシン−１−イル、４−ヘキシ
ン−１−イル、５−ヘキシン−１−イル、２−メチル−
２−プロピン−１−イル、２−メチル−４−プロピン−
１−イノ堕２−メチル−３−ペンチン−１−イル、２−
メチル−３−ブチン−１−イル等が挙げられる。

Ｃ７〜Ｃｏ置換アルキニルは、１またはそれ以上の、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ５、ニトロまたは
トリハロメチルで置換されているＣ８〜Ｃ６アルキニル
基である。

置換フェニルとは、Ｒについて上記で定義したものと同
一の基である。

Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチルとしては、メチルオキシメ
チル、エチルオキシメチル、ｎ−プロピルオキシメチル
、ｎ−ブチルオキシメチル、ｎ−ペンチルオキシメチル
、ｎ−へキシルオキシメチル、イソプロピルオキシメチ
ル、インブチルオキシメチル、イソペンチルオキシメチ
ル、イソへキシルオキシメチル等が挙げられる。

フェニルＣ３〜Ｃ８アルキルオキシメチルとしては、ベ
ンジルオキシメチル、（２−フェニル）エチルオキシメ
チル、（３−フェニル）−ｎ−プロピルオキシメチル、
（４−フェニル）−ｎ−ブチルオキシメチル、（５−フ
ェニル）−ｎ−ペンチルオキシメチル、（６−フェニル
）−〇−へキシルオキシメチル、（２−フェニル）（２
−メチル）二チルオキシメチル、（３−フェニル）（３
−メチル）−ｎ−プロピルオキシメチル等が挙げられる
。

また、本発明は、式（■）： Ｈ （式中、Ａｏはアミノまたは上記式（Ｉ）におけるＡの
定義と同じであり、Ｒ２′はＣ，−Ｃ，アルケニル、Ｃ
１〜Ｃ，アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルケニル、Ｃ！
〜Ｃ６置換アルキニルまたは式： ％式％ （式中、Ｒｏ、Ｒ”およびＲｏは同一であるかまたは異
なっており、Ｃ１〜ａｌｌアルキルである）で示される
基であり、Ｒ１’は水素原子、カルボキシ保護基、生物
学的に不安定なエステルである）で示される化合物、ま
たはＲ，１が水素原子である場合、その医薬的に許容さ
れる塩を提供するものである。

好ましい式（ＩＩＩ）で示される化合物は、Ｒ７゛がＣ
７〜Ｃ６アルケニル基である化合物である。特、に好ま
しい基は、Ｒ，ｌがビニルまたは式：＾リ　　Ｒ す゛ （式中、Ｒ４は、メチルまたはトリハロメチルである） で示されるプロペニル基である場合である。本発明の特
に好ましい例としては、式（ＩＩＩ）においてＲ、＋が
式： で示される基であり、Ｒ４がトリフルオロメチルである
化合物である。

ＲＩ′が水素原子である式（１）で示される化合物は、
慣用の方法を用いて、Ｒ１がカルボキシ保護基である式
（ｎ）で示される対応する化合物の脱エステル化によっ
て製造することができる。

好ましい化合物は、ＡがＲ（Ｃ○）−ＮＨ−であり、Ｒ
がＲ’−ＣＨ−であり、特にＱがアミノであり、Ｒ”が
フェニル、ヒドロキシフェニルまたはシクロへキサジェ
ニルである化合物である。特に好ましい化合物は、７β
−フェニルグリシルアミノ−３−（Ｚ）（２−プロペニ
ル）−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−
カルボン酸である。

本発明によって製造された１−カルバセファロスポリン
は、適切な塩基で塩を、特に医薬的に許容される非毒性
塩を形成する。１−カルバセファロスポリンのｃ−４カ
ルボキシ基は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の
水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩によって塩を形成し得
る。このような医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩
、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩であ
る。ジベンジルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエ
チルアミン、エタノールアミン、ンーエタ／−ルアミン
のようなアミンによって塩を形成することもできる。同
様に、１−力ルバセファロスポリンが２またはそれ以上
のカルボキシ基によって置換されている場合、慣用の塩
形成法によって、ジーおよびトリー塩が得られる。

７位の側鎖にアミノ基を置換している式（ＩＩ［）で示
される１−カルバセファロスポリン化１は、適切な酸に
よって塩か形成され、医薬的に許容される塩形の抗生物
質が得られる。適切な酸としては、塩酸、臭化水素酸、
硫酸およびリン酸が挙げられる。

医薬的に許容される非毒性塩は、抗生物質製剤を製造す
るための抗生物質の有用な形である。

さらに、本発明は、ヒトおよび動物の感染症を処置する
方法、およびこの処置方法において投与するのに適切な
医薬製剤を提供するものである。

本発明の治療方法は、ヒトまたは他の動物に、抗生的に
有効な非毒性量の式（■）（式中、Ｒ３は水素原子であ
る）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩
もしくは生物学的に不安定なエステルを投与することか
らなるものである。

抗生物質としての有効量は、約２５１９〜約２９の量で
ある。該化合物、塩またはエステルは、１日を通して単
回投与または多数回投与で投与してもよい。処置は、１
週間〜１０日間または感染の期間によってはそれより長
期間継続してよい。個々の投与量および治療法は、患者
の体重および年齢、個々の原因有機体、感染の重篤度、
患者の全身の健康状態、および抗生物質に対する個々の
耐性のような因子によって決定され得る。

ｌ−カルバセファロスポリンは、非経口、経口、皮下ま
たは直腸内投与することができる。他のβラクタム抗生
物質とともに用いる場合、本発明方法は、菌と接触後、
または菌と接触する可能性のある前、例えば、手術前、
に感染を予防するために用いることができる。抗生物質
１−力ルバセファロスポリンは、慣用の方法によって、
すなわち、カプセル、錠剤、注射器によって、または静
脈内点滴によって、投与することができる。

本発明医薬製剤は、抗生物質として有効な非毒性量の、
式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素原子である）で示される１
−力ルバセファロスポリン、その医薬的に許容される非
毒性塩または生物学的に不安定なエステルと、医薬担体
とからなる。

経口投与用製剤としては、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ
剤および液状懸濁剤が挙げられる。経口用として、乾燥
粉末状の本発明抗生物質またはその塩もしくはエステル
をゼラチンカプセルに入れる。抗生物質は、充填する前
に、賦形剤、例えば、安定化剤と混合してもよい。カプ
セルには、約１００ｍ９〜約５００．ｖｙが含有され、
単回投薬剤を形成する。

抗生物質またはその塩もしくはエステル約１００ｍ９〜
約５００１１１９を含有している錠剤を、慣用手段によ
って製剤化し、さらに結合剤、崩壊剤、安定化剤、抗酸
化剤等を含有していてもよい。

乳児用および老人用として抗生物質の液体調製品を製造
することができる。小児用１び層剤は、懸濁化剤、フレ
ーバー剤、安定化剤のような抗生物質経口投与用賦形剤
を用いて製剤化される。同様に、抗生物質の溶液は、可
溶化剤、フレーバー剤、砂糖、水等を用いて製剤化する
ことができる。

抗生物質の注射用非経口製剤は、注射用蒸留水、リンガ
−溶液、生理食塩水またはグルコース溶液を用いて製剤
化される。抗生物質は、点滴法によって静脈投与液にし
て投与してもよい。

非経口的用途に関して、抗生物質、その塩または生物学
的に不安定なエステルは、好ましくは、乾燥結晶性粉末
形であるか凍結乾燥粉末であり、バイアルに充填される
。このバイアルは、バイアル１個当たり、抗生物質約１
００３＋９〜約２９を含有している。

以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明す
るが、該実施例は本発明を限定するものではない。

製造例１ 二塩化パラジウム・ジアセトニトリレート二塩化パラジ
ウム２０ｇをＣＨ３ＣＮ３７５１１ρに溶解し、Ｎ、下
、撹拌し、０．５時間、加熱還流した。不溶物質を濾去
し、濾液を取っておいた。この濾液を放置して標記化合
物を結晶化した。濾過後、室温で減圧乾燥し、標記化合
物７．２３９を得た。

実施例１ ｐ−ニトロベンジル７β−フェノキシアセチルアミノ−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシレート ジメチルホルムアミドＩｆｆ（の溶、夜に、ｐ−ニトロ
ベンジル７β−フェノキシアセチルアミノ−３−メタン
スルホニルオキノー３−セフェム−４カルボキシレート
２８２　ｇ（Ｏ、５ｘｍｏｌ）、臭化リチウム８７肩９
（１、ＯＯｍｍｏｌ）および二塩酸パラジウム・ジアセ
トニドリレー）　６．５ｙｙ（Ｏ，０２５肩ｍｏｌ）を
添加し、Ｎ２下、この溶液を撹拌した。反応混合物をト
リーｎ−ブチルビニルスズ１６１μＱ（Ｏ，５５ｕｍｏ
ｌ）で処理し、１６時間撹拌し、次いで、ざらに二塩化
パラジウム・ジアセトニトリレート６ｍｇで処理した。

さらに３時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。次いで、酢酸エチル部分を水で２回洗
浄し、減圧濃縮した。次いで、粗残留物をアセトニトリ
ルに溶解し、ヘキサンで３回洗浄した。溶媒の減圧除去
後、液体クロマトグラフィ（勾配溶離液：３％酢酸エチ
ル／ＣＨ，ＣＩ、〜５％酢酸エチル／ＣＨ，ＣＩ、ンに
かけ、標記化合物１３０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＴＭＳ、ＣＤＣ１３）：　３．
５５（ｄ、ＩＴＩ）：４゜６０（ｓ、２８）；５．０５
（ｄ、ＩＨ）：５．４０（ｄ、ＩＨ）；５．５３（ｄ、
　ＩＩ＋）　；ｓ、　９２（ｄのｄ、　ＩＨ）　；６．
９４（ｂｒ　ｄ、２Ｈ）　ニア、０−７．４（ｍ、７Ｈ
）　；７．５９（ｄ、２Ｈ）　：８．２２（ｄ、２Ｈ）
。

製造例２ （Ｚ）−トリーｎ−ブチル−（１−プロペニル）スタナ
ン［ジェイ・エフ・ノーマント（Ｊ、　Ｆ、　Ｎｏｒｍ
ａｎｔ）、オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇ、　Ｓｙ
ｎ、　）、第６２巻、第１頁参照コ ＣｕＢｒ・（ＣＨ−）ｔｓ４．３．２ｇ（Ｏ，０２１ｍ
ｏｌ）を無水ジエチルエーテル４０肩Ｑに溶解し、アル
ゴン下、−５０°Ｃに冷却した。次いで、ジエチルエー
テル９０．５１Ｍメチルリチウム溶液７８．４次Ｃを、
２０℃またはそれ以下に反応混合物の温度を維持するよ
うな速度で、注射器を介して滴下した。

添加が完了した後、反応液を一３０°Ｃで２０分間撹拌
し、次いで、−２５℃またはそれ以下に反応混合物の温
度を維持しながら、アセチレンを反応混合物の表面下に
吹き込んで１５分間処理した。

次いで、さらに２５分間撹拌し続けた後、アルゴンによ
って反応混合物を飽和して未反応アセチレンを除去した
。

次いで、得られた銅色の溶液を一６０’Ｃに冷却し、無
水ジエチルエーテル３０１１Ｑに溶解した塩化トリーｎ
−ブチルスズ１３．０＋Ｑ＜　１５．６２ｍ９．０゜０
４８ｍｏｌ、１，２モル当量）を添加する間、−５０℃
〜−６０’Ｃに維持した。次いで、反応混合物を室温に
一晩温めた。

得られた反応混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で急
冷し、セライト（Ｃｅｌ　１ｔｅ）に通して濾過した。

無機層をヘキサンで洗浄し、各有機層を合わせて、逐次
、ＮＨ，ＣＩ飽和溶液および食塩水で洗浄し、無水ＮＨ
，ＳＯ，で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた組
物質をビグロノクスカラム（■ｉｇｒｅａｕｘ　ｃｏｌ
ｕｍｎ）（９１〜９　’４°Ｃ１０，２５７１ｍＨｇ）
を通して蒸留し、透明な油状の標記化合物３．５ｇを得
た。

実施例２ ｐ−ニトロベンジル７β−フェノキシアセチルアミ／−
３−（シス−１−プロペニル）−３−七フエムー４−カ
ルボ牛シレート ｐ−ニトロベンジル７β−フェノキシアセチルアミノ−
３−ブロモ−３−セフェム−４−カルボキシレート２７
４靜（Ｏ２５馳ｏ１）および二塩化パラジウム・ジアセ
トニトリレート８．５ｘｙ（Ｏ，０３２ｉｍｏｌ）を無
水ジメチルホルムアミド１ｍ１２に溶解した。Ｎ、下、
反応混合物をトリーｎ−ブチル、シス（１−プロペニル
）スタナンで処理し、室温で１時間撹拌した。この時点
で、反応が起こっていなかったので、さらに二塩化パラ
ジウム・ジアセトニトリレート８．５１Ｒ９を添加し、
反応混合物をわずかに加熱した。次いて、反応混合物を
一晩撹拌した。

得られた粗生成混合物を水に注ぎ、酢酸エチル／ジエチ
ルエーテル（１：　１）で抽出した。次いで、得られた
有機層を水で洗浄し、減圧濃縮した。この粗生成物をＣ
Ｈ，ＣＮに溶解し、ヘキサンで３回抽出した。溶媒を減
圧除去し、シリカフラッシュクロマトグラフィ（溶離液
として５％酢酸エチル／　ＣＨｘ　Ｃ１ｚ）にかけ、標
記化合物１６２ｍ９（収率６４％）を得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＴＭＳ　、　ＣＤ　Ｃ１３）
δ：１゜６０（ｂｒ　ｄ、　ａＨ）　；３．３ｇ（ｄ、
　ＩＨ）　；３．５５（ｄ、　１）Ｉ）　；４．５７（
ｓ、２Ｈ）；５．１０（ｄ、　ＬＨ）　；５．２５−５
．４０（ｍ、３８）　；５．６６−５．７７（ｍ、　Ｌ
Ｈ）　：５、９０（ｄのｄ、ＩＨ）　；６．１７（ｂｒ
　ｄ、ＩＨ）　；６．９２（ｄ、２Ｈ）　；７．０３（
ｔ、ＩＨ）　；７．２−７．４（ｍ、３Ｈ）　；７．６
０（ｄ、２Ｈ）　；８．２１（ｄ、２Ｈ）。

実施例３ ｐ−ニトロベンジル７β−フェノキシアセチルアミノ−
３−エチニル−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例２に類似の方法で、すなわち、トリーｎブチルエ
チニルスタナンを転換試薬として用いて、３−ブロモ−
３−セフェムエステルかう標記化合物を製造した。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ％ＴＭＳ、ＣＤＣ１，）δ
：３５５（ｄ、ＩＨ）；４．６０（ｓ、２Ｈ）；５．０
５（ｄ、１Ｂ）；５．４０（ｄ、ｌ■）；５゜５３（ｄ
、　ＩＨ）　；ｓ、　９２（ｄのｄ、　ＬＨ）　；６．
９４（ｂｒ　ｄ、２Ｈ）　；７．０−７．４（＋ｎ、７
Ｈ）　；７．５９（ｄ、２Ｈ）　；８．２２（ｄ、２Ｈ
）。

実施例４： ペンズヒドリル７β−フェノキシアセチルアミノ−■−
カルバ（Ｉ−デチア）−３−メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート 二塩化パラジウム・ジアセトニトリレート２．１９（Ｏ
，ＯＯ８ｉｍｏｌ）および塩化リチウム１３肩９（Ｏ゜
３１８　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド０．２１１
１Ｃに溶解した。この溶液に、ベンズヒドリル７βフエ
ノキシアセチルアミノ−１−カルバ（１−デチア）−３
−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−セフェム
−４−カルボキシレートｌＯＲｇ（Ｏ、１５９ｉｍｏｌ
）を添加し、次イテ、テトラメチルスタナン３１　Ｒ９
＜２４　μＱ、　０．１７５ｚｍｏｌ）を添加した。次
いで、反応混合物を、Ｎ、下、１０分間撹拌した。この
時、反応混合物をさらに二塩酸パラジウム・ジアセトニ
トリレート２！Ｎ９で（さらに１０分後繰り返した）処
理した。さらに２．０モル当量テトラメチルスタナンお
よび二塩化パラジウム・ジアセトニドリレー）２．７９
を添加し、反応混合物を３５°Ｃに加熱した。直後に反
応は完了した。粗生成混合物ＣＨ，ＣＮで希釈し、ヘキ
サンで３回洗浄した。次いで、ＣＨ、ＣＮ溶液を減圧濃
縮し、粗生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：
　ｌ）に再溶解した。次いで、得られた溶液を水で３回
洗浄し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル
クロマトグラフィ（溶離液：５％酢酸エチル／ＣＨ，Ｃ
Ｉ、）にかけ、標記化合物５５Ｍ９（収率７０％）を得
た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ａ）　：　１．３０
−１．４４（１）ＩＳｍ）　；１．７０−１．８０（Ｉ
Ｈ，＋＋＋）　；１．９４（３８Ｓｓ）　；２．１４−
２．２７（２）１゜ｍ）　；３．７４−３．８０（ＩＨ
，ｍ）　；４．５０（２８，ｓ）　；５．３０−５．３
７（ＬＨ，ｍ）；６．８０−６．９４（２ＨＳｍ）　；
６．９４（ＬＨｌｔ）　ニア、　１４−７．４７（１４
Ｈｍ）。

実施例５ ベンズヒドリル７β−フェノキシアセチルアミン−１−
カルバ（１−デチア）−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボキシレート ベンズヒドリル７β−フェノキシアセチルアミノ−１−
カルバ（１−デチア）−３−メタンスルホニルオキシ−
３−セフェム−４−カルボキシレート２．００９＜３．
１７２ＩＩＩＩ０１）、二塩化パラジウム・ジアセトニ
トリレート４１　Ｒ９Ｃ０、１６ｍｍｏｌ）、および塩
化リチウム２９５７１９Ｃ６，３４ｉｍｏｌ）を無水ジ
メチルホルムアミド６．３畦に溶解し、この溶液をＮ、
下で撹拌した。次いで、反応混合物をトリーｎ−ブチル
ビニルスズ１．０２Ｍｇ（３，４９ａｍｏｌ）で１分間
かけて処理した。約１ｏ分後、反応液をＨ，Ｏおよび酢
酸エチル／ジエチルエーテル（１：１）混合物で希釈し
た。有機層を回収し、水で２回洗浄した。次いで、溶媒
を減圧除去し、残留した粗生成物をＣＨ，ＣＮに再溶解
した。ＣＨ，ＣＮ溶液をヘキサンで３回洗浄し、減圧濃
縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（勾配溶離液：１
００％ＣＨ、Ｃ１，〜２％酢酸エチル／ＣＨ、ＣＩ、〜
５％酢酸エチル／ＣＨｔｃ　ｔｔ）にかけ、標記化合物
１゜４６９（収率９１％）を得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　：　１．１９−
１．３７（１■、ｍ）　；１．７２−１．８７（ＩＨ，
ｍ）　；２．０？−２，２２（１）１％ｍ）　；２゜５
７（ｌｆｌ。

ｄのｄ）　；３．７４−３．８５（１Ｂ、ｍ）　；４．
４７（２ＨＳｓ）　；５．１７（１Ｂ、ｄ）　；５、３
０−５．４３（２Ｈ，ｍ）　；６．７７−６、８７（３
Ｈ，ｍ）　；６．９３（７Ｌｔ）　；７、０７−７、４
３（１４８，ｍ）。

実施例６ ペンズヒドリル７β−フェノキシアセチルアミノ−１−
カルバ（１−デチア）−３−（２−メチル−１−プロペ
ン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例５に類似の方法で、スズ転換試薬をトリーｎ−ブ
チル（２−メチル−１−プロペン−１−イル）スズに代
え、出発物質として同じ１−カルバ（デチア）エステル
を用いて標記化合物を製造した。

収率７６％。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．２９−１．４５（４Ｈ
Ｓｍ）　；１．５９（３Ｈ，ｓ）　；　１．７９−１．
９２（ＩＨ，ｎ＋）　；２．０９−２．２５（ＩＨ，ｍ
）　；２．２６−２゜３９（ＩＨ，ｍ）　；３．８２−
３．８９（１８，ｍ）　：４．４９（２Ｈ，ｓ）　；５
．３５（１１（。

ｄのｄ）　；５．７５（ＩＨ，ｓ）　；６．８２−６．
８９（２８Ｓｍ）　；６．９５（ＩＨ，ｔ）　；７、０
４（ＩＨ，ｄ）　；７．１５−７．３９（１３ＨＳｍ）
。

実施例７ ペンズビドリル７β−フェノキシアセチルアミノ−１−
カルバ（１−デチア）−３−（シス−プロパー１−エン
−１−イル）−３−セフェム−４カルボキシレート 実施例５に類似の方法で、スズ転換試薬をトリｎ−ブチ
ル（シス（１−プロペン−【−イル））スズに代え、同
じ出発物質を用いて、標記化合物を製造した。収率８８
％。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１．４０−１．４８
（４ＨＳｍ）　；１．９０−２゜０（ＩＨ，ｍ）　；２
．２６−２．４０（ＩＨ，ｍ）２．４０−２．５２（１
８，ｉ）　；２．８８３、９８（１Ｂ、ｍ）　；４．５
４（２Ｈ１ｓ）　；５．４４（ＩＬｄのｄ）　：ｓ、　
４６−５．６０（ＩＨ，ｍ）　；６．１３（ＩＨ，ｄ）
　：６．９０−６．９６（２Ｂ、ｍ）　ニア、　０６（
ＬＨ。

ｔ）　；７．１１（ＩＨＳｄ）　；７．２２−７．４８
（１３８Ｓｍ）。

Ｕ、Ｖ、： λ　　　　　　　　　　　ε ２８５　　　　　９２７０゜０ ２７６　　　　　９７６０．０ ２６９　　　　　９１２０．０ 元素分析： 理論値　　　　測定値 Ｃ（％）　　　７３．５５　　７３．３０Ｈ（％）　　
　　５．７９　　　　５．７５Ｎ（％’）　　　　５．
３６　　　　５．２２実施例８ ベンズヒドリル７β−フェノキシアセチルアミノ−１−
カルバ（１−デチア）−３−（プロパー■−インー１−
イル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例５に類似の方法で、スズ転換試薬をトリーｎ−ブ
チル（１−プロピン−１−イル）スズに代え、同じ出発
物質を用いて標記化合物を製造した。

収率６１％。

ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ：　１．３２−
１．４２（ＩＨ，ｍ）　；１．８２−１．９３（ＩＨ，
、ｍ）　；１．９６（３１１，ｓ）　；２．３８−２．
６０（２Ｈ，ｍ）　；３．　ｇｏ−３，８８（ＩＨ，ｍ
）　；４．５４（２Ｈ，ｓ）　；５．４２（ＩＨ，ｄの
ｄ）　；６．８８−６．９６（２）１．ｍ）　；６．９
ｇ−７，０６（２Ｈ，ｍ）　；７．１８（１Ｂ。

ｄ）　；７．２０−７．５４（１２ｔｌ、ｍ）。

Ｕ、■、：λ＝２９７ｎｍ（ε−１６，４００）１、Ｒ
，：β−ラクタムＣ＝　Ｏ：　１７７２．２ｃｍ実施例
９ ベンズヒドリル７β−フェノキシアセチルアミノ−１−
カルバ（１−デチア）−３−メトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート実施例５に類似の方法で、
スズ転換試薬をトリｎ−ブチル（メトキシメチル）スズ
に代え、同シ出発物質を用いて標記化合物を製造した。

収率５８％。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ）δ：　１．１
３−１．３０（ＩＨＳｍ）　；　１．５９−１．７７（
ＩＨ，ｎ＋）　；２．０７−２．２３（ＩＨ，ｍ）　；
２．２４−２、３３（１Ｂ、ｍ）　；３．　ｔｏ（３Ｈ
，ｓ）　；３．６７−３．７７（ＩＨ，、ｍ）　；４．
０７−４゜２７（２）１．ｍ）　；４．４３（２８，ｓ
）　；５．１０−５．３７（ＩＨＳｍ）　；６．７７−
６、９３（４ＨＳｍ）　；７．１０−７．４７（１８Ｈ
，ｍ）。

実施例１０ ベンズヒドリル７β−フェノキシアセチルアミノ−１−
カルバ（１−デチア）−３−ベンジルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート 実施例５に類似の方法で、スズ転換試薬をトリｎ−ブチ
ル（ペンジルオキンメチル）スズに代え、同じ出発物質
を用いて、約６５°Ｃ〜７０°Ｃの温度で標記化合物を
製造した。収率４１％。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ＝）δ：　１．１５−
１．３２（ＩＨ，ｍ）　；１．７０−１．８０（ＩＨ，
ｍ）　；２．１３−２．３０（ＩＨ，＋＋＋）　；２．
３３２、４７（ＩＨ，ｍ）　；３．７０−３．８０（Ｉ
Ｈ，、ｍ）　；４．１７−４．５３（６Ｈ，ｍ）　；５
、３０−５．３７（ＩＨＳａ＋）　；６．７７−７、０
７（２８，ｍ）　；６．９３（ＩＨ，ｔ）　；７゜１３
−７．５０（１９Ｈ，ｍ）。

実施例１１ ｐ−：）ロベンンル７β−フェノキシアセチルアミノ−
１−カルバ（１−デチア）−３−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）メチル−３−セフェム４−カルボキシレ
ート 実施例５に類似の方法で、スズ転換試薬をトリｎ−ブチ
ル［（１−ブチルジメチルシリル）オキシコメチルスタ
ナンに代え、同じ出発物質を用いて、約６５°Ｃ〜７０
’Ｃの温度で標記化合物を製造した。

収率２５％。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ！３）δ：　０．５
０（６Ｈ，ｓ）；０．８７（９Ｈ，ｓ）　：１．３０−
１．４５（ＬＨ，ｍ）　；１．９０−２．０８（ＩＨ，
ｍ）　：２、３０−２．４８（ＩＨ，ｍ）　；２．５０
−２．６７（ＩＨ，ｍ）　；３．８３−３．９５（１８
゜ｍ）　；４．４０−４．７１（４■、ｍ）　；５．２
０−５．４５（３Ｈ，ｍ）　；６．９０（２Ｈ，ｄ）；
７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ）　；７．２３−７．３
７（２Ｈ，ｍ）　；７．６０（２Ｈ，ｄ）　；８．２３
（２１（Ｓｄ）。

実施例１２ ベンズヒドリル７β−１−カルバ（１−デチア）−３−
（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート 実施例、ベンズヒドリル７β−Ｄ　［（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）フェニルグリシルアミトコ−１−カル
バ（１−デチア）−３−）リフルオロメチルスルホニル
オキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート２００！
１ｇ、塩化リチウム２９ｏ（Ｏ，６８５ｚｍｏｌ）およ
び二塩化パラジウム・ジアセトニトリレート７、１ｏ（
Ｏ，０２７４ｇｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド２
．７４ＭＱに溶解した。次いで、反応混合物をトリーｎ
−ブチル（２−メチル−１−プロペン−１−イル）スズ
で処理した。約１５分後、反応混合物を水および酢酸エ
チル／ジエチルエーテル（１：　１）混合物で希釈した
。有機層を水で３回および食塩水で１回洗浄し、無水Ｍ
ｇ５Ｏ。

で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。次いで、粗生成物を
ＣＨ，ＣＮに再溶解し、ヘキサンで４回洗浄した。ＣＨ
３ＣＮ溶液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ
（勾配溶離液：６％酢酸エチル／ＣＨ、Ｃｌ、〜ｌＯ％
酢酸エチル／ＣＨ、Ｃ１，）にかけ、標記化合物２７５
ｘ９（収率７９％）を得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ：　０．９３−
１．１０（ＩＨＳｍ）　；Ｌ、　２０−１．４３（１３
Ｈ，ｍ）　；１．５３−１．６６（４Ｈ，ｍ）　；２．
０３−２．１３（ＬＨ，ｍ）　：３．６８−３．７８（
ＩＨ，ｍ）　；５．０３−５．１３（１８，ｍ）　：５
、２８（ｌ）Ｉ、ｄのｄ）　；５．６０（１８％ｄ）　
；５．７０（ＩＨ，ｓ）　；６．４３（ＩＨ。

ｂｒｏａｄ　ｓ）；６．８０（ＬＨ，ｓ）ニア、　１３
−７．３８（１６Ｈ，ｍ）。

実施例１３ ベンズヒドリル７β−フェノキシアセチルアミノ−１−
カルバ（１−デチア）−３−（２，２−ジフルオロエテ
ノ−１−イル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例５に類似の方法で（温度〜３５°Ｃ）、スズ転換
試薬をトリーローブチル（２，２−ジフルオロエテノ−
１−イル）スタナンに代え、出発物質としてベンズヒド
リル７β−フェノキシアセチルアミノ−１−カルバ（１
−デチア）−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
−３−セフェム−４−カルボキシレートを用いて、標記
化合物を製造した。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＣＤ　３ＣＮ）δ：　１．６Ｇ
−１，７７（ＩＨ％ｍ）　：１．８３−１．９７（ＩＨ
，ｍ）　；２．４０−２．５５（ＩＨ，ｍ）　；２．６
３２、７８（ＩＨＳｍ）　；３．８０−３．９６（１８
Ｓｍ）　；４．５３（２Ｈ，ｓ）　；５．５５（１１（
、ｄのｄ）　：ａ、　０（１１（Ｓｄのｄ）　；６．８
３（ＩＨ，ｓ）　；６゜９０−７．１０（３Ｈ。

ｍ）　；７．２０−７．６３（１３８，ｍ）。

特許出願人イーライ・リリー・アンド・カンパニー代理
　人弁理士青　山　葆　はか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａは保護アミノ基または式： Ｒ（ＣＯ）−ＮＨ− ［式中、Ｒは水素原子；Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル；シア
   ノ、カルボキシ、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、またはト
   リフルオロメチルチオで置換されているＣ＿１〜Ｃ＿６
   アルキル； 式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａおよびａ’は各々独立して水素原子、ハロゲ
   ン原子、ヒドロキシ、 Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイ
   ルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ア
   ルキルチオ、アミノ、モノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）
   アミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミノ、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルカノイルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル
   スルホニルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロ
   キシメチル、アミノメチルまたはカルボキシメチルであ
   る） で示されるフェニル基または置換フェニル基； 式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａおよびａ’は前記定義と同じであり、ＺはＯ
   またはＳであり、ｍは０または１である） で示される基；式： Ｒ＾１−ＣＨ＿２− （式中、Ｒ＾１はアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシも
   しくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルホニルアミノで置換
   されていてもよい以下の基：チエニル、フリル、ベンゾ
   チエニル、ベンゾフリル、インドリル、トリアゾリル、
   テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジア
   ゾリルまたはチアジアゾリル、である） で示されるヘテロアリールメチル基；式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２はシクロヘキサ−１，４−ジエニル、ま
   たは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａおよびａ’は前記定義と同じである） で示されるフェニル基もしくは置換フェニル基であるか
   、またはＲ＾２は上記Ｒ＾１と同じ定義であり、Ｑはヒ
   ドロキシ、 Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイルオキシ、カルボキシ、スル
   ホ、またはアミノである） で示される置換メチル基；式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は前記Ｒ＾１またはＲ＾２と同じ定義で
   あり、Ｒ＾４は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、ま
   たは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｂおよびｂ’は各々独立して水素原子、または
   Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルであり、ｂとｂ’は、両方が結
   合している炭素原子と一緒に３〜６員炭素環を形成して
   いてもよく、Ｒ＾５はヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   コキシ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノまたは
   ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミノである） で示されるカルボキシ置換アルキルまたはカルボキシ置
   換シクロアルキルである） で示されるケト基またはオキシイミノ置換基である］ で示されるアシルアミノ基であり、 Ｘは硫黄原子または−ＣＨ＿２−であり、 Ｒ＿１はカルボキシ保護基または生物学的に不安定なエ
   ステルであり、 Ｒ＿３はトリフルオロメチルスルホニルオキシ、メタン
   スルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、塩素原
   子、臭素原子またはヨウ素原子である） で示される化合物と、式： トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）アルキル−Ｓｎ−Ｒ＿２または Ｓｎ（Ｒ＿２）＿４ （式中、Ｒ＿２はメチル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８アルケニル、
   Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６置換アルキ
   ル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６置換アルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６置
   換アルキニル、フェニル、置換フェニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルオキシメチル、フェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６ア
   ルキルオキシメチルまたはトリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アル
   キルシリルオキシメチルである） で示されるスズ転換試薬とを、不活性溶媒中、パラジウ
   ム（Ｏ）の存在下、そして上記式（II）で示される化合
   物のＲ＿３がトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メ
   タンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオ
   キシである場合にはアルカリ金属ハロゲン化物の存在下
   、反応させることを特徴とする、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａ、Ｒ＿１、ＸおよびＲ＿２は上記定義と同じ
   である） で示される化合物の製造方法。 ２、Ａが保護アミノ基である請求項１に記載の製造方法
   。 ３、Ａが式： Ｒ（ＣＯ）−ＮＨ− （式中、Ｒは水素原子；Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル；シア
   ノ、カルボキシ、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、またはト
   リフルオロメチルチオで置換されているＣ＿１〜Ｃ＿６
   アルキル；式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ａおよびａ’は各々独立して水素原子、ハロゲ
   ン原子、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルカノイルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、アミノ、モノ（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   キル）アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイルアミノ、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、
   カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたは
   カルボキシメチルである］ で示されるフェニル基または置換フェニル基；式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ａおよびａ’は前記定義と同じであり、ＺはＯ
   またはＳであり、ｍは０または １である］ で示される基；式： Ｒ＾１−ＣＨ＿２− ［式中、Ｒ＾１はアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシも
   しくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルホニルアミノで置換
   されていてもよい以下の基 ：チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、
   インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリ
   ル、チァゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリ
   ル、 である］ で示されるヘテロアリールメチル基；式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２はシクロヘキサ−１，４−ジエニル、ま
   たは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａおよびａ’は前記定義と同じである） で示されるフェニル基もしくは置換フェニル基であるか
   、またはＲ＾２は上記Ｒ＾１と同じ定義であり、Ｑはヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイルオキシ、カルボ
   キシ、スルホまたはアミノである］ で示される置換メチル基；式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３はＲ＾１またはＲ＾２と同じ定義であり
   、Ｒ＾４は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、または
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｂおよびｂ’は各々独立して水素原子、または
   Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルであり、ｂとｂ’は、両方が結
   合している炭素原子と一緒に３〜６員炭素環を形成して いてもよく、Ｒ＾５はヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   コキシ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノまたは
   ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）アミノであり、ｎは０、
   １、２ま たは３である） で示されるカルボキシ置換アルキル基またはカルボキシ
   置換シクロアルキル基である］で示されるケト基または
   オキシイミノ置換基である） で示されるアシルアミノ基である請求項１に記載の製造
   方法。 ４、Ａが保護アミノ基であるベンジルオキシカルボニル
   アミノ、ｐ−ニトロベンジルオキシアミノまたはｔ−ブ
   チルオキシカルボニルアミノであるか、またはアシルア
   ミノ基：Ｒ（ＣＯ）−ＮＨ−であるフェノキシアセチル
   アミノまたはフェニルアセチルアミノを表す請求項１〜
   ３のいずれかに記載の製造方法。 ５、Ｘが硫黄原子である請求項１〜４のいずれかに記載
   の製造方法。 ６、Ｘが−ＣＨ＿２−である請求項１〜４のいずれかに
   記載の製造方法。 ７、Ｒ＿２がＣ＿２〜Ｃ＿６アルケニルである請求項１
   〜６のいずれかに記載の製造方法。 ８、Ｒ＿２が（Ｚ）−３，３，３−トリフルオロ−１−
   プロペン−１−イルまたは（Ｚ）−１−プロペン−１−
   イルである請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。 ９、ＸがＳであり、Ｒ＿２が（Ｚ）−１−プロペン−１
   −イルである請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法
   。 １０、Ｒ＿３がトリフルオロメタンスルホニルオキシ、
   メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニル
   オキシであり、アルカリ金属ハロゲン化物が塩化リチウ
   ムまたは臭化リチウムである請求項１〜９のいずれかに
   記載の製造方法。 １１、Ｐｄ（Ｏ）が反応系中で二塩化パラジウム・ジア
   セトニトリレートから生じる請求項１〜１０のいずれか
   に記載の製造方法。 １２、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ａ’はアミノ、保護アミノ基または式：Ｒ（Ｃ
   Ｏ）−ＮＨ− ［式中、Ｒは水素原子；Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル；シア
   ノ、カルボキシ、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、またはト
   リフルオロメチルチオで置換されているＣ＿１〜Ｃ＿６
   アルキル；式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａおよびａ’は各々独立して水素原子、ハロゲ
   ン原子、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルカノイルオキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルチオ、アミノ、モノ（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   キル）アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイルアミノ、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、
   カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、また
   はカルボキシメチルである） で示されるフェニル基もしくは置換フェニル基；式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａおよびａ’は前記定義と同じであり、ＺはＯ
   またはＳであり、ｍは０または１である） で示される基；式： Ｒ＾１−ＣＨ＿２− （式中、Ｒ＾１はアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシも
   しくはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルスルホニルアミノで置換
   されていてもよい以下の基：チエニル、フリル、ベンゾ
   チエニル、ベンゾフリル、インドリル、トリアゾリル、
   テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジア
   ゾリルまたはチアジアゾリル、である） で示されるヘテロアリールメチル基；式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２はシクロヘキサ−１，４− ジエニル、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａおよびａ’は前記定義と同じである） で示されるフェニル基もしくは置換フェニル基であるか
   、またはＲ＾２は上記Ｒ＾１と同じ定義であり、Ｑはヒ
   ドロキシ、 Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルカノイルオキシ、カルボキシ、スル
   ホ、またはアミノである） で示される置換メチル基；式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３はＲ＾１またはＲ＾２と同じ定義であり
   、Ｒ＾４は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、または
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｂおよびｂ’は各々独立して水素原子、または
   Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキルであり、ｂとｂ’は、両方が結
   合している炭素原子と一緒に３〜６員炭素環を形成して
   いてもよく、 Ｒ＾５はヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、アミ
   ノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノまたはジ（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル）アミノであり、ｎは０、１、２または
   ３である）で示されるカルボキシ置換アルキルまたはカ
   ルボキシ置換シクロアルキルであり、 Ｒ＿５はヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、アミ
   ノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルアミノ、またはジ（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルキル）アミノである） で示されるケト基またはオキシイミノ置換基である］ で示されるアシルアミノ基であり、 Ｒ＿２’はＣ＿２〜Ｃ＿６アルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   アルキニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８置換アルケニル、Ｃ＿２〜
   Ｃ＿８置換アルキニル、または式： −ＣＨ＿２−Ｏ−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ’” （式中、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”は同じであるか異なっ
   ていてもよく、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルである） で示される基であり、 Ｒ＿１’は水素原子、カルボキシ保護基または生物学的
   に不安定なエステルである） で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 １３、抗菌剤として用いられる、Ａ’がアシルアミノ基
   Ｒ（ＣＯ）−ＮＨ−である請求項１２に記載の式（ I
   ）で示される化合物。 １４、有効量の、Ａ’がアシルアミノ基Ｒ（ＣＯ）−Ｎ
   Ｈ−である請求項１２の化合物、および医薬的に許容さ
   れる担体からなる医薬製剤。