JPH0248544B2 - - Google Patents
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- JPH0248544B2 JPH0248544B2 JP55074404A JP7440480A JPH0248544B2 JP H0248544 B2 JPH0248544 B2 JP H0248544B2 JP 55074404 A JP55074404 A JP 55074404A JP 7440480 A JP7440480 A JP 7440480A JP H0248544 B2 JPH0248544 B2 JP H0248544B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- alkyl
- hydrogen
- general formula
- formula
- Prior art date
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本発明は、一般式（）
〔式中のＲは、水素、ω−アシルアミノアルキ
ル、ω−（アシルアミノ）−ω−（アミド）アルキ
ル、またはω−（アルコキシカルボニルアミノ）−
ω−（アルコキシカルボニルアルキルアミド）ア
ルキル、R″は、水素またはメトキシ基を表す。〕 で示される２−アミノインドレニン誘導体の製法
に関する。 さらに詳しく述べれば、一般式（） （式中のＲ、R″は前記と同じ意味で、R′は、水
素、トリフロロメチル、アルキル、アリール、ま
たはアルコキシ基である。） で示されるＮ−アシルアニリン誘導体とアルカリ
金属シアン化物を、非水溶媒中アミノ酸類あるい
は有機第一級アミンの塩の存在下で反応させるこ
とにより、極めて簡単に効率よく２−アミノイン
ドレニン誘導体を製造する方法を提供するもので
ある。 前記一般式（）で示される２−アミノインド
レニン誘導体は、文献上未知の化合物であり、そ
れ自身鎮痛、抗炎症、抗ヒスタミン、心臓血管拡
張、利尿および低血糖等の薬理作用が期待できる
だけでなく、２位のアミノ基、３位の水酸基から
種々の誘導体へ導きうる医薬合成の重要中間体と
しての意味をもつ。 従来より知られたこの種誘導体の製造方法とし
ては、次式（） で示されるイサチンを、グリニヤー試薬（Ｒ−
MgX）と反応させることにより、一旦次式（） （Ｒはアルキル、フエニル基等を表わす。） で示される３−ヒドロキシオキシインドール誘導
体へ導いた後、さらに２位にアミノ基を導入する
ことにより、前記した一般式（）で示される２
−アミノインドレニン誘導体の類似化合物を得る
ことが知られている。しかしながら、この従来方
法は、工業的規模における製造において反応制御
が難しく、また導入する基（前記したＲ）が制
約されるグリニヤー反応を用いるばかりか、反応
が２段より成り立つており、工業的に望ましいと
は到底言い難い。 本発明者らは、これら従来法のもつ欠点を克服
し、工業的規模においても安全かつ効果よく目的
物を製造する方法につき研究を重ねた結果、本発
明をなすに到つた。 本発明の方法によれば、前記した一般式（）
のＮ−アシルアニリン誘導体とアルカリ金属シア
ン化物を、非水溶媒中グリシン、アラニン等のア
ミノ酸類あるいは、たとえば炭素数１〜８のアル
キルアミンの無機酸ならびに有機酸塩の存在下反
応させることにより、簡単に目的物の２−アミノ
インドレニン誘導体を得ることができる。使用す
るアルカリ金属シアン化物としては、シアン化カ
リウム、シアン化ナトリウムが好ましく、このう
ち何れを用いても反応収率に差異はない。使用す
る溶媒は、特に後処理の点で、メタノール、エタ
ノール、プロパノール等低級アルカノールの中か
ら少くとも一種類選択されるが、低級アルカノー
ルと他の非水溶媒との混和物でもよい。またアミ
ノ酸類あるいは有機第一級アミンの塩の添加は、
本反応の収率に極めて重要な結果を与える。個々
の反応における至適アミノ酸類あるいは有機第一
級アミンの塩類の選択は一概に言えず、個々の反
応の予備的実験により決定されるが、平均してグ
リシン、アラニンは反応収率に良好な結果を与え
る。 参考として述べれば、本発明の方法に使用する
原料のＮ−アシルアニリン誘導体〔一般式（）〕
は、次のようにして容易に製造することができ
る。 すなわち、次式（） （式中のＲは前記と同じ意味である。） で示されるインドール誘導体を、たとえばメタノ
ール、エタノール等の低級アルカノール中、−80
〜50℃の温度条件下で一定量のオゾンで酸化し、
生成した過酸化物を単離することなく、続いてジ
メチルスルフイドで還元することにより、Ｎ−ホ
ルミルアニリン誘導体〔一般式（）、R′＝Ｈ〕
をほゞ定量的に製造することができる。また他の
Ｎ−アシルアニリン誘導体〔一般式（）、R′＝
アルキル〕は、Ｎ−ホルミルアニリン誘導体の加
水分解物またはオゾン酸化で生成した過酸化物の
トリフロロ酢酸処理により生じるアニリン誘導体
を、さらに適当なアシル化剤で処理することによ
り、容易に変換し製造することができる。 この際、使用する低級アルコール溶媒は市販の
ものをそのまゝ使用することも可能であるが、一
旦乾燥した方が副反応を抑え、反応収率に好結果
をもたらす。またオゾン酸化における反応の終点
は、紫外線吸収スペクトル（U.V）による原料の
消失により容易に知ることができるが、オゾンの
使用量は原料〔一般式（）〕１モルに対して
ほゞ1.1倍モルがよい。 このようにして得た原料（）は、前記した非
水溶媒中でアミノ酸類あるいは有機第一級アミン
の塩の存在下アルカリ金属シアン化物と反応させ
ることにより、最終目的物である２−アミノイン
ドレニン誘導体〔一般式（）〕へ導くことがで
きる。 使用する反応温度は、室温で充分反応が進むた
め、特別外部から加熱あるいは冷却する必要はな
いが、０〜50℃の温度範囲で行うのがよく、反応
は0.5〜24時間で完結する。 使用する原料化合物（）の種類は、式中のＲ
が水素、ω−アシルアミノアルキル、ω−（アシ
ルアミノ）−ω−（アミド）アルキル、またはω−
（アルコキシカルボニルアミノ）−ω−（アルコキ
シカルボニルアルキルアミド）アルキルであり、
R′は水素、トリフロロメチル、アルキル、アリ
ール、またはアルコキシであり、中でも水素、
R″は水素またはメトキシ基を用いた際、対応す
る目的物〔一般式（）〕の収率が特によい。例
を挙げれば、Ｒ、R′、R″が各々−
CH2NHCOCH3、−Ｈ、−OCH3；−CH（CONH2）
NHCOCH3、−Ｈ、−Ｈ；−CH（NHCOOtBu）
CONH−CH2COO2H5、−Ｈ、−Ｈ；−Ｈ、−Ｈ、−
Ｈの時、収率は90％、90％、71％、82％と好結果
を与えた。 反応終了後の後処理は、既に結晶が析出してい
る場合、単に取するだけで目的物の純品を得る
ことも可能であるが、通常、溶媒の除去による結
晶化、ゲル過、シリカゲルあるいはセフアデツ
クスカラムクロマトグラフイー、イオン交換クロ
マトグラフイー、有機溶媒で抽出した後、再結晶
する方法等の常法による精製により、２−アミノ
インドレニン誘導体の純品を得ることができる。 このようにして得た最終目的物〔一般式（）〕
は、それ自身種々薬効領域における薬理活性が期
待できるのみでなく、２位のアミノ基、３位の水
酸基から多様な誘導体を導くことが可能な重要中
間体としての意味を持つ。 以下実施例でさらに詳細に説明するが、本発明
はこれら実施例の範囲に限定されるものではな
い。 実施例 １ Ｎ−〔２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メト
キシ−3H−インドール−３−イル〕エチルア
セトアミドの製造 原料のＮ−〔２−ホルムアミド−５−メトキシ
ベンゾイルエチル〕アセトアミドは、メラトニン
をメタノール中、−78℃でオゾン酸化し、ジメチ
ルスルフイドで還元した後、溶媒を蒸発すること
により得ることができた。 Ｎ−〔２−ホルムアミド−５−メトキシベンゾ
イルエチル〕アセトアミド106mg（0.4ｍmol）、
グリシン30mg（0.4ｍmol）、シアン化カリウム27
mg（0.4ｍmol）にメタノール２mlを加え、懸濁
液を約７時間室温条件で十分に撹拌した。時間の
経過と共に懸濁物は次第に溶解した。反応終了
後、反応液を約２日間、−10℃以下に放置すると、
結晶メタノール１分子を含むＮ−〔２−アミノ−
３−ヒドロキシ−５−メトキシ−3H−インドー
ル−３−イル〕エチルアセトアミド96mg（収率約
90％）を得た。さらにメタノールより再結晶し
た。融点119〜120℃（分解）、UVλnax（MeOH）、
280、325nｍ 元素分析値（＋1MeOHとして計算した）
ル、ω−（アシルアミノ）−ω−（アミド）アルキ
ル、またはω−（アルコキシカルボニルアミノ）−
ω−（アルコキシカルボニルアルキルアミド）ア
ルキル、R″は、水素またはメトキシ基を表す。〕 で示される２−アミノインドレニン誘導体の製法
に関する。 さらに詳しく述べれば、一般式（） （式中のＲ、R″は前記と同じ意味で、R′は、水
素、トリフロロメチル、アルキル、アリール、ま
たはアルコキシ基である。） で示されるＮ−アシルアニリン誘導体とアルカリ
金属シアン化物を、非水溶媒中アミノ酸類あるい
は有機第一級アミンの塩の存在下で反応させるこ
とにより、極めて簡単に効率よく２−アミノイン
ドレニン誘導体を製造する方法を提供するもので
ある。 前記一般式（）で示される２−アミノインド
レニン誘導体は、文献上未知の化合物であり、そ
れ自身鎮痛、抗炎症、抗ヒスタミン、心臓血管拡
張、利尿および低血糖等の薬理作用が期待できる
だけでなく、２位のアミノ基、３位の水酸基から
種々の誘導体へ導きうる医薬合成の重要中間体と
しての意味をもつ。 従来より知られたこの種誘導体の製造方法とし
ては、次式（） で示されるイサチンを、グリニヤー試薬（Ｒ−
MgX）と反応させることにより、一旦次式（） （Ｒはアルキル、フエニル基等を表わす。） で示される３−ヒドロキシオキシインドール誘導
体へ導いた後、さらに２位にアミノ基を導入する
ことにより、前記した一般式（）で示される２
−アミノインドレニン誘導体の類似化合物を得る
ことが知られている。しかしながら、この従来方
法は、工業的規模における製造において反応制御
が難しく、また導入する基（前記したＲ）が制
約されるグリニヤー反応を用いるばかりか、反応
が２段より成り立つており、工業的に望ましいと
は到底言い難い。 本発明者らは、これら従来法のもつ欠点を克服
し、工業的規模においても安全かつ効果よく目的
物を製造する方法につき研究を重ねた結果、本発
明をなすに到つた。 本発明の方法によれば、前記した一般式（）
のＮ−アシルアニリン誘導体とアルカリ金属シア
ン化物を、非水溶媒中グリシン、アラニン等のア
ミノ酸類あるいは、たとえば炭素数１〜８のアル
キルアミンの無機酸ならびに有機酸塩の存在下反
応させることにより、簡単に目的物の２−アミノ
インドレニン誘導体を得ることができる。使用す
るアルカリ金属シアン化物としては、シアン化カ
リウム、シアン化ナトリウムが好ましく、このう
ち何れを用いても反応収率に差異はない。使用す
る溶媒は、特に後処理の点で、メタノール、エタ
ノール、プロパノール等低級アルカノールの中か
ら少くとも一種類選択されるが、低級アルカノー
ルと他の非水溶媒との混和物でもよい。またアミ
ノ酸類あるいは有機第一級アミンの塩の添加は、
本反応の収率に極めて重要な結果を与える。個々
の反応における至適アミノ酸類あるいは有機第一
級アミンの塩類の選択は一概に言えず、個々の反
応の予備的実験により決定されるが、平均してグ
リシン、アラニンは反応収率に良好な結果を与え
る。 参考として述べれば、本発明の方法に使用する
原料のＮ−アシルアニリン誘導体〔一般式（）〕
は、次のようにして容易に製造することができ
る。 すなわち、次式（） （式中のＲは前記と同じ意味である。） で示されるインドール誘導体を、たとえばメタノ
ール、エタノール等の低級アルカノール中、−80
〜50℃の温度条件下で一定量のオゾンで酸化し、
生成した過酸化物を単離することなく、続いてジ
メチルスルフイドで還元することにより、Ｎ−ホ
ルミルアニリン誘導体〔一般式（）、R′＝Ｈ〕
をほゞ定量的に製造することができる。また他の
Ｎ−アシルアニリン誘導体〔一般式（）、R′＝
アルキル〕は、Ｎ−ホルミルアニリン誘導体の加
水分解物またはオゾン酸化で生成した過酸化物の
トリフロロ酢酸処理により生じるアニリン誘導体
を、さらに適当なアシル化剤で処理することによ
り、容易に変換し製造することができる。 この際、使用する低級アルコール溶媒は市販の
ものをそのまゝ使用することも可能であるが、一
旦乾燥した方が副反応を抑え、反応収率に好結果
をもたらす。またオゾン酸化における反応の終点
は、紫外線吸収スペクトル（U.V）による原料の
消失により容易に知ることができるが、オゾンの
使用量は原料〔一般式（）〕１モルに対して
ほゞ1.1倍モルがよい。 このようにして得た原料（）は、前記した非
水溶媒中でアミノ酸類あるいは有機第一級アミン
の塩の存在下アルカリ金属シアン化物と反応させ
ることにより、最終目的物である２−アミノイン
ドレニン誘導体〔一般式（）〕へ導くことがで
きる。 使用する反応温度は、室温で充分反応が進むた
め、特別外部から加熱あるいは冷却する必要はな
いが、０〜50℃の温度範囲で行うのがよく、反応
は0.5〜24時間で完結する。 使用する原料化合物（）の種類は、式中のＲ
が水素、ω−アシルアミノアルキル、ω−（アシ
ルアミノ）−ω−（アミド）アルキル、またはω−
（アルコキシカルボニルアミノ）−ω−（アルコキ
シカルボニルアルキルアミド）アルキルであり、
R′は水素、トリフロロメチル、アルキル、アリ
ール、またはアルコキシであり、中でも水素、
R″は水素またはメトキシ基を用いた際、対応す
る目的物〔一般式（）〕の収率が特によい。例
を挙げれば、Ｒ、R′、R″が各々−
CH2NHCOCH3、−Ｈ、−OCH3；−CH（CONH2）
NHCOCH3、−Ｈ、−Ｈ；−CH（NHCOOtBu）
CONH−CH2COO2H5、−Ｈ、−Ｈ；−Ｈ、−Ｈ、−
Ｈの時、収率は90％、90％、71％、82％と好結果
を与えた。 反応終了後の後処理は、既に結晶が析出してい
る場合、単に取するだけで目的物の純品を得る
ことも可能であるが、通常、溶媒の除去による結
晶化、ゲル過、シリカゲルあるいはセフアデツ
クスカラムクロマトグラフイー、イオン交換クロ
マトグラフイー、有機溶媒で抽出した後、再結晶
する方法等の常法による精製により、２−アミノ
インドレニン誘導体の純品を得ることができる。 このようにして得た最終目的物〔一般式（）〕
は、それ自身種々薬効領域における薬理活性が期
待できるのみでなく、２位のアミノ基、３位の水
酸基から多様な誘導体を導くことが可能な重要中
間体としての意味を持つ。 以下実施例でさらに詳細に説明するが、本発明
はこれら実施例の範囲に限定されるものではな
い。 実施例 １ Ｎ−〔２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メト
キシ−3H−インドール−３−イル〕エチルア
セトアミドの製造 原料のＮ−〔２−ホルムアミド−５−メトキシ
ベンゾイルエチル〕アセトアミドは、メラトニン
をメタノール中、−78℃でオゾン酸化し、ジメチ
ルスルフイドで還元した後、溶媒を蒸発すること
により得ることができた。 Ｎ−〔２−ホルムアミド−５−メトキシベンゾ
イルエチル〕アセトアミド106mg（0.4ｍmol）、
グリシン30mg（0.4ｍmol）、シアン化カリウム27
mg（0.4ｍmol）にメタノール２mlを加え、懸濁
液を約７時間室温条件で十分に撹拌した。時間の
経過と共に懸濁物は次第に溶解した。反応終了
後、反応液を約２日間、−10℃以下に放置すると、
結晶メタノール１分子を含むＮ−〔２−アミノ−
３−ヒドロキシ−５−メトキシ−3H−インドー
ル−３−イル〕エチルアセトアミド96mg（収率約
90％）を得た。さらにメタノールより再結晶し
た。融点119〜120℃（分解）、UVλnax（MeOH）、
280、325nｍ 元素分析値（＋1MeOHとして計算した）
【表】
実施例 ２
の製造。
Aht：アミノヒドロキシトリプトフアンの略
N〓−アセチル−Ｌ−トリプトフアンアミドを
常法にしたがつてオゾン酸化して得たN〓−アセ
チル−N′−ホルミル−Ｌ−キヌレニンアミド139
mg（0.5ｍmol）、シアン化カリウム40mg（0.55ｍ
mol）、グリシン38mg（0.5ｍmol）を４mlのメタ
ノールに懸濁し、激しく撹拌した。一夜撹拌する
と均一溶液となつた。減圧下に溶媒を留去し、残
渣を水から再結晶し、Ac−Aht−NH2120mg（収
率90％）を得た。融点191℃（分解）。 実施例 ３ の製造。 出発原料N〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
N′−ホルミル−Ｌ−キヌレニル−グリシンエチ
ルエステル（tBoc−NFK−Gly−OEt）は、常
法によりtBoc−TRT−Gly−OEtをオゾン酸化
して得た。 tBoc−NFK−Gly−OEt211mg（0.5ｍmol）、
KCN35mg（0.5ｍmol）、グリシン38mg（0.5ｍ
mol）をエタノール５mlに懸濁し、一液激しく撹
拌した。反応開始後約３時間で均一な溶液となる
が、さらに撹拌を続けると再び懸濁物を生じた。
反応終了後、懸濁物を−10℃以下に放置すると、
ｔ−Boc−Aht−Gly−OEtが針状晶として析出
した。結晶を別し、水洗した後、純粋なｔ−
Boc−Aht−Gly−OEt149mg（収率71％）を得
た。融点134〜135℃（分解）。 実施例 ４ ２−アミノ−３−メチル−3H−インドール−
３−オルの製造 Ｏ−Ｈ−アセチルアミノアセトフエノン177.2
mg（１ｍmol）を３mlのメタノールに溶解させ、
これに細かく砕いたグリシン75mg（１ｍmol）と
シアン化カリウム67mg（１ｍmol）を加え、均一
な溶液になるまで激しく撹拌した。室温で約24時
間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に
水約２mlを加え、−５℃以下で一夜放置し、２−
amino−３−methyl−3H−indol−３−olの結晶
145mg（収率82％）を得た。融点200〜202℃（分
解）。 UV〔λH〜O nax（ｎｍ）〕： PH＞11、270（logε＝3.92）、280（肩）、305（log
ε
＝3.45） PH＜５、215、261.5（logε＝3.73）、292（logε＝
3.48） IR（KBr、cm-1）：3350、3150、1664、1550、
1215、1095、750
常法にしたがつてオゾン酸化して得たN〓−アセ
チル−N′−ホルミル−Ｌ−キヌレニンアミド139
mg（0.5ｍmol）、シアン化カリウム40mg（0.55ｍ
mol）、グリシン38mg（0.5ｍmol）を４mlのメタ
ノールに懸濁し、激しく撹拌した。一夜撹拌する
と均一溶液となつた。減圧下に溶媒を留去し、残
渣を水から再結晶し、Ac−Aht−NH2120mg（収
率90％）を得た。融点191℃（分解）。 実施例 ３ の製造。 出発原料N〓−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
N′−ホルミル−Ｌ−キヌレニル−グリシンエチ
ルエステル（tBoc−NFK−Gly−OEt）は、常
法によりtBoc−TRT−Gly−OEtをオゾン酸化
して得た。 tBoc−NFK−Gly−OEt211mg（0.5ｍmol）、
KCN35mg（0.5ｍmol）、グリシン38mg（0.5ｍ
mol）をエタノール５mlに懸濁し、一液激しく撹
拌した。反応開始後約３時間で均一な溶液となる
が、さらに撹拌を続けると再び懸濁物を生じた。
反応終了後、懸濁物を−10℃以下に放置すると、
ｔ−Boc−Aht−Gly−OEtが針状晶として析出
した。結晶を別し、水洗した後、純粋なｔ−
Boc−Aht−Gly−OEt149mg（収率71％）を得
た。融点134〜135℃（分解）。 実施例 ４ ２−アミノ−３−メチル−3H−インドール−
３−オルの製造 Ｏ−Ｈ−アセチルアミノアセトフエノン177.2
mg（１ｍmol）を３mlのメタノールに溶解させ、
これに細かく砕いたグリシン75mg（１ｍmol）と
シアン化カリウム67mg（１ｍmol）を加え、均一
な溶液になるまで激しく撹拌した。室温で約24時
間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に
水約２mlを加え、−５℃以下で一夜放置し、２−
amino−３−methyl−3H−indol−３−olの結晶
145mg（収率82％）を得た。融点200〜202℃（分
解）。 UV〔λH〜O nax（ｎｍ）〕： PH＞11、270（logε＝3.92）、280（肩）、305（log
ε
＝3.45） PH＜５、215、261.5（logε＝3.73）、292（logε＝
3.48） IR（KBr、cm-1）：3350、3150、1664、1550、
1215、1095、750
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中のＲは、水素、ω−アシルアミノアルキ
ル、ω−（アシルアミノ）−ω−（アミド）アルキ
ル、またはω−（アルコキシカルボニルアミノ）−
ω−（アルコキシカルボニルアルキルアミド）ア
ルキル、R′は、水素、トリフロロメチル、アル
キル、アリール、またはアルコキシ、R″は、水
素またはメトキシ基を表す。〕 で示されるＮ−アシルアニリン誘導体とアルカリ
金属シアン化物を、非水溶媒中アミノ酸あるいは
有機第一級アミン塩の存在下で反応させることを
特徴とする一般式（） （式中、Ｒ、R″は、前記と同じ意味である。）で
示される２−アミノインドレニン誘導体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7440480A JPS572271A (en) | 1980-06-04 | 1980-06-04 | Preparation of 2-aminoindolenine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7440480A JPS572271A (en) | 1980-06-04 | 1980-06-04 | Preparation of 2-aminoindolenine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS572271A JPS572271A (en) | 1982-01-07 |
| JPH0248544B2 true JPH0248544B2 (ja) | 1990-10-25 |
Family
ID=13546209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7440480A Granted JPS572271A (en) | 1980-06-04 | 1980-06-04 | Preparation of 2-aminoindolenine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS572271A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8980926B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-03-17 | Genzyme Corporation | 2-aminoindole compounds and methods for the treatment of malaria |
-
1980
- 1980-06-04 JP JP7440480A patent/JPS572271A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS572271A (en) | 1982-01-07 |
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