JPH072737B2 - ５−リポキシゲナ−ゼ経路の抑制 - Google Patents
５−リポキシゲナ−ゼ経路の抑制Info
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- JPH072737B2 JPH072737B2 JP61297443A JP29744386A JPH072737B2 JP H072737 B2 JPH072737 B2 JP H072737B2 JP 61297443 A JP61297443 A JP 61297443A JP 29744386 A JP29744386 A JP 29744386A JP H072737 B2 JPH072737 B2 JP H072737B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規な化合物、特に2,2−〔1,3−プロパン−２
−オンジイルビス（チオ）〕ビス−lH−イミダゾールま
たはその医薬上許容される塩およびその抑制を必要とす
る動物のアラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路
を抑制するのに用いるそのような化合物を含有する医薬
組成物に関する。
−オンジイルビス（チオ）〕ビス−lH−イミダゾールま
たはその医薬上許容される塩およびその抑制を必要とす
る動物のアラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路
を抑制するのに用いるそのような化合物を含有する医薬
組成物に関する。
発明の開示 本発明は式（IA）： 〔式中、ＡはCH2CH2またはCH2C(O)CH2；ならびにR2およ
びR3はともにピリジルまたはR2およびR3の一方がピリジ
ルおよび他方がモノ置換フエニル（該置換基はハロゲン
から選択される）を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関す
る。ハロゲンはブロモ、クロロ、フルオロまたはヨード
から選択される。
びR3はともにピリジルまたはR2およびR3の一方がピリジ
ルおよび他方がモノ置換フエニル（該置換基はハロゲン
から選択される）を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関す
る。ハロゲンはブロモ、クロロ、フルオロまたはヨード
から選択される。
本発明は、また、５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する
非毒性有効量の式（IA）の化合物またはその医薬上許容
される塩および医薬上許容される担体または希釈剤から
なることを特徴とする医薬組成物に関する。
非毒性有効量の式（IA）の化合物またはその医薬上許容
される塩および医薬上許容される担体または希釈剤から
なることを特徴とする医薬組成物に関する。
本発明は、また、５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する
非毒性有効量の式（IA）の化合物またはその医薬上許容
される塩をリタユーマチ性関節炎に罹患している動物に
投与することによつてその治療を必要とする動物のリユ
ーマチ性関節炎を治療するための医薬用の式（IA）の化
合物に関する。
非毒性有効量の式（IA）の化合物またはその医薬上許容
される塩をリタユーマチ性関節炎に罹患している動物に
投与することによつてその治療を必要とする動物のリユ
ーマチ性関節炎を治療するための医薬用の式（IA）の化
合物に関する。
本発明は、また、５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する
非毒性有効量の式（Ｉ）： 〔式中、ＡはCH2CH2またはCH2C(O)CH2を意味し；ならび
にＲおよびR1は独立してピリジルまたはモノ置換フエニ
ル（該置換基はハロゲンから選択される）から選択され
る〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩をリユ
ーマチ性関節炎以外のまたはそれを加えた５−リポキシ
ゲナーゼ経路伝達疾患に罹患している動物に投与するこ
とによつてその治療を必要とする動物のリユーマチ性関
節炎以外のまたはそれを加えた５−リポキシゲナーゼ経
路伝達疾患を治療するための医薬用の式（Ｉ）の化合物
に関する。ハロゲンはブロモ、クロロ、フルオロまたは
ヨードから選択される。
非毒性有効量の式（Ｉ）： 〔式中、ＡはCH2CH2またはCH2C(O)CH2を意味し；ならび
にＲおよびR1は独立してピリジルまたはモノ置換フエニ
ル（該置換基はハロゲンから選択される）から選択され
る〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩をリユ
ーマチ性関節炎以外のまたはそれを加えた５−リポキシ
ゲナーゼ経路伝達疾患に罹患している動物に投与するこ
とによつてその治療を必要とする動物のリユーマチ性関
節炎以外のまたはそれを加えた５−リポキシゲナーゼ経
路伝達疾患を治療するための医薬用の式（Ｉ）の化合物
に関する。ハロゲンはブロモ、クロロ、フルオロまたは
ヨードから選択される。
明らかなように、式（IA）の化合物は全て式（Ｉ）の化
合物の範囲内に包含される。式（Ｉ）の化合物は全て５
−リポキシゲナーゼ経路を抑制することによつてその治
療を必要とする動物の５−リポキシゲナーゼ経路伝達疾
患を治療するのに有用である。式（Ｉ）の化合物のいく
つかは公知であるが、５−リポキシゲナーゼ経路抑制剤
としてのそれらの用途については知られていない。式
（IA）の化合物は全て新規である。
合物の範囲内に包含される。式（Ｉ）の化合物は全て５
−リポキシゲナーゼ経路を抑制することによつてその治
療を必要とする動物の５−リポキシゲナーゼ経路伝達疾
患を治療するのに有用である。式（Ｉ）の化合物のいく
つかは公知であるが、５−リポキシゲナーゼ経路抑制剤
としてのそれらの用途については知られていない。式
（IA）の化合物は全て新規である。
式（IA）の化合物以外の式（Ｉ）の化合物の製造は、ヒ
ル（Hill）、米国特許第4188397号に開示されている。
式（IA）の化合物は、式（II）： 〔式中、R2およびR3は同一または異なつてピリジルまた
はハロゲン置換フエニルを意味する〕 で示される化合物と1,3−ジハロプロパノン、1,2−ジハ
ロエタン、1,3−ジヒドロキシプロパノンの（ビス）ト
ルエンスルホン酸エステルまたは1,2−ジヒドロキシエ
タンの（ビス）メタンスルホン酸エステルのいずれかを
メタノールのような適当な溶媒中で反応させることによ
り製造できる。該置換プロパノン、エタンまたはエステ
ルに比べ過剰量の式（II）の化合物を必要とする。該反
応物は、好ましくは、２当量の式（II）の化合物と１当
量の該置換プロパノン、エタンまたはエステルの比率で
組合わせる。好ましくは、該混合物は、反応混合物の沸
点で１〜２時間還流させ、所望の生成物を沈殿として得
る。該沈殿は通常過により分離し、代表的には再結晶
により精製する。式（II）の化合物は、ラントスら、ジ
ヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Lantos
et al.,J.Med.Chem.），27,72〜75（1984）の方法によ
り製造でき、別法としてゲスキフアルら（Goeschkeefal
et al.）、英国特許出願第2039882号の方法により製造
できる。ラントスら（Lantos et al.）は、式（III）： 〔式中、R2およびR3は前記と同意義である〕 で示される化合物とチオ尿素の反応を教示している。該
混合物をジメチルホルムアミドのような溶媒中で還流
し、ついで濃縮し、冷却し、所望の生成物を分離するこ
とができる。別法として、式（III）の化合物は、水中
で４−ピリジルカルボキシアルデヒドのようなヘテロア
リールカルボキシアルデヒドとチオ尿素およびシアン化
カリウムを約０℃で反応させ、ついでジメチルアセトア
ミドのような溶媒中で、得られた沈殿とチオ尿素の混合
物を加熱することによつて製造できる。
ル（Hill）、米国特許第4188397号に開示されている。
式（IA）の化合物は、式（II）： 〔式中、R2およびR3は同一または異なつてピリジルまた
はハロゲン置換フエニルを意味する〕 で示される化合物と1,3−ジハロプロパノン、1,2−ジハ
ロエタン、1,3−ジヒドロキシプロパノンの（ビス）ト
ルエンスルホン酸エステルまたは1,2−ジヒドロキシエ
タンの（ビス）メタンスルホン酸エステルのいずれかを
メタノールのような適当な溶媒中で反応させることによ
り製造できる。該置換プロパノン、エタンまたはエステ
ルに比べ過剰量の式（II）の化合物を必要とする。該反
応物は、好ましくは、２当量の式（II）の化合物と１当
量の該置換プロパノン、エタンまたはエステルの比率で
組合わせる。好ましくは、該混合物は、反応混合物の沸
点で１〜２時間還流させ、所望の生成物を沈殿として得
る。該沈殿は通常過により分離し、代表的には再結晶
により精製する。式（II）の化合物は、ラントスら、ジ
ヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Lantos
et al.,J.Med.Chem.），27,72〜75（1984）の方法によ
り製造でき、別法としてゲスキフアルら（Goeschkeefal
et al.）、英国特許出願第2039882号の方法により製造
できる。ラントスら（Lantos et al.）は、式（III）： 〔式中、R2およびR3は前記と同意義である〕 で示される化合物とチオ尿素の反応を教示している。該
混合物をジメチルホルムアミドのような溶媒中で還流
し、ついで濃縮し、冷却し、所望の生成物を分離するこ
とができる。別法として、式（III）の化合物は、水中
で４−ピリジルカルボキシアルデヒドのようなヘテロア
リールカルボキシアルデヒドとチオ尿素およびシアン化
カリウムを約０℃で反応させ、ついでジメチルアセトア
ミドのような溶媒中で、得られた沈殿とチオ尿素の混合
物を加熱することによつて製造できる。
式（III）の化合物は、その場で脱ベンゾイル化するこ
とにより式（IV）の化合物および式（Ｖ）の化合物 〔式中、R2およびR3は前記と同意義およびBZはベンゾイ
ルを意味する〕 から製造できる。これらは、アリールが前記式（II）の
Ｒと同意義であるアリールカルボキシアルデヒドと式
（VI）： 〔式中、R3およびBZは前記と同意義である〕 で示される化合物を反応させることにより製造できる。
とにより式（IV）の化合物および式（Ｖ）の化合物 〔式中、R2およびR3は前記と同意義およびBZはベンゾイ
ルを意味する〕 から製造できる。これらは、アリールが前記式（II）の
Ｒと同意義であるアリールカルボキシアルデヒドと式
（VI）： 〔式中、R3およびBZは前記と同意義である〕 で示される化合物を反応させることにより製造できる。
好ましい式（Ｉ）の化合物としては、2,2′−〔エタン
ジイルビス（チオ）〕ビス〔4,5−ビス（４−フルオロ
フエニル）−lH−イミダゾール〕;2,2′−〔1,3−プロ
パン−２−オンジイルビス（チオ）〕ビス〔４−（４−
フルオロフエニル）−５−（４−ピリジル）−lH−イミ
ダゾール〕；および2,2′−〔1,3−プロパン−２−オン
ジイルビス（チオ）〕ビス〔4,5−ビス（４−フルオロ
フエニル）−lH−イミダゾール〕が挙げられる。
ジイルビス（チオ）〕ビス〔4,5−ビス（４−フルオロ
フエニル）−lH−イミダゾール〕;2,2′−〔1,3−プロ
パン−２−オンジイルビス（チオ）〕ビス〔４−（４−
フルオロフエニル）−５−（４−ピリジル）−lH−イミ
ダゾール〕；および2,2′−〔1,3−プロパン−２−オン
ジイルビス（チオ）〕ビス〔4,5−ビス（４−フルオロ
フエニル）−lH−イミダゾール〕が挙げられる。
医薬上許容される塩およびそれらの製造は、製薬分野に
おいてよく知られている。本発明に有用な式（Ｉ）の化
合物の医薬上許容される塩としては、塩酸基、臭化水素
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シユウ酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、硫酸塩、リン
酸塩および硝酸塩が挙げられるがそれらに限定されな
い。式（Ｉ）の化合物のいくつかのそのような塩の製造
はヒル（Hill）、米国特許第4188397号に開示されてい
る。
おいてよく知られている。本発明に有用な式（Ｉ）の化
合物の医薬上許容される塩としては、塩酸基、臭化水素
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シユウ酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、硫酸塩、リン
酸塩および硝酸塩が挙げられるがそれらに限定されな
い。式（Ｉ）の化合物のいくつかのそのような塩の製造
はヒル（Hill）、米国特許第4188397号に開示されてい
る。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、シクロオキシゲナーゼ
経路−伝達病態の治療に有用であることが知られてい
る。式（Ｉ）の全化合物はまた５−リポキシゲナーゼ経
路を抑制することによつて５−リポキシゲナーゼ経路に
より伝達される病態の治療に有用である。式（Ｉ）の化
合物が５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤であるという
発見は、式（Ｉ）の化合物の効果およびそのいくつかが
実施例に記載されている検定においてin vitroにおける
炎症細胞による５−リポキシゲナーゼ産生物の産生に基
づいている。シクロオキシゲナーゼ起因産生物によつて
引き起こされる炎症疾患における式（Ｉ）の化合物のい
くつかの抗浮腫作用に関する以前の観察とともにこれら
のデータは、式（Ｉ）の化合物が、それらがRBL−１細
胞によるロイコトリエンB4（ジ−HETE）および５−HETE
産生のような５−リポキシゲナーゼ産生物の産生を減じ
る作用を示すことにより、アラキドン酸代謝の５−リポ
キシゲナーゼ経路を抑制することを示している。
経路−伝達病態の治療に有用であることが知られてい
る。式（Ｉ）の全化合物はまた５−リポキシゲナーゼ経
路を抑制することによつて５−リポキシゲナーゼ経路に
より伝達される病態の治療に有用である。式（Ｉ）の化
合物が５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤であるという
発見は、式（Ｉ）の化合物の効果およびそのいくつかが
実施例に記載されている検定においてin vitroにおける
炎症細胞による５−リポキシゲナーゼ産生物の産生に基
づいている。シクロオキシゲナーゼ起因産生物によつて
引き起こされる炎症疾患における式（Ｉ）の化合物のい
くつかの抗浮腫作用に関する以前の観察とともにこれら
のデータは、式（Ｉ）の化合物が、それらがRBL−１細
胞によるロイコトリエンB4（ジ−HETE）および５−HETE
産生のような５−リポキシゲナーゼ産生物の産生を減じ
る作用を示すことにより、アラキドン酸代謝の５−リポ
キシゲナーゼ経路を抑制することを示している。
アラキドン酸代謝物の異常生理学的役割は、最近の集中
的研究の焦点になつている。よく記載されているプロス
タグランジン類の炎症作用（すなわち、通常の炎症作
用）に加えて、エイコサノイド類についての同様の作用
のより最近の記載は、炎症の伝達物としてのこれらの産
生物に関心を広げた。LTB4についての強力な走化性およ
び疼痛活性の発見の報告ならびに毛細管浸透における公
知のLTC4およびLTD4−伝達増加は、液および細胞相両方
の炎症疾患における薬理学的関与の標的として彼らの思
考を導いた。
的研究の焦点になつている。よく記載されているプロス
タグランジン類の炎症作用（すなわち、通常の炎症作
用）に加えて、エイコサノイド類についての同様の作用
のより最近の記載は、炎症の伝達物としてのこれらの産
生物に関心を広げた。LTB4についての強力な走化性およ
び疼痛活性の発見の報告ならびに毛細管浸透における公
知のLTC4およびLTD4−伝達増加は、液および細胞相両方
の炎症疾患における薬理学的関与の標的として彼らの思
考を導いた。
数種の炎症モデル系の薬理学は、細胞浸潤を減少させる
コルチコステロイド類の有効性を立証した。これらの結
果およびコルチコステロイド類がシクロオキシゲナーゼ
およびリポキシゲナーゼ産生物両方の産生を抑制すると
いう観察は、選択的シクロオキシゲナーゼ抑制剤が炎症
部位への細胞浸潤を確実に抑制しないのでそのような二
元的抑制剤が液および細胞相の炎症応答を共に効果的に
減少させうることを示唆している。前記にて概説した観
察は、アラキドン酸代謝の二元的抑制剤がシクロオキシ
ゲナーゼのみの抑制剤より有効な抗炎症剤であることを
適切に示している。最適条件下で、選択的リポキシゲナ
ーゼ抑制活性を有する薬剤は、シクロオキシゲナーゼ抑
制剤の潰瘍誘発傾向またはコルチコステロイド類の毒性
を合わせ持つていない。
コルチコステロイド類の有効性を立証した。これらの結
果およびコルチコステロイド類がシクロオキシゲナーゼ
およびリポキシゲナーゼ産生物両方の産生を抑制すると
いう観察は、選択的シクロオキシゲナーゼ抑制剤が炎症
部位への細胞浸潤を確実に抑制しないのでそのような二
元的抑制剤が液および細胞相の炎症応答を共に効果的に
減少させうることを示唆している。前記にて概説した観
察は、アラキドン酸代謝の二元的抑制剤がシクロオキシ
ゲナーゼのみの抑制剤より有効な抗炎症剤であることを
適切に示している。最適条件下で、選択的リポキシゲナ
ーゼ抑制活性を有する薬剤は、シクロオキシゲナーゼ抑
制剤の潰瘍誘発傾向またはコルチコステロイド類の毒性
を合わせ持つていない。
最近の臨床データはまた種々の炎症疾患におけるアラキ
ドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路抑制剤の使用を
支持している。これらは、リユーマチ性関節炎、炎症性
腸疾患、乾癬、痛風、心筋梗塞症、臓器移植拒否症、組
織損傷および多発性硬化症のような中枢神経系の炎症反
応を包含する。
ドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路抑制剤の使用を
支持している。これらは、リユーマチ性関節炎、炎症性
腸疾患、乾癬、痛風、心筋梗塞症、臓器移植拒否症、組
織損傷および多発性硬化症のような中枢神経系の炎症反
応を包含する。
本発明は、５−リポキシゲナーゼ経路抑制有効量の式
（IA）の化合物またはその医薬上許容される塩および医
薬上許容される担体または希釈剤からなることを特徴と
する医薬組成物に関する。前記のように、式（IA）の化
合物は全て式（Ｉ）化合物の範囲内である。
（IA）の化合物またはその医薬上許容される塩および医
薬上許容される担体または希釈剤からなることを特徴と
する医薬組成物に関する。前記のように、式（IA）の化
合物は全て式（Ｉ）化合物の範囲内である。
式（Ｉ）の化合物は、常法により活性を生じるのに充分
な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩と標準医薬担体を
組合わせることによつて製造される通常の投与形態にて
投与される。これらの方法としては、所望の製剤に適す
るように該成分を混合し、造粒しおよび打錠または溶解
することが挙げられる。５−リポキシゲナーゼ経路抑制
有効量の式（IA）の化合物を含有する得られた医薬組成
物も新規であり、本発明の範囲内のものである。
な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩と標準医薬担体を
組合わせることによつて製造される通常の投与形態にて
投与される。これらの方法としては、所望の製剤に適す
るように該成分を混合し、造粒しおよび打錠または溶解
することが挙げられる。５−リポキシゲナーゼ経路抑制
有効量の式（IA）の化合物を含有する得られた医薬組成
物も新規であり、本発明の範囲内のものである。
用いる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれか
とすることができる。固体担体の例としては、乳糖、白
陶土、シヨ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など
が挙げられる。液体担体の例としては、シロツプ、ピー
ナツツ油、オリーブ油、水などが挙げられる。同様に、
担体または希釈剤としては、モノステアリン酸グリセリ
ンまたはジステアリン酸グリセリンの単独またはワツク
スとの併用のような公知の遅延性物質を包含することが
できる。
とすることができる。固体担体の例としては、乳糖、白
陶土、シヨ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など
が挙げられる。液体担体の例としては、シロツプ、ピー
ナツツ油、オリーブ油、水などが挙げられる。同様に、
担体または希釈剤としては、モノステアリン酸グリセリ
ンまたはジステアリン酸グリセリンの単独またはワツク
スとの併用のような公知の遅延性物質を包含することが
できる。
広範囲の医薬形態を用いることができる。例えば、固体
担体を用いる場合、該製剤は粉末またはペレツト形態で
ハードゼラチンカプセルに入れまたはトローチもしくは
ロゼンジの形態で錠剤化できる。固体担体の量は広範囲
に亘るが、好ましくは、約25mg〜約1gである。液体担体
を用いる場合、該製剤はシロツプ、エマルジヨン、ソフ
トゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射液また
は非水液体懸濁液の形態である。
担体を用いる場合、該製剤は粉末またはペレツト形態で
ハードゼラチンカプセルに入れまたはトローチもしくは
ロゼンジの形態で錠剤化できる。固体担体の量は広範囲
に亘るが、好ましくは、約25mg〜約1gである。液体担体
を用いる場合、該製剤はシロツプ、エマルジヨン、ソフ
トゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射液また
は非水液体懸濁液の形態である。
安定な水溶性投与形態を得るため、式（Ｉ）の化合物の
医薬上許容される酸付加塩、好ましくは塩酸塩または硫
酸塩をコハク酸または好ましくはクエン酸の0.3M溶液の
ような有機酸または無機酸の水溶液に溶解させる。硫酸
塩および塩酸塩に加えて、他の水溶性塩の例としてメタ
ンスルホン酸塩、リン酸塩および臭化水素酸塩が挙げら
れる。
医薬上許容される酸付加塩、好ましくは塩酸塩または硫
酸塩をコハク酸または好ましくはクエン酸の0.3M溶液の
ような有機酸または無機酸の水溶液に溶解させる。硫酸
塩および塩酸塩に加えて、他の水溶性塩の例としてメタ
ンスルホン酸塩、リン酸塩および臭化水素酸塩が挙げら
れる。
好ましくは、それぞれの非経口投与単位は、約50mg〜約
500mgの量の活性成分を含有する。
500mgの量の活性成分を含有する。
式（Ｉ）の化合物は、アラキドン酸代謝の５−リポキシ
ゲナーゼ経路の抑制を必要とする哺乳類に局所投与する
ことができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ヒトおよ
び他の哺乳類を含む動物における炎症の治療または予防
に局所投与でき、およびリユーマチ性関節炎、リユーマ
チ性脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他のリ
ユーマチ症状、炎症関節、湿疹、乾癬または日焼けのよ
うな他の炎症性皮膚症状；結膜炎を含む炎症性眼症状；
炎症に関連した発熱、痛みおよびその他の症状の緩和予
防に用いることができる。
ゲナーゼ経路の抑制を必要とする哺乳類に局所投与する
ことができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ヒトおよ
び他の哺乳類を含む動物における炎症の治療または予防
に局所投与でき、およびリユーマチ性関節炎、リユーマ
チ性脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他のリ
ユーマチ症状、炎症関節、湿疹、乾癬または日焼けのよ
うな他の炎症性皮膚症状；結膜炎を含む炎症性眼症状；
炎症に関連した発熱、痛みおよびその他の症状の緩和予
防に用いることができる。
局所投与における治療効果に要する式（Ｉ）の化合物
（以下、活性成分と称す）の量は、当然、選択する化合
物、炎症症状の種類および重篤度ならびに治療を受ける
動物により変化し、結局は医師の判断に任される。活性
成分の適当な抗炎症用量は、局所投与につき１μｇ〜50
0mgの塩基であり、最も好ましい用量は１μｇ〜1000μ
ｇ、たとえば５〜25μｇであつて、１日当り２〜３回投
与する。
（以下、活性成分と称す）の量は、当然、選択する化合
物、炎症症状の種類および重篤度ならびに治療を受ける
動物により変化し、結局は医師の判断に任される。活性
成分の適当な抗炎症用量は、局所投与につき１μｇ〜50
0mgの塩基であり、最も好ましい用量は１μｇ〜1000μ
ｇ、たとえば５〜25μｇであつて、１日当り２〜３回投
与する。
局所投与なる語は非全身投与を意味し、式（Ｉ）の化合
物の表皮、頬、面窩洞への外用投与ならびに耳、眼およ
び鼻へのそのような化合物の滴下を包含し、該化合物が
血流中に顕著に進入しないものを意味する。全身投与な
る語は経口，静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味す
る。
物の表皮、頬、面窩洞への外用投与ならびに耳、眼およ
び鼻へのそのような化合物の滴下を包含し、該化合物が
血流中に顕著に進入しないものを意味する。全身投与な
る語は経口，静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味す
る。
活性成分は単にそのままの化合物として投与することも
可能であるが、医薬処方とするのが好ましい。該活性成
分は、局所的投与については該組成物の10％w/wまで、
しかし好ましくは５％w/wを越えず、さらに好ましくは
0.1％〜１％w/w含有させることができるが、該処方の重
量の0.001％〜10％w/w、例えば１％〜２％含有させるこ
とができる。
可能であるが、医薬処方とするのが好ましい。該活性成
分は、局所的投与については該組成物の10％w/wまで、
しかし好ましくは５％w/wを越えず、さらに好ましくは
0.1％〜１％w/w含有させることができるが、該処方の重
量の0.001％〜10％w/w、例えば１％〜２％含有させるこ
とができる。
獣医薬およびヒト医薬用の両方の本発明の局所処方は、
活性成分およびその許容される１種または２種以上の担
体および所望によりいずれかの他の治療成分を含む。該
担体は、該処方の他の成分と相容性であり、その受容者
に対し有害でないという意味で「許容される」ものでな
ければならない。
活性成分およびその許容される１種または２種以上の担
体および所望によりいずれかの他の治療成分を含む。該
担体は、該処方の他の成分と相容性であり、その受容者
に対し有害でないという意味で「許容される」ものでな
ければならない。
局所投与に適した処方は、皮膚を通して炎症部位へ浸透
するのに適した液状または半液状製剤、例えば、塗布
剤、ローシヨン、クリーム、軟膏またはペーストおよび
眼、耳または鼻から投与するのに適した滴下剤を包含す
る。
するのに適した液状または半液状製剤、例えば、塗布
剤、ローシヨン、クリーム、軟膏またはペーストおよび
眼、耳または鼻から投与するのに適した滴下剤を包含す
る。
本発明の滴下剤は滅菌水性または油性溶液または懸濁液
からなつてよく、該活性成分を殺菌剤および／または殺
真菌剤および／またはいずれかの他の適当な保存剤およ
び好ましくは界面活性剤を含有する適当な水溶液に溶解
することによつて製造できる。ついで、得られた溶液を
過して清澄化し、適当な容器に移し、ついでシールし
て30分間オートクレーブにかけまたは98〜100℃に維持
して滅菌する。別法として、該溶液は過して滅菌し、
無菌的方法により容器に移してもよい。該滴下剤に含有
させるのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例としては、
フエニル硝酸水銀またはフエニル酢酸水銀（0.002
％）、ベンズアルコニウムクロリド（0.01％）およびク
ロルヘキシジン酢酸塩（0.01％）が挙げられる。油性溶
液の製剤用の適当な溶媒としては、グリセリン、希釈ア
ルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
からなつてよく、該活性成分を殺菌剤および／または殺
真菌剤および／またはいずれかの他の適当な保存剤およ
び好ましくは界面活性剤を含有する適当な水溶液に溶解
することによつて製造できる。ついで、得られた溶液を
過して清澄化し、適当な容器に移し、ついでシールし
て30分間オートクレーブにかけまたは98〜100℃に維持
して滅菌する。別法として、該溶液は過して滅菌し、
無菌的方法により容器に移してもよい。該滴下剤に含有
させるのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例としては、
フエニル硝酸水銀またはフエニル酢酸水銀（0.002
％）、ベンズアルコニウムクロリド（0.01％）およびク
ロルヘキシジン酢酸塩（0.01％）が挙げられる。油性溶
液の製剤用の適当な溶媒としては、グリセリン、希釈ア
ルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
本発明のローシヨンは、皮膚または眼への投与に適した
もの包含する。眼用ローシヨンは、所望により殺菌剤を
含有する滅菌水溶液からなり、滴下剤の製造法と同様の
方法により製造することができる。皮膚投与用ローシヨ
ンまたは塗布剤はまたアルコールまたはアセトンのよう
な乾燥を促進し、皮膚を冷却する薬剤および／またはグ
リセリンまたはヒマシ油もしくは落花生油のような油の
ような湿潤剤を含有してもよい。
もの包含する。眼用ローシヨンは、所望により殺菌剤を
含有する滅菌水溶液からなり、滴下剤の製造法と同様の
方法により製造することができる。皮膚投与用ローシヨ
ンまたは塗布剤はまたアルコールまたはアセトンのよう
な乾燥を促進し、皮膚を冷却する薬剤および／またはグ
リセリンまたはヒマシ油もしくは落花生油のような油の
ような湿潤剤を含有してもよい。
本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、活性成分の
外用投与用半固体処方である。それらは、細く分割した
形態または粉末形態の活性成分と油脂性または非油脂性
基剤を適当な機械によりそれらのみでまたは水性もしく
は非水性流体の溶液または懸濁液中で混合することによ
り製造できる。該基剤は、ハード、ソフトまたは液体パ
ラフイン、グリセリン、蜜ロウ、金属石けんのような炭
化水素；ゴム糊、アーモンド油、コーン油、落花生油ま
たはオリーブ油のような天然起源の油；羊毛脂またはそ
の誘導体；またはステアリン酸もしくはオレイン酸のよ
うな脂肪酸ならびにプロピレングリコールのようなアル
コールまたはマクロゲルを含有してよい。該処方は、ソ
ルビタンエステル類またはそのポリオキシエチレン誘導
体のようなアニオン性、カチオン性または非イオン性界
面活性剤のようないずれもの適当な界面活性剤を配合し
てよい。天然ガムのような懸濁剤、セルロース誘導体ま
たは珪酸質シリカのような無機物質およびラノリンなど
の他の成分も含有してよい。
外用投与用半固体処方である。それらは、細く分割した
形態または粉末形態の活性成分と油脂性または非油脂性
基剤を適当な機械によりそれらのみでまたは水性もしく
は非水性流体の溶液または懸濁液中で混合することによ
り製造できる。該基剤は、ハード、ソフトまたは液体パ
ラフイン、グリセリン、蜜ロウ、金属石けんのような炭
化水素；ゴム糊、アーモンド油、コーン油、落花生油ま
たはオリーブ油のような天然起源の油；羊毛脂またはそ
の誘導体；またはステアリン酸もしくはオレイン酸のよ
うな脂肪酸ならびにプロピレングリコールのようなアル
コールまたはマクロゲルを含有してよい。該処方は、ソ
ルビタンエステル類またはそのポリオキシエチレン誘導
体のようなアニオン性、カチオン性または非イオン性界
面活性剤のようないずれもの適当な界面活性剤を配合し
てよい。天然ガムのような懸濁剤、セルロース誘導体ま
たは珪酸質シリカのような無機物質およびラノリンなど
の他の成分も含有してよい。
式（Ｉ）の化合物はまた吸入投与できる。「吸入」なる
語は、経鼻腔または経口吸入投与を意味する。エアロゾ
ル処方または計量用量吸入器のようなそのような投与用
の適当な投与形態は常法により製造できる。吸入により
投与される式（Ｉ）の化合物の好ましい１日の用量は、
１日当り薬10mg〜薬200mgである。
語は、経鼻腔または経口吸入投与を意味する。エアロゾ
ル処方または計量用量吸入器のようなそのような投与用
の適当な投与形態は常法により製造できる。吸入により
投与される式（Ｉ）の化合物の好ましい１日の用量は、
１日当り薬10mg〜薬200mgである。
本発明は、５−リポキシゲナーゼ経路伝達疾患に罹患し
ている動物がリユーマチ性関節炎以外のまたはそれを加
えた５−リポキシゲナーゼ経路伝達疾患の治療を必要と
する場合、５−リポキシゲナーゼ経路抑制有効量の式
（Ｉ）の化合物をそのような動物に投与することによつ
てその治療を必要とするヒトおよび他の哺乳類を含む動
物の５−リポキシゲナーゼ経路によつて伝達される病態
の治療に用いられる薬剤である式（Ｉ）の化合物に関す
る。「治療」なる語は、予防または治療療法のいずれか
を意味する。「伝達」なる語は、それによつて発症また
と悪化することを意味する。本発明はまた５−リポキシ
ゲナーゼ経路抑制有効量の式（IA）の化合物またはその
医薬上許容される塩をリユーマチ性関節炎に罹患してい
る動物に投与することによりその治療を必要とするヒト
および他の哺乳類を含む動物のリユーマチ性関節炎の治
療に用いる薬剤である式（IA）の化合物に関する。式
（Ｉ）の化合物は、５−リポキシゲナーゼ経路を抑制す
るのに充分な量で５−リポキシゲナーゼ経路の抑制を必
要とする動物に投与される。式（IA）の化合物は、５−
リポキシゲナーゼ経路を抑制するのに充分な量でリユー
マチ性関節炎の治療を必要とする動物に投与される。そ
のような式（Ｉ）の化合物は、常法により式（Ｉ）の化
合物と通常の医薬上許容される担体または希釈剤を組合
わせることによつて製造される通常の投与形態でそのよ
うな動物に投与できる。明らかなように、医薬上許容さ
れる担体または希釈剤の形態および性質は、それと組合
わせる活性成分の量、投与経路および他の公知の変数に
よつて決定される。投与経路は吸入または局所により非
経口的とすることができる。本明細書で用いられている
非経口なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、経直腸、経膣
または腹腔内投与を包含する。通常、皮下および筋肉内
形態の非経口投与が好ましい。１日の投与量は、好まし
くは、１日当り約100mg〜約1.5gである。典型的な投与
用の１日の投与量は、好ましくは、投与の部位につき約
2mg〜約10mgである。
ている動物がリユーマチ性関節炎以外のまたはそれを加
えた５−リポキシゲナーゼ経路伝達疾患の治療を必要と
する場合、５−リポキシゲナーゼ経路抑制有効量の式
（Ｉ）の化合物をそのような動物に投与することによつ
てその治療を必要とするヒトおよび他の哺乳類を含む動
物の５−リポキシゲナーゼ経路によつて伝達される病態
の治療に用いられる薬剤である式（Ｉ）の化合物に関す
る。「治療」なる語は、予防または治療療法のいずれか
を意味する。「伝達」なる語は、それによつて発症また
と悪化することを意味する。本発明はまた５−リポキシ
ゲナーゼ経路抑制有効量の式（IA）の化合物またはその
医薬上許容される塩をリユーマチ性関節炎に罹患してい
る動物に投与することによりその治療を必要とするヒト
および他の哺乳類を含む動物のリユーマチ性関節炎の治
療に用いる薬剤である式（IA）の化合物に関する。式
（Ｉ）の化合物は、５−リポキシゲナーゼ経路を抑制す
るのに充分な量で５−リポキシゲナーゼ経路の抑制を必
要とする動物に投与される。式（IA）の化合物は、５−
リポキシゲナーゼ経路を抑制するのに充分な量でリユー
マチ性関節炎の治療を必要とする動物に投与される。そ
のような式（Ｉ）の化合物は、常法により式（Ｉ）の化
合物と通常の医薬上許容される担体または希釈剤を組合
わせることによつて製造される通常の投与形態でそのよ
うな動物に投与できる。明らかなように、医薬上許容さ
れる担体または希釈剤の形態および性質は、それと組合
わせる活性成分の量、投与経路および他の公知の変数に
よつて決定される。投与経路は吸入または局所により非
経口的とすることができる。本明細書で用いられている
非経口なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、経直腸、経膣
または腹腔内投与を包含する。通常、皮下および筋肉内
形態の非経口投与が好ましい。１日の投与量は、好まし
くは、１日当り約100mg〜約1.5gである。典型的な投与
用の１日の投与量は、好ましくは、投与の部位につき約
2mg〜約10mgである。
明らかなように、式（Ｉ）の化合物の個々の最適の量お
よび間隔は、治療する症状の性質および程度、投与の形
態、経路および部位ならびに治療する特定の動物によつ
て決定され、そのような最適条件は常法によつて決定で
きる。明らかなように、最適の治療過程、すなわち、限
定した日数の間、１日当り投与される式（Ｉ）の化合物
の用量の数量は、治療決定試験の通常の手法を用いて当
業者によつて確立されうる。
よび間隔は、治療する症状の性質および程度、投与の形
態、経路および部位ならびに治療する特定の動物によつ
て決定され、そのような最適条件は常法によつて決定で
きる。明らかなように、最適の治療過程、すなわち、限
定した日数の間、１日当り投与される式（Ｉ）の化合物
の用量の数量は、治療決定試験の通常の手法を用いて当
業者によつて確立されうる。
実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさら詳しく説明するが、
これらに限定されるものではない。
これらに限定されるものではない。
実施例１ 2,2′−〔1,3−プロパン−２−オンジイルビス（チ
オ）〕ビス〔５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオ
ロフエニル）−lH−イミダゾール〕 チオ尿素5.3g（70ミリモル）をジメチルホルムアミド14
0ml中の１−（４−フルオロフエニル）−２−ヒドロキ
シ−２−（４−ピリジル）エタノン37ミリモルの溶液に
加える。溶媒を濃縮してもとの容量の半分にし、０℃で
一夜冷却する。結晶物質を過し、水洗し、70℃（0.02
mmHg）で一夜乾燥して４−（４−ピリジル）−５−（４
−フルオロフエニル）−〔lH〕−イミダゾール−２−チ
オンを得る。
オ）〕ビス〔５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオ
ロフエニル）−lH−イミダゾール〕 チオ尿素5.3g（70ミリモル）をジメチルホルムアミド14
0ml中の１−（４−フルオロフエニル）−２−ヒドロキ
シ−２−（４−ピリジル）エタノン37ミリモルの溶液に
加える。溶媒を濃縮してもとの容量の半分にし、０℃で
一夜冷却する。結晶物質を過し、水洗し、70℃（0.02
mmHg）で一夜乾燥して４−（４−ピリジル）−５−（４
−フルオロフエニル）−〔lH〕−イミダゾール−２−チ
オンを得る。
エタノール中の４−（４−ピリジル）−５−（４−フル
オロフエニル）−〔lH〕−イミダゾール−２−チオン5.
0g（0.0184モル）および1,3−ジクロロプロパノン1.15g
（0.00906モル）の懸濁液を90分間還流し、ついで該混
合物を冷却する。生じた沈殿を過し、エーテルで洗浄
し、エタノールから再結晶して表記化合物の二塩酸塩
（無水物）を得る。融点251〜252℃（分解）。
オロフエニル）−〔lH〕−イミダゾール−２−チオン5.
0g（0.0184モル）および1,3−ジクロロプロパノン1.15g
（0.00906モル）の懸濁液を90分間還流し、ついで該混
合物を冷却する。生じた沈殿を過し、エーテルで洗浄
し、エタノールから再結晶して表記化合物の二塩酸塩
（無水物）を得る。融点251〜252℃（分解）。
元素分析、C31H22F2N6OS2・2HCl・0.75H2Ｏとして、 理論値（％）:C,54.51;H,3.76;N,12.30 実測値（％）:C,54.46;H,3.82;N,12.46 実施例２ 2,2′−〔1,3−プロパン−２−オンジイルビス（チ
オ）〕ビス〔５−（４−ピリジル）−４−（４−ピリジ
ル）−lH−イミダゾール〕 ０℃で水50ml中のチオ尿素7.6g（0.1モル）およびシア
ン化カリウム2.0g（0.03モル）の溶液に４−ピリジンカ
ルボキシアルデヒド10g（0.10モル）を加える。該溶液
を０℃で１時間攪拌し、ついで室温で一夜攪拌する。４
−ピリドイン、すなわち、1,2−ビス（４−ピリジル）
−２−ヒドロキシ−エタン−１−オンの黄色沈殿を生
じ、それを過し、乾燥し、さらに精製することなく用
いる。
オ）〕ビス〔５−（４−ピリジル）−４−（４−ピリジ
ル）−lH−イミダゾール〕 ０℃で水50ml中のチオ尿素7.6g（0.1モル）およびシア
ン化カリウム2.0g（0.03モル）の溶液に４−ピリジンカ
ルボキシアルデヒド10g（0.10モル）を加える。該溶液
を０℃で１時間攪拌し、ついで室温で一夜攪拌する。４
−ピリドイン、すなわち、1,2−ビス（４−ピリジル）
−２−ヒドロキシ−エタン−１−オンの黄色沈殿を生
じ、それを過し、乾燥し、さらに精製することなく用
いる。
前記のように製造した該４−ピリドイン1.1g（5.4ミリ
モル）および２−チオ尿素0.7g（9.2ミリモル）の混合
物をジメチルアセトアミド20ml中還流下で約６時間加熱
する。水で希釈後、所望の4,5−ビス（４−ピリジル）
−〔lH〕−イミダゾール−２−チオン生成物を沈殿させ
る。
モル）および２−チオ尿素0.7g（9.2ミリモル）の混合
物をジメチルアセトアミド20ml中還流下で約６時間加熱
する。水で希釈後、所望の4,5−ビス（４−ピリジル）
−〔lH〕−イミダゾール−２−チオン生成物を沈殿させ
る。
エタノール35ml中の前記で製造した該チオン5g（0.0197
モル）および1,3−ジクロロプロパノン1.25g（0.00985
モル）の懸濁液を90分間還流し、ついで該混合物を冷却
する。沈殿を過し、エーテルで洗浄し、エタノールか
ら再結晶して表記化合物の二塩酸塩を得る。
モル）および1,3−ジクロロプロパノン1.25g（0.00985
モル）の懸濁液を90分間還流し、ついで該混合物を冷却
する。沈殿を過し、エーテルで洗浄し、エタノールか
ら再結晶して表記化合物の二塩酸塩を得る。
効果試験 以下の試験例においてBalb/cマウス（雄:20〜28g）を用
いる。マウスは全てチヤールス・リバー・ブリーデイン
グ・ラボラトリーズ、キングストン、ニユーヨーク、ユ
ー・エス・エー（Charles River Breeding Laboratorie
s,Kingston,NY,U.S.A.）から入手した。１実験例の範囲
内において、マウスの性及び年令を一致させる。
いる。マウスは全てチヤールス・リバー・ブリーデイン
グ・ラボラトリーズ、キングストン、ニユーヨーク、ユ
ー・エス・エー（Charles River Breeding Laboratorie
s,Kingston,NY,U.S.A.）から入手した。１実験例の範囲
内において、マウスの性及び年令を一致させる。
以下の試験例において、使用する試薬はつぎのようにし
て用いる。
て用いる。
式（Ｉ）の化合物、インドメタシン、ナプロキセンおよ
びイブプロフエンはそれぞれ遊離塩基として用いられ
る。該化合物を0.5％トランガカント中で均質にする。
化合物は、10ml/kgの最終容量中の指示された用量にて
摂食により投与される。
びイブプロフエンはそれぞれ遊離塩基として用いられ
る。該化合物を0.5％トランガカント中で均質にする。
化合物は、10ml/kgの最終容量中の指示された用量にて
摂食により投与される。
in vitro実験のために、化合物をエタノール中適当な濃
度に溶解し（1.0％以下の最終濃度）、ついで本文中で
指示した緩衝液を用いて最終濃度に希釈する。
度に溶解し（1.0％以下の最終濃度）、ついで本文中で
指示した緩衝液を用いて最終濃度に希釈する。
I.方法 アラキドン酸−誘発マウス耳炎症 アセトン中のアラキドン酸（2mg/20μｌ）を左耳の内表
面に投与する。ついで、投与後１時間目にダイアル・マ
イクロメーターを用いて両耳の厚さを測定し、処理耳及
び未処理耳間の厚さ（10-3cm）の変化として表わす。
面に投与する。ついで、投与後１時間目にダイアル・マ
イクロメーターを用いて両耳の厚さを測定し、処理耳及
び未処理耳間の厚さ（10-3cm）の変化として表わす。
アラキドン酸の局所投与前の本文中に指示された時間に
0.5％トランガカント中の試験化合物を経口投与する。
0.5％トランガカント中の試験化合物を経口投与する。
化合物の非経口投与は、指示したように溶液の皮下注射
によつて行なわれる。
によつて行なわれる。
５−リポキシゲナーゼ活性の検定 RBL−１細胞の抽出物中のこれらの酵素の活性を検定す
る。RBL−１細胞はアメリカン・タイプ・ンカルチヤー
・コレクシヨン（CRL1378）から入手し、37℃（空気中
５％CO2）にて10％熱不活性子牛胎児血清を補足した最
少必須培地中攪拌培養にて成長させる。取つた細胞を1m
Mエチレジアミン四酢酸および0.1％ゼラチンを含有する
50mMリン酸ナトリウム緩衝液（pH7.0）で洗浄し、新し
い緩衝液（５×107細胞/ml）中に再懸濁し、パーボンベ
を用いて51atm.で10分間窒素キヤビテーシヨンにより粉
砕する。ついで破壊した細胞抽出物を10000×ｇで20分
間遠心分離し、上清を100000×ｇで60分間遠心分離す
る。該上清の一部（0.25ml）を薬剤の存在下または非存
在下に10分間予めインキユベーシヨンし、その後12mM塩
化カルシウムを加え、2.5μＭアラキドン酸−１−14C2.
5ml（最終濃度は25μＭである；比活性20000dpm/nmol
e）を用いて該反応を開始する。
る。RBL−１細胞はアメリカン・タイプ・ンカルチヤー
・コレクシヨン（CRL1378）から入手し、37℃（空気中
５％CO2）にて10％熱不活性子牛胎児血清を補足した最
少必須培地中攪拌培養にて成長させる。取つた細胞を1m
Mエチレジアミン四酢酸および0.1％ゼラチンを含有する
50mMリン酸ナトリウム緩衝液（pH7.0）で洗浄し、新し
い緩衝液（５×107細胞/ml）中に再懸濁し、パーボンベ
を用いて51atm.で10分間窒素キヤビテーシヨンにより粉
砕する。ついで破壊した細胞抽出物を10000×ｇで20分
間遠心分離し、上清を100000×ｇで60分間遠心分離す
る。該上清の一部（0.25ml）を薬剤の存在下または非存
在下に10分間予めインキユベーシヨンし、その後12mM塩
化カルシウムを加え、2.5μＭアラキドン酸−１−14C2.
5ml（最終濃度は25μＭである；比活性20000dpm/nmol
e）を用いて該反応を開始する。
37℃で５分間インキユベーシヨンした後、２倍容（0.5m
l）の氷冷アセトンを加えて反応を停止させ、1000×ｇ
で10分間遠心分離する前に該試料を氷上で10分間脱タン
パクに付す。タンパク質を除去した上清を2Nギ酸でpH3.
5に調整し、２倍容の氷冷酢酸エチルで抽出する。該抽
出試料をアルゴン雰囲気下で乾燥させ、酢酸エチルに再
溶解し、ワツトマン（Whatman）LK5D薄層クロマトグラ
フイー（TLC）プレート（英国ナイドストーン、ワツト
マンから入手）に付し、Ａ−９溶媒系〔酢酸エチル;2,
2,5−トリメチルペンタン：酢酸：水：（110:50:20:1
0）〕を用いて展開する。アラキドン酸、５−HETE、LTB
4およびPGD2は、パーソールド・アナリテイカル・イン
コーポレーテイツド、ナシユア（Berthold Analytical
Inc.,Nashua）,NH,U.S.A.から入手したバーソールドLB2
832オートスキヤナーで定量する。
l）の氷冷アセトンを加えて反応を停止させ、1000×ｇ
で10分間遠心分離する前に該試料を氷上で10分間脱タン
パクに付す。タンパク質を除去した上清を2Nギ酸でpH3.
5に調整し、２倍容の氷冷酢酸エチルで抽出する。該抽
出試料をアルゴン雰囲気下で乾燥させ、酢酸エチルに再
溶解し、ワツトマン（Whatman）LK5D薄層クロマトグラ
フイー（TLC）プレート（英国ナイドストーン、ワツト
マンから入手）に付し、Ａ−９溶媒系〔酢酸エチル;2,
2,5−トリメチルペンタン：酢酸：水：（110:50:20:1
0）〕を用いて展開する。アラキドン酸、５−HETE、LTB
4およびPGD2は、パーソールド・アナリテイカル・イン
コーポレーテイツド、ナシユア（Berthold Analytical
Inc.,Nashua）,NH,U.S.A.から入手したバーソールドLB2
832オートスキヤナーで定量する。
これらの条件下で、５−リポキシゲナーゼ経路代謝物の
みが検出される。５−HETEおよびジ−HETEは１次速度で
生成し、アラキドン酸−１−14Ｃ基質の実質的な量が用
いられる。
みが検出される。５−HETEおよびジ−HETEは１次速度で
生成し、アラキドン酸−１−14Ｃ基質の実質的な量が用
いられる。
酵素活性に対する薬剤−誘発作用は、代謝物合成の50％
抑制を起す薬剤の濃度（IC50）として記載する。
抑制を起す薬剤の濃度（IC50）として記載する。
II.結果 アラキドン酸−誘発炎症に対する式（Ｉ）の化合物の効
果 経口投与した式（Ｉ）の化合物は、該耳に対するアラキ
ドン酸2mgの投与の１時間後に通常みられる浮腫応答の
ほんの若かの抑制を示す。シクロオキシゲナーゼ抑制剤
であるインドメタシン（10mg/kg、経口）、イブプロフ
エン（250mg、経口）およびナプロキセン（100mg/kg、
経口）は、ほぼ最大許容用量にて使用したにもかかわら
ずこの検定において検出できる抗炎症活性を示さなかつ
た。
果 経口投与した式（Ｉ）の化合物は、該耳に対するアラキ
ドン酸2mgの投与の１時間後に通常みられる浮腫応答の
ほんの若かの抑制を示す。シクロオキシゲナーゼ抑制剤
であるインドメタシン（10mg/kg、経口）、イブプロフ
エン（250mg、経口）およびナプロキセン（100mg/kg、
経口）は、ほぼ最大許容用量にて使用したにもかかわら
ずこの検定において検出できる抗炎症活性を示さなかつ
た。
アラキドン酸代謝に対する式（Ｉ）の化合物の効果リポ
キシゲナーゼ活性のみを含有するRBL−１細胞の可溶化
抽出調製物を用いた実験により、LTB4産生および５−HE
TE産生（第Ｉ表）に対する式（Ｉ）の化合物の抑制効果
を確認した。第Ｉ表のデータは、式（Ｉ）の化合物が、
５−リポキシゲナーゼ経路産生物であるLTB4のそれらの
抑制によつて確認したように５−リポキシゲナーゼ経路
の顕著な抑制剤であることを示している。第Ｉ表のデー
タは、また、式（Ｉ）の化合物が、５−リポキシゲナー
ゼ経路産生物である５−HETEのそれらの抑制によつて確
認したように５−リポキシゲナーゼ経路の顕著な抑制剤
であることを示している。したがつて、経口投与した場
合、式（Ｉ）の化合物はアラキドン酸−誘発炎症の微弱
な抑制剤であるが、該データは、そのような化合物が現
実に５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤であることを確
認する。
キシゲナーゼ活性のみを含有するRBL−１細胞の可溶化
抽出調製物を用いた実験により、LTB4産生および５−HE
TE産生（第Ｉ表）に対する式（Ｉ）の化合物の抑制効果
を確認した。第Ｉ表のデータは、式（Ｉ）の化合物が、
５−リポキシゲナーゼ経路産生物であるLTB4のそれらの
抑制によつて確認したように５−リポキシゲナーゼ経路
の顕著な抑制剤であることを示している。第Ｉ表のデー
タは、また、式（Ｉ）の化合物が、５−リポキシゲナー
ゼ経路産生物である５−HETEのそれらの抑制によつて確
認したように５−リポキシゲナーゼ経路の顕著な抑制剤
であることを示している。したがつて、経口投与した場
合、式（Ｉ）の化合物はアラキドン酸−誘発炎症の微弱
な抑制剤であるが、該データは、そのような化合物が現
実に５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤であることを確
認する。
処方例１ 注入用非経口組成物 注入投与に適した形態の本発明の医薬組成物は、10重量
％の式（IA）の化合物を10容量％のプロピレングリコー
ルおよび水中で攪拌することによて調製する。該溶液は
過により滅菌する。
％の式（IA）の化合物を10容量％のプロピレングリコー
ルおよび水中で攪拌することによて調製する。該溶液は
過により滅菌する。
処方例２ 軟膏組成物 式し（IA）の化合物 1.0g 白色ソフトパラフイン 100.0gに調整 式（IA）の化合物を少量のビヒクル中に分散し、この分
散を徐々に該バルク中に配合し、滑らかで均質な生成物
とし、圧縮できる金属チユーブに充填する。
散を徐々に該バルク中に配合し、滑らかで均質な生成物
とし、圧縮できる金属チユーブに充填する。
処方例３ 局所クリーム組成物 式（IA）の化合物 1.0g ポラワツクスGP200 20.0g ラノリン無水物 2.0g 白色蜜ロウ 2.5g ヒドロキシ安息香酸メチル 0.1g 蒸留水 100.0gに調整 ポラワツクス、蜜ロウおよびひラノリンを共に60℃に加
熱し、ヒドロキシ安息香酸メチルの溶液を加える。高速
攪拌を用いて均質にし、温度を50℃に低下させる。式
（IA）の化合物を加え、充分に分散させ、低速攪拌しな
がら該組成物を冷却させる。
熱し、ヒドロキシ安息香酸メチルの溶液を加える。高速
攪拌を用いて均質にし、温度を50℃に低下させる。式
（IA）の化合物を加え、充分に分散させ、低速攪拌しな
がら該組成物を冷却させる。
処方例４ 局所ローシヨン組成物 式（IA）の化合物 1.0g ソルビタンモノラウレート 0.6g ポリソルベート20 0.6g セトステアリルアルコール 1.5g グリセリン 6.0g ヒドロキシ安息香酸メチル 0.2g 精製水 100.00mlに調整 75℃でヒドロキシ安息香酸メチルおよびグリセリンを水
70mlに溶解する。ソルビタンモノラウレート、ポリソル
ベート20およびセトステアリルアルコールを共に75℃に
溶融し、該水溶液に加える。得られたカマルジヨンを均
質にし、連続攪拌しながら冷却し、式（IA）の化合物を
残りの水中に懸濁液として加える。全懸濁液は均質にな
るまで攪拌する。
70mlに溶解する。ソルビタンモノラウレート、ポリソル
ベート20およびセトステアリルアルコールを共に75℃に
溶融し、該水溶液に加える。得られたカマルジヨンを均
質にし、連続攪拌しながら冷却し、式（IA）の化合物を
残りの水中に懸濁液として加える。全懸濁液は均質にな
るまで攪拌する。
処方例４ 点眼組成物 式（IA）の化合物 0.5g ヒドロキシ安息香酸メチル 0.01g ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.04g 精製水 100.00mlに調整 75℃でヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルを精製
水70mlに溶解し、得られた溶液を冷却する。ついで式
（IA）の化合物を加え、該溶液を精製水で100mlにす
る。該溶液をメンブレンフイルター（0.22μｍ孔サイ
ズ）で過して滅菌しし、適当な滅菌容器に無菌的に入
れる。
水70mlに溶解し、得られた溶液を冷却する。ついで式
（IA）の化合物を加え、該溶液を精製水で100mlにす
る。該溶液をメンブレンフイルター（0.22μｍ孔サイ
ズ）で過して滅菌しし、適当な滅菌容器に無菌的に入
れる。
処方例５ 吸入投与用組成物 15〜20mlの容量のエアゾル容器用：式（IA）の化合物10
mgとスパン85またはオレイン酸ような滑沢剤0.1〜0.2％
を混合し、そのような混合物をフレオン、好ましくはフ
レオン114およびフレオン12の組合わせのような噴射剤
中に分散し、経鼻腔または経口吸入投与用のいずれかの
適当なエアロゾル容器に入れる。
mgとスパン85またはオレイン酸ような滑沢剤0.1〜0.2％
を混合し、そのような混合物をフレオン、好ましくはフ
レオン114およびフレオン12の組合わせのような噴射剤
中に分散し、経鼻腔または経口吸入投与用のいずれかの
適当なエアロゾル容器に入れる。
処方例６ 吸入投与用組成物 15〜20mlの容量のエアロゾル容器用：式（IA）の化合物
10mgをエタノール６〜8ml中に溶解し、該混合物をフレ
オン、好ましくはフレオン114およびフレオン12の組合
わせのような噴射剤中に分散し、経鼻腔または経口吸入
投与用のいずれかの適当なエアロゾル容器に入れる。
10mgをエタノール６〜8ml中に溶解し、該混合物をフレ
オン、好ましくはフレオン114およびフレオン12の組合
わせのような噴射剤中に分散し、経鼻腔または経口吸入
投与用のいずれかの適当なエアロゾル容器に入れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/84 Ｃ１２Ｎ 9/99 9152−4Ｂ
Claims (6)
- 【請求項１】式（IA）： 〔式中、ＡはCH2CH2またはCH2C(O)CH2；ならびにR2およ
びR3はピリジルまたは一方がピリジルおよび他方がモノ
置換フエニル（該置換基はハロゲンから選択される）を
意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】ＡがCH2C(O)CH2、R2が４−ピリジルおよび
R3が４−フルオロフエニルである化合物2,2′−〔1.3−
プロパン−２−オンジイルビス（チオ）〕ビス〔５−
（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフエニル）−lH
−イミダゾール〕である特許請求の範囲第（１）項記載
の化合物。 - 【請求項３】５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する非毒
性有効量の式（IA）： 〔式中、ＡはCH2CH2またはCH2C(O)CH2；ならびにR2およ
びR3はピリジルまたはR2およびR3の一方がピリジルおよ
び他方がモノ置換フエニル（該置換基はハロゲンから選
択される）を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩および
医薬上許容される担体または希釈剤からなることを特徴
とする医薬組成物。 - 【請求項４】ＡがCH2C(O)CH2、R2が４−ピリジルおよび
R3が４−フルオロフエニルである特許請求の範囲第
（３）項記載の医薬組成物。 - 【請求項５】該組成物が非経口、局所または吸入投与用
である特許請求の範囲第（３）項記載の医薬組成物。 - 【請求項６】式（II）： 〔式中、R2およびR3は前記と同意義である〕 で示される化合物と1,3−ジハロプロパノンまたは1,2−
ジハロエタンを反応させることを特徴とする式（IA）： 〔式中、ＡはCH2CH2またはCH2C(O)CH2；ならびにR2およ
びR3はピリジルまたはR2およびR3の一方がピリジルおよ
び他方がモノ置換フエニル（該置換基はハロゲンから選
択される）を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80839685A | 1985-12-12 | 1985-12-12 | |
| US808396 | 1985-12-12 | ||
| US06/856,735 US4728656A (en) | 1985-12-12 | 1986-04-28 | 2,2-alkyldiylbis(thio)bis(imidazoles) useful for inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US856735 | 1986-04-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62153285A JPS62153285A (ja) | 1987-07-08 |
| JPH072737B2 true JPH072737B2 (ja) | 1995-01-18 |
Family
ID=27123120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61297443A Expired - Lifetime JPH072737B2 (ja) | 1985-12-12 | 1986-12-12 | ５−リポキシゲナ−ゼ経路の抑制 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4728656A (ja) |
| EP (1) | EP0229496B1 (ja) |
| JP (1) | JPH072737B2 (ja) |
| AU (1) | AU586056B2 (ja) |
| DE (1) | DE3672254D1 (ja) |
| DK (1) | DK593986A (ja) |
| ES (1) | ES2016263B3 (ja) |
| GR (1) | GR3000784T3 (ja) |
| PT (1) | PT83903B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847270A (en) * | 1985-12-12 | 1989-07-11 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway utilizing certain 2,2'-alkyldiyl bis(thio)bis-imidazoles and derivatives |
| US5021440A (en) * | 1989-07-31 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors |
| US5030644A (en) * | 1989-07-31 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors |
| IE904450A1 (en) * | 1989-12-11 | 1991-06-19 | Rhone Poulenc Sante | Imidazoles |
| DE69835518T2 (de) | 1997-06-12 | 2007-08-09 | Aventis Pharma Ltd., West Malling | Imidazolyl-cyclische acetale |
| SG175390A1 (en) | 2009-04-29 | 2011-12-29 | Amarin Corp Plc | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1178242A (en) * | 1966-02-05 | 1970-01-21 | Wellcome Found | Novel Biologically Active Bis-Isothioureas |
| DE2823197A1 (de) * | 1978-05-24 | 1979-11-29 | Schering Ag | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4188397A (en) * | 1978-09-22 | 1980-02-12 | Smithkline Corporation | 2,2-Alkyldiylbis(thio)bis(imidazoles) |
| GR71915B (ja) * | 1979-11-27 | 1983-08-16 | Pfizer |
-
1986
- 1986-04-28 US US06/856,735 patent/US4728656A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-10 DK DK593986A patent/DK593986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-12-10 PT PT83903A patent/PT83903B/pt unknown
- 1986-12-11 ES ES86309674T patent/ES2016263B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-11 EP EP86309674A patent/EP0229496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-11 DE DE8686309674T patent/DE3672254D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-12 AU AU66453/86A patent/AU586056B2/en not_active Ceased
- 1986-12-12 JP JP61297443A patent/JPH072737B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-12 GR GR90400642T patent/GR3000784T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| DK593986A (da) | 1987-06-13 |
| PT83903A (en) | 1987-01-01 |
| DK593986D0 (da) | 1986-12-10 |
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| GR3000784T3 (en) | 1991-10-10 |
| EP0229496A1 (en) | 1987-07-22 |
| AU586056B2 (en) | 1989-06-29 |
| JPS62153285A (ja) | 1987-07-08 |
| ES2016263B3 (es) | 1990-11-01 |
| US4728656A (en) | 1988-03-01 |
| DE3672254D1 (de) | 1990-08-02 |
| PT83903B (en) | 1988-10-19 |
| EP0229496B1 (en) | 1990-06-27 |
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