JPH0351716B2 - - Google Patents

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JPH0351716B2
JPH0351716B2 JP60252138A JP25213885A JPH0351716B2 JP H0351716 B2 JPH0351716 B2 JP H0351716B2 JP 60252138 A JP60252138 A JP 60252138A JP 25213885 A JP25213885 A JP 25213885A JP H0351716 B2 JPH0351716 B2 JP H0351716B2
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JP
Japan
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formula
amino
compound
mixture
carboxylate
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JP60252138A
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Haruhiro Yamashita
Masahisa Oka
Takayuki Naito
Jun Okumura
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BURISUTORU MAIYAAZU SUKUIBU CO
Original Assignee
BURISUTORU MAIYAAZU SUKUIBU CO
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/79—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の概要 本出願は式、 （式中、R1およびR2は本文に規定するとおりで
あり、−Ｎ○＋ ≡Ｑは本文に規定するとおりの第四
級アンモニオ基である） の７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（置換）イミノアセトア
ミド〕−３−〔３−（第四級アンモニオ）−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート並びにその塩およびエステルの製造にお
ける中間体およびその製法に関する。 背景および従来の技術 Ａ 1983年６月28日に発行されたツトム、テラジ
他に対する米国特許第4390534号には式、 式中、R1はアミノまたは保護されたアミノで
あり、R3は水素、アシル、場合により置換され
たアリール、置換アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、場合により置換されたシクロアルキル、シ
クロアルケニルあるいはオキソ基で置換されたＯ
−またはＳ−含有５員複素環であり；R3は水素
またはアルキルであり；R4は水素、アシルオキ
シアルキル、アシルチオアルキル、場合により置
換されたピリジニオアルキル、場合により置換さ
れたヘテロシクリルチオアルキル、アルキル、ハ
ロゲン、ヒドロキシまたは場合により置換された
チアゾリオアルキルであり、R5はカルボキシま
たは保護されたカルボキシであるが、しかしR4
が場合により置換されたピリジニオアルキルまた
は場合により置換されたチアゾリオアルキルであ
るときR5はCOO-であり、点線は単結合または二
重結合を示す）のセフエム及びセフアム化合物が
開示される。 1980年８月６日に公表された欧州特許出願第
13762号はそれに一致し、同様の開示を有する。 米国特許第4381299号（1983年４月26日発行）、
第4331665号（1982年５月25日発行）および第
4332798号（1982年６月１日発行）はそれぞれ米
国特許第4390534号の親出願に現われ、同様の開
示を有する。 Ｂ 1982年10月13日に公表された欧州特許出願第
62321号には式、 （式中、R1はアミノまたは保護されたアミノ
であり、R2は場合により置換された低級脂肪族
炭化水素基、またはシクロアルケニルであり、
式、 の基は１個より多くの窒素原子を含む場合により
置換された複素環陽イオン基である） のセフエム化合物およびその製薬上許容される塩
が開示される。また式、 （式中、R1およびR2は前記のとおりであり、
R4は保護されたカルボキシル基であり、X-は酸
残基である） の中間体が開示される。 Ｃ 1983年３月23日に公表された欧州特許出願
74653号には式、 （式中、 R1はアミノまたは保護されたアミノであり、 R2は場合により置換された低級脂肪族炭化水
素基、シクロ（低級）アルキルまたはシクロ（低
級）アルケニルであり、 R3は（低級）アルキルアミノ、Ｎ−保護（低
級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミ
ノ、スルホ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ
（低級）アルキルアミノ、Ｎ−保護ヒドロキシ
（低級）アルキルアミノ、アシルオキシ（低級）
アルキル、（低級）アルコキシ（低級）アルコキ
シ（低級）アルキル、ジ（低級）アルキルアミノ
（低級）アルキル、（低級）アルキルチオ（低級）
アルキル、（低級）アルキルチオ、（低級）アルコ
キシ、（低級）アルコキシ（低級）アルコキシ、
ヒドロキシ（低級）アルコキシ、アシル（低級）
アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルチオ、ジ
（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルチオ、
Ｎ含有不飽和５員複素環基、Ｎ含有不飽和ヘテロ
シクリツクチオ、あるいは適当な置換基で置換で
きるＮ含有不飽和５員または６員ヘテロシクリツ
クチオ（低級）アルキルであり、 R4は水素または（低級）アルキルである） のセフエム化合物、またはその塩が開示される。 Ｄ 1982年６月１日に発行されたツトム、テラジ
他に対する米国特許第4332800号には、とりわ
け式、 （式中、R1はアミノまたは保護されたアミノ
であり、R2は（低級）アルキルであり、Ｘは水
素またはカルバモイルである） の化合物が開示される。 Ｅ 1982年３月24日に公表された欧州特許出願第
47977号には式、 〔式中、ｍは０または１であり、Amは場合に
より置換されたアミノであり、Ｔはチアジアゾリ
ル成分（その炭素原子２個により他の基に結合し
た）であり、R2は水素、場合により置換された
アルキル、シクロアルキル、または場合により置
換されたカルバモイルであり、R1は場合により
置換されたチアゾリオ、場合により置換されたピ
ラゾリオ、トリ（低級）アルキルアンモニオまた
は式、 （式中Raは置換（低級）アルキル〔置換基は
シクロアルキル、フエニル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、カルボ
キシルまたはスルホである〕、（低級）アルケニル
またはカルボキシ置換（低級）アルケニル、（低
級）アルキルチオまたはカルボキシ置換（低級）
アルキルチオ、アミノまたは−置換アミノ〔置換
基は（低級）アルキル、（低級）アルカノイルま
たはアミノベンゼンスルホニルである〕、ジ（低
級）アルキルアミノ、置換カルバモイル〔置換基
は（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、（低級）アルコキシ、ヒドロキシまたはシア
ノである〕、ジ（低級）アルキルカルバモイル、
チオカルバモイル、シクロアルキル、フエニル、
ヒドロキシ、（低級）アルコキシ、ハロゲン、（低
級）アルコキシカルボニル、（低級）アルカノイ
ルオキシ、（低級）アルカノイル、カルボキシル、
スルホ、シアノ、ニトロまたはヒドロキシスルホ
（低級）アルキルであり、Rbは水素またはカルバ
モイルであるかまたはRaと同様の意味を有し、
Rcは水素であるかまたはRaと同様の意味を有す
る） のピリジニオ基である〕 のセフエム化合物、およびその塩が開示される。 形式上は関連がないけれども、1981年３月11日
に公表された欧州特許出願第25017号は同様の開
示を有する。 Ｆ 1981年６月24日に公表された欧州特許出願第
30630号には式、 〔式中、R1は、ハロゲンを有することもまた
できる場合により保護されたアミノ置換複素環
基、または式、 （式中、R3は（低級）アルキルである） の基であり、R2はカルボキシまたは保護された
カルボキシであり、Ａはアミノ、保護されたアミ
ノ、ヒドロキシ、オキソおよび式＝Ｎ〜OR4 （式中、R4は水素、シクロ（低級）アルケニ
ル、（低級）アルキニル、（低級）アルケニル〔場
合によりカルボキシまたは保護されたカルボキシ
ルにより置換された〕、（低級）アルキル〔場合に
よりカルボキシ、保護されたカルボキシ、アミ
ノ、保護されたアミノ、シアノ、ホスホノ、保護
されたホスホノ、およびそれ自体置換されている
ことができる複素環基により置換された〕であ
る）の基から選ばれる置換基を有することができ
る低級アルキレンである〕の３−ビニルセフエム
化合物、およびその塩が開示される。 この出願には式、 （式中、OR4はメトキシ、カルボキシメトキ
シ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシまたは１−
ｔ−ブトキシカルボニルエトキシである）の化合
物が特定的に開示される。 Ｇ 1975年６月25日に公表された英国特許明細書
第1399086号には、式、 （式中、Ｒは水素または有機基であり、Raは
炭素原子を通して酸素に結合したエーテル化一価
有機基であり、ＢはＳまたはＳ→Ｏであり、
Ｐは有機基である） の多数のセフアロスポリンを包含する包括的開示
が含まれる。１態様において、Ｐはとりわけ式、 （式中、R3およびR4は独立に水素、ニトリル、
（低級）アルコキシカルボニル、あるいは置換ま
たは非置換の脂肪族、脂環式、芳香脂肪族または
芳香族であることができる） のビニル基であることができる。しかし、５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基
が可能なＲ置換基として確認されず、またＰが第
四級アンモニオ置換プロペニル基であることがで
きることが開示または示唆されない。米国特許第
3971778号およびその分割、第4024133号、第
4024137号、第4064346号、第4033950号、第
4079178号、第4091209号、第4092477号および第
4093803号は同様の開示を有する。 Ｈ 1983年９月14日に公表された欧州特許出願第
88385号には式、 （式中、R1は（非置換）チアジアゾリルであ
り、R2はカルボキシ（低級）アルキルまたは保
護されたカルボキシ（低級）アルキルであり、
R3は水素、ハロゲンまたは（低級）アルケニル
であり、R4はカルボキシまたは保護されたカル
ボキシである） の化合物が開示される。１−プロペニルがR3の
可能な意味の１つとしてあげられているけれど
も、その出願は単にR3が水素、クロロまたはビ
ニルである化合物を例示するにすぎない。 Ｉ 1981年12月22日に発行されたDaniel Farge
他に対する米国特許第4307233号には、とりわ
け式、 〔式中、R5はとりわけアルキル、ビニル、シ
アノメチルまたは２−メトキシプロプ−２−イル
のような保護基であることができ、R3およびR4
はアルキル基（場合によりヒドロキシ、アルコキ
シ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルア
ミノにより置換された）、またはフエニル基であ
るか、あるいはR3とR4とはそれらが結合してい
る窒素と一緒になつて、場合によりＮ，Ｏおよび
Ｓから選ばれる他のヘテロ原子を含み、また場合
によりアルキル基により置換された５員または６
員の飽和複素環を形成することができる） の３−ビニルセフアロスポリン誘導体が開示され
る。それらの化合物は３−チオビニルセフアロス
ポリン誘導体の製造に中間体として有用である。
２−アミノチアゾール−４−イル置換基に代る５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル成分または３−置換基に関する第四級アンモニ
オ置換プロペニル成分の開示または示唆がない。
公表された英国特許出願第2051062号はそれに一
致し、同様の開示を有する。 Ｊ 1982年６月９日に公表された欧州特許出願第
53537号は、とりわけ式、 〔式中、Ra 5およびRb 5は同一かまたは異なつ
ていて、水素またはアルキルであり、あるいは一
緒になると２または３個の炭素原子を含むアルキ
レン基を形成し、Rc 5は酸保護基であり、R2はエ
ステルのような酸保護基であり、R3およびR4は
同一かまたは異なつていて、水素、アルキル（場
合によりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アル
キルアミノまたはジアルキルアミノにより置換さ
れた）、またはフエニル基であり、あるいはR3と
R4とはそれらが結合している窒素原子と一緒に
なつて、場合によりＮ，ＯおよびＳから選ばれた
他のヘテロ原子を含み、また場合によりアルキル
基により置換された５員または６員の飽和複素環
を形成することができる〕 の３−ビニルセフアロスポリン誘導体が開示され
る。それらの化合物は３−チオビニルセフアロス
ポリン誘導体の製造における中間体として有用で
ある。２−アミノチアゾール−４−イル置換基に
代る５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル成分、または３−置換基に関する第四級
アンモニオ置換プロペニル基の開示または示唆が
ない。 米国特許第4423214号はそれに一致し、同様の
開示を有する。 Ｋ 1982年６月２日に公表された欧州特許出願第
53074号には式、 〔式中、Ro 1aは（数態様中の１例） ｛式中、R5は、とりわけ水素、アルキル、ビ
ニル、シアノメチル、トリチルなどのようなオキ
シム保護基、または式、 （式中、Ra 5およびRb 5は同一かまたは異なつ
ていて、水素、アルキル、あるいは一緒になつて
２または３個の炭素原子のアルキレン基であるこ
とができ、Rc 5は水素または酸保護基である） の基であることができる｝ であることができ、Ro 2aは水素、またはメトキシ
メチルのような酸保護基であり、Roは（数態様
の１つで）単一ヘテロ原子を含む５員または６員
の芳香族複素環、例えば２−または３−ピリジ
ル、２−または３−チエニル、あるいは２−また
は３−フリル、により置換されたメチル基であ
り、R3は式、 R4SO2O− （R4はアルキル、トリハロメチル、または場合
により置換されたフエニルであることができる） の基である〕 の多数の３−ビニルセフアロスポリン誘導体が包
括的に開示される。 これらの化合物は抗菌活性を有するといわれる
３−置換基が式、 の基である化合物の製造における中間体であると
述べられている。 この特許は、中間体および最終生成物の両方に
RoがＮ含有複素環により置換されたメチル基で
ある（従つて複素環置換プロペニル成分を与え
る）可能性を含むけれども、それは複素環がその
炭素原子の１つを経て結合されることのみを教示
する。従つて、第四級アンモニオ置換プロペニル
基を示唆しない。その文献は中間体および最終生
成物中のRoを単にメチルとして示す。さらに、
中間体および最終生成物はともにプロペニル基が
第２置換基（それぞれ−O3SR4または−SR）を
含まねばならない。また２−アミノチアゾール−
４−イル置換基に代る５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル成分の開示または示唆
がない。 Ｌ 1982年６月９日に公表された欧州特許出願第
53538号には、とりわけ式、 （式中、ｎは０または１であり、R5は水素、
アルキル、ビニル、シアノメチルまたはオキシム
保護基であり、R3はハロゲンである） の３−ビニルセフアロスポリン中間体が開示され
る。２−アミノチアゾール−４−イル置換基に代
る５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル成分の開示または示唆、および３−位置に
おける３−ハロ−１−プロペン−１−イルの開示
または示唆がない。 完全な開示 本出願は有力な抗菌薬である新規セフアロスポ
リン誘導体の中間体に関する。より詳しくは本出
願は式、 〔式中、R1は水素または通常のアミノ保護基
であり、R2は水素、１〜４個の炭素原子を含む
直鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭
素原子を含むシクロアルキル環、あるいは式、
【式】または【式】 （式中、R3は水素であり、R4およびR5はそれ
ぞれ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、
あるいはR4とR5とはそれらが結合している炭素
原子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシ
クロアルキリデン環であることができる）の基で
あり、 −Ｎ ≡Ｑ は第四級アンモニオ基である） の化合物並びにその無毒性の、製薬上許容される
塩および整理学的に加水分解可能なエステルの中
間体に関する。 構造式に示したように、式の化合物はアルコ
キシイミノ基に関して「シン」または「Ｚ」配位
を有する。化合物は幾何異性体であるので、「ア
ンチ」異性体の若干もまた存在することができ
る。式の化合物は少くとも90％の「シン」異性
体を含み得る。好ましくは式の化合物は相当す
る「アンチ」異性体を実質的に含まない「シン」
異性体である。 アルコキシイミノ基に関して可能な幾何異性体
に加えて、式の化合物（および式およびの
中間体）はまたプロペニル基の二重結合に関する
幾何（シスおよびトランス）異性体を形成する。
これらの化合物のシス（「Ｚ」）およびトランス
（「Ｅ」）異性体はともに本発明の範囲内に特定的
に含まれる。 式の化合物の無毒性の、製薬上許容される塩
には鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸および
硫酸との塩、あるいは有機カルボン酸またはスル
ホン酸例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン
酸、ギ酸、マレイン酸、シユウ酸、コハク酸、安
息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコ
ルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびペ
ニシリンおよびセフアロスポリンの技術に知ら
れ、使用される他の酸との塩が含まれる。これら
の酸付加塩の製造は常法により行なわれる。 式の生理学的に加水分解可能なエステルの例
にはインダニル、フタリジル、メトキシメチル、
アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グ
リシルオキシメチル、フエニルグリシルオキシメ
チル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イルメチルおよびペニシリンおよび
セフアロスポリンの技術に知られ、使用される他
の生理学的に加水分解可能なエステルが含まれ
る。そのようなエステルは当該技術に知られた常
法により製造される。 R1が水素である式の化合物は種々のグラム
陽性およびグラム陰性の細菌に対し高い抗菌活性
を示し、人を含め動物における細菌感染の治療に
有用である。式の化合物は公知の薬剤キヤリヤ
ーおよび賦形剤を用いる常法で非経口用に配合す
ることができ、単回投与形態または多回投与用容
器中に存在することができる。それらの組成物は
油性または水性ビヒクル中の溶液、懸濁液または
乳濁液の形態であることができ、また通常の分
散、懸濁または安定剤を含むことができる。組成
物はまた、例えば無菌の、発熱物質を含まない水
で使用前に復元する乾燥粉末の形態であることが
できる。式の化合物はまたカカオバターまたは
他のグリセリドのような通常の座薬ベースを用い
て座薬として配合することができる。式の化合
物は、望むならばペニシリンまたは他のセフアロ
スポリンのような他の抗性物質と組合せて投与す
ることができる。 単回投与剤形で提供されるとき、組成物は好ま
しくは式の活性成分を約50〜約1500mg含有す
る。式の化合物の用量は、患者の体重、年令、
並びに疾患の個々の性質および程度のような因子
により、医師の裁量内にある。しかし成人に対す
る用量は通常投与の頻度および経路により１日約
500〜約5000mgの範囲内であろう。成人に筋肉内
または静脈内に投与するとき、分割量で１日約
750〜約3000mgの全用量が通常十分であろうが、
しかし若干の化合物のより高い１日量がシユード
モナス（Pseudomonas）感染の場合に望ましい
かもしれない。 式、 −Ｎ ≡Ｑ の第四級アンモニオ基は非環式、環式または２つ
の組合せであることができ、窒素、硫黄および酸
素から選んだ１個またはそれ以上の追加のヘテロ
原子を含むことができる。 非環式第四級アンモニオ基の例は式、 〔式中、R6，R7およびR8は同一かまたは異な
ることができ、例えば（低級）アルキルまたは置
換（低級）アルキル｛その置換基は例えばハロゲ
ン、アミノ（ただし、アミノ基はα−炭素上にあ
ることができない）、ヒドロキシ（ただし、ヒド
ロキシ基はα−炭素上にあることができない）、
（低級）アルコキシシ（ただし、アルコキシ基は
α−炭素上にあることができない）である｝、（低
級）アルキルチオ、（低級）アルキルアミノ、ジ
（低級）アルキルアミノ、カルバモイル、（低級）
アルケニル、フエニル（低級）アルキル、フエニ
ルまたは置換フエニル（その置換基は例えばハロ
ゲン、ヒドロキシ、アミノ、（低級）アルキルア
ミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、アシルアミ
ノ、（低級）アルキル、（低級）アルキルチオ、
（低級）アルコキシなどであることができる）で
あることができる〕 の基である。 環式第四級アンモニオ基の例は完全不飽和単環
式複素環系、および少くとも１つのＮ含有環が完
全に不飽和である二環式複環系である。適当な環
式第四級アンモニオ環系には、例えば式、
【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】 〔式中、R9およびR10は同一かまたは異なつて
いて、例えば水素、ハロゲン、アミノ、（低級）
アルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキル
チオ、カルボキシ、ヒドロキシ、（低級）アルコ
キシ、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、ハ
ロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、アミノ（低級）アルキル、（低級）アルキル
アミノ（低級）アルキル、ジ（低級）アルキルア
ミノ（低級）アルキル、（低級）アルキルアミノ、
ジ（低級）アルキルアミノ、カルボキシ（低級）
アルキル、カルボキシ（低級）アルキルアミノ、
カルボキシ（低級）アルキルチオ、カルバモイ
ル、Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、ホルミ
ルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、フエニ
ル、ピリジル、アミジノ、グアニジノなどである
ことができる〕 などのものが含まれる。複素環の構造が許容する
場合にR9とR10とが一緒になつて３〜５個の炭素
原子を含むアルキレン基、例えばプロピレンであ
ることができる。 組合せた非環式／環式第四級アンモニオ基の例
には、例えば式、【式】 【式】【式】 【式】 〔式中、R11は例えば（低級）アルキル基、
（低級）アルコキシ（低級）アルキル、ヒドロキ
シ（低級）アルキル（ただし、ヒドロキシ基はα
−炭素上にあることができない）、カルボキシ
（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキル（た
だし、アミノ基はα−炭素上にあることができな
い）、（低級）アルケニル、ハロ（低級）アルキ
ル、アリルなどであることができ、R12は例えば
水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（低級）アルキル、
ヒドロキシ（低級）アルキル、（低級）アルコキ
シ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、ア
ミノ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、（低
級）アルキルチオ、（低級）アルケニル、アミノ、
（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルア
ミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルバモイ
ル、アミジノ（低級）アルキル、フエニル、ピリ
ジル、アミジノ、グアニジノなどであることがで
きる〕 などのものが含まれる。 好ましい第四級アンモニオ基は式、 および 式中、 R13，R14およびR15は同一かまたは異なつてい
て、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、アミ
ノ（低級）アルキル（ただし、アミノ基はα−炭
素上にあることができない）、またはヒドロキシ
（低級）アルキル（ただし、ヒドロキシ基はα−
炭素上にあることができない）、であり、 R16水素、（低級）アルキル、（低級）アルコキ
シ、（低級）アルキルチオ、アミノ、（低級）アル
キルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ホルミ
ルアミノ、（低級）アルカノイルアミノ、カルボ
キシ、ヒドロキシ、カルボキシ（低級）アルキ
ル、カルボキシ（低級）アルキルキオ、ヒドロキ
シ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、ア
ミノ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、カルバモイルまたはＮ−（低級）
アルキルカルバモイルであるか、またはR16は３
〜５個の炭素原を有する二価アルキレン基を表わ
すことができ、 R17は（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリ
ル、ヒドロキシ（低級）アルキル（ただし、ヒド
ロキシ基はα−炭素上ではない）、アミノ（低級）
アルキル（ただし、アミノ基はα−炭素上ではな
い、またはフエニル（低級）アルキルであり、 R18は水素、（低級）アルキル、（低級）アルコ
キシ、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、（低
級）アルキルチオ、アミノ、（低級）アルキルア
ミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、カルボキシ、
ヒドロキシ、カルボキシ（低級）アルキル、ヒド
ロキシ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキ
ル、ホルミルアミノ、（低級）アルカノイルアミ
ノ、カルバモイルまたはＮ−（低級）アルキルカ
ルバモイルであり、 ｎは１〜３（包括）の整数であり、 ＺはCH2であるか、あるいはｎが２であるとき
にＺはまたＳ，ＯまたはＮ−R19（式中、R19は水
素または（低級）アルキルである）であることが
でき、 R20およびR21は同一かまたは異なつていて、
水素、（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、
（低級）アルキルチオ、アミノ、（低級）アルキル
アミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、カルボキ
シ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、
アミノ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、
カルボキシ（低級）アルキルアミノ、（低級）ア
ルカノイルアミノ、カルボキシ（低級）アルカノ
イルアミノ、カルバモイルまたはＮ−（低級）ア
ルキルカルバモイルである〕 のものである。 殊に好ましい第四級アンモニオ基はＮ−（低級）
アルキルピロリジニオ（殊にＮ−メチルピロリジ
ニオ）、トリ（低級）アルキルアンモニオ（殊に
トリメチルアンモニオ）、ピリジニオ、アミノピ
リジニオ、ホルミルアミノピリジニオ、カルバモ
イルピリジニオ、アミノ（低級）アルキルピリジ
ニオ、カルボキシピリジニオ、ヒドロキシ（低
級）アルキルピリジニオ、Ｎ−（低級）アルキル
カルバモイルピリジニオ、（低級）アルキレンピ
リジニオ、２−メチルチアゾリオおよび２−アミ
ノ−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオであ
る。 式の化合物において、R2の殊に好ましい意
味は（低級）アルキル（殊にメチル）、３〜５個
の炭素原子を含むシクロアルキル、３〜５個の炭
素原子を含む１−カルボキシシクロアルク−１−
イル、アリル、プロパルギルおよびカルボキシ
（低級）アルキル（殊に２−カルボキシプロプ−
２−イル）である。式の化合物の中で最も好ま
しい化合物は (1) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（トリメチルアンモニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 (2) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−１−メチルピロリジニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 (3) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−ピリジニオ−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート、 (4) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−アミノピリジニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 (5) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−ホルミルアミノ
ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート、 (6) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−アミノメチルピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (7) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−カルバモイルピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (8) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (9) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（２−メチルチアゾリ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレレート、 (10) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（３−（２−アミノ−５−チ
アゾロ〔４，５−ｃ）ピリジニオ）−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート、 (11) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−ヒドロキシメチ
ルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 (12) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−ヒドロキシメチ
ルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 (13) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−｛Ｎ−メチルカ
ルバモイル｝ピリジニオ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 (14) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（２，３−プロピレ
ンピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 (15) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイル
ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート、 (16) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−シクロペンチル
オキシイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−
カルバモイルピリジニオ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 (17) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−アリルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモ
イルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 (18) ７−（２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−プロパルギルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カ
ルバモイルピリジニオ）−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート、 (19) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (20) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピ
リジニオ）−２−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (21) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（３−カルボキシメ
チルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 (22) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシメ
チルチオピリジニオ）−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート、 である。 種々の反応物、中間体および最終生成物に用い
た符号系は次のとおりである： ｜ローマ数字｜−アラビア数字（該当する場合）｜｜文
字（該当する場合）｜ ローマ数字は化合物の最終生成物〔〕である
か、あるいは中間体または他の反応物（他のすべ
てのローマ数字）であるかを示す。アラビア数字
および文字は化合物の全体のクラス（属）を意味
する場合に使用されない。 アラビア数字は置換基R2の特定の意味を示す。
特定のR2基が通常のカルボン酸保護基により保
護されたカルボキシル基を含むならば、この事実
を示すためにアラビア数字の後に「プライム符
号」（′）が使用される。カルボキシル基が保護さ
れていなければ「プライム符号」は用いられな
い。「プライム符号」はまた保護されたカルボキ
シル基を含むR2基を包括的に示すときに包括的
R2置換基に使用される（例えばR2′）。 化合物数字の末端の文字は第四級アンモニオ基 −Ｎ ≡Ｑ の特定の意味を示す。 便宜上、好ましいR2基および第四級アンモニ
オ基の若干に示したアラビア数字および文字が次
に示される。アラビア数字 R2 １ ＝ メチル ２ ＝ エチル ３ ＝ アリル ４ ＝ プロパルギル ５ ＝ シクロペンチル文字 −Ｎ ≡Ｑ Ａ ＝１−メチルピロリジニオ Ｂ ＝ピリジニオ Ｃ ＝２−アミノ−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ Ｄ ＝トリメチルアンモニオ Ｅ ＝３−アミノピリジニオ Ｆ ＝３−ホルミルアミノピリジニオ Ｇ ＝３−カルバモイルピリジニオ Ｈ ＝４−カルバモイルピリジニオ Ｉ ＝３−アミノメチルピリジニオ Ｊ ＝２−メチルチアゾリオ Ｋ ＝３−ヒドロキシメチルピリジニオ Ｌ ＝４−ヒドロキシメチルピリジニオ Ｍ ＝４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジニ
オ Ｎ ＝４−カルボキシピリジニオ Ｏ ＝２，３−ピロピレンピリジニオ Ｐ ＝３−カルボキシメチルピリジニオ Ｑ ＝４−カルボキシメチルチオピリジニオ 式の化合物の一次評価において、化合物の最
小阻止濃度（MIC）を、６群で試験微生物32菌
株に対しミユーラー・ヒントン（Muller−
Hinton）寒天中の倍々寒天希釈法により測定し
た。これらの試験で測定されたMICの幾何平均
が表１に示される。 【表】 表２は式の種々の化合物について、選んだ微
生物に対するマウスにおける50％感染防禦量
（PD50）を示す。表３は20mg／Kgの投薬において
マウスに対し試験化合物を筋肉内投与した式の
種々の化合物の血中濃度を示す。 【表】 【表】 【表】 式の化合物の製法につき説明する。好ましい
手順は反応図式1a，1bおよび1cに示され、 その一方の手順は反応図式２に示される。略号
「Ph」はフエニル基を表わす。従つて −CH（Ph）2成分はベンズヒドリル基であり、
それは好ましいカルボン酸保護基である。R2が
カルボキシル基を含むとき、カルボキシル基をｔ
−ブチル成分のような通常のカルボン酸保護基で
保護することが好ましい。Ｙはクロロ、ブロモま
たはヨードを表わす。 反応図式1aには化合物から化合物XIIへ進む
２つの選択方法が示される。第三級アミン（XI）
を用いる直接経路は式のすべての化合物の製造
に適用できる。化合物を経由する間接経路は第
二級アミンを反応物として用い、次の段階で第四
級化する。第二級アミンRR′NHは非環式（例え
ばジメチルアミン）または環式（例えばピロリジ
ン）であることができ、従つてこの間接手順は第
四級アンモニオ基が非環式または非環式／環式の
混成である式の化合物の製造に適する。この間
接経路は第四級窒素が完全に不飽和の複素環（例
えばピリジニオ、チアゾリオ、２−アミノ−５−
チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオなど）である
式の化合物の製造に適しない。 反応図式1bは、出発物質（）の７−アミノ
基が多くの反応段階の間シツフ塩基として保護さ
れ、所望の７−側鎖酸が製造中の後期に添加され
る点で反応図式1aの変形である。それ以外の一
般手順は同様である。 反応図式1cは反応図式1bの一層の変形である。
反応図式1aおよび1bにおいては３−側鎖の第四
級化は最後の段階であるが、しかし反応図式1cで
は最後の段階は７−アミノ基のアシル化である。
反応図式1a，1bおよび1cの間の関係は次のフロ
ーチヤートに示される。 反応図式1a，1bおよび1cにおいて、ベンズヒ
ドリル基が好ましいカルボン酸保護基として示さ
れた。当該技術によく知られた他のカルボン酸保
護基を使用できることは当業者により理解されよ
う。アシル化酸は誘導体の形態、例えばその酸
塩化物、活性化されたエステル、混合酸無水物な
どとして用いることができ、そのすべてが当該技
術によく知られている。それをその酸塩化物の形
態で用いることが好ましい。アシル化酸はま
た、その通常のアミノ保護基、例えばＮ−トリチ
ル、Ｎ−ホルミルなど、により保護されたアミノ
基を有することができる。ホスホニウムヨージド
（たは）を転化してホスホリリド（また
は）を生成させるために用いる塩基は
NaOH、Na2CO3、IRA−410（OH-）樹脂、IRA
（CO3 =）樹脂など、またはそれらの混合物である
ことができる。ホスホリリドを３−クロロプロ
ペニル−３−セフエム化合物に（または化合物
を化合物に）転化するために用いるクロ
ロアセトアルデヒドは商業的に入手できる40〜50
％水溶液、蒸留した溶液（例えば70％）または無
水のアルデヒドであることができる。 化合物から製造した化合物（図式1a）が
典型的にプロペニル二重結合において約２：１の
Ｚ：Ｅ比を有したことが見出された。一方、化合
物から製造した化合物（図式1b）は典型
的にほとんど独占的にＺ異性体であつた。その差
異は用いた経路でなくてビツテイヒ（Wittig）反
応（をへ、またはをへ）に用いた条
件にあるかもしれない。またビツテイヒ
（Wittig）反応（図式1a中のからへ、および
図式1b中のからへ）における適当なシ
リル試薬、例えばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミドの使用がおよびの収率お
よび純度の改良を生じたことが認められた。その
反応は２〜５当量のシリル試薬で行うことが好ま
しい。クロロプロペニルセフエム（）をアセト
ン中でNaIと反応させるとヨードプロペニルセフ
エム（）が生じ、プロペニル基中の二重結合は
ヨウ素化の間にＺからＥへ再生化された。短い反
応時間は親化合物の立体配置を大部分保持する
が、長い反応時間は主に化合物のＥ異性体を生
じた。しかし、高温における過度の反応時間はよ
り低い純度の化合物を生ずる。25℃で約10分、
および５℃で２時間が純を好収率で生ずること
が見出された。反応図式1cを用いたとき、化合物
をNaIでヨウ素化すると、ヨウ素化が実質的
に終つたときに、アセトン溶液をCCl4で希釈し、
反応の異性化部分をアセトン−CCl4で行なえば
一層純粋な化合物が得られることが見出された。
クロロプロペニルセフエム（）のヨードプロ
ペニルセフエム（）へのヨウ素化をDMF中、
KIで行なつたときに、ＺからＥへの二重結合の
異性化がヨウ素化と同様に早く進行した。全反応
は室温で45分以内に完了し、反応の過程において
CCl4により希釈しないで純が生じた。 化合物は、通常精製しないでデブロツキン
グし、最終生成物（）はウオーターズ・アソシ
エーテス（Waters′ Associates）Prep PAK−
500／C18カートリツジから移した充てん物を入れ
たガラスカラムを用いる逆相カラムクロマトグラ
フイーにより精製した。 上記簡単な略示形態で示される反応図式２は、
化合物（反応図式1aの化合物に等しい）
が第四級化前にそのＳ−オキシドに転化されるこ
とを除き、反応図式1aと同様である。化合物
は次に還元され、反応図式２の残りは反応図
式1aのとおりである。反応図式２において、７
−側鎖のアミノ基はトリチル基のような公知アミ
ノ保護基で保護することが好ましい。 式のアシル化酸は公知化合物であるか、また
は公表された手順により容易に製造される。1983
年10月12日に公告された欧州特許明細書第7470号
（出願公開（1980年２月６日）にはR2がメチル、
エチル、プロピルおよびイソプロピルである式
の化合物の製造が例示される。従来の技術の説明
において言及した米国特許第4390534号にはR2
が、例えばシクロペンチル、２−シクロペンテン
−１−イル、アリル、２−プロピニル、１−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−１−メチルエチル、１
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−シクロペン
チル、１−エトキシカルボニル−１−メチルエチ
ル、ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル、１−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−２−メチルプロピ
ル、トリチルなどである広範な式の化合物の製
造が示される。 反応図式1a，1bおよび1cに出発物質として使
用される化合物、（７−アミル−３−クロロメ
チル−３−セフエム−４−カルボキシラート）は
公知化合物である。 式の第四級アンモニオ化合物の製造に利用さ
れる式XIの第三級アミン（および第二級アミン、
RR′NH）は公知化合物であるか、または当業者
により容易に製造される。アミンの多くは市販さ
れている。 式の化合物は、式、 〔式中、R2′はR2と同一であるか、あるいは式
【式】または【式】 （式中、Ｘ，R4およびR5は前記のとおりであ
る） の基であり、B1は通常のカルボキシル保護基で
あり、B2は水素または通常のアミノ保護基であ
り、Ｚはクロロ、ブロモまたはヨードであり、ｍ
は０または１である〕 の化合物を第三級アミンＱ≡Ｒと（または順次第
二級アミンPR′NHおよび式R″Zの化合物と）反
応させ、ｍが１であれば常法によりスルホキシド
を還元し、次にすべての保護基を常法により除去
することを含む方法により製造される。 式の化合物はまた、式、 の化合物を式、 〔式中、R2′はR2と同一であるか、あるいは
式、【式】または【式】 （式中、Ｘ、R4およびR5は前記のとおりであ
り、B1は通常のカルボキシル保護基である）の
基であり、B2は水素または通常のアミノ保護基
である〕 の酸または前記酸のアシル化誘導体でアシル化す
ることを含む方法によつても製造される。 反応はジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホルアミド、塩化メチレン、クロロホルム、エ
チルエーテル、ヘキサン、酢酸エチル、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリルなどのような非水性
有機溶媒またはそのような溶媒の混合物中で行な
われる。反応は約−10℃〜約＋50℃の温度で便宜
に行なわれ、通常反応を室温で行なうのが好まし
い。第四級化段階中、少くとも１モルの第三級ア
ミを化合物、、またはの１モ
ルあたりについて使用すべきであり、通常約25〜
100％過剰の第三級アミンを用いることが好まし
い。 上記反応においてB1として使用するのに適す
るカルボキシル保護基は当業者によく知られ、ア
ラルキル基例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジルおよびフエニルメチル
（ベンズヒドリル）；アルキル基例えばｔ−ブチ
ル；ハロアルキル基例えば２，２，２−トリクロ
ロエチル、および文献、例えば英国特許第
1399086号、に記載された他のカルボキシル保護
基が含まれる。酸で処理することにより容易に除
去されるカルボン酸保護基を用いることが好まし
い。殊に好ましいカルボン酸保護基はベンズヒド
リルおよびｔ−ブチル成分である。 B2として使用するのに適するアミノ保護基は
また当該技術によく知られ、トリチル基およびア
シル基例えばクロロアセチル、ホルミルおよびト
リクロロエトキシカルボニルが含まれる。酸で処
理することにより容易に除去されるアミノ保護
基、例えばトリチル基、が好ましい。 セフアロスポリン核が１−オキシド（ｍ＝１）
の形態で使用されるとき、１−オキシドはｍ−ク
ロロ過安息香酸、過酢酸、タングステン酸ナトリ
ウムなどによる酸化のような公知手順により製造
される。１−オキシドは後に公知手順、例えば水
性媒質中のヨウ化物イオンによる相当するアルコ
キシスルホニウム塩の還元、により還元すること
ができる。アルコキシスルホニウム塩自体は、１
−オキシドを例えば塩化アセチルで処理すること
により容易に生成される。 本発明は、式、 〔式中、Ｚはクロロ、ブロモまたはヨードであ
り、R2は水素、１〜４個の炭素原子を含む直鎖
または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素原
子を含むシクロアルキル基、あるいは式、
【式】または【式】 （式中、R3は水素であり、R4およびR5はそれ
ぞれ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、
あるいはR4とR5とはそれらが結合している炭素
原子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシ
クロアルキリデン環であることができる）の基で
ある〕 の新規中間体、並びにその塩およびエステルに関
する。アミノおよび（または）カルボキシル基が
通常のアミノ保護基またはカルボキシル保護基に
より保護された式の化合物もまた含まれる。 用いた用語のアシルアミノおよびアシルオキシ
はアシル部分が（低級）アルカノイル（例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、イソバレリルなど）、アロイル（例
えばベンゾイルなど）、（低級）アルカンスルホニ
ル（例えばメシル、エタンスルホニルなど）、ま
たはアリールスルホニル（例えばベンゼンスルホ
ニル、トシルなど）であるアシル化されたアミノ
またはアシル化されたヒドロキシ基を示す。 用いた語の「（低級）アルキル」は１〜６個の
炭素原子を含む直鎖または枝分かれ鎖のアルキル
を意味する。 参考例 １ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（１−メチルピロリジニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（−1A） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｚ／Ｅ＝2/1、150mg、0.21
ミリモル）の酢酸エチル（２ml）中の溶液に１−
メチルピロリジン（36mg、0.42ミリモル）の酢酸
エチル（１ml）中の溶液を１度にかきまぜながら
加えた。混合物を15分間かきまぜ、イソプロピル
エーテル（10ml）で希釈すると沈澱が生じ、それ
を濾過により捕集した。その固体（130mg）、ギ酸
（１ml）および濃HCl（0.1ml）の混合物を室温で
かきまぜた。１時間後、反応混合物を減圧下に濃
縮し、水（20ml）で希釈して濾過した。水溶液を
逆相カラム（Prep PAK−500／C18カートリツジ
の充てん物、100ml）に通し、水および10％
CH3OHで溶離した。所望のフラクシヨンを捕集
して真空で小容積に濃縮し、凍結乾燥すると表題
化合物（−1A）（Ｚ／Ｅ＝1/1）、13mg（12％）
が得られた、融点、＞280℃（分解）。 IR： νKBr naxcm-13400，1760，1660，1610。 UV： λリン酸塩緩衝液（pH7） maxnm（Ｅ１％１cm） 236（372），288（322）。 NMR： δD2O ppn 2.31（4H，ｍ，【式】），3.12 （3H，ｓ，Ｎ−CH3），3.6（5H，ｍ，２−
Ｈ）および【式】），3.79（1H，ｓ，２ −Ｈ），4.1（2H，ｄ，Ｊ＝８，ＣH2 Ｎ），
4.2（3H，ｓ，OCH3），5.36（1H，ｄ，Ｊ＝
4.5，６−Ｈ），5.95（3H，ｍ，７−Ｈおよ
び３−CH＝ＣＨ），6.66（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝
10，３−CHシス）、7.0（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝
16，３−CHトランス）。 参考例 ２ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−ピリジニオ−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（−1B） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモル）、
ピリジン（158mg、２ミリモル）とのジメチルス
ルホキシド（DMSO）（１ml）中の混合物を室温
で１時間かきまぜた。混合物に酢酸エチル（20
ml）を加えると固体（620mg）が沈澱し、それを、
亜硫酸水素ナトリウム（60mg）を含むギ酸（６
ml）に加えた。混合物を40℃で30分間かきまぜ、
濃縮乾固した。残留物をH2O（40ml）に溶解し、
若干の不溶物を除去した。水溶液を逆相カラム
（Prep PAK−500／C18、100ml）上に装てんし、
H2O（300ml）および５％水性CH3OH（800ml）で
溶離し、溶離液をUV（254nm）およびHPLCによ
りモニターした。所望の生成物を含むフラクシヨ
ン（５％水性CH3OH）を合せて小容積に濃縮
し、凍結乾燥すると表題の化合物（−1B）40
mg（８％）が得られた、融点、＞200℃（分解）。 IR： νKBr naxcm-13350，1760，1660，1600。 UV： λリン酸塩緩衝液（pH7） maxnm（Ｅ１％１cm） 240（352），258（366）， 267（279），290（469）。 NMR： δD2O+DMSO-d6 ppn 3.74（2H，br−ｓ，２−Ｈ），4.20（3H，
ｓ，OCH3），5.92（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７
−Ｈ），6.15（1H，ｍ，３−CH＝CH），
7.04（1H，ｄ，Ｊ＝16，３−CHトラン
ス），8.2（2H，ｍ，Py−3，5），8.62（1H，
ｍ，Py−H4），8.97（2H，ｍ，Py−2，6）。 参考例 ３ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−ピリジニオ−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（−1B） クロロプロペニル化合物、７−〔２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−ク
ロロ−１−プロペン−１−イル）−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフエニルメチル（−１）
（Ｚ、937mg、1.5ミリモル）、NaI（11mg、0.075ミ
リモル）を含むDMSO（３ml）中のピリジン
（237mg、３ミリモル）の撹拌溶液に加えた。混合
物を暗所において室温で一夜放置した。混合物を
酢酸エチル（30ml）で希釈すると沈澱が遊離し、
次にそれを濾過により捕集し、酢酸エチル（10
ml）で洗浄し、乾燥すると保護された生成物350
mgが生じた。亜硫酸水素ナトリウム（34mg）を含
むギ酸（3.4ml）で沈澱を40℃で30分間処理した。
ギ酸の除去後、残留物を逆相カラムクロマトグラ
フイー（Prep PAK 500／C18カートリツジの充
てん物、100ml）により、５％水性CH3OHで溶
離することにより精製した。所望の生成物を含む
フラクシヨンHPLC分析を基にして合せ、液圧下
に蒸発させ、凍結乾燥すると表題化合物（−
1B）（Ｚ／Ｅ＝4/1）、41mg（5.5％） が得られた。融点、＞200℃（分解）。 IR： νKBr naxcm-13300，1760，1660，1600。 UV： λリン酸塩緩衝液（pH7） maxnm（Ｅ１％１cm） 237（386），250（377）， 258（369），265（347）， 280（311）。 NMR： δD2O ppn 3.45および3.76（各1H，ｄ，Ｊ＝16，２−
Ｈ），4.18（3H，ｓ，OCH3），5.34（3H，
ｍ，CH＝CH−CH2および６−Ｈ），5.92
（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−Ｈ），6.58（４／
5H，ｄ，Ｊ＝11，３−CH）シス），7.03
（1/5Ｈ，ｄ，Ｊ＝16，３−CH トラン
ス），8.12（2H，ｍ，Py−H3，5），8.56
（1H，ｍ，Py−H4），8.82（2H，ｍ，Py−
H2，6）。 参考例 ４ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（２−アミノ−５−チア
ゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（−1C） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ異性体、714mg、１ミリモ
ル）２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン
〔T.タカハシ他、Pharm・Bull（Japan）、２，34
（1954）の手順に従つて製造〕および乾燥DMSO
（１ml）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混
合物に酢酸エチル（20ml）を加えると黄色粉末
（710mg）が生じた。ギ酸（７ml）および亜硫酸水
素ナトリウム（70mg）を粉末（700mg）に加え、
混合物を40〜45℃で30分間かきまぜた。蒸発後残
留物をH2O（40ml）ですり砕いた。不溶物を濾過
し、濾液を、H2Oおよび10％CH3OHを溶離剤と
して逆相カラム（Prep PAK−500／C18、100ml）
上でクロマトグラフイーにかけた。所望の生成物
を含むフラクシヨンを合せて溶媒を減圧下に除去
した。凍結乾燥すると所望の生成物（−1C）
がＥ異性体の無色無定形粉末として得られた。収
量110mg（19％）。融点、＞200℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-13300，1760，1660，1630，1600。 UV： λリン酸塩緩衝液（pH7） maxnm（Ｅ１％１cm） 245（499），285（286）。 NMR： δDMSO-d6+D2O ppn 3.86（3H，ｓ，OCH3 ），4.98（1H，ｄ，Ｊ
＝4.5，６−Ｈ），5.2（2H，ｍ，CH＝CH
−ＣH2 ），5.57（1H，ｍ，３−CH＝CH），
5.96（1H，ｍ，７−Ｈ），7.16（1H，ｄ，Ｊ
＝16，３−CHトランス），8.36および8.45
（各1H，ｄ，Ｊ＝７，Py−Ｈ），8.92（1H，
ｓ，Py−Ｈ）。 参考例 ５ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−トリメチルアンモニオ−
１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート（−Ｄ） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメニル（−１）（Ｚ／Ｅ＝2/1、490mg、0.68
ミリモル）の酢酸エチル（14ml）中の溶液に、エ
ーテル（13.6ml）中の0.1Mトリメチルアミン溶
液を１度で加えた。混合物を10分間かきまぜ、蒸
発乾固し、残留物をエーテル（20ml）ですり砕い
た。生じた固体（490mg）を、アニソール１滴を
含むトリフルオロ酢酸（0.2ml）に加えた。1.5時
間かきまぜた後、混合物を減圧下に蒸発乾燥し、
残留油をエーテル（20ml）中ですり砕いた。生じ
た沈澱を濾過により捕集し、H2O（20ml）に溶解
した。若干の不溶物を除去し、水溶液を、水に溶
離剤として用いてC18逆相カラム（Prep PAK−
500／C18カートリツジの充てん物、ウオーター
ズ、30ml）上で溶離した。所望の化合物を含むフ
ラクシヨンを合せて小容積に濃縮し、凍結乾燥す
ると表題化合物（−1D）（Ｚ／Ｅ＝1/1）30mg
（9.2％）が無色無定形粉末として得られた。融
点、＞150℃（分解）。 IR： νKBr naxcm-13300，1770，1670，1605。 UV： λリン酸塩緩衝液（pH7） maxnm（Ｅ１％１cm） 236（389），287（343）。 NMR： δD2O ppn 3.45および3.7（1H，ｄ，Ｊ＝16，２−Ｈ），
3.81（1H，ｓ，２−Ｈ），4.1（2H，ｄ，Ｊ
＝８，−ＣH2 Ｎ ），4.21（3H，ｓ，
OCH3），5.39（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−
Ｈ），5.95（2H，ｍ，３−CH＝ＣＨおよび
７−Ｈ），6.61（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝11，３−
CHシス），7.05（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝16，３−
CH トランス）。 参考例 ６ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−アミノピリジニオ）
−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（−1E） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメニル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモル）を
DMSO（１ml）中の３−アミノピリジン（188mg、
２ミリモル）の撹拌溶液に加えた。混合物を１時
間かきまぜ、酢酸エチル（20ml）で希釈した。生
じた沈澱を濾過により捕集し、酢酸エチルで洗浄
し、乾燥すると黄色粉末520mgが生じた。粉末
（500mg）、ギ酸（５ml）および亜硫酸水素ナトリ
ウム（50mg）の混合物を40℃で30分間かきまぜ
た。混合物を真空で濃縮し、H2O（40ml）に溶解
し、濾過して不溶物を除去した。水溶液を7.5％
水性CH3OH溶離で逆相カラム（Prep PAK−
500／C18、100ml）上でクロマトグラフイーにか
けた。所望の化合物を含むフラクシヨンを蒸発さ
せ、凍結乾燥すると表題化合物（Ｉ−1E）（７
mg、1.4％）を得た。融点、＞185℃（分解）。 IR： νKBr naxcm-13400，1765，1675，1620，
1600。 UV： λリン酸塩緩衝液（pH7） maxnm（Ｅ１％１cm） 246（403），290（468）。 NMR： δD2O ppn 3.72（2H，ｍ，２−Ｈ），4.14（3H，ｓ，
OCH3），5.35（3H，ｍ，６−ＨおよびCH
＝CH−ＣH2 ），5.9（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７
−Ｈ），6.1（1H，ｍ，３−CH＝ＣＨ），
7.05（1H，ｄ，Ｊ＝16，３−CH，トラン
ス），8.1（1H，ｍ，PY−H5），8.54（1H，
br−ｓ，PY−H6），8.68（1H，ｍ，PY−
H4），9.4（1H，ｍ，PY−H2）。 −１（716mg、１ミリモル）を上記と同様の手
順により３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピリ
ジン（324mg、２ミリモル）で処理すると、−
1E、12ミリグラム（2.3％）が得られた。 参考例 ７ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−アミノ−１−ピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−1E） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｚ／Ｅ＝2/1、500mg、0.7ミ
リモル）と３−アミノピリジン（66mg、0.7ミリ
モル）とのジメチルスルホキシド（１ml）中の混
合物を室温で20分間かきまぜた。混合物を酢酸エ
チル（10ml）およびエーテル（10ml）で希釈し、
生じた沈澱を濾過により捕集し、エーテル（10
ml）で洗浄して乾燥した。第四級化した塩を、濃
縮HCl（0.3ml）を含むギ酸（３ml）中に溶解し、
室温で1.5時間かきまぜた。混合物を減圧下に濃
縮乾燥した。残留物を２％HCl（10ml）に溶解し
て濾過した。水層を逆相カラム（Prep PAK−
500／C18、100ml）上でクロマトグラフイーにか
けた。水（500ml）で洗浄後カラムを５％水性
CH3OHで溶離した。表題化合物を含むフラクシ
ヨンを合せ、真空で濃縮し、凍結乾燥すると表題
化合物（−1E）（Ｚ／Ｅ＝1/1）15mg（4.2％）
が無色無定形粉末として得られた。 MP、＞160℃（分解）。 IR： νKBr naxcm-13400，1765，1675，1620，
1600。 UV： λリン酸塩緩衝液（pH7） maxnm（Ｅ１％１cm） 244（434），287（333）。 NMR： δDMSO-d 6 +D2O ppn 3.73（2H，ｍ），4.14（3H，ｓ，OCH3），
5.35（3H，ｍ，６−ＨおよびCH＝CH−Ｃ
H2），6.0（2H，ｍ，７−Ｈおよび３−CH
＝ＣＨ），6.6（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝11，３−
CH シス），7.05（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝16，３
−CH トランス），8.08（1H，ｍ，Py−
H5），8.6（2H，ｍ，Py−H4，6），9.4（1H，
ｍ，Py−H2） 参考例 ８ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−ホルミルアミノピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボシレート（−1F） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモル）と
３−ホルミルアミノピリジン〔N.エノモト他、
Bull.Chem.Soc.Japan，45，2665（1972）の手順
に従つて製造〕（244mg、２ミリモル）とDMSO
（２ml）中の混合物を室温で１時間かきまぜ、酢
酸エチル（200ml）中へ注加した。沈澱を濾過に
より捕集し、酢酸エチルで十分に洗浄して乾燥し
た。第四級化塩（500mg）と亜硫酸水素ナトリウ
ム（50mg）とのHCOOH（５ml）中の混合物を40
〜50℃で80分間かきまぜ、真空で蒸発乾固した。
残留物を水（40ml）に溶解し、NaHCO3で中和
し、次いで濾過して不溶性物質を除去した。透明
濾液を逆相カラム、Prep PAK−500／C18（100
ml）上、水並びに５％CH3OH、10％CH3OH、
20％CH3OHおよび30％CH3OHでクロマトグラ
フイーにかけた。所望の化合物を含むフラクシヨ
ンを合せて真空で濃縮し、凍結乾燥すると表題化
合物（−1F）(E)、16mg（2.9％）が黄褐色粉末
として得られた。融点、＞170℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-13340（br），1760，1670，1620
（br），1590。 UV：λリン酸塩緩衝液（pH7） maxnm（Ｅ１％１cm） 218（428），248（362），290（474）。 NMR：δD2O+NaHCO3 ppn 3.68（2H，br，２−Ｈ），4.15（3H，ｓ，
OCH3），5.91（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−
Ｈ），6.25（1H，ｍ，CH＝ＣＨ−CH2），
6.98（1H，ｄ，Ｊ＝16，３−CHトラン
ス），8.8−7.9（4H，ｍ，Py−Ｈ），9.38
（1H，br，NHCHO）。 参考例 ９ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−1G） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔３−（３−ヨード−１−プロペン
−１−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモ
ル）のDMSO（２ml）中の溶液にニコチンアミド
（24mg、２ミリモル）を加え、混合物を室温で1.5
時間かきまぜ、酢酸エチル（200ml）中へかきま
ぜながら注加した。生じた沈澱を濾過により捕集
した。第四級化塩（500mg）を亜硫酸水素ナトリ
ウム（50mg）の存在下にHCOOH（５ml）中へ溶
解し、混合物を40〜50℃でかきまぜながら40分間
加熱し、蒸発乾固した。残留物を水（40ml）に溶
解し、不溶解固体を濾過し、少量の水で洗浄し
た。濾液と洗液とを合せて逆相カラム、Prep
PAK−500／C18（100ml）上でクロマトグラフイ
ーにかけた。水並びに５％、10％および20％の水
性CH3OHで順溶離し、所望物質を含むフラクシ
ヨンを合せて真空で濃縮し、凍結乾燥すると表題
化合物（−1G）(E)、21mg（3.8％）が黄色粉末
として得られた。融点、＞175℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-13340（br），1760，1670，1660。 UV：λリン酸塩緩衝液（pH7） maxnm（Ｅ１％１cm） 235（326），274（sh，405），290（446）。 NMR：δD2O+NaHCO3 ppn 3.68（2H，br，２−Ｈ），4.15（3H，ｓ，
OHC3），5.32（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−
Ｈ），5.45（1H，ｄ，Ｊ＝７，CH＝CH−
CH2），5.88（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−Ｈ），
6.15（1H，ｄ−ｔ，Ｊ＝16および７，３−
CH＝CH），7.00（1H，ｄ，Ｊ＝16，３−
CH トランス），8.23（1H，ｍ，Py−
H5），9.03（2H，ｍ，Py−H4および6），
9.34（1H，ｓ，Py−H2）。 参考例 10 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル）−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−1H） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメニル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモル）の
乾燥DMSO（２ml）中の撹拌溶液にイソニコチン
アミド（244mg、２ミリモル）を加えた。混合物
を室温で１時間かきまぜ、次いで酢酸エチル
（200ml）中へ注加した。生じた沈澱を濾過により
捕集し、酢酸エチルで十分に洗浄して乾燥した。
第四級化物質（400mg）と亜硫酸水素ナトリウム
（40mg）とのHCOOH（４ml）中の撹拌混合物を40
〜50℃で１時間加熱し、減圧下に蒸発乾固した。
粗固体を水（40ml）に溶解した。不溶解物質を濾
過した後、濾液を逆相カラム（Prep PAK／C18、
100ml）で水並びに５％、10％、20％および30％
の水性CH3OHを溶離剤として用いてクロマトグ
ラフイーにかけた。所望の化合物を含むフラクシ
ヨンを合せて蒸発させ、凍結乾燥すると表題化合
物（−1H）(E)、21mg（3.8％）が薄黄色粉末と
して得られた。融点、＞180℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-13340（br），1760，1670，1600。 UV：λリン酸塩緩衝液（pH7） maxnm（Ｅ１％１cm） 222（362）、285（452）。 NMR：δD2O+NaHCO3 ppn 3.68（2H，br，２−Ｈ），4.15（3H，ｓ，
OCH3），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−
Ｈ），5.46（1H，ｄ，Ｊ＝７，CH＝CH＝
CH2），5.90（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−Ｈ），
6.17（1H，ｄ，−ｔ，Ｊ＝16および７，３
−CH＝CH），7.02（1H，ｄ，Ｊ＝16，３
−CH，トランス），8.43および9.09（各2H，
ｄ，Ｊ＝７，Py−Ｈ）。 参考例 11 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−アミノメチルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−1I） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメニル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモル）と
３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）
ピリジン（516mg、２ミリモル）とのDMSO（２
ml）中の混合物を室温で30分間かきまぜた。混合
物を酢酸エチル（200ml）中へ注加し、沈澱を濾
過により捕集し、酢酸エチルで十分洗浄して乾燥
した。第四級化塩（500mg）、亜硫酸水素ナトリウ
ム（50mg）とのHCOOH（５ml）中の混合物を40
〜50℃で80分間かきまぜ、減圧下に蒸発乾固し
た。残留固体を水（40ml）に溶解し、混合物を
NaHCO3で中和した。不溶解物質を濾過して濾
液を逆相カラム（Prep PAK−500／C18カートリ
ツジの充てん物、100ml）上でクロマトグラフイ
ーにかけ、順次水、５％、10％、20％および30％
の水性CH3OHで溶離した。所望の化合物を含む
フラクシヨンをを合せて蒸させ、凍結乾燥すると
表題化合物（−1I）(E)、10mg（1.8％）が黄褐
色粉末として得られた。 IR：νKBr naxcm-13380（br），1760，1650（sh），16
20
（sh）。 UV：λリン酸塩緩衝液（pH7） maxnm（Ｅ１％１cm） 235（sh，260），286（370）。 NMR：δD2O+NaHCO3 ppn 3.68（2H，br，２−Ｈ），4.16（3H，ｓ，
OCH3），6.98（1H，ｄ，Ｊ＝16，３−CH
トランス），8.05（1H，ｍ，Py−H5，
8.50（1H，ｍ，Py−H4），8.80（2H，ｍ，
Py−H2，6）。 参考例 12 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム）−１−カルボキシレート（−1H） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ異性体、4.1ｇ、5.7ミリ
モル）とイソニコチンアミド（1.4ｇ、11ミリモ
ル）との乾燥DMSO（６ml）中の混合物を、TLC
（シリカゲルプレート、CHCl3：CH3OH＝３：
１）によりモニターしながら室温で２時間かきま
ぜた。反応混合物を酢酸エチル（100ml）で希釈
すると黄色ガム状物質が遊離し、それをギ酸（40
ml）および亜硫酸水素ナトリウム（390mg）で45
℃で10分間処理した。生じた溶液を濃縮乾燥し
た。残留物をH2O（100ml）に溶解し、不溶物を
濾過により除去した。濾液と水洗液を合せて逆相
充てん物（Prep PAK−500／C18、120ml）を入
れたカラムの上部に充填した。カラムをH2Oで
溶離した。溶離液を300mlフラクシヨンで捕集し、
UV（254nm）およびHPLC〔リクロソルブ
（Lichrosorb）RP−18、４×300nm、0.01Mリン
酸アンモニウム緩衝液、PH7.2、20％CH3OH含
有）によりモニターした。フラクシヨンNo.４およ
びNo.５を合せて小容積に濃縮した。凍結乾燥する
と表題化合物−1H、250mg（8.1％）が得られ
た。融点、＞180℃（分解）。 スペクトルは生成物が参考例10で得られたもの
に一致したことを示した。 塩酸塩の製造 化合物−1H（98mg、0.18ミリモル）の
CH3OH（１ml）中の懸濁液に10％HCl（0.1ml）を
加え、混合物を５分間かきまぜた。生じた黄色溶
液にアセトン（100ml）を加えると沈澱が生じ、
それを濾過により捕集し、アセトン（２×10ml）
で洗浄し、真空で乾燥すると−1Hの塩酸塩が
無色粉末として得られた。収量88mg（79％）。融
点、＞190℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-13300，1770，1680，1620。 UV：λリン酸塩緩衝液（pH7） maxnm（Ｅ１％１cm） 227（385），286（374）。 NMR：δD2O ppn 2.32（1H，ｓ，アセトン−Ｈ），3.79（2H，
br−ｓ，２−Ｈ），4.17（3H，ｓ，OCH3），
5.34（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−Ｈ），5.49
（2H，ｄ，Ｊ＝７，CH＝CH−CH2），
5.93（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−Ｈ），6.28
（1H，ｄ−ｔ，Ｊ＝168.43および9.1（各
2H，ｄ，Ｊ＝７，Py−Ｈ）。 参考例 13 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（２−メチルチアゾリオ）
−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（−1J） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ、714mg、１ミリモル）と
２−メチルチアジアゾール〔R.P.Kurkjy，E.V.
Brown，J.Am.Chem.Soc.，74，5778（1952）の
手順に従つて製造〕（198mg、２ミリモル）との乾
燥CH2Cl2（10ml）中の混合物にAgBF4（90％純
度、217mg、１ミリモル）を−20℃で加えた。混
合物を室温で30分間かきぜて濾過した。沈澱を10
％CH3OH−CHCl3（３×20ml）で抽出した。抽
出物を合せてブライン（２×５ml）で洗浄し、
MgSO4上で乾燥し、蒸発乾固すると黄色残留物
が生じ、それをイソプロピルエーテル中ですり砕
き、濾過すると第四級化した生成物350mgが生じ
た。この固体、亜硫酸水素ナトリウム（35mg）お
よびギ酸（3.5ml）の混合物を40℃で30分間かき
まぜた。混合物を濃縮してギ酸を除去し、残留物
をH2O（40ml）で希釈した。若干の不溶物を濾過
により除去した。濾液を逆相カラム（Prep PAK
−500／C18、100ml）上に吸着させた。カラムを
H2O（200ml）、５％水性CH3OH（400ml）および
10％水性CH3OH含むフラクシヨンをHPLC分析
（リクロソルブRP−18、４×300mm、0.01Mリン
酸アンモニウム緩衝液PH7.2、20％CH3OH含有）
を基にしてプールした。合せた溶液を小容積に濃
縮して凍結乾燥すると表題化合物（−1J）(E)、
40mg（7.7％）が得られた。融点、＞195℃（分
解）。 IR：νKBr naxcm-13300，1760，1660，1600。 UV：λリン酸塩緩衝液（pH7） maxnm（Ｅ１％１cm） 238（442），292（421）。 NMR：δD2O+DMSO-d6 ppn 3.06（3H，ｓ，チアゾール−CH3），3.74
（2H，br−ｓ，２−Ｈ），4.19（3H，ｓ，
OCH3），5.92（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−
Ｈ），6.1（1H，ｍ，３−CH＝CH），6.8
（1H，ｄ，Ｊ＝16，３−CHトランス），
8.04および8.23（各1H，ｄ，Ｊ＝４，チア
ゾール−Ｈ）。 参考例 14 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−ヒドロキシメチル
ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル）−３−
セフエム−４−カルボキシレート（−1L） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ異性体、1.07ｇ、1.5ミリ
モル）、CH3CN（4.5ml）中の４−ヒドロキシメチ
ルピリジン（818mg、7.5ミリモル）および
CH3OH（３ml）の混合物をN2雰囲気下に室温で
１時間かきまぜた。蒸発により溶媒を除去した
後、残留油をイソプロピルエーテル中ですり砕
き、濾過により捕集し、イソプロピルエーテルと
メタノールとの混合物（３：１、10ml）で洗浄す
ると第四級化セフエムエステル1.28ｇが黄色粉末
として生じた。第四級化エステル1.25ｇ）と亜硫
酸水素ナトリウム（600mg）との85％HCOOH（10
ml）中の溶液をH2雰囲気下に室温で１時間かき
まぜた。85％HCOOH（５ml）を加えた後、混合
物を同条件のもとでさらに１時間かきまぜた。ト
ルエンを加えて反応混合物を減圧下に共沸的に蒸
発させた。残留物をアセトンですり砕くと表題化
合物の組ギ酸塩、1.17ｇを得た。この化合物
（1.15ｇ）の水（100ml）中の懸濁液を濾過して不
溶物を除去し、水（10ml×２）洗浄した。濾液と
洗液とを合せて逆相カラムクロマトグラフイーに
かけた。Prep PAK500／C18カートリツジカラム
（ウオーターズ）からとつた充てん物（60ml）を
充てんしたカラムを水、５％メタノールおよび10
％メタノールで順次展開した。所望の化合物を含
むフラクシヨンを合せて減圧下に濃縮し、アセト
ンの添加により沈澱させると表題化合物（−
1L）100mgが薄黄色粉末とし得られた。粉末（90
mg）のメタノール（９ml）中の懸濁液に、
CH3OH中の1M−HCl（0.5ml）を加え、混合物を
室温でかきまぜて真空中で濃縮した。濃縮液にイ
ソプロパノールを加えると表題化合物の塩酸塩77
mgが沈澱した。薄黄色粉末。融点、＞190℃（分
解）。 IR：νKBr naxcm-11775，1670，1635，1530。 UV：λリン酸塩緩衝液（pH7） maxnm（ε）， 230（22600），264（sh，16300） NMR：δD2O ppn 3.83（2H，br.2−CH），4.17（3H，ｓ，
OCH3），5.06（2H，ｓ，
【式】），5.36（1H，ｄ，Ｊ ＝4.5Hz，６−Ｈ），5.41（2H，ｄ，Ｊ＝７，
Hz，CH＝CH−CH2），5.94（1H，ｄ，Ｊ
＝4.5Hz，７−Ｈ），6.36（1H，ｄ，ｔ，Ｊ
＝16および７Hz，CH＝CHCH2），7.13
（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，CH＝CH−CH2），
8.08および8.83（各2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，Py
−Ｈ）。 参考例 15 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−2H） ７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシラート塩酸塩（Ｅ異性体）
200mgの50％水性アセトン５ml中の溶液に、２−
エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）アセチルクロリド
塩酸塩〔日本特許出願（公開）昭57−24389号
（２／８／82）に記載の手順に従つて製造〕190mg
を１部ずつ加え、混合物を2N−Na2CO3（約１
ml）でPH6.5〜7.0に調整した。反応混合物を10℃
で１時間かきまぜ、1N−HClでPH２になし、真
空で蒸発させた。残留物を濾過し、濾液をHP−
20のカラム上でクロマトグラフイーにかけ、それ
を水500mlおよび25％水性イソプロパノールで順
次溶離した。所望の生成物を含むフラクシヨンを
合せて減圧下に蒸発させた。油性残留物をイソプ
ロパノール（20ml）で処理すると表題化合物（Ｉ
−2H）263mg（93％が生じた。融点、170℃（分
解）。 上記双生イオン225mg（0.40ミリモル）のメタ
ノール10ml中の撹拌懸濁液にCH3OH中の1N−
HCl1mlを加え、混合物を室温で30分間かきまぜ
た。溶液を濾過して減圧下に濃縮した。残留物に
イソプロピルアルコール15mlを加え、生じた沈澱
を濾過により捕集し、真空で乾燥すると表題化合
物がその塩酸塩として得られた。収量146mg（57
％）。融点、160℃（分解）。 推定純度65％。 IR：νKBr naxcm-13300，1780，1680，1620。 UV：λリン酸塩緩衝液（pH7） maxnm（ε） 227（22300），288（22800）。 NMR：δD2O ppn 1.44（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，OCH2−CH3），
3.74（2H，br.s，２−Ｈ）4.45（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz，0CH2−CH3），5.36（1H，ｄ，Ｊ
＝4.5Hz，６−Ｈ），5.46（2H，ｄ，Ｊ＝７
Hz，３−CH＝CH−CH2），5.92（1H，ｄ，
Ｊ＝4.5Hz，７−Ｈ），6.20（1H，ｍ，３−
CH＝CH），7.04（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，３
−CH＝CH），8.43（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，
py−HA），9.10（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，Py−
HB）。 参考例 16 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（Ｉ−1H）（Ｅ異
性体） この参考例は、中間体、７−〔２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４
−カルバモイルピリジニオ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルギ酸塩（XXVII−1H）が単離される反
応図式１ａまたは１ｂの後半数段階を経由する化
合物Ｉ−1Hの製造を例示する。 Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイル−
１−ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
ギ酸塩（Ｅ異性体）（XXVII−1H） XII−1H（Ｙ ＝Ｉ 、Ｅ異性体）（34ｇ、75％
純度）のアセトンとCH3OHとの混合物（１／
１、200ml）中の溶液をアンバーライト
（Amberlite）IRA−410（ギ酸塩形態、340ml）の
カラム上に置いた。カラムを同じ溶媒系で溶離し
た。最初のフラクシヨン（１）を約100mlの溶
積まで蒸発させ、褐色残留物をイソプロピルエー
テル（400ml）ですり砕いた。生じた粉末を濾過
により捕集し、真空下に乾燥すると表題化合物
XXVII−1H（異性体）29ｇ（HPLCにより75％
純度）が褐色粉末として得られた。融点、＞150℃
（分解）。 IR：νKBr naxcm-13300，1780，1680，1630，1600。 UV：λEtOH naxnm（Ｅ１％ １cm）282（186）。 NMR：δアセトンd6／CH3OH−ｄ(1/1) ppm 4.0（3H，ｓ，0CH3），5.26（1H，ｄ，Ｊ＝
4.5Hz，６−Ｈ），5.43（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，
H2N+），5.99（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，７−
Ｈ），6.5（1H，ｍ，３−CH＝CH2），6.92
（1H，ｓ，CHPh2），7.1（1H，ｄ，Ｊ＝16
Hz，３−CH），7.35（10H，ｍ，Ph−Ｈ），
8.36（1H，ｓ，HCOO），8.46および9.12
（1H各，ｄ，Ｊ＝８Hz，Py−Ｈ）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−〔３−（４−カルバモイル−１−ピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（Ｉ−1H）（Ｅ
異性体） 段階ＡからのXXVII−1H（Ｅ異性体）（29ｇ、
75％純度）と85％ギ酸（290ml）との混合物を室
温で２時間かきまぜた。混合物を蒸発させると褐
色油が生じ、それをアセトン（500ml）ですり砕
いた。粉末を濾過により捕集し、アセトン（２×
100ml）で洗浄して真空で乾燥すると表題化合物
の粗化合物24ｇ（HPLCにより50％純度）が得ら
れた。その褐色固体を2N−HClで２回（１お
よび0.5）で処理した。水性抽出物を合せてダ
イヤイオン（Diaion）HP−20（1.5）を充てん
したカラム上に置いた。カラムを水（８）で洗
浄し、30％CH3OH（５）で溶離した。所望の
生成物を含むフラクシヨンを約30mlに蒸発させ
た。濃縮物をアセトン（200ml）で処理すると沈
澱が生じ、それを濾過により捕集して真空で乾燥
すると表題化合物（双生イオン形態）10.1ｇ（85
％純度）が黄色粉末として得られた。この生成物
のCH3OH（100ml）中の懸濁液にCH3OH中のＮ
−HCl（55ml）を室温で加え、混合物を30分間か
きまぜた。生じた透明溶液を濾過して不溶物を除
去し、約50mlの容積に濃縮し、イソプロパノール
（200ml）で沈澱させた。生じた粉末を捕集してイ
ソプロパノール（50ml）で洗浄し、真空で乾燥す
ると表題化合物Ｉ−1H（Ｅ異性体）（HCl塩）、
10.5ｇ（85％純度）が得られた。融点、＞180℃
（分解）。淡黄色粉末。 参考例 17 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（Ｉ−1H）（Ｅ異
性体） この参考例は中間体XXVII−1H（ギ酸塩）を
単離しないで反応図式1aまたは1bの後半数段階
を経由する化合物１−1Hの製造を示す。 IX−１（Ｅ異性体）（27.6ｇ、38.5ミリモル）お
よびイソニコチンアミド（22.8ｇ、187ミリモル）
の、CH3CN（120ml）とCH3OH（100ml）との混
合物中の溶液を窒素雰囲気下に室温で１時間かき
まぜた。有機溶媒を蒸発した後油性残留物をイソ
プロピルエーテルですり砕くと第四級化塩とイソ
ニコチンアミドとの混合物50.5ｇが生じた。その
混合物（50.3ｇ）と亜硫酸水素ナトリウム（16
ｇ）との85％HCOOH（160ml）中の溶液をN2下
に室温で40分間、次に40℃で１時間かきまぜた。
混合物を真空で蒸発させた。残留油をトルエン
（50ml）と混合して共沸的に蒸発させ、アセトン
（400ml）ですり砕くと表題の粗化合物27.8ｇが生
じた。この物質を2N−HClで２回（１および
0.5）処理した。酸抽出物を合せてHP−20樹脂
（1.5）のカラム上に置いた。カラムを水（９
）および30％メタノール（10）で溶離した。
所望化合物を含むフラクシヨンを合せて濃縮する
と黄色油が生じ、それをアセトン（300ml）です
り砕くと双生イオン形態の表題化合物9.35ｇが生
じた。 生成物（9.3ｇ）のCH3OH（180ml）中の懸濁液
にCH3OH中の1N−HCl（55ml）を加えると透明
な溶液が得られた。溶液を約100mlに濃縮し、イ
ソプロパノールで希釈すると表題化合物Ｉ−1H
（Ｅ異性体）9.50ｇ（純度75％）がその塩酸塩と
して沈澱した。薄黄色無定形粉末。融点、＞195℃
（分解）。 参考例 18 ７−〔−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕３−セ
フエム−４−カルボキシレート（Ｉ−1H）（Ｅ
異性体） この参考例は反応図式1cの最後の段階（７−Ｎ
−アシル化）を経由する化合物Ｉ−1Hの製造を
示す。 ７−アミノ−セフエム塩酸塩XXII−Ｈ（Ｅ−異
性体）（5.0ｇ、12.6ミリモル）の50％水性アセト
ン（100ml）中の氷冷懸濁液に炭酸水素ナトリウ
ムを少しずつ加えた。混合物のPHは反応中PH計に
よりモニターした。冷中性化溶液（PH約７）に２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリ
ド塩酸塩（4.02ｇ、15.6ミリモル）を少しずつ１
時間にわたつて加え、炭酸水素ナトリウムをとき
どき添加することにより反応混合物のPHを6.8〜
7.5の範囲内に維持した。反応はまたtlcによりモ
ニターした。化合物XXII−Ｈのすべてが消費さ
れた後、混合物を2N塩酸の添加によりPH３にし
た。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。
残留物をアセトン（400ml）で希釈すると沈澱が
遊離し、それを濾過により捕集すると表題化合物
9.59ｇが淡黄色粉末として生じた。HPLCによる
推定純度40％。粗生成物（9.5ｇ）の2N塩酸
（150ml）中の懸濁液を濾過し、濾液をHP−20樹
脂（500ml）のカラム上に吸着させた。水（1.5
）で洗浄した後、カラムを25％水性イソプロピ
ルアルコールで溶離し、溶離液を100mlフラクシ
ヨンで捕集した。所望のフラクシヨンをプール
し、2N塩酸（10ml）で酸性にして濃縮した。残
留物をイソプロピルアルコール（200ml）ですり
砕き、沈澱を濾過により捕集した。五塩化リン上
で乾燥した後表題化合物Ｉ−1H（Ｅ異性体）塩酸
塩5.18ｇが黄色無定形粉末として得られた。融
点、＞190℃（分解）。推定純度75％。 参考例 19 化合物Ｉ−1H（Ｅ異性体）の精製および結晶化 参考例16において得られた化合物Ｉ−1H塩酸
塩は85％純度の薄黄色無定形粉末であつた。 手順 １ 85％純度の塩酸塩６ｇをH2O、20mlに溶解し、
セライトパツドを通して濾過した。こはく色濾液
（PH２）を逆相カラム（Prep PAK−500／C18カ
ートリツジ、ウオーターズ、の充てん物120ml）
に通し、水で溶離した。溶離液をHOLC*により
モニターしながら120mlフラクシヨンで捕集した。
フラクシヨンNo.３〜フラクシヨンNo.５を合せて約
10mlに濃縮し、アセトン（100ml）により沈澱さ
せると双生イオン形態のＩ−1H（薄黄色無定形粉
末、推定純度95％）3.3ｇが得られた。 95％純度の粉末（3.2ｇ）のCH3OH（32ml）中
の懸濁液にCH3OH中の1N−HCl（18ml）を加え、
混合物を透明溶液が得られるまで室温でかきまぜ
た。溶液を濾過し、濾液を約10mlに濃縮した。濃
縮物にイソプロパノール（100ml）を加えると淡
黄色沈澱が遊離し、それを濾過により捕集し、イ
ソプロパノール（５ml）で洗浄し、乾燥すると
HCl塩（無定形粉末、推定純度95％）2.6ｇが得
られた。 95％純度塩酸塩（１ｇ）の水（４ml）中の溶液
をNaHCO3（200mg）でPH6.5に調整し、30分間か
きまぜた。撹拌中に遊離した結晶を濾過により捕
集し、水（２×５ml）で洗浄して真空で乾燥する
とＩ−1H（双生イオン形態）710mgが淡黄色柱状
結晶として得られた。融点、＞185℃（分解）。微
量分析はそれが三水和物であることを示した。 IR：νKBr naxcm-11780，1695，1660，1630，1610。 UV：λリン酸塩緩衝液（pH7） maxnm（ε） 227（22000），290（23000）。 NMR：δDMSO-d 6 +D 2 O ppn 3.45（2H，br，ｓ，２−Ｈ），3.9（3H，ｓ，
OCH3），4.99（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，６−
Ｈ），5.16（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，CH2N+），
5.61（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，７−Ｈ），5.8
（1H，ｄ−ｔ，Ｊ＝16および７Hz，３−
CH＝CH），6.93（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，３
−CH），8.18および8.89（各2H，ｄ，Ｊ＝
７Hz，Py−Ｈ）。 元素分析：C21H20N8O6S2・3H2Oに対する 計算値：Ｃ，42.14；Ｈ，4.338； Ｎ，18.72；Ｓ，10.71. 測定値：Ｃ，42.41；Ｈ，4.35； Ｎ，18.86；Ｓ，11.00. ＊カラム、リクロソルブRP−18、４×300mm：移
動相、0.01Mリン酸塩緩衝液（PH7.2）／CH3OH
＝85／15：検出、UV（254nm）。 手順 ２ 結晶質Ｉ−1Hが手順１から得られた後は、純
Ｉ−1Hの結晶片をシードすることにより粗Ｉ−
1H塩酸塩から直接結晶質双生イオン形態のＩ−
1Hを得ることが可能であつた。 85％純度塩酸塩（250mg）の水（１ml）中の溶
液を活性炭で処理した。その溶液をNaHCO3（60
mg）でPH6.5に調整し、活性炭で脱色した。濾液
を手順１で得られた結晶片でシードし、室温で一
夜かきまぜた。遊離した結晶を濾過により捕集し
て水（２×２ml）で洗浄し、減圧下に乾燥すると
Ｉ−1H（双生イオン形態）の薄黄色柱状結晶170
mg（80％回収率）、融点＞185℃（分解）、が得ら
れ、それは手順１により得られたものに一致した
（IR、UV、NMRにより示された）。 結晶質双生イオン形態の化合物Ｉ−1Hは水に
多少溶解した（塩水中23℃で６mg／ml）。 参考例 20 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−ヒドロキシメチル
ピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（Ｉ−1K）（Ｅ異性
体） Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−ヒドロキシメチ
ルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチルヨージド
（Ｅ異性体）（XII−1K） IX−１（Ｅ異性体、1.79ｇ、2.5ミリモル）の
CH3OH2.5mlおよびCH3CN7.5ml中の溶液に３−
ヒドロキシメチルピリジン（545mg、５ミリモル）
を加え、混合物を室温で３時間かきまぜた。反応
混合物を酢酸エチル（100ml）中へ激しくかきま
ぜながら加えた。生じた沈澱を濾過により捕集
し、少量の酢酸エチルで洗浄して乾燥すると表題
化合物XII−1K、2.06ｇ（100％）が黄褐色粉末
として得られた。融点、170〜180℃（分解）。 IR：νnax（KBr）cm-1 1780，1725，1675，1615，1530，1385， 1225，1040，750，700。 UV：λnax（C2H5OH）nm（Ｅ１％ １cm）290（196）。 NMR：δ（DMSO＋D2O）ppm 3.7（2H，br，ｓ，２−Ｈ），3.91（3H，ｓ，
OCH3），4.70（2H，ｓ，Py−CH2−OH），
5.28（2H，ｍ，CH2−N+），5.23（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz，６−Ｈ），5.90（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz，７−Ｈ），6.34（1H，ｍ，３−CH＝
CH），6.86（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，３−
CH），6.89（1H，ｓ，CHPh2），7.35
（10H，ｍ，Ph−Ｈ），7.9−8.9（4H，ｍ，
Py−Ｈ）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（ヒドロキシメチルピ
リジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（Ｉ−1K）（Ｅ異性体） XII−1K（Ｅ異性体、2.0ｇ、2.4ミリモル）と亜
硫酸水素ナトリウム（１ｇ）との85％HCOOH
（10ml）中の混合物を２時間室温でかきまぜた。
反応混合物を減圧下に約５mlに濃縮した。油性残
留物をアセトン（100ml）中へ激しくかきまぜな
がら注加した。沈澱を濾過により捕集し、少量の
アセトンで洗浄して乾燥すると黄褐色粉末1.1ｇ
が得られ、それをカラムクロマトグラフイー
〔Prep PAK−500／C18カートリツジ（ウオータ
ーズ）の充てん物を使用〕により精製するとＩ−
1K、283mg（22％）が無定形粉末として得られ
た。粉末を4N−H2SO4およびアセトンから結晶
化すると表題化合物Ｉ−1K、144mgが無色針状晶
として得られた。融点、185〜188℃（分解）。 IR：νnax（KBr）cm-1 1775，1680sh，1660，1630，1225，1045，
850。 UV：λnax（リン酸塩緩衝液、PH７）nm（Ｅ１％ １cm） 236.5（283），275sh（280），292.5（330）。 NMR：δ（D2O）ppm 3.75（2H，ｓ，２−Ｈ），4.18（3H，ｓ，
OCH3），4.97（2H，ｓ，Py−CH2−OH），
5.35（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，６−Ｈ），5.43
（2H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，CH2−N+），5.92
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，７−Ｈ），6.18（1H，
ｄ−ｔ，Ｊ＝16Hz，Ｊ＝6.5Hz， ３−CH＝CH−），6.97（1H，ｄ，Ｊ＝16
Hz，３−CH），8.13（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝８
Hz，Ｊ＝６Hz，Py−Ｈ），8.60（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz，Py−Ｈ），8.84（1H，ｄ，Ｊ＝
６Hz，Py−Ｈ），8.90（1H，ｓ，Py−Ｈ）。 参考例 21 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−〔３−（４−Ｎ−メチル
カルバモイルピリジニオ）−１−プロペニル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（Ｉ−
1M）（Ｅ異性体） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペニル）−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
（−１）（Ｅ異性体、450mg、0.62ミリモル）と
４−Ｎ−メチルカルバモイルピリジン（M.サメ
ジマ、薬学雑誌80、1706（1960）の手順に従つて
製造〕（215mg、1.58ミリモル）とのアセトニトリ
ル（２ml）中の混合物を窒素雰囲気下に室温で５
時間かきまぜた。混合物を減圧下に蒸発させ、残
留物をエーテルですり砕くと第四級化塩530mgが
得られた。その固体と亜硫酸水素ナトリウム
（150mg）との85％ギ酸（２ml）中の混合物を４時
間かきまぜ、次いで40℃で30分間加熱した。混合
物を減圧下に蒸発させた。残留物をアセトンです
り砕き、粗生成物を濾過により捕集した。粗生成
物をHP−20（1.5×18cm）のカラム上でクロマト
グライーにかけ、カラムを水および30％水性メタ
ノールで溶離した。メタノール性溶離液を減圧下
に蒸発させ、残留物を凍結乾燥すると無定形粉末
140mgが得られ、それをさらにHPLC（カラム：リ
クロソルブRP−18、溶媒：15％CH3OH）によ
り精製し、HPLCの溶離液を凍結乾燥すると表題
生成物Ｉ−1M、60mg（18％）が生じた。融点、
180〜183℃（分解）。推定純度：80％。 IR：νnax（KBr）cm-11760，1660，1600。 UV：λnax（リン酸塩緩衝液、PH７）nm（ε） 230（22100），286（22100）。 NMR：δ（D2O）ppm 3.08（3H，ｓ，CONHCH3），3.72（2H，
ｓ，２−Ｈ），4.16（3H，ｓ，OCH3），
5.35（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，６−Ｈ），5.95
（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，７−Ｈ），7.00（1H，
ｄ，Ｊ＝16Hz，３−Ｈ），8.35（2H，ｄ，
Ｊ＝６Hz，ピリジン−Ｈ），9.05（2H，ｄ，
Ｊ＝６Hz，ピリジン−Ｈ）。 参考例 22 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（カルボキシピリジニオ）
−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（Ｉ−1N） イソニコチン酸（340mg、2.8ミリモル）の乾燥
DMF（3.5ml）中の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下に
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
（0.7ml、2.8ミリモル）を加えた。生じた透明溶
液に７−〔２−（５−アミノ−１，２，４，チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペニル）
−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ル（IX−１）（Ｅ異性体、720mg、１ミリモル）
を１度で加え、赤色溶液を室温で1.5時間かきま
ぜた。反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム（150
mg）を含む飽和塩化ナトリウム撹拌溶液（50ml）
に滴加した。黄色沈澱を濾過により捕集して水で
洗浄し、乾燥すると薄黄色粉末722mgが得られた。
その粉末（700mg）と亜硫酸水素ナトリウム（70
mg）とを85％ギ酸（５ml）に溶解し、溶液を室温
で1.5時間放置した。混合物をトルエン（50ml）
中に懸濁して濃縮した。残留物をアセトン（70
ml）ですり砕き、沈澱を濾過により単離すると黄
色粉末421mgが生じた。この粗粉末（400mg）を水
（２ml）中に懸濁し、懸濁液に炭酸水素ナトリウ
ムを加えた。生じた暗色溶液をPrep PAK−
500／C18カートリツジ（ウオーターズシステム
500）の充てん物（50ml）のカラム上に吸着させ、
カラムを水（200ml）により溶離した。溶離液を
10フラクシヨン（各20ml）に分画し、所望のフラ
クシヨン（フラクシヨンNo.４〜７）を合せ、2N
塩酸でPH３になし、濃縮した。残留物をアセトン
（30ml）ですり砕き、沈澱を濾過により捕集する
と表題化合物Ｉ−1N、201mg（37％）が黄色粉末
として得られた。Ｅ／Ｚ＝７／１；80％純度。融
点、＞189℃（分解）。 IR：νnax（KBr）cm-11770，1665，1600。 UV：λnax（リン酸塩緩衝液、PH７）nm（ε） 227（22500），290（22100）。 NMR：δ（D2O＋NaHCO3）ppm 3.7（2H，br，ｓ），4.15（3H，ｓ），5.32
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.39（2H，ｄ，Ｊ
＝６Hz），6.14（1H，ｄ−ｔ，Ｊ＝15.5およ
び６Hz，7.03（1H，ｄ，Ｊ＝15.5Hz），8.31
（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），8.94（2H，ｄ，Ｊ
＝７Hz）。 参考例 23 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−〔３−（２，３−シクロ
ペンテノピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート（Ｉ−1O（Ｅ
異性体） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペニル）−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
（IX−１）（Ｅ異性体、450mg、0.62ミリモル）と
２，３−シクロペンテノピリジン（217mg、1.83
ミリモル）とのアセトニトリル（２ml）中の混合
物を窒素雰囲気下に室温で４時間かきまぜた。減
圧下に蒸発させた後、混合物をエーテル中ですり
砕くと、第四級塩560mgが得られた。その固体と
85％ギ酸（２ml）との混合物を窒素下に室温で３
時間かきまぜ、次いで40℃で30分間加熱した。混
合物を減圧下に蒸発させ、残留物をすり砕くと粗
生成物391mgが得られ、それをHP−20（1.5×18
cm）のカラムでクロマトグラフイーにより精製し
た。カラムを水および30％水性メタノールで溶離
した。メタノール性溶離液を減圧下に蒸発させ、
次に凍結乾燥すると無定形粉末160mgが得られ、
それをさらにHPLC（カラム：リクロソルブ、溶
媒：10％CH3OH）により精製した。HPLCの溶
離液を凍結乾燥すると表題化合物Ｉ−1O、50mg
（15％）が得られた。融点、＞190℃（分解）。推定
純度75％。 IR：νnax（KBr）cm-11765，1670，1600。 UV：λnax（リン酸塩緩衝液、PH７）nm（ε） 235（20000），283（25000）。 NMR：δ（D2O＋NaHCO3）ppm 2.2−2.6（2H，ｍ，−CH2−），3.1−3.6
（4H，ｍ，−CH2−），3.72（2H，ｓ，２−
Ｈ），4.17（3H，OCH3），5.33（1H，ｄ，Ｊ
＝4.5Hz，６−Ｈ），5.90（1H，ｄ，Ｊ＝4.5
Hz，７−Ｈ），6.75（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，
３−CH），7.65−8.2（3H，ｍ，ピリジン−
Ｈ）。 参考例 24 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−エトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシ
ピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（Ｉ−2N、Ｅ異性体） および ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−エトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシ
ピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（Ｉ−1N、Ｚ異性体） BSA（1.0ml、4.12ミリモル）とイソニコチン酸
（506mg、4.12ミリモル）との冷却混合物に−２
（製造No.21から）（1.0ｇ、1.37ミリモル）を加え、
混合物を窒素下に室温で２時間かきまぜた。混合
物を10％Na2S2O3（20ml）中へ注加すると第四級
塩1.3ｇが沈澱し、それを濾過により捕集し、水
で洗浄して乾燥した。その固体と亜硫酸水素ナト
リウム（0.3ｇ）とのギ酸（98％、５ml）中の混
合物を40℃で１時間加熱し、減圧下に蒸発させ
た。残留物をアセトンですり砕き、濾過すると粗
生成物（Ｅ−プロペニル異性体：Ｚ−プロペニル
異性体＝２：１）、900mgが得られた。異性体の分
離はHPLC（カラム：リクロソルブ、溶媒：15％
CH3OH）により行なつた。HPLCの早い移動フ
ラクシヨンを捕集して減圧下に蒸発させ、凍結乾
燥するとＩ−2NのＥ−プロペニル異性体（44mg、
収率６％）が得られた。より遅い移動フラクシヨ
ンはＩ−2NのＺ−プロペニル異性体（32mg、収
率４％）を同様の手順で与えた。 Ｉ−2N、Ｅ異性体 融点：＞200℃（分解） IR：νnax（KBr）cm-11765，1660，1620，1380。 UV：λnax（水），nm（ε）228（22200），291
（23600）。 NMR：δ（D2O）ppm 1.45（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz，CH2CH3），3.72
（2H，ｓ，２−Ｈ），4.45（2H，ｑ，
CH2CH3），5.40（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，６
−Ｈ），5.90（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，７−
Ｈ），7.05（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz，３−CH），
8.30（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，Py−Ｈ），8.95
（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，Py−Ｈ）。 Ｉ−2N、Ｚ異性体 融点：＞200℃（分解）。 IR：νnax（KBr）cm-11760，1600（sh），1620， 1370。 UV：λnax（リン酸塩緩衝液、PH７）nm（ε） 225（22400），275（sh，16000）。 NMR：δ（D2O）ppm 1.45（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH2CH3），3.50
（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz，２−Ｈ），3.75（1H，
ｄ，Ｊ＝17Hz，２−Ｈ），5.38（1H，ｄ，
Ｊ＝４Hz，６−Ｈ），5.95（1H，ｄ，Ｊ＝
４Hz，７−Ｈ），6.62（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz，
３−CH），8.35（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，Py−
Ｈ），8.92（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，Py−Ｈ）。 参考例 25 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（プロペン−３−イル
オキシイミノ）−アセトアミド〕−３−〔３−（４
−カルバモイルピリジニオ）−１−プロペニル〕
−３−セフエム−４−カルボキシレート（１−
3H）（Ｅ異性体） ７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−（Ｅ）−プロペニル〕−３−セフエム
４−カルボキレシレート塩酸塩35mg（0.08モル）
の50％水性アセトン２ml中の溶液に、２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（プロペン−３−イルオキシイミノ）−
アセチルクロリド塩酸塩（製造No.25から）52mgを
加え、混合物を2N−Na2CO3でPH6.5〜7.0に調整
した。混合物を室温で１時間かきまぜ、1N−
HClでPH２とし、減圧下に濃縮した。残留物を
HP−20樹脂のカラムを用いてクロマトグラフイ
ーを行ない、水300mlおよび30％CH3OH−H2O
で溶離した。生成物を含むフラクシヨンを合せて
減圧下に蒸発させた。残留物、73mg、をPrep
PAK−500／C18カートリツジ（ウオーターズ、
30ml）からとつた逆相キヤリヤーのカラムにより
精製したカラムを水、５％CH3OH、10％
CH3OHおよび20％CH3OHで順次溶離した。生
成物を含むフラクシヨンを合せて凍結乾燥すると
表題生成物Ｉ−3H、26mg（62％）を得た。融点、
160℃（分解）。 IR：νnax（KBr）cm-13400、1765、1680、1605、 1400。 UV：λnax（リン酸塩緩衝液、PH７）nm（ε） 226（24600）、288（22800） NMR：δ（D2O）ppm 3.75（2H，ｓ，２−Ｈ），5.41（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz，６−Ｈ），5.50（4H，ｍ，CH2N+
およびCH＝CH2），5.98（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz，７−Ｈ），6.20（1H，ｍ，３−CH＝
CH），7.09（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz，３−
CH），8.50（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，Py−Ｈ），
9.16（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，Py−Ｈ）。 参考例 26 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−プロパルギルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバ
モイルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（１−4H）（Ｅ
異性体） ７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−（Ｅ）−プロペニル〕−３−セフエム
４−カルボキシレート塩酸塩（XX−Ｈ）86mg
（0.19ミリモル）の50％水性アセトン２ml中の溶
液に２−プロパルギルオキシイミノ−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−アセチルクロリド塩酸塩（製造No.26から）
63mgを加えた。懸濁液を2N−Na2CO3でPH6.5〜
7.0に維持し、次いで室温で１時間かきまぜた。
反応混合物を1N−HClでPH２になし、真空で濃
縮した。残留物を水30mlで希釈し、NaHCO3で
中和して濾過した。濾液を、Prep PAK−500／
C18カートリツジ（ウオーターズ）からとつた逆
相キヤリヤー（30ml）を充てんしたカラムの上部
に移した。カラムを水、５％CH3OH、10％
CH3OHおよび20％CH3OHで順次溶離した。生
成物を含むフラクシヨンを合せて凍結乾燥すると
表題生成物Ｉ−4H、13mg（12％）が生じた。推
定純度70％、融点、160℃。 IR：νnax（KBr）cm-13400、2120、1765、1680、
1610。 UV：λnax（リン酸塩緩衝液、PH７）nm（ε） 229（24000）、288（21200）。 NMR：δ（D2O）ppm 3.8（2H，ｓ，２−Ｈ），5.15（2H，ｄ，Ｊ
＝１Hz，−CH2−Ｃ≡CH），5.40（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz，６−Ｈ），5.50（2H，ｍ，CH−
N+），5.98（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，７−Ｈ），
6.20（1H，ｍ，３−CH＝CH），7.05（1H，
ｄ，Ｊ＝７Hz，３−CH），8.50（2H，ｄ，
Ｊ＝７Hz，Py−Ｈ），9.16（2H，ｄ，Ｊ＝
７Hz，Py−Ｈ）。 参考例 27 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−シクロペンチルオキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カル
バモイルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート（１−5H）
（Ｅ異性体） 氷冷浴中の７−アミノ−３−〔３−（４−カルバ
モイルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフ
エム４−カルボキシレート塩酸塩139mg（0.31ミ
リモル）の50％水性アセトン3.5ml中の撹拌溶液
に２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−シクロペンチルオキシイミ
ノアセチルクロリド塩酸塩（製造No.27から）120
mg（0.44ミリモル）を１部ずつ加えた。混合物を
2N−Na2CO3（0.9ml）でPH6.5〜7.0に調整し、10
℃で１時間かきまぜた。反応混合物を1N−HCl
でPH２になし、減圧下に蒸発させた。残留物を
HP−20樹脂（20ml）のカラム上でクロマトグラ
フイーにかけ、水300mlおよび30％CH3OH−
H2Oで順次溶離した。生成物を含むフラクシヨ
ンを合せて真空で濃縮した。残留物をアセトン60
mlで処理すると表題生成物Ｉ−5H、111mg（83
％）が得られた。融点、160℃（分解）。推定純度
70％。 IR：νnax（KBr）cm-13400、1770、1680、1605、
1530。 UV：λnax（リン酸塩緩衝液、PH７）nm（ε） 224（23300）、286（24600）。 NMR：δ（DnSO−d6）ppm 1.70（8H，br，Ｓ，【式】），4.68 （1H，br，ｓ，【式】），5.05（1H， ｄ，Ｊ＝５Hz，６−Ｈ）5.30（2H，ｍ，
CH2N+），5.67（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝５Hz，
および７Hz，７−Ｈ），6.20（1H，m.3−
CH＝CH），7.08（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz，３
−CH），8.34（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，Py−
Ｈ），9.11（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，Py−Ｈ），
9.38（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz，７−NH）。 参考例 28 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−カルボキシメチル
ピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（１−1P）（Ｅ異性
体） Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−カルボキシメチ
ルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチル（XII−
1P、ヨージド、Ｅ異性体） ３−カルボキシメチルピリジン塩酸塩（0.89
ｇ、５ミリモル）のCH2Cl210ml中の懸濁液にＮ，
Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
（4.97ml、18ミリモル）を加え、混合物を透明溶
液が得られるまで室温でかきまぜた。溶液に−
１（1.79ｇ、2.5ミリモル）を加え、混合物を室温
で放置した。３時間後、冷却混合物にCH3OH3
mlを加え、溶液を真空で蒸発させると油状物質が
得られ、それを酢酸エチルですり砕くと表題化合
物XII−1P、2.28ｇが黄褐色粉末として得られた。
融点161℃（分解）。 IR：νnax（KBr）cm-1 1780、1720、1675、1630、1530、1385、
1225、1045、755、700。 UV：λnax（C2H5OH）nm（Ｅ１％ １cm）295（188）。 NMR：δ（DMSO＋D2O）ppm 3.70（2H，br，ｓ，２−Ｈ），3.90（5H，
ｓ，OCH3およびPy−CH2CO），5.25（3H，
ｍ，−CH2N+および６−Ｈ），5.92（1H，
ｄ，Ｊ＝4.5Hz，７−Ｈ），6.35（1H，ｍ，
３−CH＝CH−），6.90（1H，ｄ，Ｊ＝16
Hz，３−CH），6.92（1H，ｓ，CHPh2），
7.35（10H，ｍ，Ph−Ｈ），8.8−9.0（4H，
ｍ，Ph−Ｈ）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−カルボキシメチ
ルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（Ｉ−1P）（Ｅ異性
体） XII−1P（ジージド）（2.28ｇ）と亜硫酸水素ナト
リウム（1.1ｇ）との85％HCOOH（10ml）中の混
合物を室温で２時間かきまぜた。反応混合物を減
圧下に約５mlに濃縮した。油状残留物をアセトン
（100ml）ですり砕くと粗生成物1.22ｇが生じ、そ
れをカラムクロマトグラフイー（HP−20、420
ml）により精製すると表題化合物Ｉ−1P、533mg
（38％、−１から）が薄黄色無定形粉末として
得られた。融点161℃（分解）。 IR：νnax（KBr）cm-1 1770、1670、1600、1530、1385、1140、
1040。 UV：λnax（リン酸塩緩衝液、PH6.2）nm （Ｅ１％ １cm） 234（374）、277sh（390）、290（402）。 NMR：δ（D2O＋NaHCO3）ppm 3.78（2H，ｓ，２−Ｈ），3.92（5H，ｓ，
Py−CH2CO），4.22（3H，ｓ，OCH3），
5.40（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，６−Ｈ），5.44
（2H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，−CH2−N+），5.97
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，７−Ｈ），6.20（1H，
ｄ−ｔ，Ｊ＝16および３−CH＝CH），
7.08（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，３−CH），8.11
（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝８および７Hz，Py−
H5），8.53（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，Py−H4），
8.82（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，Py−H6），8.86
（1H，ｓ，Py，H2）。 参考例 29 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシメチル
ピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（１−1Q）（Ｅ異性
体） Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシメチ
ルチオピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル（XII
−1Q、ヨージド、Ｅ異性体） ４−カルボキシメチルチオピリジン（0.88ｇ、
５ミリモル）のCH2Cl210ml中の懸濁液に、Ｎ，
Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５
ml、18ミリモル）を加え、混合物を透明溶液が得
られるまで室温でかきまぜた。溶液に−１（Ｅ
異性体、1.79ｇ、2.5ミリモル）を加え、混合物
を室温で放置した。３時間後、冷混合物に
CH3OH3mlを加え、溶液を真空で蒸発させると
油状残留物が得られ、それを酢酸エチルですり砕
くと表題化合物XII−1Q（ヨージド）2.43ｇが黄褐
色粉末として得られた。融点155℃（分解）。 IR：νnax（KBr）cm-11780、1720、1670、1625、
1525、1385、1225、1115、1040、755、
700。 UV：λnax（C2H5OH）nm（Ｅ１％ １cm）312（299）。 NMR：δ（DMSO−d6＋D2O）ppm 3.70（2H，br，ｓ，２−Ｈ），3.93（3H，
ｓ，OCH3），5.07（2H，ｍ，CH2−N+），
5.23（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６−Ｈ），5.90
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，７−Ｈ），6.29（1H，
ｍ，３−CH＝CH），6.87（1H，ｄ，Ｊ＝
16Hz，３−CH），6.91（1H，ｓ，CHPh2），
7.35（10H，ｍ，Ph−Ｈ），7.88および8.58
（各2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，Py−Ｈ）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシメチ
ルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（Ｉ−Ｑ）（Ｅ異性
体） XII−1Q（ヨージド）（2.43ｇ）と亜硫酸水素ナ
トリウム（1.1ｇ）との85％HCOOH（10ml）中の
混合物を室温で２時間かきまぜた。反応混合物を
減圧下に約５mlに濃縮した。油状残留物をアセト
ン（100ml）ですり砕き、濾過して乾燥すると粗
生成物（1.39ｇ）が生じ、それをカラムクロマト
グラフイー（HP−20、20ml）により精製すると
表題化合物Ｉ−1Q、577mg（−１から39％）が
薄黄色無定形粉末として得られた。融点188℃
（分解）。 IR：νnax（KBr）cm-1 1765、1670、1625、1530、1380、1110、
1035。 UV：λnax（リン酸塩緩衝液、PH6.2）nm （Ｅ１％ １cm） 234（459）、310（678）。 NMR：δ（D2O＋NaHCO3）ppm 3.79（2H，br，ｓ，２−Ｈ），4.10（2H，
ｓ，Ｓ−CH2），4.23（3H，ｓ，OCH3），
5.25（2H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，CH2−N+），
5.39（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz，６−Ｈ），5.97
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，７−Ｈ），6.18（1H，
ｄ−ｔ，Ｊ＝15.5Hzおよび6.5Hz，３−CH
＝CH），7.05（1H，ｄ，Ｊ＝15.5Hz，３−
CH），7.84および8.55（各2H，ｄ，Ｊ＝７
Hz，Py−Ｈ）。 参考例 30 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（１−メチルピロリジニ
オ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート硫酸塩（Ｉ−1A、硫酸塩） Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（１−メチルピロリジ
ニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチル（XII−1A、ヨー
ジド、Ｅ異性体） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨードプロペニル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル（−
１）（製造No.14から）（21.5ｇ、30ミリモル）の酢
酸エチル（300ml）中の冷却液に１−メチルピロ
リジン（2.25ｇ、30ミリモル）の酢酸エチル（30
ml）中の溶液を−５〜０℃でかきまぜながら１時
間にわたり滴加した。さらに10分間かきまぜた
後、生じた沈澱を濾過により、捕集し、クロロホ
ルム（200ml）で洗浄すると表題化合物（−
1A、ヨージド）23.0ｇ（95.8％）が得られた、融
点、＞175℃（分解）。 IR：νnax（KBr）cm-1 3300、1780、1730、1685、1615。 UV：λnax（C2H5OH）nm （Ｅ１％ ） 218（435）、295（188）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（１−メチルピロリジ
ニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチル（XII−1A、クロ
リド） 化合物（XII−1A、ヨージド）23ｇ、28.7ミリ
モル）をアセトンとメタノールとの混合物（１：
１、230ml）に溶解し、同様の混合溶媒で前処理
したアンバーライトIRA−410（塩化物形態、230
ml）カラムを用いて分離した。カラムを溶媒で展
開し、所望の化合物を含むフラクシヨンを合わせ
て油性残留物に濃縮し、それを酢酸エチル（300
ml）ですり砕くと表題化合物（XII−1A、クロリ
ド）、17.9ｇ（87.7％）が得られた、融点、190℃
（分解）。 IR：νnax（KBr）cm-1 3380、1780、1680、1620。 UV：λnax（C2H5OH）nm（Ｅ１％ １cm） 220（369）、290（232）。 Ｃ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（１−メチルピロリジ
ニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−
カルボキシラート硫酸塩（Ｉ−1A、硫酸塩） 化合物（XII−1A、クロリド）、（17.8ｇ、25ミ
リモル）の85％ギ酸（178ml）中の混合物を窒素
雰囲気下に室温で２時間かきまぜた。混合物を真
空で蒸発させ、油性残留物をアセトンですり砕く
と粗Ｉ−1A、9.80ｇが生じた。濾液を濃縮し、
アセトンで洗浄するとさらに粗Ｉ−1A、2.95ｇ
が得られた。粗生成物を合せて2N−HCl（およ
び0.5）で抽出した。抽出物を合せてダイヤイ
オンHP−20樹脂（1.5カラム）上に吸着させ、
それを水および30％水性メタノールで溶離した。
所望のフラクシヨンを捕集し、真空で油性残留物
に蒸発させ、それをイソプロパノール（200ml）
およびアセトン（200ml）で順次すり砕くと淡黄
色粉末7.09ｇが生じた。この物質（6.80ｇ）を水
（20ml）に溶解し、次いでPrep PAK−500／C18
カートリツジの充てん物（90ml）上で水および10
％水性メタノールを溶離剤として用いてカラムク
ロマトグラフイーにかけた。溶離液をHPLC〔カ
ラム、ヌクレオシル（Nucleocil）SSC−ODS−
262、８×100mm；移動相、0.01Mリン酸塩緩衝液
（PH7.2）／CH3OH＝90：10；検出、UV
（254nm）〕によりモニターしながら２mlフラクシ
ヨンで捕集した。フラクシヨンNo.４〜フラクシヨ
ンNo.10を合せて減圧下に蒸発させ、凍結乾燥する
と黄色粉末（Ｅ／Ｚ＝７／１、70％純度）2.28ｇ
が得られた（収穫１）。フラクヨンNo.11〜フラク
シヨンNo.85を上記と同様に処理すると黄色粉末
（Ｅ／Ｚ＝５／１、70％純度）3.27ｇが生じた
（収穫２）。収穫１の一部（1.0ｇ）をPrep PAK
−500C18カートリツジの充てん物（90ml）上で再
びクロマトグラフイーにより精製した。カラムを
水および５％水性メタノールで順次溶離した。所
望の化合物を含む溶離液を濃縮し、凍結乾燥する
と黄色粉末638mg（Ｅ／Ｚ＝７／１、80％純度）
が得られた。収穫１の残りの部分（1.14ｇ）を同
様に仕上げると黄色粉末880mg（Ｅ／Ｚ＝７／１、
80％純度）が得られた。２つの純粋な試料を合
せ、１部（1.45ｇ）を1N硫酸（５ml）に溶解し
た。溶液をアセトン（315ml）でかきまぜながら
希釈した。クリーム色沈澱を濾過により捕集する
と表題化合物（Ｉ−1A、硫酸塩）（Ｅ／Ｚ＝７／
１、80％純度）1.48ｇが得られた、融点、＞185℃
（分解）。 IR：νnax（KBr）cm-1 3380、3000、1765、1675、 1630、1535、1390、1115。 UV：λnax（リン酸塩緩衝液、PH７）nm（ε） 236（19900）、291.5（22500）。 NMR：δ（D2O＋NaHCO3）ppm 2.36（4H，br.，【式】），3.15 （3H，ｓ，【式】），3.62 （5H，br.，２−Ｈ，and【式】）， 3.83（1H，br.，２−Ｈ），4.13（2H，ｄ，
Ｊ＝８Hz，CH2N+），4.22（3H，ｓ，
OCH3），5.39（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，６−
Ｈ），5.96（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，７−Ｈ），
6.00（1H，ｍ，３−CH＝CH），6.67（1/8
Ｈ，ｄ，Ｊ＝10Hz，３−CH，cis），7.04
（7/8Ｈ，ｄ，Ｊ＝16Hz，３−CH，トラン
ス）。 参考例 31 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−トリメチルアンモニオ−
１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（１−1D） Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−トリメチルアンモニオ
−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチル（XII−1D、ヨージド） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨードプロペニル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル（−
１、製造、No.10から）13.0ｇ（19ミリモル）の乾
燥酢酸エチル38ml中の溶液に、酢酸エチル中の
1.1Nトリメチルアミン1.75ml（19.1ミリモル）を
−５℃で加え、混合物を−５℃で一時間かきまぜ
た。生じた沈澱を濾過し、CHCl3で十分洗浄して
乾燥すると表題化合物（XII−1D）12.5ｇ（88％）
がヨージドとして得られた。 IR：νnax（KBr）cm-1 3300、1765、1720、1665。 UV：λnax（C2H5OH）nm（ε） 300（18400）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−トリメチルアンモニオ
−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチル（XII−1D、クロリド ヨージド（XII−1D、12.5ｇ）をCH3OH−アセ
トン（１：１）60ml中に溶解し、イオン交換樹脂
（IRA−410（Cl-）、125ml〕のカラムに通した。カ
ラムをCH3OH−アセトン（１：１）300mlで溶
離し、溶離液を真空で濃縮し、イソプロピルエー
テル300mlですり砕くと第四級塩（XII−1D、クロ
リド）10.4ｇ（91％）が得られた。 IR：νnax（KBr）cm-1 3300、1765、1710、1665、 UV：λnax（C2H5OH）nm（ε） 298（15100）。 Ｃ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−トリメチルアンモニオ
−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（Ｉ−1D、硫酸塩、Ｅ異性体） XII−1D（クロリド）10.4ｇ（16.0ミリモル）の
85％ギ酸20.8ml中の溶液を室温で３時間放置し、
真空で濃縮した。残留物をイソプロパノール210
mlで処理し、沈澱を濾過した。固体（10.1ｇ）を
水210mlですり砕き、炭酸水素ナトリウムで中和
した。懸濁液を濾過し、濾過をHP−20（300ml）
のカラムでクロマトグラフイーにかけ、それを順
次水（1000ml）、10％CH3OH（200ml）および30
％CH3OH（150ml）で溶離した。所望の生成物を
含むフラクシヨンを合せて減圧下に濃縮した。残
留物を逆相クロマトグラフイーにより精製した。
カラムはPrep PAK−500／C18カートリツジ（ウ
オーターズ、200ml）から得られた充てん物を充
した。水（600ml）および30％CH3OH（200ml）
で順次溶離し、次いで所望の生成物を含むフラク
シヨンを濃縮すると表題化合物2.52ｇ（18％）が
得られた。双生イオン性生成物（1.5ｇ）の1N−
H2SO4（５ml）中の溶液をアセトン300mlに１部
ずつ加え、生じた沈澱を濾過して乾燥した。Ｉ−
1D硫酸塩の収量は1.42ｇ（80％）であつた。
Ｅ／Ｚの比はHPLCを基にして約10／１であつ
た。 IR：νnax（KBr）cm-1 3380、1765、1665。 UV：λnax（リン酸塩緩衝液、PH７）nm（ε） 237（19500）、293（22400）。 NMR：δ（D2O）ppm 3.25（9H，ｓ，N+−CH3），３・94（2H，
ｓ，２−Ｈ），4.14（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，
CH2N+），4.23（3H，ｓ，Ｏ−CH3），5.42
（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，６−Ｈ），6.00（1H，
ｄ，Ｊ＝4.5Hz，７−Ｈ），6.23（1H，ｄ−
ｔ，Ｊ＝７および16Hz，３−CH＝CH），
7.23（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，３−CH）。 参考例 32 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート（Ｉ−1E）（Ｅ異性体） ７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−（Ｅ）−プロペニル〕−３−セフエム
４−カルボキシレート塩酸塩（XX−Ｈ、397
mg、１ミリモル）とNaHCl3（168mg、２ミリモ
ル）との水性DMF（水3.5mlおよびDMF7.5ml）中
の混合物にベンゾトリアゾール−１−イル−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）−２−メトキシイミノアセテート（479
mg、1.5ミリモル）（製造No.28から）を加えた。混
合物を室温で3.5時間かきまぜた。反応混合物を
3N−HClでPH３〜４に調整し、アセトン200mlで
希釈すると沈澱が生じ、それを濾過により捕集し
た。粗生成物を少量の水性THFに溶解して溶液
をNaHCl3でPH6.8に調整し、脱色炭で処理し、約
１mlに濃縮し、結晶Ｉ−1H数片をシードした。
一夜かきまぜた後、結晶性沈澱を濾過により捕集
すると表題化合物Ｉ−1H（双生イオン形態）が生
じた。収量83mg（16％）。融点、＞185℃（分解）。
この生成物の物理化学的データは参考例10の化合
物のものに一致した。 実施例 １ 製造 No.１ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−クロロメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフエニルメチル（−１） ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（−
１）（2.1ｇ、10ミリモル）の乾燥CH2Cl2（50ml）
中の撹拌懸濁液にPCL5（2.09ｇ、10ミリモル）を
−30℃で加え、混合物を−15〜−20℃で20分間か
きまぜた。上記酸塩化物溶液に７−アミノ−３−
クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチル塩酸塩（）（4.5ｇ、10ミリモ
ル）の、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド（10ｇ、50ミリモル）を含むCH2Cl2（50
ml）中の溶液を−30℃で加えた。−10℃で１時間
かきまぜた後、混合物を濃縮してCH2Cl2を除去
し、酢酸エチル（200ml）で希釈した。混合物を
10％水性NaHCO3（２×40ml）、H2O（２×20ml）
およびブライン（10ml）で順次洗浄してMgSO4
で乾燥した。溶媒を真空で蒸発させ、生じた油性
残留物（10ｇ）をCHCl3（20ml）に溶解し、シリ
カゲル〔ワコーゲル（Wako gel）Ｃ−200、100
ｇ、１／1.5MPH７のリン酸塩緩衝液10ml含有）
上で１／３％CH3OH−CHCl3を用いてクロマト
グラフイーにかけた。表題化合物を含むフラクシ
ヨンを蒸発させると−１、5.7ｇ（95％）が黄
色無定形粉末として得られた。融点、＞140℃（分
解）。 IR：νKBr naxcm-13300、1780、1720、1680、1620。 UV：λEtOH naxnm（ε）245（1800）、280（9900）。 NMR：δDMSO-d6 ppn 3.53（2H，ABq，２−Ｈ），3.94（3H，ｓ，
OCH3），4.42（2H，ｓ，３−CH2），5.22
（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−Ｈ），5.92（1H，
ｄ−ｄ，Ｊ＝4.5および６，７−Ｈ），6.93
（1H，ｓ，CHPh2），7.36（10H，ｍ，Ph−
Ｈ），8.1（2H，br−ｓ，NH2），9.58（1H，
ｄ，Ｊ＝６，７−NH）。 製造 No.２ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−ヨードメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフエニルメチル（−１） 製造No.１からの−１（5.7ｇ、9.5ミリモル）
とNaI（4.3g、29ミリモル）との乾燥アセトン
（50ml）中の混合物を室温で５分間かきまぜた。
混合物を減圧下に濃縮し、生じた油状物質を酢酸
エチル（100ml）とH2O（10ml）との混合物に加
えてふりまぜた。有機層を分離し、10％ｗ／ｖチ
オ硫酸ナトリウムおよびブラインで順次洗浄し
た。乾燥後、酢酸エチルを真空で除去すると表題
化合物（−１）6.1ｇ（93％）が黄色無定形粉
末として得られた、融点＞120℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-13300、1780、1725、1680、1620。 UV：λEtOH naxnm（ε）245（17000）、282（12000）
。 NMR：δDMSO-d 6ppn 3.72（2H，ABq，２−Ｈ），3.94（3H，ｓ，
OCH3），4.23（2H，ｓ，３−CH2），5.21
（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−Ｈ），5.89（1H，
ｄ−ｄ，Ｊ＝4.5および6.7−Ｈ），6.94
（1H，ｓ，ＣＨPh2），7.35（10H，ｍ，Ph
−Ｈ），8.12（2H，br−ｓ，NH2），9.65
（1H，ｄ，Ｊ＝6.7−NH）。 製造 No.３ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−トリフエニルホスホニオメチ
ル−３−セフエム−カルボン酸ジフエニルメチ
ルヨージド（−１） 製造No.２からの−１（690mg、１ミリモル）と
トリフエニルホスフイン（786mg、３ミリモル）
との酢酸エチル（20ml）中の混合物を室温で一夜
かきまぜた。遊離した固体を捕集し、酢酸エチル
（２×10ml）で洗浄して乾燥するとホスホニウム
ヨウジド−１、950mg（100％）が得られた。融
点186℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-13300、1780，1710、1680、1610。 UV：λEtOH naxnm（ε）268（15000）、275（13000）
、
300（7300）。 NMR：δDMSO-d 6ppn 3.52（2H，br−ｓ，2H），3.94（3H，ｓ，
OCH3），5.34（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−
Ｈ），5.9（1H，ｍ，７−Ｈ），6.3（1H，
ｓ），7.3（10H，ｍ，Ph−Ｈ），7.8（15H，
m.Ph−Ｈ）。 製造 No.４ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（トリフエニルホスホラニリ
デン）メチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸ジフエニルメチル（−１） 製造No.３からの−１（952mg、１ミリモル）、
アンバーライトIR−410（OH−形、500mg）と1N
−NaOH（４ml）とのCH2Cl2（10ml）中の混合物
を室温で１時間かきまぜた。混合物を濾過し、分
離した有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮
した。生じた油を酢酸エチルですり砕き、生じた
黄色沈澱を濾過により捕集すると表題化合物、
−１、740mg（90％）が生じた。融点、＞180℃
（分解）。 IR：νKBr naxcm-13400、1750、1630。 UV：λEtOH naxnm（ε）268（12000）、276（10000）
、
384（23000）。 製造 No.５ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（３−クロロ−１−プロペン−
１−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチル（−１） 製造No.４からの−１（6.9ｇ、8.4ミリモル）
の塩化メチレン84ml中の溶液にMgSO4（３ｇ）お
よび40％クロロアセトアルデヒド（810mg、8.4ミ
リモル）を加えた。混合物を室温で1.5時間かき
まぜ、次いで濾過した。濾液をシリカゲル（ワコ
ーゲルＣ−200、100ｇ１／1.5Mリン酸塩緩衝液
10ml含有）カラム上でCHCl3およびCH3OHを含
むCHCl3を用いることにより溶離した。所望の生
成物を含むフラクシヨン（0.5〜１％CH3OH−
CHCl3）真空で蒸発させると表題化合物−１、
1.6ｇ（30％）が黄色無定粉末として生じ、それ
はクロロプロペニル部分に関してＺおよびＥ異性
体の混合物であつた（Ｚ／Ｅ＝２／１、nmrによ
る）。融点、＞130℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-13300、1780、1725、1680、1620。 UV：λEtOH naxnm（ε）240（20000）、286（12000）
。 NMR：δDMSO-d 6 +D 2 O ppn 3.56および3.8（ｍ，２−Ｈ），3.94（3H，
ｓ，OCH3），4.16（ｄ，Ｊ＝7.5，ＣＨ
2C1），5.26（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−Ｈ），
5.87（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−Ｈ），6.28
（２／3H，ｄ，Ｊ＝11，３−ＣＨシス−
Ｈ），6.72（１／3H，ｄ，Ｊ＝16，３−Ｃ
Ｈ，トランス−Ｈ），6.81（２／3H，ｓ，
ＣＨPh2），6.92（１／3H，ｓ，ＣＨPh2），
7.4（10H，ｍ，Ph−Ｈ）。 参考例 33 製造 No.６ ７−ベンジリデンアミノ−３−〔（トリフエニル
ホスホラニリデン）メチル〕−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフエニルメチル（） ７−ベンジリデンアミノ−３−〔（トリフエニル
ホスホニオ）メチル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチルヨージド（）〔日本
特許出願（公開）昭56−86187号（７／31／81）
の順に従つて製造〕（60ｇ、70ミリモル）の
CH2Cl2（350ml）中の溶液に1N−NaOH（140ml）
およびアンバーライトIRA−410（OH-形、35ｇ）
を５℃で加えた。混合物を５℃で１時間かきまぜ
て濾過した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、
約100mlの容積に濃縮し、酢酸エチル（500ml）で
沈澱させた。生じた黄色固体を濾過により捕集
し、真空で乾燥すると表題化合物、48ｇ（94
％）が得られた、＞195〜８℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-11770、1620、。 参考例 34 製造 No.７ ７−ベンジリデンアミノ−３−（３−クロロ−
１−プロペン−１−イル）−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル（） 製造No.６からの（2.9ｇ、４ミリモル）の
CH2Cl2（40ml）とH2O（10ml）との混合物中の撹
拌溶液に無水クロロアセトアルデヒド（800mg）
を室温で加えた。混合物にさらにクロロアセトア
ルデヒド800mgを３回に分けて１時間にわたつて
加え、その間混合物のPHを1N−NaOHの添加に
より６〜９に保持した。15分後に水層を除去し、
有機層をMgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ
ると赤色油状物質が生じ、それを酢酸エチルとイ
ソプロピルエーテルとの混合物（1/2、80ml）に
溶解した。溶液を飽和水性NaHCO3水溶性（10
ml）およびH2O（10ml）で順次洗浄した。MgSO4
上で乾燥した後溶媒を除去すると黄色油3.3ｇが
得られた。油状物質をCH2Cl2（50ml）に溶解し、
これに１／1.5Mリン酸塩緩衝液（1.2ml、PH6.4）
を含むシリカゲル（12ｇ、ワコーゲルＣ−200）
を加えて濾過し、シリカゲルをCH2Cl2（50ml）で
洗浄した。濾液と洗液を合せて蒸発乾固した。残
留物をｎ−ヘキサンですり砕くと表題化合物（
）1.7ｇ（80％）が黄色粉末として生じた。
nmrスペクトルはクロロプロペニル成分がＺ配位
を有することを示した。融点、＞50℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-13400、1775、1720、1630、。 UV：λEtOH naxnm（ε）253（11000）、258（11000）、
265（10000）、273（8300）、281（7000）、290
（6300）。 NMR：δDMSO-d6 ppn 3.63（2H，br−ｓ，2H），4.0（2H，ｍ，
CH2−C1），5.42（2H，ｍ，６−Ｈおよび
３−CH＝CH），5.72（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，
７−Ｈ），6.27（1H，ｄ，Ｊ＝11.3−CH），
6.85（1H，ｓ，CHPh2），7.33（10H，ｍ，
Ph−Ｈ）。 無水クロロアセトアルデヒドの製造 無水塩化カルシウムを50％水性クロロアセトア
ルデヒド（50ml）の冷却溶液にかきまぜながら加
え、２層に分離させた。クロロアセトアルデヒド
水和物層(1)（上層）を分離し、CHCl3（100ml）で
希釈し、MgSO4（20g）と混合し、５分間加熱還
流して濾過した。溶媒と水とを共沸的に（沸点56
〜64℃）(2)に除去し、残留物を蒸留すると無水の
クロロアセトアルデヒド(3)、沸点70〜82℃／
760nm、が得られた。 IR：νフイルム maxcm-1 1720。 (1) R.P.Kurkjy，E.V.Brown，J.Am.Chem.
Soc.，74，5778（1952）。 (2) S.Trippett，D.M.Walker，J.Chem.Soc.，
1961，1266。 (3) H.O.House，V.K.Jones，G.A.Frank，J.
Org，Chem.，29，3327（1964）。 参考例 35 製造 No.８ ７−アミノ−３−（３−クロロ−１−プロペン
−１−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸
ジフエニルメチル（） 製造No.７からの（180mg、0.34ミリモル）
の酢酸エチル（10ml）中の溶液を、酢酸（0.25
ml）を含むCH3OH（10ml）中のジラード試薬Ｔ
〔（カルボキシメチル）トリメチルアンモニウムク
ロリドヒドラジド〕（251mg、1.5ミリモル）の溶
液に５℃で加えた。５℃で30分間かきまぜた後、
混合物を濃縮してCH3OHを除去し、次に酢酸エ
チル（20ml）を加えた。酢酸エチル溶液をH2O
（２×５ml）、飽和水性NaHCO3（５ml）およびブ
ライン（５ml）で順次洗浄し、MgSO4上で乾燥
した。溶媒を蒸発させると表題化合物（Ｚ異
性体）145mg（97％）が黄色粉末として得られた。 融点、＞100℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-13400、1770、1720。 UV：λEtOH naxnm（ε）252（3700）、258（3800）、620
（4000）、274（4000）、285（4000） 実施例 ２ 製造 No.９ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（３−クロロ−１−プロペン−
１−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチル（−１） ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（−
１）（10.1ｇ、50ミリモル）とPCl5（10.4ｇ）、50
ミリモル）との乾燥CH2Cl2（100ml）中の混合物
を−７〜−15℃で２時間かきまぜた。透明溶液を
ｎ−ヘキサン（500ml）中へ注加すると沈澱が生
じた。有機層をデカンテーシヨンにより廃棄し、
残留固体をｎ−ヘキサン（100ml）ですり砕いた。
黄色沈澱を濾過により捕集し、真空で乾燥すると
酸塩化物、12.5ｇ（99％）が得られた、80℃（分
解）。 IR：νヌジヨール maxcm-11770。 酸塩化物（25mg、0.1ミリモル）を製造No.８か
らの（Ｚ異性体）（44mg、0.1ミリモル）の乾
燥CH2Cl2（５ml）中の溶液に室温でかきまぜなが
ら加えた。30分後、混合物を減圧下に濃縮し、酢
酸エチル（20ml）で及び飽和水性NaHCO3（５
ml）で希釈した。有機層を飽和水性NaHCO3（５
ml）、ブライン（５ml）、10％HCl（５ml）および
ブライン（５ml）で洗浄した。溶媒をMgSO4上
で乾燥し、次いで蒸発乾固すると生成物が黄色気
泡体として生じた。気泡体をシリカゲル（ワコー
ゲルＣ−200、１ｇ、１／1.5Mリン酸塩緩衝液PH
6.4、0.1mlを含有）カラムクロマトグラフイーに
より、CH2Cl2−CH3OH（100：１）で溶離するこ
とにより精製すること表題化合物−１（Ｚ異性
体）31mg（50％）が黄色粉末として生じた。融
点、＞150℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-13400、1775、1720、1675、1630。 UV：λEtOH naxnm（ε）240（17000）、280（10000）
。 NMR：δDMSO-d6 ppn 3.6（2H，ｍ，２−Ｈ），3.92（3H，ｓ，Ｏ
−CH3），4.0（2H，ｍ，CH2C1），5.27
（2H，ｍ，６−Ｈおよび３−CH＝CH），
5.83（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝4.5および10，７−
Ｈ），6.25（1H，ｄ，Ｊ＝11，３−CH），
6.83（1H，ｓ，CHPh2），7.33（10H，ｍ，
Ph−Ｈ），8.0（2H，br−ｓ，NH2），9.57
（1H，ｄ，Ｊ＝10，７−NH）。 実施例 ３ 製造 No.10 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−ヨード−１−プロペン−
１−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチル（−１） 製造No.５からの−１（Ｚ／Ｅ＝２／１、480
mg、0.77ミリモル）のNaI（346mg、2.3ミリモル）
を含む乾燥アセトン（10ml）中の溶液を室温で30
分間かきまぜた。反応混合物を減圧下に蒸発させ
た。生じた油状物質を酢酸エチル（50ml）と水
（10ml）との間に分配した。上層を10％ｗ／ｖ水
性チオ硫酸ナトリウム水溶液（10ml）およびブラ
イン（10ml）で順次洗浄し、MgSO4上で乾燥し
た。溶媒を蒸発させると表題化合物−１（Ｚ／
Ｅ＝１／１）540mg（98％）がやや赤色の無定形
固体として得られた、＞120℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-13300、1780、1720、1680、1620。 UV：λEtOH naxnm（ε）240（21000）、290（12000）
。 NMR：δDMSO+D2O ppn 3.67（2H，ｍ，２−Ｈ），5.29（1H，ｄ，Ｊ
＝4.5，６−Ｈ），5.95（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，
７−Ｈ），6.27（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝11，３−
CHシス），6.72（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝16.3−
CH，トランス），6.87および6.96（各1/2
Ｈ，ｓ，CHPh2），7.4（10H，ｍ，Ph−
Ｈ）。 参考例 36 製造 No.11 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−ヨード−１−プロペン−
１−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチル（−１） 製造No.９からの−１（Ｚ異性体）（5.6ｇ、９
ミリモル）とNaI（４ｇ、27ミリモル）との乾燥
アセトン（100ml）中の混合物を室温で1.5時間か
きまぜた。混合物を蒸発させ、残留油を酢酸エチ
ル（90ml）で希釈した。酢酸エチル層を10％ｗ／
ｖチオ硫酸ナトリウム水溶液（10ml）および
H2O（10ml）で洗浄した。乾燥（MgSO4）した溶
媒を除去すると黄色油が生じ、それをイソプロピ
ルエーテルですり砕くことにより固化させた。沈
澱を濾過すると表題化合物−１、4.3ｇ（67％）
がＥ異性体として得られた。融点、＞165℃（分
解）。 IR：νKBr naxcm-13400、1780、1725、1680、1610。 UV：λEtOH naxnm（ε）240（18000）、297（11000）
。 NMR：δDMSO-d6+D2O ppn 3.90（3H，ｓ，OCH3），5.25（1H，ｍ，６
−Ｈ），5.95（1H，ｍ，７−Ｈ），6.72（ｄ，
Ｊ＝16，３−CH トランス），6.96（1H，
ｓ，CH−Ph2），7.4（10H，ｍ，Ph−Ｈ）。 参考例 37 製造 No.12 ７−アミノ−３−〔３−クロロ−１−プロペン
−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル（Ｚ−異性体）（） 化合物は反応図式1bおよび1cに使用され
る共通の中間体である。 Ａ ７−ベンジリデンアミノ−３−トリフエニル
ホスホニオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルクロリド（） ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル塩酸塩（塩酸
塩）（200ｇ、0.44モル）のCH2Cl2（940ml）中の
懸濁液に1N−NaOH（440ml）を室温で加えた。
混合物を10分間かきまぜ、有機層を分離した。有
機層にMgSO4（75ｇ）およびベンズアルデヒド
（51ｇ、0.48モル）を加え、混合物を３時間放置
した。反応混合物を濾過し、不溶物をCH2Cl2
（200ml）で洗浄した。濾液と洗液とを合せ、これ
にトリフエニルホスフイン（126ｇ、0.48モル）
を加えた。混合物を約400mlに濃縮して４日間放
置した。生じた粘稠な油状物質を酢酸エチル（１
）で希釈し、すり砕くと表題化合物が薄黄
色結晶性粉末として遊離し、それを濾過により捕
集し、真空で乾燥した。収量322ｇ（96％）。融
点、185〜190℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-11780、1720、1630。 UV：λCH2Cl2 naxnm（ε）260（24100）。 Ｂ ７−ベンジリデンアミノ−３−〔（トリフエニ
ルホスホラニリデン）メチル〕−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（） （322ｇ、0.42モル）と5N−Na2CO3（252
ml）とのCH2Cl2（1.6）中の混合物を室温で15
分間激しくかきまぜた。有機層を分離して
MgSO4上で乾燥し、約500mlの容積に濃縮した。
濃縮液をアセトン（１）にかきまぜながら加え
ると淡黄色結晶性粉末が生じ、それを濾過により
捕集すると、237ｇ（78％）が得られた、195
〜198℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-11770、1620。 UV：λCH2Cl2 naxnm（ε）254（23000）、 389（22000）。 NMR：δCDCl3 ppn 2.56および3.16（2H，ABq），5.00（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz），5.23（1H，ｄ，Ｊ＝４
Hz），5.47（1H，ｄ，Ｊ＝22Hz），6.95（1H，
ｓ），7.2−7.8（30H，ｍ），8.55（1H，ｓ）。 Ｃ ７−アミノ−３−〔クロロ−１プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル塩酸塩（Ｚ異性体）（塩酸塩） （214ｇ、0.294モル）とＮ，Ｏ−ビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド（40ml、0.15モ
ル）との乾燥CH2Cl2（2.9）中の還流溶液に
CHCl3中のクロロアセトアルデヒドの50％溶液
（93ｇ、0.59モル）をかきまぜながら15分間にわ
たり滴下した。30分間放置した後、混合物を濃縮
乾燥した。残留油にCH2Cl2（1.5）、ジラード試
薬Ｔ（99ｇ、0.59モル）および10％水性HCl（300
ml）を加え、混合物を室温で１時間かきまぜた。
有機層を水（200ml）および飽和NaCl溶液（200
ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、活性炭（５
ｇ）で処理して濾過した。濾液を−10℃に冷却
し、CH3OH中の1N−HCl（300ml）で処理した。
混合物を室温で30分間かきまぜ、約300mlに濃縮
した。濃縮物を酢酸エチル（400ml）で希釈し、
塩酸塩の数結晶でシードした。２時間後、遊
離した結晶を濾過により捕集し、酢酸エチル
（200ml）で洗浄して真空で乾燥すると表題化合物
、74ｇ（53％）がその塩酸塩として得られ
た、＞185℃（分解）。淡黄色針晶。 IR：νKBr naxcm-12830、1780、1720。 UV：λEtOH naxnm（ε）286（8800）。 NMR：δDMSO-d6 ppn 3.73（2H，br，ｓ，２−Ｈ），3.97（2H，
ｍ，CH2Cl），5.22（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，
６−Ｈ），5.37（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，７−
Ｈ），5.77（1H，ｍ，３−CH＝CH），6.45
（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz，３−CH），6.88
（1H，ｓ，CHPh2），7.33（10H，br，ｓ，
Ph−Ｈ）。 元素分析、C23H21N2O3SCl・HClに対する 計算値：Ｃ，57.87；Ｈ，4.65；Ｎ，5.87； Ｓ，6.72；Cl；14.85。 測定値：Ｃ，57.62；Ｈ，4.53；Ｎ，5.70； Ｓ，6.64；Cl；14.89。 実施例 ４ 製造 No.13 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−クロロ−１−プロペン−
１−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル（Ｚ−異性体）（−１） Ｚ異性体（20ｇ、42ミリモル）のＮ，Ｏ−
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（34ml、
125ミリモル）を含むCH2Cl2（420ml）No.の撹拌溶
液に２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセチル
クロリド塩酸塩（15.2ｇ、59ミリモル）を３回に
分けて、−10〜０℃で30分間にわたり加えた。混
合物を０〜５℃で30分間かきまぜ、減圧下に濃縮
した。残留褐色油を酢酸エチル（420ml）に溶解
し、溶液を飽和水性NaHCO3（３×15ml）、飽和
水性NaCl（15ml）、10％HCl（15ml）および飽和水
性NaCl（15％）で順次洗浄し、約50mlの容積に濃
縮した。濃縮物にｎ−ヘプタン（200ml）を加え
ると表題化合物−１（Ｚ−異性体）28.5ｇ（90
％純度）が無色粉末として得られた。融点、＞150
℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-13400、1780、1720、1680、1620。 UV：λEtOH naxnm（ε）240（20000）、283（12000）
。 NMR：δアセトン−d6 ppm 3.6（2H，ｍ，２−Ｈ），3.95（3H，ｓ，
OCH3），4.0（2H，ｍ，CH2Cl），5.32（1H，
ｄ，Ｊ＝4.5Hz，６−Ｈ），5.62（1H，ｍ，
３−CH＝CH），6.03（1H，ｄ，Ｊ＝4.5
Hz，７−Ｈ），6.32（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz，
３−CH），6.87（1H，ｓ，CHPh2），7.33
（10H，br，ｓ，Ph−Ｈ）。 実施例 ５ 製造 No.14 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−ヨード−１−プロペン−
１−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル（Ｅ−異性体）（−１） −１（Ｚ異性体）（28.5ｇ、90％純度）とヨウ
化ナトリウム（19ｇ）との乾燥アセトン（420ml）
中の混合物を室温で10分間かきまぜ、５℃で２時
間放置した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物
に酢酸エチル（420ml）および10％ｗ／ｖ水性チ
オ硫酸ナトリウム溶液（30ml）を加え、混合物を
ふりまぜた。有機層を水（30ml）で洗浄して
MgSO4上で乾燥し、約50mlの容積に濃縮した。
濃縮物をｎ−ヘプタン（200ml）で希釈すると表
題化合物−１（Ｅ異性体）30.6ｇ（95％純度）
が黄色粉末として得られた、融点＞120℃（分
解）。 IR：νKBr naxcm-13400、1780、1725、1680、1620。 UV：λEtOH naxnm（ε）306（15000）。 NMR：δアセトン−d6 ppm 3.71（2H，ｍ，２−Ｈ），3.97（3H，ｓ，
OCH2），4.0（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，CH2I），
5.26（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，６−Ｈ），6.03
（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝4.5および８Hz，D2O
により二重線Ｊ＝4.5Hzに変化、７−Ｈ），
6.32（1H，ｄ−ｔ，Ｊ＝15および８Hz，３
−CH＝CH），6.79（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz，
３−CH），6.98（1H，ｓ，CHPh2），7.35
（10H，ｍ，Ph−Ｈ），7.63（2H，br，ｓ，
D2Oにより消滅NH2），8.52（1H，ｄ，Ｊ
＝８Hz，D2Oにより消滅、７−NH）。 参考例 38 製造 No.15 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイル−１
−ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルヨ
ージド（Ｅ異性体）（XII−1H） −１（Ｅ異性体）（30.5ｇ）とイソニコチンア
ミド（26ｇ、212ミリモル）とのCH3CN（120ml）
中の懸濁液に、混合物が透明になるまでCH3OH
（100ml）を加えた。溶液を窒素雰囲気下に室温で
２時間かきまぜ、減圧下に約100mlに濃縮した。
残留半固体をイソプロピルエーテル（200ml）で
すり砕いた。溶媒をデカンテーシヨンにより除去
し、残留黄色粉末をイソプロピルエーテルと
CH3OHとの混合物（３／１、120ml）で洗浄し
た。粉末を濾過により捕集し、真空で乾燥すると
表題化合物XII−1H）（Ｅ異性体）36ｇ（HPLCに
より推定して75％純度）が淡黄色粉末として得ら
れた、融点＞150℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-13300、1780、1720、1680、1620。 UV：λEtOH naxnm（Ｅ10％Ｈ １cm）282（170）。 NMR：δDMSO-d6 ppn 3.72（2H，ｍ，２−Ｈ），3.90（3H，ｓ，
OCH2），5.25（3H，ｍ，６−Ｈおよび
CH2N+），5.9（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝4.5およ
び８Hz，D2O添加により二重線Ｊ＝4.5Hz
に変化、７−Ｈ），6.35（1H，ｍ，３−CH
＝CH），6.89（1H，ｓ，CHPh2），6.9
（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，３−CH），7.35
（10H，Ph−Ｈ），8.06（2H，br，ｓ，D2O
により消滅NH2），8.21（2H，br，ｓ，
D2Oの添加により消滅NH2），8.36および
9.07（各2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，Py−Ｈ），
9.57（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，D2Oの添加によ
り消滅、７−NH）。 参考例 39 製造 No.16 ７−ベンジリデンアミノ−３−〔３−クロロ−
１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル（）（Ｚ異性
体） ７−アミノセフエム中間体（Ｚ異性体）
（13.4ｇ、28ミリモル）とベンズアルデヒド
（3.3g、31ミリモル）との酢酸エチル（150ml）中
の氷冷混合物に0.5N水酸化ナトリウム（56ml、
28ミリモル）を、反応混合物の温度を10℃未満に
維持するように20分間にわたつて滴加した。混合
物を冷却しながらさらに15分間かきまぜ、有機層
を分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（100ml
×２）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。乾燥溶液に少量の活性炭を加え、混合物を濾
過した。濾液を濃縮乾燥した。残留物を四塩化炭
素（50ml）に溶解して再び濃縮した。この手順を
３回繰返し、混合物を逆相tlcによりモニターし、
出発７−アミノセフアロスポリンがすでにシツフ
塩基に転化したことを確認した。溶媒を真空で除
去すると表題化合物（Ｚ異性体）16.45ｇが
薄黄色粉末（推定純度85％）融点74℃（分解））
として生じ、それを精製しないで次の段階に使用
した。 IR：νKBr naxcm-11780、1725、1635。 UV：λCH2Cl2 naxnm（Ｅ10％Ｈ １cm）257（400）。 NMR：δCDCl 3ppn6.18（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz）。 参考例 40 製造 No.17 ７−ベンジリデンアミノ−３−〔３−（４−カル
バモイル−１−ピリジニオ）−１−プロペン−
１−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルヨード（XI−Ｈ）（Ｅ異性体） ３−クロロプロペニルセフエム（Ｚ異性
体）（16.4ｇ）のアセトン（５ml）中の冷却混合
物にヨウ化ナトリウム（6.3ｇ、42ミリモル）の
アセトン（30ml）中の溶液を窒素雰囲気下に10分
間にわたり滴加し、混合物を室温でかきまぜた。
反応はUV吸収の比（Ｅ１％ １cm（255nm）／Ｅ１％ １cm
（320nm））によりモニターした。その比が1.30未
満に達したとき（45分後）、混合物を四塩化炭素
（400ml）で希釈し、室温に放置した。比が1.10未
満になつたとき（３時間後）、混合物をその容積
の２分の１に濃縮した。濃縮液を少量の活性炭、
およびケイソウ土を加えて濾過した。濾過ケーク
を塩化メチレンと四塩化炭素との１：１混合物
（100ml）で洗浄した。濾液と洗液とを合せた溶液
にイソニコチン酸アミド（3.5ｇ、28.7ミリモル）
のジメチルホルムアミド（20ml）中の溶液を加
え、混合物を減圧下に濃縮した。濃縮液を室温で
1.5時間放置し、イソプロピルエーテル（100ml×
３）で洗浄した。残留褐色半固体を塩化メチレン
（50ml）に溶解し、溶液を酢酸エチル（1.5）に
かきまぜながら滴加した。生じた沈澱を濾過によ
り捕集し、酢酸エチル（200ml）で洗浄した。五
酸化リン上真空で乾燥した後表題化合物XI−Ｈ
（Ｅ異性体）17ｇが得られた。黄色無定形粉末。
融点150〜155℃（分解）。nmrによる推定純度80
％。 IR：νKBr naxcm-117751725、1690、1635。 UV：λCH2Cl2 naxnm（E1%H 1cm）258（355）、 298（255）。 NMR：δDMSO-d6 ppn 3.4−3.8（2H，br.），5.35（2H，br.），5.41
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.73（1H，ｄ，Ｊ
＝４Hz），6.93（1H，ｓ，），6.97（1H，ｄ，
Ｊ＝16Hz），7.3−7.5（15H，dr，ｓ），8.40
（2H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），9.15（2H，ｄ，Ｊ
＝6.5Hz）。 参考例 41 製造 No.18 ７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイル−１
−ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフエム−４−カルボキシレート（XII−
Ｈ）（Ｅ異性体） 第四級化セフエムXI−Ｈ（17ｇ）の85％ギ酸
（25ml）中の懸濁液に濃塩酸（５ml）を滴加し、
混合物を室温で1.5時間かきまぜ、少量の活性炭
で処理した。混合物を濾過し、85％ギ酸（５ml）
で洗浄した。濾液を洗液と合わせてアセトン（１
）中へかきまぜながら注加した。生じた沈澱を
濾過により捕集すると黄色粗生成物9.52ｇが生じ
た。粗生成物（9.5ｇ）の水（50ml）中の懸濁液
に少量の活性炭を加え、混合物を濾過した。濾液
をイソプロピルアルコール（700ml）にかきまぜ
ながら滴加した。生じた沈澱を濾過により捕集
し、少量のメタノール（30ml）で洗浄し、乾燥す
ると表題化合物XII−Ｈ（Ｅ異性体）7.58ｇが塩
酸塩として得られた。淡黄色粉末。UVによる推
定純度85％。融点173〜188℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-11795、1680、1620、1575、1540。 UV：λリン酸塩緩衝液 max（PH７）nm（Ｅ１％ １cm） 294（457）。 NMR：δD2O+DCL ppn 3.82（2H，ｓ），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.33（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），5.43（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），6.37（1H，ｄ−ｔ，Ｊ＝16お
よび７Hz），7.23（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），
8.34（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），9.00（2H，ｄ，
Ｊ＝７Hz）。 参考例 42 製造 No.19 ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセチル
クロリド塩酸塩（−１、酸塩化物塩酸塩とし
て） Ａ ２−シアノ−２−メトキシイミノアセトアミ
ド α−シアノアセトアミド（252ｇ、３モル）と
亜硫酸ナトリウム（414ｇ、６モル）との水（600
ml）中の撹拌混合物に酢酸（371ml、10モル）を
５〜10℃で1.5時間にわたり加えた。混合物をさ
らに1.5時間かきまぜ、6N−NaOHでPH8.5に調整
した。混合物に硫酸ジメチル（568ml、６モル）
を15〜20℃で加え、混合物を45℃で1.5時間かき
まぜた。反応混合物を6N−NaOHでPH8.5に調整
し、５℃で一夜放置すると沈澱が遊離し、それを
濾過により捕集し、冷水で洗浄して風乾すると表
題化合物292ｇ（77％）で褐色針状晶として得ら
れた、170〜172℃で融解。 IR：νKBr naxcm-13400、3180、1720（sh）、1715、
1690、1615、1570。 UV：λH2O naxnm（ε）238.5（8290）、268（sh，
3870）。 NMR：δDMSO-d6 ppn 4.20（Ｈ，ｓ，OCH3），7.85（2H，br，NH2）。 元素分析、C4H5N3O2に対する 計算値：Ｃ，37.80；Ｈ，3.97；Ｎ，33.06 測定値：Ｃ，37.43；Ｈ，3.75；Ｎ，32.51。 Ｂ ２−メトキシイミノプロパンジニトリル ２−シアノ−２−メトキシイミノアセトアミド
（88.9ｇ、0.7モル）、塩化ナトリウム（70ｇ）お
よび塩化ホスホリン（97ml、1.05モル）の乾燥
１，２−ジクロロエタン（350ml）中の撹拌混合
物を16時間還流した。不溶物をダイカライト
（dicalite）パツドを通して濾過し、ジクロロエタ
ンで洗浄した。濾液を洗液と合せて撹拌氷水
（1.5）中へ注加し、過剰の塩化ホスホリルを分
解した。有機相を10％NaHCO3（500ml）、水
（500ml×３）および飽和NaCl溶液（500ml）で洗
浄し、MgSO4上で乾燥した。濾液を減圧下に蒸
留すると表題化合物61.5ｇ（81％）が得られた、
沸点62℃／24mmHg。（文献、沸点47〜48℃／12mm
Hg）。 IR：ν液体フイルム maxcm-13020、2960、2245、
2020、1530、1455、1080。 NMR：δCDCl3 ppn4.35（3H，ｓ，OCH3）。 Ｃ ２−シアノ−２−メトキシイミノアセトアミ
ジニウムアセテート 塩化アンモニウム（28.4ｇ、0.53モル）の28％
アンモニア水（355ml）およびエタノール（180
ml）中の溶液に２−メトキシイミノプロパンジニ
トリル（58.0ｇ、0.53モル）のエタノール（120
ml）中の溶液を−15〜−10℃でかきまぜながら30
分にわたり滴加した。混合物を−10℃で一夜、次
いで室温（20〜25℃）で１日間かきまぜた。反応
混合物を水（350ml）とCH2Cl2（350ml）との間に
分配し、水層を塩化ナトリウムで飽和し、再び
CH2Cl2（300ml）で抽出した。有機抽出物を合せ
てMgSO4上で乾燥し、真空で蒸発させた。酢酸
エチル（1.6）中の残留物の溶液を酢酸でPH３
〜４に調整すると表題化合物が結晶として沈澱
し、それを濾過により捕集して酢酸エチルで洗浄
した。収量67.6ｇ（69％）。融点152〜４℃（分
解）。〔文献、融点150〜155℃（分解）〕。 IR：νKBr naxcm-13160、2900、2360、2235、2000、
1665、1555、1495、1415。 UV：λEtOH naxnm（ε）243（8500）、265（sh，
5380）、305（sh，1400）。 NMR：δDMSO-d6 ppn 1.88（3H，ｓ，CH3COOH），4.15（3H，
ｓ，OCH3）7.60（4H，br.）。 元素分析、C4H6N4O・CH3COOHに対する 計算値；Ｃ，38.71；Ｈ，5.41；Ｎ，30.09 測定値：Ｃ，38.71；Ｈ，5.59；Ｎ，29.51。 Ｄ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
ニトリル ２−シアノ−２−メトキシイミノアセトアミジ
ニウムアセタート（125ｇ、0.672モル）の
CH3OH（1.25）中の懸濁液にトリエチルアミン
（234ml、1.68モル）を−10℃で、次にBr2（41.6
ml、0.806モル）を−15〜−10℃で20分にわたり
滴加し、混合物を20分間かきまぜた。混合物に
KSCN（78.3ｇ、0.806モル）のCH3OH（550ml）
中の溶液を−15〜−10℃で１時間にわたり滴加し
た。０〜５℃で１時間かきまぜた後、混合物を氷
水（12）中へ注加すると結晶質沈澱が生じ、そ
れを濾過により捕集し、水で洗浄して風乾すると
表題化合物120ｇ（98％）が得られた。融点263〜
５℃（分解）。ここで製造した化合物の融点は文
献※〔融点210〜15℃（分解）〕により与えられた
ものより約60℃高いが、しかしこのスペクトルお
よび微量分析データはその構造をよく支持してい
る。 IR：νKBr naxcm-13435、3260、3120、2960、2245、
2020、1630、1545、1455、1415。 UV：λEtOH naxnm（ε）248（13300）、310（3470）。 NMR：δDMSO-d6 ppn 4.21（3H，ｓ，OCH3），8.30（2H，br，
NH2）。 元素分析、C5H5N5OSに対する 計算値：Ｃ，32.78；Ｈ，2.75；Ｎ，38.23 Ｓ，17.50 測定値：Ｃ，32.76；Ｈ，2.51；Ｎ，38.02、 Ｓ，17.50。 Ｂ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
（−１） ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトニト
リル（18.3ｇ、0.1モル）の4N−NaOH（250ml）
中の混合物をかきまぜながら50〜55℃で３時間加
熱した。反応混合物をH3PO4でPH１に調整し、
酢酸エチル（100ml）で洗浄し、NaClで飽和し、
酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合物で３
回（３：１、300ml×２および200ml×１）抽出し
た。抽出物を合せてMgSO4上で乾燥し、減圧下
に濃縮した。残留物をイソプロピルエーテルです
り砕くと表題の酸の淡黄色結晶が得られた。収量
16.8ｇ（83％）。融点、184〜５℃（分解）〔文献
※ 、融点、180〜182℃（分解）〕。 IR：νKBr naxcm-13460、3260、3140、1725、1620、
1605、1545。 UV：λH2O naxnm（ε）234（13200）、288（sh，
3620）。 Ｆ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセチ
ルクロリド塩酸塩 ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（−
１）（40.4ｇ、0.2モル）の乾燥 CH2Cl2（400ml）中の懸濁液にPCl5（41.6ｇ、0.2
モル）を−50℃で１度で加えた。混合物を−20〜
−５℃で４時間かきまぜ、ｎ−ヘプタンとイソプ
ロピルエーテルとの混合物（２：１、２）中へ
注加した。黄色沈澱を濾過により捕集して同一溶
媒混合物で洗浄し、減圧下にKOH上で乾燥する
と表題の酸塩化物46.0ｇ（90％）が生じた。 IR：νヌジヨール maxcm-11775。 ※特開昭57−158，769号（フジサワ、1982年９月
10日公表）（英国出願３／６／81） 実施例 ６ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（Ｚ）エトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−クロロ−１−プロペ
ニル〕−−３−セフエム−４−カルボン酸ジエ
ニルメチル（−２、Ｚ異性体） Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド（2.3ml、９ミリモル）と結晶性７−アミノ−
３−〔３−クロロ−１−（Ｚ）−プロペン−１−イ
ル〕−−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル塩酸塩（）（1.338ｇ、2.8ミリモル）
（製造No.12から）の塩化メチレン（10ml）中の混
合物に２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−エトキシイミノ
アセチルクロリド塩酸塩（800mg、2.95ミリモル）
をかきまぜながら−10℃で少しづつ加え、混合物
を０℃で２時間放置した。混合物を酢酸エチル
（200ml）で希釈し、水で洗浄し、減圧下に蒸発さ
せた。残留物をイソプロピルエーテルですり砕く
と表題生成物−２が無定形粉末として得られ
た。収量1.70ｇ（95％）。融点、＞150℃（分解）。 IR：νnax（KBr）cm-13300、1780、1720、1690、
1380、1220。 UV：λnax（C2H5OH）nm（ε）285（11000）。 NMR：δDMSO-d6 ppn 1.26（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH2CH3），4.25
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，CH2CH3），5.90
（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝４および８Hz，７−
Ｈ），6.25（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz，３−CH），
6.85（1H，s.CHPh2），9.53（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz，７−NH）。 実施例 ７ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（Ｚ）エトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−ヨード−１−プロペ
ニル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエ
ニルメチル（−２） −２（1.90ｇ、３ミリモル）（製造No.20から）
とヨウ化ナトリウム（1.4ｇ、９ミリモル）との
アセトン（20ml）中の混合物を室温で10分間かき
まぜ、次いで５℃で３時間放置した。混合物を減
圧下に蒸発させ、酢酸エチル（100ml）で希釈し、
10％チオ硫酸ナトリウムおよび水で洗浄して減圧
下に蒸発させた。残留物をイソプロピルエーテル
ですり砕くと表題生成物−２、1.82ｇ（84％）
が淡褐色無定形粉末として得られた。 IR：νnax（KBr）cm-13290、1770、1720、1670、
1530、1370、1220。 UV：λnax（C2H5OH）nm（Ｅ１％ １cm）304（199）。 参考例 43 ７−ベンジリデンアミノ−３−（（Ｅ）−３−（４
−カルバモイルピリジニオ）−１−プロペニル〕
−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメ
チル（XI−Ｈヨージド）（Ｅ異性体） ３−クロロプロペニルセフエム（、Ｚ異性
体、42.8ｇ、90ミリモル）（製造No.16から）の乾
燥DMF（80ml）中の冷却溶液にKI（20ｇ、120ミ
リモル）を１度で加え、混合物を室温でかきまぜ
た。反応はUV吸収の比〔Ｅ１％ １cm（255nm）／Ｅ
１％ １cm（320nm）〕によりモニターした。比が1.10
未満になつたとき（45分後）、混合物を塩化メチ
レン800mlで希釈し、活性炭（４ｇ）で処理して
濾過した。濾過ケークをCH2Cl2100mlで洗浄し
た。濾液と洗液を合せてこれにイソニコチンアミ
ド（14.64ｇ）を加え、混合物を減圧下に濃縮し
た。濃縮物を室温で1.5時間保持し、トルエンと
ｎ−ヘプタンとの混合物（１：１、600ml）で洗
浄した。残留褐色半固体をCH2Cl2（100ml）に溶
解し、溶液を酢酸エチル（３）に激しくかきま
ぜながら滴加した。P2O5上で真空で乾燥した後、
第四級化した表題化合物XI−Ｈ、57.37ｇ（88
％）がヨージドとして得られた。黄色無定形粉
末。融点、150〜155℃（分解）。この生成物はNo.
でヨウ素化することにより得たもの（製造No.
17）に一致した。 参考例 44 ７−アミノ−３−（３−クロロ−１−プロペニ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル塩酸塩（Ｚ異性体）（、塩酸塩） CHCl3中のクロロアセトアルデヒドの25％溶液
（69ｇ、0.22モル）を、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド（16.2ml、0.06モル）を
含むCH2Cl2（1.1）中の（80ｇ、0.11モル）
の溶液に−10℃で１度で加え、混合物を５℃で一
夜放置した。混合物を約0.3に濃縮し、酢酸エ
チルとイソプロピルエーテルとの混合溶媒（1/2、
0.6）で希釈し、シリカゲル（ワコーゲルＣ−
100、60ｇ）を加え、ダイカライトパツドを通し
て濾過した。濾過ケークを同じ溶媒系（0.2）
で洗浄した。濾液と洗液とを合せて約0.2に濃
縮し、ジラルド試薬Ｔ（60ｇ、0.26モル）および
4N−HCl（220ml）で処理し、Ｘ塩酸塩数結晶
でシードした。３時間かきまぜた後、生じた結晶
を濾過により捕集し、水（0.5）および酢酸エ
チル（0.5）で洗浄し、真空で乾燥すると表題
化合物塩酸塩37ｇ（70％）が得られた、融
点、＞185℃（分解）。淡黄色針晶。この生成物は
製造No.12で得られたものに一致した。 参考例 45 ７−アミノ−３−（３−クロロ−１−プロペニ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル塩酸塩（Ｚ異性体）（、塩酸塩） クロロアセトアルデヒド（CHCl3中25％溶液、
628mg、２ミリモル）のCH2Cl2（10ml）中の溶液
にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド（0.135ml、0.5ミリモル）および（723mg、
１ミリモル）を５℃で順次加えた。混合物を５℃
で一夜放置した。混合物を蒸発させ、酢酸エチル
とイソプロピルエーテルとの混合物（1/2、10ml）
で希釈した。不溶物を濾過により除去し、濾液を
約５mlに濃縮した。濃縮物を4N−HCl（２ml）で
処理し、塩酸塩でシードし、室温で１時間か
きまぜた。結晶を濾過により捕集し、酢酸エチル
（10ml）および水（10ml）で洗浄し、真空で乾燥
すると表題化合物塩酸塩、384mg（80％）が
生じた。＞185℃（分解）。淡黄色針晶。この生成
物は製造No.12でより得られたものに一致した。 参考例 46 製造 No.25 ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（プロペン−３−イルオキ
シイミノ）アセチルクロリド塩酸塩（−３、
塩酸化物塩酸塩として） Ａ ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−（プロペン−３−イルオキシイミノ）酢酸メ
チル Ｎ−（プロペン−３−イルオキシ）フタルイミ
ド〔E.GrochosakiおよびJ.Jurczak，Synthesis，
1976、682、の手順に従つて製造〕685mg（3.37ミ
リモル）とヒドラジン水和物175mg（3.35ミリモ
ル）とのC2H5OH ５ml中の混合物を室温で１時
間かきまぜた。生じた沈澱を濾過し、濾液と洗液
とを合せた。その溶液に２−（５−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−オキソ酢酸メチル967mg（3.37
ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間放置
し、回転式濃縮器により濃縮した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフイーにより精製した。カラ
ムをｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離
し、主生成物を含むフラクシヨンを合せて減圧下
に濃縮した。収量514mg（46％）。融点、83〜86
℃。 IR：νnax（KBr）cm-13100、1745、1710、1610。 UV：λnax（C2H5OH）nm（ε）223（9700）、242
（10000）。 NMR：δ（CDCl3）ppm 1.55（9H，ｓ，BOC−Ｈ），4.40（2H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），Ｏ−CH2），5.21（2H，ｍ，
CH2＝CH），5.90（1H，ｍ，−CH＝CH2），
9.50（1H，br.s，NH）。 Ｂ ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−（プロペン−３−イルオキシイミノ）酢酸(1) ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（プロ
ペン−３−イルオキシイミノ）酢酸メチル770mg
（2.3ミリモル）と2N−NaOH溶液3.5ml（7.0ミリ
モル）とのCH3OH15ml中の溶液を30分間還流し
た。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル−
H2O（１：１）10mlで希釈した。水層を分離し、
6N−HClでPH２になし、酢酸エチル（10ml）×
２）で抽出した。酢酸エチル溶液をMgSO4上で
乾燥し、回転式濃縮器により濃縮すると表題化合
物596mg（81％）が得られた。融点、134／135℃
（文献(1)、融点135〜136℃）。 IR：νnax（ヌジヨール）cm-1 3150、1745、1710、1550。 UV：λnax（C2H5OH）nm（ε）223（11000）、 242（11300）。 NMR：δ（DMSO−d6）ppm 1.55（9H，ｓ，BOC−Ｈ），4.77（2H，ｄ，
Ｊ＝５Hz，Ｏ−CH2），5.22（2H，ｍ，
CH2＝CH），6.0（1H，ｍ，CH＝CH2）。 (1) I.Csendes他、J.Antibiotics，36，1020
（1983）。 Ｃ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（プロペン−３−イルオ
キシイミノ）酢酸（−３）(1) ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（プロ
ペン−３−イルオキシイミノ）酢酸570mg（1.74
ミリモル）のトリフルオロ酢酸６ml中の溶液を室
内温度で１時間放置した。蒸発させ、次いでイソ
プロピルエーテル30mlですり砕くと表題化合物
376mg（95％）が得られた。融点、109℃（分解）。 IR：νnax（ヌジヨール）cm-1 3180、1710、1545、1460。 UV：λnax（C2H5OH）nm（ε） 245（13500）。 NMR：δ（DMSO−d6）ppm 4.77（2H，ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｏ−CH2），5.20
（2H，ｍ，CH＝CH），6.0（1H，ｍ，CH
＝CH2）。 (1) 特開昭57−112396号（７／13／82）、フジサ
ワ）、英国出願第7935538号（10／12／79）。 Ｄ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（プロペン−３−イルオ
キシイミノアセチルクロリド塩酸塩 −3350mg（1.54ミリモル）と五塩化リン410
mg（1.97ミリモル）とのジクロロメタン（５ml）
中の溶液を25℃で１時間かきまぜた。反応混合物
をｎ−ヘキサン60ml中へ注加し、沈澱を濾過し
た。収量323mg。 IR：νnax（ヌジヨール）cm-11765。 参考例 47 製造 No.26 ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−プロパルギルオキシイミ
ノアセチルクロリド塩酸塩（−４、酸塩化物
塩酸塩として） Ａ ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−プロパルギルオキシイミノ酢酸メチル Ｎ−プロパルギルオキシフタルイミド(1)870mg
（4.32ミリモル）とヒドラジン水和物200mg（4.0
ミリモル）とのエタノール５ml中の懸濁液を25℃
で１時間かきまぜて濾過した。濾液と洗液とを合
せ、これに２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−２−オキソ酢酸メチル(2)1.0ｇ（3.86ミリモル）
を加えた。溶液を１時間放置し、減圧下に濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフイーにより精製
し、次いで濃縮すると表題生成物319mg（27％）
が得られた。融点、72〜75℃。 IR：νnax（ヌジヨール）cm-1 3200、2380、1745、1710、1610。 UV：λnax（C2H5OH）nm（ε） 235（12200）。 NMR：δ（DMSO−d6）ppm 1.56（9H，ｓ，BOC−Ｈ），3.55（1H，ｔ，
Ｊ＝２Hz，CK≡CH），4.85（2H，ｄ，Ｊ
＝２Hz，−CH2−Ｃ≡CH），8.9（1H，br，
ｓ，NH）。 (1) 商業的に入手可能、Aldrich。 (2) I.Csendes他、J.Antibiotics 36、1020
（1983）。 Ｂ ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−プロパルギルオキシイミノ酢酸 ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−プロ
パルギルオキシイミノ酢酸メチル490mg（1.4ミリ
モル）と2N−NaOH水溶液2.2ml（4.4ミリモル）
とのCH3OH14ml中の溶液を30分間還流した。反
応混合物を減圧下に濃縮し、溶液に酢酸エチル−
H2O（１：１）10mlを加えた。分離した水層を6N
−HClでPH２になし、酢酸エチル（２×10ml）で
抽出した。MgSO4上で乾燥し、次いで有機相を
濃縮すると表題化合物149mg（89％）が得られた。
融点、135℃（分解）。 IR：νnax（ヌジヨール）cm-1 3350、1720、1670、1550。 UV：λnax（C2H5OH）nm（ε） 233（11500）。 NMR：δ（DMSO−d6）ppm 1.55（9H，ｓ，BOC−Ｈ），3.55（1H，ｔ，
Ｊ＝２Hz），Ｃ≡CH），4.89（2H，ｄ，Ｊ
＝２Hz，CH2−Ｃ≡CH），9.0（1H，ｓ，
NH）。 Ｃ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−プロパルギルオキシイ
ミノ酢酸（−４）(3) ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−プロ
パルギルオキシイミノ酢酸410mg（1.26ミリモル）
のトリフロオロ酢酸５ml中の溶液を25℃で１時間
放置した。濃縮後残留物をイソプロピルエーテル
25mlですり砕くと表題化合物204mg（72％）が得
られた。融点、156〜158℃（分解）。 IR：νnax（ヌジヨール）cm-1 3300、2480、1730、1610。 UV：λnax（C2H5OH）nm（ε）234（12000）。 NMR：δ（DMSO−d6）ppm 3.52（1H，ｔ，Ｊ＝２Hz，Ｃ≡CH），4.86
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，CH2−Ｃ≡CH），
8.10（2H，br，ｓ，NH）。 (3) 特開昭57−112396号（７／13／82、藤沢）、
英国出願第7935538号（10／12／79）。 Ｄ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−プロパルギルオキシイ
ミノアセチルクロリド塩酸塩 −４、175mg（0.07ミリモル）と五塩化リン
182mg（0.88ミリモル）とのジクロロメタン（２
ml）中の混合物を−５℃で１時間かきまぜた。反
応混合物をｎ−ヘキサン30ml中へ注加し、沈澱を
濾過した。収量65mg（34％）。 IR：νnax（ヌジヨール）cm-11770。 参考例 48 製造 No.27 ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−シクロペンチルオキシイ
ミノアセチルクロリド塩酸塩（−５、酸塩化
物塩酸塩として） Ａ ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−シクロペンチルオキシイミノ）酢酸メチル Ｎ−（シクロペンチルオキシ）フタルイミド(1)
860mg（3.7ミリモル）とヒドラジン水和物185mg
（3.7ミリモル）とのC2H5OH5ml中の懸濁液を室
温で１時間かきまぜ濾過した。濾液と洗液とを合
せ、２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
オキソ酢酸メチル(2)1.06ｇ（3.7ミリモル）に加え
た。溶液を室温で１時間放置し、真空で濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにより精製した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（４：１）で溶離し、次いで蒸発すると表題化合
物がえられた。収量906mg（81％）。融点、115〜
118℃。 IR：νnax（KBr）cm-1 3200、1745、1710、1550。 UV：λnax（C2H5OH）nm（ε）217（1800）、252
（7600）。 NMR：δ（CDCl3）ppm 1.51（9H，ｓ，BOC−Ｈ），1.60（8H，br，
ｓ，【式】），3.88（3H，ｓ， OCH3），4.90（1H，br，s.【式】）， 8.70（1H，br，ｓ，NH）。 (1) 米国特許第3971778号（７／27／76、
Glaxo）、英国出願第49255号（10／25／72）。 (2) I.Csendes他、J.Antibiotocs36、1020（1983）。 Ｂ ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−シクロペンチルオキシイミノ酢酸 ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−シク
ロペンチルオキシイミノ酢酸メチル500mg（1.34
ミリモル）と2N−NaOH溶液（２ml、４ミリモ
ル）とのCH3OH15ml中の溶液を30分間還流し
た。反応混合物を濃縮し、溶液に酢酸エチル−
H2O（１：１）10mlを加えた。水層を分離し、6N
−HClでPH２とし、酢酸エチル（10ml×２）で抽
出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上
で乾燥して減圧下に濃縮すると表題化合物377mg
（78％）が生じた。融点、185℃（分解）。 IR：νnax（KBr）cm-1 3160、1710、1550。 UV：λnax（C2H5OH）nm（ε）238（13300）。 NMR：δ（DMSO）ppm 1.51（9H，ｓ，BOC−Ｈ），1.70（8H，br.
s.，【式】），4.82（1H，ｍ， 【式】）。 Ｃ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−シクロペンチルオキシ
イミノ酢酸（−５、Ｚ異性体）(3) ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−シク
ロペンチルオキシイミノ酢酸348mg（0.97ミリモ
ル）のトリフルオロ酢酸２ml中の溶液を室内で１
時間放置した。反応混合物を減圧下に濃縮した。
残留物をイソプロピルエーテル５mlおよびヘキサ
ン10mlですり砕くと表題化合物215mg（86％）が
得られた。融点、162〜165℃（分解）。〔文献(3)融
点160〜65℃（分解）〕。 IR：νnax（ヌジヨール）cm-1 3290、3200、1710、1615、1600。 UV：λnax（C2H5OH）nm（ε） 283（13300）。 NMR：δ（DMSO−d6）ppm 1.17−2.10（8H，ｍ），4.60−4.98（1H，
ｍ），8.22（2H，ｓ）。 (3) 特開昭57−158769号（９／30／82、藤沢）、
英国出願第8107134号（３／６／81）。 Ｄ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−シクロペンチルオキシ
イミノアセチルクロリド塩酸塩 −5190mg（0.74ミリモル）と五塩化リン219
mg（1.0ミリモル）とのジクロロメタン（２ml）
中の溶液を室温で１時間かきまぜた。反応混合物
をｎ−ヘキサン50ml中へ注加した。生じた沈澱を
濾過により捕集した。収量122mg（60％）。 IR：νnax（ヌジヨール）cm-11760。 参考例 49 製造 No.28 ベンゾトリアゾール−１−イル−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−メトキシイミノアセテート １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.7ｇ、
20ミリモル）とジシクロヘキシルカルボジイミド
（4.12ｇ、20ミリモル）とのDMF65ml中の混合物
を室温でかきまぜた。15分後、撹拌混合物に−
１（4.04ｇ、20ミリモル）を０℃で加え、撹拌を
３時間続けた。反応混合物を濾過して不溶性尿素
を除去し、濾過ケークを少量のDMFで洗浄した。
濾液と洗液とを合せて氷水800ml中に注加した。
沈澱を濾過により捕集すると表題化合物が淡灰色
粉末5.24ｇ（82％）が得られた。融点、189〜192
℃（分解）。 IR：νnax（KBr）cm-1 1815、1620、1540、1415、1090、1060、
1005、945、865、740。 UV：λnax（C2H5OH）nm（Ｅ１％ １cm） 246（580）、283ch（228）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 〔式中、R1は水素または通常のアミノ保護基
    であり、R2は水素、１〜４個の炭素原子を含む
    直鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭
    素原子を含むシクロアルキル基、あるいは式、
    【式】または【式】 （式中、R3は水素であり、R4およびR5はそれ
    ぞれ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、
    あるいはR4とR5とはそれらが結合している炭素
    原子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシ
    クロアルキリデン環であることができる）の基で
    あり、B1は通常のカルボキシル保護基であり、
    Ｚはクロロ、ブロモまたはヨードである〕の化合
    物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはエ
    ステル。 ２ Ｚがクロロまたはヨードであり、R2が（低
    級）アルキル、３〜５個の炭素原子のシクロアル
    キル、アルキル、プロパルギルである、特許請求
    の範囲第１項記載の化合物、あるいはその塩、水
    和物、溶媒和物またはエステル。 ３ R2がメチル、エチル、シクロペンチル、ア
    リルまたはプロパルギルである、特許請求の範囲
    第２項記載の化合物。 ４ B1が水素またはベンズヒドリル基であり、
    R1が水素またはトリチル基である、特許請求の
    範囲第３項記載の化合物。 ５ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
    アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
    トアミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１
    −イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエ
    ニルメチルである、特許請求の範囲第４項記載の
    化合物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物また
    はエステル。 ６ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
    アゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセ
    トアミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１
    −イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエ
    ニルメチルである、特許請求の範囲第４項記載の
    化合物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物また
    はエステル。 ７ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
    アゾール−３−イル）−２−シクロペンチルオキ
    シイミノアセトアミド〕−３−（３−ヨード−１−
    プロペン−１−イル）−３−セフエム−４−カル
    ボン酸ジフエニルメチルである、特許請求の範囲
    第４項記載の化合物、あるいはその塩、水和物、
    溶媒和物またはエステル。 ８ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
    アゾール−３−イル）−２−アリルオキシイミノ
    アセトアミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン
    −１−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
    フエニルメチルである、特許請求の範囲第４項記
    載の化合物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物
    またはエステル。 ９ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
    アゾール−３−イル）−２−プロパルギルオキシ
    イミノアセトアミド〕−３−（３−ヨード−１−プ
    ロペン−１−イル）−３−セフエム−４−カルボ
    ン酸ジフエニルメチルである、特許請求の範囲第
    ４項記載の化合物、あるいはその塩、水和物、溶
    媒和物またはエステル。 １０ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
    ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
    セトアミド〕−３−（３−クロロ−１−プロペン−
    １−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
    エニルメチルである、特許請求の範囲第４項記載
    の化合物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物ま
    たはエステル。 １１ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
    ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノア
    セトアミド〕−３−（３−クロロ−１−プロペン−
    １−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフ
    エニルメチルである、特許請求の範囲第４項記載
    の化合物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物ま
    たはエステル。 １２ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
    ジアゾール−３−イル）−２−シクロペンチルオ
    キシイミノアセトアミド〕−３−（３−クロロ−１
    −プロペン−１−イル）−３−セフエム−４−カ
    ルボン酸ジフエニルメチルである、特許請求の範
    囲第４項記載の化合物、あるいはその塩、水和
    物、溶媒和物またはエステル。 １３ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
    ジアゾール−３−イル）−２−アリルオキシイミ
    ノアセトアミド〕−３−（３−クロロ−１−プロペ
    ン−１−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸
    ジフエニルメチルである、特許請求の範囲第４項
    記載の化合物、あるいはその塩、水和物、溶媒和
    物またはエステル。 １４ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
    ジアゾール−３−イル）−２−プロパルギルオキ
    シイミノアセトアミド〕−３−（３−クロロ−１−
    プロペン−１−イル）−３−セフエム−４カルボ
    ン酸ジフエニルメチルである、特許請求の範囲第
    ４項記載の化合物、あるいはその塩、水和物、溶
    媒和物またはエステル。 １５ 式、 〔式中、R1は水素または通常のアミノ保護基
    であり、R2は水素、１〜４個の炭素原子を含む
    直鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭
    素原子を含むシクロアルキル基、あるいは式、
    【式】または【式】 （式中、R3は水素であり、R4およびR5はそれ
    ぞれ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、
    あるいはR4とR5とはそれらが結合している炭素
    原子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシ
    クロアルキリデン環であることができる）の基で
    あり、B1は通常のカルボン酸保護基であり、Ｚ
    はクロロ、ブロモまたはヨードである〕の化合
    物、あるいはその塩、水和物、溶媒和物またはエ
    ステルを製造する方法であて、式、 の化合物を式、 （式中、R1，R2およびB1は前記のとおりであ
    る）の化合物と反応させて式、 の化合物を生成させ、次いで式の化合物をヨウ
    化ナトリウムまたはヨウ化カリウムと反応させて
    式、 の化合物を生成させ、次に式の化合物をトリフ
    エニルホスフインと反応させて式、 の化合物を生成させるか、または式の化合物を
    トリフエニルホスフインと反応させて式の化合
    物と生成させ、次いで式の化合物を塩基と反応
    させて式、 の化合物を生成させ、次に式の化合物を
    ClCH2CHOと反応させて式、 の化合物を生成させ、次いで式の化合物をヨウ
    化ナトリウムまたはヨウ化カリウムと反応させて
    式の化合物を生成させるか、あるいは式の化
    合物を臭化ナトリウムまたは臭化カリウムと反応
    させて式、 の化合物を生成させ、最後にすべての保護基を常
    法により除去し、望むならば遊離酸化合物をその
    塩またはエステルに転化することを含む方法。
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