JPH0248549B2

JPH0248549B2 -

Info

Publication number: JPH0248549B2
Application number: JP55094943A
Authority: JP
Inventors: Goodon Koorudoeru Arubaato; Richaado Charando Sutanrei; Chaaruzu Kotsupu Furederitsuku; Binsento Denyaa Kuraibu; Maikuru Gurahamu Uookaa Jon; Uitetsukaa Nooman
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1979-07-13
Filing date: 1980-07-11
Publication date: 1990-10-25
Also published as: DE3072103D1; IL60550A0; IT8049233A0; JPS5632416A; IT1207128B; NZ194328A; EP0022578A1; CA1150632A; AU6032780A; EP0022578B1; IL60550A; ZA804196B; AU537499B2; DK302880A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は異項環化合物よりなる局所投与用医薬
組成物、その製造方法、ヒトを含めた哺乳類に対
する抗炎症剤としてのその医薬的使用、ならびに
とくに有用な薬理学的性質を示す新規異項環化合
物に関する。本発明における異項環化合物は式（）で表される化合物およびその酸付加塩である。式中、Arはそれぞれトリフルオロメチル、フ
ルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選ばれ
る同一または異種の置換基により環の１個または
２個の位置が置換されていてもよいピリジルまた
はフエニルであり、R¹は水素および１個から４
個までの炭素原子を有するアシルから選ばれ、
R⁴およびR⁵は同一または異種であつてそれぞれ
水素および１個から４個までの炭素原子を有する
アルキルから選ばれる。式（）の異項環化合物は英国特許第1324687
号に包含され、鎮痙作用を持つとされている一群
の化合物の一部である。また式（）の異項環化
合物の一部は英国特許第1515500号、第679678号
および第679677号において化学的中間体として公
知である。また、Biochem Pharmacol（1979）、
28、1959−1961には、この種の式（）の異項環
化合物のひとつ、すなわち３−アミノ−１−（ｍ
−トリフルオロメチルフエニル）ピラゾール−２
−インがラツトに経口投与した場合、カラゲニン
浮腫法で抗炎症作用を示すことが明らかにされて
いる。関連する１−アルキル−３−アミノ−５−
アリールピラゾール−２−インが抗炎症、鎮痛、
下熱活性を有することが英国特許第1294035号に
開示されている。本発明は、式（）の異項環化合物が局所的に
投与した場合、哺乳類において強力な抗炎症活性
を示すこと、またこの活性は、その全身（たとえ
ば経口）投与またはある種の他の局所用抗炎症剤
の投与時にみられる副作用を発現しない用量にお
いて発揮されることを発見し、完成されたもので
ある。英国特許第1294035号に開示された化合物
に比べ、式（）の異項環化合物はさらに強力な
抗炎症活性を示し、また式（）の異項環化合物
の一部は３−アミノ−１−（ｍ−トリフルオロメ
チルフエニル）ピラゾール−２−インに比し、ア
ラキドン代謝のリポキシゲナーゼ経路により選択
的な阻害作用を示す。式（）の異項環化合物の
局所投与時における抗炎症活性は、英国特許第
1324687号における鎮痙活性の開示からは全く予
測し得ないことである。GoodmanおよびGilman
のThe Pharmacological Basis of
Therapeutics、５版、Macmillan（1975）、514−
532頁に記載された鎮痙剤で抗炎症作用を慈つも
のはひとつもない。さらに驚くべきことに、本発
明の異項環化合物はアスピリン様（すなわち末梢
性）の、非中枢性鎮痛活性を有することが明らか
にされている。式（）において好ましい異項環化合物はAr
が３−置換フエニル、４−置換フエニル、３，４
−ジ置換フエニルおよび５−置換ピリジルから選
ばれ、R¹は水素およびアセチルから選ばれ、R⁴
およびR⁵は同一または異種であつてそれぞれ水
素およびメチルから選ばれる化合物である。Ar
が置換フエニルである場合、Arは３−もしくは
４−トリフルオロメチルフエニルまたは３−、４
−もしくは３，４−位が１個もしくは２個のフル
オロ、クロロもしくはブロモで置換されたフエニ
ルであることが好ましい。とくに好ましい式
（）の異項環化合物はArが４−フルオロ、４−
クロロ、４−ブロモおよび３−トリフルオロメチ
ルから選ばれる１個または２個の置換基で置換さ
れたフエニルならびに５−クロロ、５−ブロモお
よび５−ヨードから選ばれる１個の置換基で置換
されたピリジルから選ばれる化合物である。たと
えば３−アミノ−１−（ｍ−トリフルオロメチル
フエニル）−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−
（ｍ−トリフルオロ−ｐ−クロロフエニル）−２−
ピラゾリン、３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフ
エニル）−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（ｍ
−トリフルオロメチル−ｐ−ブロモフエニル）−
２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（５−クロロ
−２−ピリジル）−２−ピラゾリン、３−アミノ
−１−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−ピラゾ
リン、３−アミノ−１−（５−ヨード−２−ピリ
ジル）−２−ピラゾリンおよび−Ｎ−アセチルア
ミノ−１−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）−
２−ピラゾリンが好ましい。とくに好ましい式（）の異項環化合物には
R¹およびR²がそれぞれ水素である化合物、たと
えば３−アミノ−１−（ｍ−トリフルオロメチル
フエニル）−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−
（ｍ−トリフルオロメチル−ｐ−クロロフエニル）
−２−ピラゾリンおよび３−アミノ−１−（ｐ−
フルオロフエニル）−２−ピラゾリンがある。また、とくに好ましい式（）の異項環化合物
としては、R⁴およびR⁵の一方がメチルである化
合物、たとえば３−アミノ−１−（ｐ−フルオロ
フエニル）−４−メチル−２−ピラゾリンおよび
３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフエニル）−５−
メチル−２−ピラゾリンを挙げることができる。医薬として使用する場合、式（）の異項環化
合物の酸付加塩は薬理学的にも製薬学的にも許容
される酸付加塩でなければならない。しかし許容
されない塩も許容される塩の塩基を製造するのに
使用するのが便利で、本発明の範囲内に包含され
る。許容される塩は有機酸、とくにジカルボン酸
から誘導される。薬理学的および製薬学的に許容
される塩、すなわち医薬として許容される塩に
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、シ
ユウ酸、フマール酸、マレイン酸、グリコール
酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スル
ホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホ
ン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−
２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸から製
造される塩が包含される。式（）の異項環化合物は類似構造の化合物の
製造方法として公知の任意の方法によつて製造す
ることができる。式（）においてR¹が水素である化合物の製
造に適応な方法には、式（） Ar−NH・NH₂ （）で示される化合物を、式（） R⁵CH＝Ｃ（R⁴）CH （）（式中Ar、R⁴およびR⁵は先に式（）について
定義したと同じである）で示されるアクリロニト
リルと反応させる方法がある。この反応は本技術分野において公知の標準方法
により行うことができる。アルカノールたとえば
エタノールのような極性溶媒中、エタノール中ナ
トリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基の
存在下、加熱または冷却しながらあるいは加熱ま
たは冷却しないで、所望により窒素雰囲気下に行
うのが便利である。式（）においてR¹が先に定義したようなア
シルである化合物の製造に適当な方法には、式
（）においてR¹が水素であり、Ar、R⁴および
R⁵が先に定義したとおりである化合物をアシル
化する方法がある。アシル化は標準方法により行
うことができる。たとえば適当な酸無水物たとえ
ば無水酢酸、酸ハライドたとえばアセチルクロラ
イドまたは混合無水物たとえばギ酸中無水酢酸と
の反応により行われる。反応７非反応性溶媒たと
えばクロロホルム中、必要な場合には加熱（60〜
80℃）して、あるいは低温での反応が好ましい場
合には溶媒なしで実施できる。アシル化はまたブ
チルリチウムと反応させ、ついで適当なカルボン
酸エステルたとえば酪酸エチルエステルと反応さ
せても実施することができる。また別法として、式（）においてArがフエ
ニルまたは置換フエニルである異項環化合物は、
G.F.DuffinおよびJ.D.Kendall：J.Chem Soc
（1954）、411〜412の方法によつて製造できる。た
とえば式（）（式中またはＹの一方はＮ＝NArであり、Ｘが
Ｎ＝NArの場合Ｙは水素、ＹがＮ＝NArの場合
ＸはNHR¹であり、Ar、R⁴、R⁵およびR¹は先に
定義したとおりである）。で表される化合物を亜
鉛とカルボン酸たとえば酢酸、または塩化第一錫
と鉱酸たとえば塩酸のような還元剤により、非反
応性極性溶媒たとえばエタノールのようなアルカ
ノール中で還元して製造できる。また、式（）の異項環化合物は英国特許第
1324687号記載の方法により、たとえば式（）（式中Ar、R⁴およびR⁵は式（）について定義
したとおりである）で示される１，２，４−オキ
サジアゾールをたとえばナトリウムエトキシレー
トで緩和に還元してR¹がアシルである化合物に
導くことによつても製造できる。たとえば水酸化
ナトリウムを用いてさらに加水分解するとR¹が
水素である化合物が得られる。あるいは式（）で示される化合物をピリジルのような溶媒中、ト
ルエンスルホニルクロライドのような試薬と反応
させても製造できる。この種の任意の方法で製造された式（）の異
項環化合物は所望により、他の任意所望の式
（）の化合物に変換することができる。たとえ
ば式（）においてR¹がアシルである化合物は
相当するR¹が水素である化合物に変換すること
ができ、またその逆も可能である。式（）の異項環化合物はヒトを含めた哺乳類
の炎症の治療および予防に使用することができ、
慢性関節リウマチ、リウマチ性背椎炎、骨関節
炎、痛風性関節炎、アジユバント関節炎およびそ
の他の関節炎症状、炎症関節、湿疹、乾癬または
その他の炎症性皮膚症状たとえば日焼け、炎症性
眼症状たとえば結膜炎、ならびに炎症に伴う発
熱、疼痛および他の症状の緩解に局所投与でき
る。局所投与とは非全身性投与を意味し、式（）
の異項環化合物の表皮への外的適用、口腔への外
的適用、この種の化合物の耳、眼および鼻への点
滴投与など、化合物が有意に血流内へは入らない
投与経路を包含する。全身投与とは経口、静脈
内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。式（）の化合物（以下活性成分という）の治
療効果に必要な量はもちろん、選ばれた化合物の
種類、炎症症状の性質、重篤度および治療される
動物の種類によつて変化し、最終的には医師の処
方により決定される。活性成分の適当な抗炎症用
量は体重１Kgあたり塩基1nｇから500mgまでであ
る。とくに好ましい投与量は哺乳類の体重１Kgあ
たり10nｇから５mgであり、たとえば0.1から2μ
ｇ／Kgを必要に応じて４時間間隔で投与される。
皮膚に適用する場合、１回に活性成分1μｇから
数mg、好ましくは10から100μｇまでを適用する。活性成分は原料化合物のまま単独で投与するこ
ともできるが、医薬組成物として投与するのが好
ましい。活性成分は組成物重量に対し0.001％か
ら10％までを含有させることができるが、通常は
５％Ｗ／Ｗを越えず、0.1％Ｗ／Ｗから１％Ｗ／
Ｗまでとするのが好ましい。組成物の残部は１種
または２種以上の許容される担体および所望によ
り他の治療用成分である。担体は組成物の他の成
分と適合性を有するという意味で、また患者に有
害作用を与えないという意味で、すなわち医薬と
して許容されるものでなければならない。局所投与に適した組成物には、皮膚を通して炎
症部位に滲透させるのに適した液体または半液体
製剤、たとえば塗膏剤、ローシヨン、クリーム、
軟膏またはペースト、および眼、耳または鼻に投
与するのに適した点滴剤がある。本発明の点滴剤は滅菌した水または油性溶液ま
たは懸濁液からなり、活性成分を殺細菌および／
または殺菌剤および／または他の任意の防腐剤、
および好ましくは界面活性剤を含む適当な水性溶
液に溶解させることにより製造できる。得られた
溶液をついで過して澄明にし、適当な容器に移
し、ついでシールし、オートクレーブでまたは98
〜100℃に0.5時間保持することにより滅菌する。
また、この溶液は過により滅菌し、無菌的に容
器に移してもよい。この点滴剤に含有させるのに
適した殺細菌剤および殺菌剤の例としてはフエニ
ル水銀ナイトレートまたはアセテート（0.002
％）、ベンザルコニウムクロライド（0.01％）お
よびクロルヘキシジンアセテート（0.01％）を挙
げることができる。油性溶液の製造に適した溶媒
としては、グリセロール、希アルコールおよびプ
ロピレングリコールがある。本発明のローシヨンには皮膚または眼に適用す
るのに適したローシヨンがある。眼ローシヨンは
所望により殺細菌剤を含有する滅菌水溶液からな
り、点滴剤の場合と同様の方法により製造でき
る。皮膚に適用するローシヨンまたは塗膏剤の場
合、乾燥を促進し、皮膚に涼感を与える薬剤たと
えばアルコールもしくはアセトン、および／また
は水分保存剤たとえばグリセロール、または油た
とえばひまし油もしくは落花生油を添加すること
もできる。本発明のクリーム、軟膏またはペーストは活性
成分の外用半固体製剤である。この種の製剤は活
性成分を微粉末としてそのまま、あるいは水性ま
たは非水性液体の溶液または懸濁液として、適当
な機械を用い、脂性または非脂性基剤と混合する
ことにより製造できる。基剤には硬質、軟質もし
くは流動パラフインのような炭化水素、グリセロ
ール、密蝋、金属石けん、粘漿剤、天然油脂たと
えばアーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、
ひまし油もしくはオリーブ油、羊脂もしくはその
誘導体、または脂肪族たとえばステアリン酸もし
くはオレイン酸と、アルコールたとえばプロピレ
ングリコールまたはマクロゴールよりなる。この
製剤には任意の適当な界面活性剤たとえば陰イオ
ン、陽イオンまたは非イオン界面活性剤、たとえ
ばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチ
レン誘導体と添加することができる。懸濁剤たと
えば天然ゴム、セルロース誘導体または無機物質
たとえば微粉末シリカ、およびその他の成分たと
えばラノリンを添加することもできる。本発明はしたがつて、以下の各項を提供するも
のである。 (a) 式（）の新規異項環化合物およびその酸付
加塩 (b) 上述の式（）の化合物の製造方法 (c) 式（）の化合物またはその医薬的に許容さ
れる塩の非毒性、抗炎症有効量、およびその医
薬的に許容される担体を含有する、局所投与に
適当な医薬組成物 (d) 上記医薬組成物の製造方法 (e) 哺乳類の炎症の治療または予防に使用するた
めの活性成分としての式（）の異項環化合物 (f) 必要時に哺乳類に局所投与される式（）の
異項環化合物 (g) ヒトを含む哺乳類に式（）の化合物の非毒
性、抗炎症有効量を局所投与する炎症の予防ま
たは治療方法次に本発明を以下の実施例によりさらに詳細に
説明するが、本実施例は本発明を例示するもので
あつて、本発明をいかなる意味でも限定するもの
ではない。温度はすべて摂氏で表示した。例１３−アミノ−１−ｍ−トリフルオロメチルフエ
ニルピラゾール−２−インの製造Ａトリフルオロメチルフエニルヒドラジンの製
造ｍ−アミノベンゼントリフルオライド
（48.34ｇ、0.3モル）を冷却し、濃塩酸（137
ml）を滴加、処理した。ペーストを0゜で撹拌
し、硝酸ナトリウム（19.1ｇ）の水（137ml）
溶液を０〜5゜で撹拌しながら滴加した。ほぼ澄
明な溶液が得られた。ついで塩化第一錫二水和
物（191.3ｇ）の濃塩酸（137ml）溶液を０〜
10゜で撹拌しながら滴加した。固体の錫錯化合物を過した。ついでこの固
体を氷冷した10N−水酸化ナトリウム（２）
に少量ずつ加え、油状物をジクロロメタンに集
めた。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、過し、蒸発乾固し、真空中で蒸
留すると標記化合物（沸点83〜108゜／0.8mm）
が得られた。Ｂ３−アミノ−１−ｍ−トリフルオロメチルフ
エニルピラゾール−２−インの製造ナトリウム（0.50ｇ）を無水エタノール（25
ml）に溶解した。例1Aで得られたｍ−トリフ
ルオロメチルフエニルヒドラジン（17.6ｇ、
0.1モル）を、上の澄明溶液に撹拌下滴加した。
桃色に着色した。この溶液を氷冷し、アクリロ
ニトリル（6.4ml）を滴加した。澄明な桃色澄
液をついで還流下に６時間撹拌し、冷却すると
結晶性の固体が得られた。固体を過した。シ
クロヘキサン（約400ml）から再結晶し、0.05
mm／0.5時間乾燥すると融点107〜108゜の標記化
合物が得られた（メトラーによる融点109.1゜、
90゜からはじめて20／分）。元素分析：計算
値；C₁₀H₁₀F₃NとしてC52.40、H4.40、
N18.33、分析値；C52.69、H4.47、N18.27。例２〜20 例１に記載したと同じ方法で以下の化合物が製
造された。例２：３−アミノ−１−ｐ−ブロモフエニル−
２−ピラゾリン、融点123〜125゜。例３：３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフ
エニル）ピラゾール−２−イン、融点184〜185゜
（発泡）。例４：３−アミノ−１−ｍ−クロロフエニル−
２−ピラゾリン、融点129〜130゜（分解）。例５：３−アミノ−１−０−クロロフエニル−
２−ピラゾリン、融点104〜105゜。例６：３−アミノ−１−ｐ−クロロフエニル−
２−ピラゾリン、融点149〜151゜例７：３−アミノ−１−フエニル−２−ピラゾ
リン、融点164〜166゜例８：３−アミノ−１−（４−トリフルオロメ
チルフエニル）−２−ピラゾリン、融点150〜151゜
（分解）例９：３−アミノ−１−（３，５−ジクロロフ
エニル）−２−ピラゾリン、融点159.5〜160.5゜例10：３−アミノ−１−（４−クロロ−３−ト
リフルオロメチル）フエニル−２−ピラゾリン、
融点146〜147゜例11：３−アミノ−１−ｐ−フルオロフエニル
−２−ピラゾリン、融点114〜115゜例12：３−アミノ−４−メチル−１−（３−ト
リフルオロメチル）フエニル−２−ピラゾリン、
融点73〜74゜例13：３−アミノ−１−ｐ−フルオロフエニル
−４−メチル−２−ピラゾリン、融点121〜123゜例14：３−アミノ−５−メチル−１−フエニル
−２−ピラゾリン、融点101〜103゜例15：３−アミノ−５−エチル−１−フエニル
−２−ピラゾリン、融点119〜121゜例16：３−アミノ−１−ｍ−クロロフエニル−
４−エチル−２−ピラゾリン、融点84〜85゜例17：３−アミノ−１−ｐ−クロロフエニル−
５−エチル−２−ピラゾリン、融点112〜114゜例18：３−アミノ−１−ｐ−フルオロフエニル
−５−メチル−２−ピラゾリン、融点133〜135゜例19：３−アミノ−４−メチル−１−フエニル
−２−ピラゾリン、融点81〜83゜例20：３−アミノ−１−ｐ−クロロフエニル−
４−メチル−２−ピラゾリン、融点113〜115゜例 21 ３−アミノ−１−ｍ−トリフルオロメチルフエ
ニルピラゾール−２−イン塩酸塩の製造例１で得られた３−アミノ−１−ｍ−トリフル
オロメチルフエニルピラゾール−２−イン（4.48
ｇ、0.02モル）を1N−塩酸（20ml）に溶解した。
淡橙色の溶液をついで真空中で蒸発乾固した。固
体残留物を５％メタノール含有エタノールに溶解
し、真空中で再び蒸発乾固し、この操作を３回く
り返した。固体を0.1mm、室温で30分間乾燥した。
５％メタノール含有エタノールから再結晶すると
標記化合物が得られた。融点192〜193゜、元素分
析：C₁₀H₁₁F₃ClN₃として計算値；C42.51、
H4.17、N15.81、分析値；C45.04、H4.06、N15.8 例 22〜24 例21に記載した方法にしたがい、以下の化合物
を製造した。例22：３−アミノ−１−（２，６−ジクロロフ
エニル）ピラゾール−２−イン塩酸塩−水和物、
融点224〜225゜（分解）例23：３−アミノ−１−ｍ−クロロフエニル−
５−メチル−２−ピラゾリントルエン−ｐ−スル
ホン酸塩、融点170〜171゜例24：３−アミノ−１−ｐ−クロロフエニル−
５−メチル−２−ピラゾリン塩酸塩、融点182〜
184゜例 25 ３−アミノ−１−（２−ピリジル）−２−ピラゾ
リンの製造ナトリウム（50mg、0.43原子）の乾燥無水エタ
ノール（２ml）溶液に、窒素雰囲気下、２−ヒド
ラジノピリジン（0.545ｇ）を滴加した。アクリ
ロニトリル（0.265ｇ、0.32ml、１モル）を滴加
し、得られた溶液を蒸気浴上で４時間加熱した。
反応混合物を冷却すると、結晶が一部生成し、水
（10ml）で処理すると固体の懸濁液が得られた。
この固体を集め、水洗した。エタノール（約５
ml）から再結晶すると、標記化合物、融点168〜
169.5゜が得られた。薄層クロマトグラフイー：
Al₂O₃上、クロロホルムでRf0.18に１個のスポツ
トを示した。例 26および27 例25に記載した方法にしたがい、以下の化合物
が製造された。例26：３−アミノ−１−（４−ピリジル）−２−
ピラゾリン、融点286〜287゜（分解）例27：３−アミノ−１−（３−ピリジル）−２−
ピラゾリン、融点164〜166゜例 28 ３−アミノ−１−（２−ピリジル）−２−ピラゾ
リン臭化水素酸塩の製造例25で得られた３−アミノ−１−（２−ピリジ
ル）−２−ピラゾリン（100ml）を５％メタノール
含有エタノール（１ml）にとり、過剰の濃臭化水
素酸水溶液で処理した。生成した結晶の懸濁液を
ジエチルエーテル（約８ml）で希釈し、過し、
結晶をジエチルエーテル：エタノール中５％メタ
ノール（50：50）で洗浄した。液を濃縮し、ジ
エチルエーテルで処理するとさらに結晶が得られ
るが、これは捨てた。純粋な標記化合物（99mg）を水（１ml）に溶解
し、過剰の濃アンモニア水で処理し、0゜に放置し
て結晶を析出させた。濃水酸化カリウム水溶液を
少量を加え、ついで10分後に淡褐色の結晶を集
め、水洗した。融点168〜169.5゜例 29 ３−アセチルアミノ−１−（ｐ−クロロフエニ
ル）ピラゾール−２−インの製造３−アミノ−１−（ｐ−クロロフエニル）ピラ
ゾール−２−イン（５ｇ）を室温で無水酢酸
（4.0ml）に加えた。ガラス棒で撹拌すると混合物
は温かくなり、濃赤色の液体を与えた。この混合
物をジクロロメタン（100ml）にとり、洗浄し
（水100ml、飽和重炭酸ナトリウム溶液100ml、水
100ml）、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中
で除去すると、標記化合物が得られた（融点171
〜173゜）。例 30 ３−ブチルアミド−１−（ｍ−クロロフエニル
−２−ピラゾリンの製造例28に記載の方法にしたがつて、標記化合物
（融点168〜169゜）が得られた。例 31 ３−アセトアミド−４−メチル−１−フエニル
−２−ピラゾリンの製造３−アミノ−４−メチル−１−フエニル−２−
ピラゾリン（4.4ｇ）を室温で無水酢酸（４ml）
に加え、混合物を１時間撹拌した。水を加え、不
溶性の油状物をクロロホルムに抽出し、抽出液を
重炭酸ナトリウム溶液、ついで水で洗浄し、乾燥
し、（硫酸マグネシウム）、蒸発させると粘稠な油
状物が残つた。この油状物をメタノールと撹拌す
ると、メタノールから無色針状晶として結晶化し
３−ジアセチルアミノ−４−メチル−１−フエニ
ル−２−ピラゾリンが得られた。メタノール液を蒸発させると第二の結晶が得
られ、さらにベンゼン−軽油（沸点60〜80゜）か
ら再結晶し、ついでメタノールから再結晶すると
３−アセトアミド−４−メチル−１−フエニル−
２−ピラゾリンが無色プリズム状晶として得られ
た。融点150〜151゜例 32〜33 例30に記載の方法にしたがい、以下の化合物を
製造した。例32：３−アセトアミド−５−メチル−１−フ
エニル−２−ピラゾリン、融点134〜136゜例33：３−ブチルアミド−５−メチル−１−フ
エニル−２−ピラゾリン、融点73〜75゜例 34 ３−アミノ−１−（５−クロロ−２−ピリジル）
−２−ピラゾリンの製造５−クロロ−２−ヒドラジノピリジン（２ｇ）
（Reimlingerら：Berichter（1970）、103、1928）
のエタノール（10ml）溶液を、ナトリウム
（0.143ｇ）のエタノール（６ml）溶液に撹拌、氷
冷下、窒素雰囲気下において５分間を要して加え
た。約30分後、アクリロニトリル（0.95ml）を加
え、この混合物を放置して室温まで温度を上げ、
ついで還流下に４時間加熱した。反応混合物を一
夜0゜に保持すると、結晶性の固体が分離した。こ
の固体を過し、少量の新しい冷エタノールで洗
浄し、イソプロパノールから再結晶すると、純粋
な３−アミノ−１−（５−クロロ−２−ピリジル）
−２−ピラゾリンが黄色の固体として得られた。
融点205〜206゜、収量560mg 例 35 ３−アミノ−１−（５−ブロモ−２−ピリジル）
−２−ピラゾリンの製造ブタノール（35ml）とヒドラジン水和物（17.5
ml）の混合物に２，５−ジブロモピリジン（８
ｇ）を加えた。得られた混合物を２時間還流下に
加熱し、ついで真空中で蒸発乾固した。残留物を
軽油（沸点80〜100゜）で抽出すると、５−ブロモ
−２−ヒドラジノピリジンが得られた。融点
134.6゜、収量4.35ｇ。この生成物（2.6ｇ）を前述の方法と同様にし
て、ナトリウムエトキサイドの存在下、アクリロ
ニトリルと反応させた。生成した３−アミノ−１
−（５−ブロモ−２−ピリジル）−２−ピラゾリン
をイソプロパノールから結晶化した。融点206〜
207゜、収量1.62ｇ例 36 ３−アミノ−１−（５−ヨード−２−ピリジル）
−２−ピラゾリンの製造２−ピドラジノ−５−ヨードピリジン（英国特
許第259982号）を前例と同様にして、ナトリウム
エトキサイドの存在下、アクリロニトリルと反応
させると、３−アミノ−１−（５−ヨード−２−
ピリジル）−２−ピラゾリンが得られた。イソプ
ロパノールから再結晶して、融点184〜186゜を示
した。例 37 ３−アセトアミド−１−（３−トリフルオロメ
チルフエニル）−２−ピラゾリンの製造３−アミノ−１−（３−トリフルオロメチルフ
エニル）−２−ピラゾリン（1.0ｇ）を撹拌下、室
温で、無水酢酸（５ml）に加えた。混合物の温度
は29゜に上昇した。20分後、混合物を５分間37゜に
加温し、ついで冷却すると半固体混合物が生成し
た。水を加えて、混合物を35゜に加温し、過剰の
無水物を分解した。固体生成物を過し、水洗し
た。残留物をエタノールと混合し、不溶の固体を
集め、真空中で乾燥すると、３−アセトアミド−
１−（３−トリフルオロメチルフエニル）−２−ピ
ラゾリン（600mg）が得られた。融点239.8゜例 38 ３−ブチルアミノ−１−（３−トリフルオロメ
チルフエニル）−２−ピラゾリンの製造３−アミノ−１−（３−トリフルオロメチルフ
エニル）−２−ピラゾリン（400mg）のクロロホル
ム（５ml）溶液を撹拌しながら、無水酪酸（0.5
ml）を加えた。生成した混合物を１時間還流加熱
し、ついで真空中で蒸発させた。残留物を軽油
（沸点80〜100゜）と粉砕すると、純粋な３−ブチ
ロアミド−１−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−２−ピラゾリン（310mg）が得られた。融点
161〜162゜例 39 ３−アミノ−１−（ｍ−トリフルオロメチル−
ｐ−ブロモフエニル）−２−ピラゾリンの製造濃硫酸（22.3ml）と発烟硝酸（6.02ml）の混合
物を撹拌しながら、市販２−ブロモベンゾトリフ
ルオライド（25ｇ）を滴加し、この間反応混合物
の温度は30〜35゜に保持した。滴加完了後、混合
物を加熱しないで１時間撹拌し、ついで60゜に45
分加熱した。一夜室温に保持したのち、固体生成
物を過し、水洗した。残留物をエーテルに溶解
し、この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し
て残つた酸を除去した。ついでエーテル溶液を蒸
発させ、残留物を真空中で蒸留すると２−ブロモ
−５−ニトロベンゼントリフルオライドが得られ
た。沸点128゜／17mm、この物質はついで固化し、
融点42〜43゜を示した。この生成物（17.9ｇ）を最少量のエタノールに
溶解し、得られた溶液を、塩化第一錫水和物（54
ｇ）のエタノール（用いたエタノール計260ml）
および濃塩酸（48ml）の溶液に撹拌しながら滴加
し、この間温度は55℃に保持した。最終混合物を
２時間還流加熱し、ついで真空中で蒸発させた。
残留物を氷と10N−水酸化ナトリウムの混合物中
に冷却下に注ぎ、分離した有機物質を常法により
エーテルで単離した。生成物を真空中で蒸留する
と主留分は沸点125−128゜／14mmを示した。放置
すると固化した。陶土板に圧して精製すると融点
48.8゜を示した（収量12.23ｇ）。これを塩酸塩に変
換し、イソプロパノールと酢酸エチルから結晶化
すると、純粋な４−ブロモ−３−トリフルオロメ
チルアニリン塩酸塩、融点125゜が得られた（収量
11.3ｇ）。この塩酸塩（９ｇ）を濃塩酸（11.2ml）に懸濁
し、この混合物を0゜で撹拌しながら、亜硝酸ナト
リウム（2.11ｇ）の水（15ml）溶液を徐徐に加え
た。0゜で１時間撹拌したのち、混合物に塩化第一
錫水和物（17.8ｇ）の溶液を0゜で滴加し、ついで
混合物を45分間0゜で撹拌し、10N−水酸化ナトリ
ウム（40ml）中に注いだ。分離した有機物質を常
法によりジクロロメタンで集めた。得られた粗４
−ブロモ−３−トリフルオロメチルフエニルヒド
ラジンは固体で軽油（沸点80〜100゜）から再結晶
すると融点82.5゜を示した。収量5.8ｇ。上記４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフエ
ニルヒドラジン（１ｇ）をナトリウム（20mg）の
エタノール（６ml）溶液に、窒素下、撹拌しなが
ら加えた。混合物を0゜に冷却し、アクリロニトリ
ル（0.23ml）を急速に加えた。この混合物を４時
間還流加熱し、冷却し、水数滴を撹拌下に加え
た。溶液から分離した結晶性生成物を集め、真空
中で乾燥した（収量380mg）。含水メタノールから
再結晶すると純粋な３−アミノ−１−（ｍ−トリ
フルオロメチル−ｐ−ブロモフエニル）−２−ピ
ラゾリン、融点133゜が得られた。例 40 軟膏活性成分 1.0ｇ白色軟質パラフイン全量100.0ｇとする活性成分を少量のビークルに分散させる。これ
を徐々に大量のビークル中に加えていつて、なめ
らかな均一の生成物とする。折り畳みできる金属
チユーブに充填する。例 41 局所用クリーム活性成分 1.0ｇポーラワツクス（Polawax）GP200 20.0ｇ無水ラノリン 2.0ｇ白色密蝋 2.5ｇヒドロキシ安息香酸メチル 0.1ｇ蒸留水全量100.0ｇとするポーラワツクス、密蝋およびラノリンを合して
60゜に加熱する。ヒドラジン安息香酸メチルの溶
液を加える。高速で撹拌し均一にする。放置して
温度を50゜まで下げる。活性成分を加え、分散さ
せる。例 42 局所用ローシヨン活性成分 1.0ｇソルビタンモノラウレート 0.6ｇポリソルベート20 0.6ｇセトステアリルアルコール 1.2ｇグリセリン 6.0ｇヒドロキシ安息香酸メチル 0.2ｇ精製水B.P. 100.0mlとするヒドロキシ安息香酸メチルおよびグリセリンを
水70mlに75゜で溶解した。ソルビタンモノラウレ
ート、ポリソルベート20およびセトステアリルア
ルコールを合して75℃で熔かし、水溶液に加え
た。得られた乳化液をホモジナイズし、たえず撹
拌しながら冷却し、活性成分を残部の水に懸濁し
て加えた。全体を均一になるまで撹拌した。例 43 点眼剤例21の化合物 0.5ｇヒドロキシ安息香酸メチル 0.01ｇヒドロキシ安息香酸プロピル 0.04ｇ精製水B.P. 100.0mlとするヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルを精
製水70mlに75゜で溶解し、生成した溶液を放冷し
た。例21の化合物を加え、この溶液を精製水で
100mlとした。この溶液を孔径0.22μｍの膜斗を
通して過して滅菌し、適当な滅菌容器に無菌的
に充填した。例 44 リポキシゲナーゼおよびイクロ−オキシゲナー
ゼの阻害 P.BorgeatおよびB.Samuelssonの方法（J.
Biol.Chem.254：2643（1979））による酵素定量法
にしたがい、一部の化合物について広範の濃度で
試験を行つた。結果を表１に示す。

【表】合物

Claims

【特許請求の範囲】１３−アミノ−１−（３，４−ジクロロフエニ
ル）ピラゾール−２−イン、３−アミノ−１−（４−トリフルオロメチルフ
エニル）−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（３，５−ジクロロフエニル）
−２−ピラゾリン、３−アミノ−４−メチル−１−（３−トリフル
オロメチルフエニル）−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフエニル）−４
−メチル−２−ピラゾリン、３−アミノ−５−エチル−１−フエニル−２−
ピラゾリン、３−アミノ−１−（ｍ−クロロフエニル）−４−
メチル−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（ｐ−クロロフエニル）−５−
エチル−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフエニル）−５
−メチル−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（ｐ−クロロフエニル）−４−
メチル−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（ｍ−トリフルオロメチルフ
エニル）ピラゾール−２−イン塩酸塩、３−アミノ−１−（２，６−ジクロロフエニル）
ピラゾール−２−イン塩酸塩一水和物、３−アミノ−１−（ｍ−クロロフエニル）−５−
メチル−２−ピラゾリントルエン−ｐ−スルホン
酸塩、３−アミノ−１−（ｐ−クロロフエニル）−５−
メチル−２−ピラゾリン塩酸塩、３−アミノ−１−（２−ピリジル）−２−ピラゾ
リン、３−アミノ−１−（４−ピリジル）−２−ピラゾ
リン、３−アミノ−１−（２−ピリジル）−２−ピラゾ
リン臭化水素酸塩、３−ブチルアミド−１−（３−クロロフエニル）
−２−ピラゾリン、３−ブチルアミド−５−メチル−１−フエニル
−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（５−クロロ−２−ピリジル）
−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（５−ブロモ−２−ピリジル）
−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（５−ヨード−２−ピリジル）
−２−ピラゾリン、３−アセトアミド−１−（３−トリフルオロメ
チルフエニル）−２−ピラゾリン、３−ブチルアミド−１−（３−トリフルオロメ
チルフエニル）−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（４−クロロ−３−トリフル
オロメチルフエニル）−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（４−ブロモ−３−トリフル
オロメチルフエニル）−２−ピラゾリンおよび３−アミノ−１−（３−ピリジル）−２−ピラゾ
リンから選ばれる異項環化合物。２式（）（式中Arはそれぞれトリフルオロメチル、フル
オロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選ばれる
同一または異種の置換基により環の１個または２
個の位置が置換されていてもよいピリジルまたは
フエニルであり、R¹は水素および１個から４個
までの炭素原子を有するアシルから選ばれ、R⁴
およびR⁵は同一または異種であつてそれぞれ水
素および１個から４個までの炭素原子を有するア
ルキルから選ばれる）で示される異項環化合物ま
たはその医薬として許容される酸付加塩を、医薬
として許容される担体とともに含有することを特
徴とする局所投与用抗炎症剤。３式（）の化合物において、Arは３−置換
フエニル、４−置換フエニル、３，４−ジ置換フ
エニルおよび５−置換ピリジルから選ばれ、R¹
は水素およびアセチルから選ばれ、R⁴およびR⁵
は同一または異種であつてそれぞれ水素およびメ
チルから選ばれる特許請求の範囲第２項に記載の
抗炎症剤。４式（）の化合物において、Arは３−また
は４−トリフルオロメチルフエニルおよび３−、
４−または３，４−位が１個または２個以上のフ
ルオロ、クロロまたはブロモで置換されたフエニ
ルである特許請求の範囲第２項に記載の抗炎症
剤。５式（）の化合物において、R¹およびR²は
それぞれ水素である特許請求の範囲第２項に記載
の抗炎症剤。６式（）の化合物において、Arは４−フル
オロ、４−クロロ、４−ブロモおよび３−トリフ
ルオロメチルから選ばれる１個または２個の置換
基で置換されたフエニルおよび５−クロロ、５−
ブロモ、５−ヨードから選ばれる１個の置換基で
置換されたピリジルから選ばれる特許請求の範囲
第３項に記載の抗炎症剤。７式（）の化合物が、３−アミノ−（１−ｍ−トリフルオロメチルフ
エニル）−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（ｍ−トリフルオロメチル−
ｐ−クロロフエニル）−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（ｍ−トリフルオロメチル−
ｐ−ブロモフエニル）−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフエニル）−２
−ピラゾリン、３−アミノ−１−（５−クロロ−２−ピリジル）
−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（５−ブロモ−２−ピリジル）
−２−ピラゾリン、３−アミノ−１−（５−ヨード−２−ピリジル）
−２−ピラゾリンおよび３−Ｎ−アセチルアミノ−１−（ｍ−トリフル
オロメチルフエニル）−２−ピラゾリンから選ばれる特許請求の範囲第６項に記載の抗炎
症剤。８式（）の化合物において、R⁴およびR⁵の
一方はメチルである特許請求の範囲第６項に記載
の抗炎症剤。９式（）の化合物が３−アミノ−（１−（ｐ−
フルオロフエニル）−４−メチル−２−ピラゾリ
ンおよび３−アミノ−１−（ｐ−フルオロフエニ
ル）−５−メチル−２−ピラゾリンから選ばれる
特許請求の範囲第８項に記載の抗炎症剤。１０塗布剤、ローシヨン、クリーム、軟膏、ペ
ーストまたは点滴剤の形とした特許請求の範囲第
２項〜第９項のいずれか１つに記載の抗炎症剤。１１医薬として許容される担体が界面活性剤で
ある特許請求の範囲第２項〜第１０項のいずれか
１つに記載の抗炎症剤。１２哺乳類における炎症の治療または予防に用
いる特許請求の範囲第２項〜第１１項のいずれか
１つに記載の抗炎症剤。