JPH0250907B2 - - Google Patents

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JPH0250907B2
JPH0250907B2 JP55099988A JP9998880A JPH0250907B2 JP H0250907 B2 JPH0250907 B2 JP H0250907B2 JP 55099988 A JP55099988 A JP 55099988A JP 9998880 A JP9998880 A JP 9998880A JP H0250907 B2 JPH0250907 B2 JP H0250907B2
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JP
Japan
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general formula
benzodiazepine
integer
fluorophenyl
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JP55099988A
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Warusaa Aamin
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JPS5620590A publication Critical patent/JPS5620590A/ja
Publication of JPH0250907B2 publication Critical patent/JPH0250907B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals

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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
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  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 〔式中、Ｘはハロゲンを表わし、Ｙはハロゲンを
表わし、そしてｎは整数０又は１を表わす〕 のイミダゾベンゾジアゼピン及びその製薬学的に
許容しうる酸付加塩の新規な製造方法に関する。
これらのイミダゾベンゾジアゼピンは公知であ
り、鎮痛剤、不安解消剤（anxiolytics）、筋肉弛
緩剤及び鎮痙剤として、殊に調製麻酔薬
（preparative anesthesia）に用いるために静脈
内組成物において有用である。
本発明書において用いる「ハロゲン」とは４種
類の形、即ち塩素、臭素、ヨウ素及び弗素を意味
する。
ここで用いる「低級アルキル」なる語は、炭素
原子数１〜７個、好ましくは１〜４個の直鎖状及
び分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルなどを意味する。
「アリール」なる語は、置換又は未置換の単環
式芳香族残基、例えばフエニル、クロルフエニ
ル、トリルなどを意味する。フエニル環上の置換
基はハロゲン及びニトロを含む。
「製薬学的に許容しうる塩」という表現は、無
機及び有機の製薬学的に許容しうる酸、例えば塩
化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、クエ
ン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石
酸、メタンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸
などとの塩を包含するものとして使用される。そ
のような塩は、当業者により従来技術で且つ塩形
にすべき化合物の性質に従い、全く容易に製造す
ることができる。
Ｘ及びＹがそれぞれ水素を表わし、R1が低級
アルキルを表わしそしてｎが整数０を表わす式
の化合物の製造が好適である。８―クロル―６―
（２―フルオルフエニル）―１―メチル―4H―イ
ミダゾ〔１，５―α〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン及びそのマレイン酸の製造が最も好適である。
本発明によれば、式の化合物及びその製薬学
的に許容しうる酸付加塩は、 (a) 一般式 〔式中R2は水素又は低級アルキルを表わし、
そしてＸ、Ｙ及びｎは上述の意味を有する〕 の化合物を一般式 R1−CHO 〔式中、R1は上述の意味を有する〕 のアルデヒドと反応させるか、或いは (b) 一般式 〔式中、Ｘ、Ｙ及びｎは上述の意味を有する〕 の化合物を酸で処理することによつて対応する
式の化合物に転化するか、或いは (c) 一般式 〔式中、Ｘ、Ｙ及びｎは上述の意味を有する〕 の化合物を酸又は塩基で処理することによつて
対応する式の化合物に転化するか、或いは (d) 所望により、得られる化合物をその製薬学的
に許容しうる酸付加塩に転化する、 ことからなる方法によつて製造することができ
る。
式の化合物は、酸触媒例えばｐ―トルエンス
ルホン酸、酢酸又は塩酸もしくは硫酸の存在下
に、式の脂肪族又は芳香族アルデヒド例えばア
セトアルデヒドとの縮合により、式の所望のイ
ミダゾベンゾジアゼピンに環化することができ
る。適当な溶媒には、C1〜C4アルコール、不活
性な炭化水素及び塩素化炭化水素、例えばベンゼ
ン、トルエル、クロロホルム又は塩化メチレン、
高沸点エーテル、酢酸及びプロピオン酸が包含さ
れる。反応温度はほぼ室温から120℃まで変化さ
せることができ、選択された溶媒の沸点が好適で
ある。
式のオキサジアジンは、酸触媒により、例え
ば還流温度下で酢酸と反応させることにより、対
応する式のイミダゾベンゾジアゼピンに転化す
ることができる。
式のイミダゾリンＮ―オキシドは、上述の如
き酸触媒又は塩基触媒により、例えば還流温度下
でメタノール中のナトリウムメトキシドと反応さ
せることにより、対応する式のイミダゾベンゾ
ジアゼピンに転化することができる。
式、及びの出発物質の製造は、次の反応
式において例示される。但し式中、Ｘ、Ｙ、R2
及びｎは前述の意味を有する。
式のアルデヒドは公知の化合物である。
→ 式のニトロメチレン化合物は公知の化合物で
あり、そしてニトロソ化剤、例えば酢酸溶媒中の
亜硝酸ナトリウム又はカリウムから生成せしめら
れる塩化ニトロシル又は亜硝酸と反応させて、
R2が水素を表わす式の化合物とすることがで
きる。溶媒としては酢酸が好適であるが、酢酸及
びC1〜C4アルコール又は水の混合物も使用する
ことができる。反応温度は約０〜50℃の範囲であ
りうるが、ほぼ室温が好適である。
R2が水素を表わす式の化合物は、例えば塩
化メチレンのような不活性な溶媒中においてジア
ゾメタンと反応させることにより、R2が低級ア
ルキルを表わす化合物に転化することができる。
→ 式の化合物は続いて水素化ホウ素ナトリウム
との反応によつて還元しうる。この場合、種々の
溶媒、例えばC1〜C4アルコール又はそれと不活
性な炭化水素もしくは塩素化炭化水素例えばベン
ゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、
エーテルもしくはジメチルホルムアミドとの混合
物を使用することができる。好適なものはエタノ
ール及びテトラヒドロフランの混合物である。反
応温度は約０〜50℃であつてよいが、室温が好適
である。
→及び R2が水素を表わす式の化合物は、続いて溶
媒としての１，２―ジクロルエタン中においてホ
ルムアルデヒド及びピバリン酸と反応させること
により、式のオキサジアジン及び式のイミダ
ゾリンＮ―オキシドとすることができる。反応温
度はほぼ還流温度である。
式及びの新規な中間体もまた鎮痛剤及び不
安解消剤として薬理活性を示す。
次の実施例は本発明を例示するものであり、本
発明の範囲を制限することを意図するものではな
い。温度はすべて摂氏で示す。
実施例 １ 氷酢酸100ml中の７―クロル―５―（２―フル
オルフエニル）―１，３―ジヒドロ―２―ニトロ
メチレン―2H―１，４―ベンゾジアゼピン20ｇ
（0.06モル）の溶液に、亜硫酸ナトリウム５ｇを
５分間に亘つて滴々に添加した。添加に続いて、
反応混合物を室温で15分間撹拌した。この期間中
に部分的に結晶化する生成物を、水50mlをゆつく
り添加することによつて更に沈殿させ、過によ
つて集めた。この結晶を水洗し、乾燥するまで吸
引し、メタノール／エーテルで洗浄し、７―クロ
ル―５―（２―フルオルフエニル）―Ｎ―ヒドロ
キシ―α―ニトロ―3H―１，４―ベンゾジアゼ
ピン―２―メタンイミンを明黄色の生成物として
得た。液を水で稀釈し、塩化メチレンで抽出し
た。この抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発させた。
残渣を塩化メチレン／ヘキサンから結晶化するこ
とによつて更なる生成物を得た。分析用の試料を
エーテルから再結晶した。この結果融点220〜
230゜（分解）の淡黄色の結晶を得た。
実施例 ２ 氷酢酸250ml中で加熱することによつて７―ク
ロル―５―（２―フルオルフエニル）―１，３―
ジヒドロ―２―ニトロメチレン―2H―１，４―
ベンゾジアゼピン―４―オキシド７ｇ（0.02モ
ル）を溶解した。この溶液を水道水で冷却し、温
度が70゜に達したとき、亜硝酸ナトリウム1.9ｇ
（0.0275モル）の添加を開始した。亜硝酸ナトリ
ウムは冷却を続けながら10分間に亘つて添加し
た。添加に続いて１ 1/2時間混合を室温で撹拌
し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。この
抽出物を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させた。残渣を酢酸エチルから結晶化することに
より、７―クロル―５―（２―フルオルフエニ
ル）―Ｎ―ヒドロキシ―α―ニトロ―3H―１，
４―ベンゾジアゼピン―２―メタンイミン４―オ
キシドを黄色の結晶として得た。分析用の試料を
メタノール／酢酸エチルから再結晶させ、融点不
明の結晶を得た：この化合物は溶融することなし
に分解した。
実施例 ３ 塩化メチレン200ml中の７―クロル―５―（２
―フルオルフエニル）―Ｎ―ヒドロキシ―α―ニ
トロ―3H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―メ
タンイミン４―オキシド3.8ｇ（0.01モル）の懸
濁液に、ジアゾメタンのエーテル溶液を添加し
た。この混合物を室温で１時間撹拌し、透明な溶
液を得た。次いで過剰のジアゾメタンを酢酸の添
加によつて分解した。この反応混合物を水性炭酸
水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させた。残渣をエーテルから結晶化させ
ることにより、７―クロル―５―（２―フルオル
フエニル）―Ｎ―メトキシ―α―ニトロ―3H―
１，４―ベンゾジアゼピン―２―メタンイミン４
―オキシドを黄色の結晶として得た。分析用の試
料をエーテルから再結晶した、融点207〜209゜。
実施例 ４ エタノール50ml中の７―クロル―５―（２―フ
ルオルフエニル）―Ｎ―ヒドロキシ―α―ニトロ
―3H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―メタン
イミン3.6ｇの懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウ
ム1.6ｇ（0.042モル）を15分間隔で２回に分けて
添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物
を塩化メチレン及び炭酸水素ナトリウム溶液間に
分配させた。有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣
をエーテルから再結晶させることにより、７―ク
ロル―５―（２―フルオルフエニル）―２，３―
ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピン―２
―カルボキサルドキシムを融点185〜190゜の黄色
の結晶として得た。これを塩化メチレン／酢酸エ
チルから再結晶させることにより、その融点は
193〜195゜に上昇した。
実施例 ５ エタノール50ml及びテトラヒドロフラン25ml中
の７―クロル―５―（２―フルオルフエニル）―
Ｎ―ヒドロキシ―α―ニトロ―3H―１，４―ベ
ンゾジアゼピン―２―メタンイミン４―オキシド
1.9ｇ（５ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム0.5ｇ（13ミリモル）を添加した。この
混合物を室温で２ 1/2時間撹拌し、減圧下に部分
的に蒸発させ、塩化メチレン及び炭酸水素ナトリ
ウム溶液間に分配させた。有機相を乾燥し、蒸発
させ、エーテルから結晶化させることにより、７
―クロル―５―（２―フルオルフエニル）―２，
３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピン
―２―カルボキサルドキシム―４―オキシドを融
点178〜181゜（分解）の黄色結晶として得た。分析
用の試料をメタノール／酢酸エチルから再結晶し
た。これは184〜186゜（分解）の融点を有した。
実施例 ６ ７―クロル―５―（２―フルオルフエニル）―
２，３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼ
ピン―２―カルボキサルドキシム3.2ｇ（0.01モ
ル）、パラホルムアルデヒド1.0ｇ、ピバリン酸
1.0ｇ及び１，２―ジクロルエタン150mlの混合物
を、水を分離しながら30分間還流下に加熱した。
反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し、蒸発させた。この残渣を、塩化メチ
レン中エタノール５％（Ｖ／Ｖ）の溶液及び次い
で塩化メチレン中の10％エタノール溶液を用いる
シリカゲル60ｇのクロマトグラフイーで処理し
た。エーテルから結晶化することにより、９―ク
ロル―７―（２―フルオルフエニル）―4a，５
―ジヒドロ―1H―〔１，２，５〕オキサジアジ
ノ〔５，４―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンを
得た。これを分析のために酢酸エチル／メタノー
ルから再結晶することによつて融点230〜233゜の
無色の針状結晶を得た。
より極性の成分を含む画分を集め、蒸発させ、
残渣をエーテルから結晶化することにより、８―
クロル―６―（２―フルオルフエニル）―3a，
４―ジヒドロ―1H―イミダゾ〔１，５―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン２―オキシドを得た。
融点、182〜184℃。
実施例 ７ ７―クロル―５―（２―フルオルフエニル）―
２，３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼ
ピン―２―カルボキシアルドキシム0.32ｇ（１ミ
リモル）、氷酢酸15ml及びアセトアルデヒド0.3ml
を10分間還流下に加熱した。酢酸を減圧下に蒸発
させ、残渣を塩化メチレン及び希水性アンモニア
間に分配させた。この有機相を乾燥し、蒸発さ
せ、褐色の残渣を、塩化メチレン中エタノール５
％（Ｖ／Ｖ）を用いシリカゲル７ｇ上でクロマト
グラフイー処理した。生成物を含有する画分を集
め、蒸発させた。塩基を２―プロパノールに溶解
し、この溶液をマレイン酸0.11ｇ（0.95ミリモ
ル）で処理した。次いでマレイン酸塩をエーテル
の添加によつて結晶化させた。８―クロル―６―
（２―フルオルフエニル）―１―メチル―4H―イ
ミダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ンマレエートの褐色結晶を集め、真空下90゜で乾
燥した。融点148〜151゜。
実施例 ８ ７―クロル―５―（２―フルオルフエニル）―
２，３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼ
ピン―２―カルボキシアルドキシム４―オキシド
0.34ｇ（１ミリモル）、アセトアルデヒド0.3モル
及び氷酢酸15mlの混合物を10分間還流するまで加
熱した。この反応混合物を実施例７に記述する如
く処理し、生成物を、塩化メチレン中のエタノー
ル５％（Ｖ／Ｖ）溶液を流出液とするシリカゲル
７ｇ上でのクロマトグラフイーによつて分離し
た。所望の生成物を含有する画分を集め、蒸発さ
せた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶す
ることにより、８―クロル―６―（２―フルオル
フエニル）―１―メチル―4H―イミダゾ〔１，
５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン５―オキシ
ドを得た。これは塩化メチレン／エーテルから再
結晶した後243〜246゜（分解）の融点を有した。
実施例 ９ ７―クロル―５―（２―フルオルフエニル）―
２，３―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼ
ピン―２―カルボキシアルドキシム0.2ｇ（0.64
ミリモル）、パラホルムアルデヒド0.1ｇ（3.3ミ
リモル）及び氷酢酸５mlの混合物を５分間還流す
るまで加熱した。この反応混合物を実施例７に記
述したように処理し、粗生成物を、塩化メチレン
中のエタノール５％（Ｖ／Ｖ）溶液を用いシリカ
ゲル５ｇ上でクロマトグラフイー処理した。併せ
た画分をエーテル／ヘキサンから結晶化させるこ
とにより、８―クロル―６―（２―フルオルフエ
ニル）―4H―イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピンを褐色の結晶として得た。次い
で酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することによ
り、融点150〜151゜の生成物を得た。
実施例 10 氷酢酸５ml中の９―クロル―７―（２―フルオ
ルフエニル）―4α，５―ジヒドロ―1H―〔１，
２，５〕オキサジアジノ〔５，４−ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン0.15ｇの溶液を15分間還流下に
加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を塩化
メチレン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液間に分
配させた。この有機相を乾燥させ、蒸発させた。
この残渣を、塩化メチレン中エタノール５％
（Ｖ／Ｖ）の溶液を用いシリカゲル５ｇ上でクロ
マトグラフイー処理し、２―プロパノール数滴を
含有するエーテルから結晶化させることにより、
８―クロル―６―（２―フルオルフニル）―4H
―イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピンを得た：融点148〜151゜。
実施例 11 氷酢酸３ml中の８―クロル―６―（２―フルオ
ルフエニル）―3α，４―ジヒドロ―1H―イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン２
―オキシド50mgの溶液を15分間還流するまで加熱
した。この混合物を実施例７に記述したように処
理し、生成物を、塩化メチレン中のエタノール５
％（Ｖ／Ｖ）溶媒を用いるシリカゲル３ｇ上での
クロマトグラフイーによつて分離した。エーテル
から結晶化することにより、８―クロル―６―
（２―フルオルフエニル）―4H―イミダゾ〔１，
５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンを得た：融
点149〜151゜。
実施例 12 カリウムtert―ブトキシド25mgを含有するメタ
ノール３ml中の８―クロル―６―（２―フルオル
フエニル）―3a，４―ジヒドロ―1H―イミダゾ
〔１，5a〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン２―オキ
シド50mgの溶液を10分間還流するまで加熱した。
この混合物を部分的に蒸発させ、残渣を塩化メチ
レン及び炭酸水素ナトリウム溶液間に分配させ
た。有機相を乾燥し、蒸発させた。残渣をエーテ
ルから結晶化させることにより、８―クロル―６
―（２―フルオルフエニル）―4H―イミダゾ
〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンを得
た：融点148〜151゜。
実施例 13 実施例７に記述したと同様の方法に従い、７―
クロル―５―（２―フルオルフエニル）―２，３
―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピン―
２―カルボキシアルドキシムをイソブチルアルデ
ヒドと縮合させることにより、８―クロル―６―
（２―フルオルフエニル）―１―イソプロピル―
4H―イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピンを得た。分析用の試料をエーテル／ヘキ
サンから再結晶させた：融点168〜169゜。
実施例 14 実施例７に記述したと同様の方法に従い、７―
クロル―５―（２―フルオルフエニル）―２，３
―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピン―
２―カルボキシアルドキシムをプロピオンアルデ
ヒドと縮合させることにより、８―クロル―１―
エチル―６―（２―フルオルフエニル）―4H―
イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピンを得た。クロマトグラフイーで分離し、エー
テルから結晶化させ、143〜145゜で溶融する生成
物を得た。この塩基をマレイン酸塩に転化し、こ
れをエタノール／エーテルから結晶化させた。こ
れは163〜165゜で溶融した。
実施例 15 実施例７に記述したと同様の方法に従い、７―
クロル―５―（２―フルオルフエニル）―２，３
―ジヒドロ―1H―１，４―ベンゾジアゼピン―
２―カルボキシアルドキシムをベンズアルデヒド
と縮合させることにより、８―クロル―６―（２
―フルオルフエニル）―１―フエニル―4H―イ
ミダゾ〔１，５―ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ンを得た。この生成物は241〜243゜で溶融し、予
じめ合成した物質との混合物の融点は低下しなか
つた。
実施例 16 ７―クロル―５―（２―フルオルフエニル）―
Ｎ―メトキシ―α―ニトロ―3H―１，４―ベン
ゾジアゼピン―２―メタンイミン４―オキシド
0.5ｇ、エタノール10ml、テトラヒドロフラン５
ml及び水素化ホウ素ナトリウム0.4ｇの混合物を
室温で１時間撹拌した。塩化メチレン及び炭酸ナ
トリウム水溶液間に分配させた後、有機相を乾燥
し、蒸発させた。この残渣をシリカゲル７ｇ上で
クロマトグラフイー処理することにより、７―ク
ロル―５―（２―フルオルフエニル）―２，３―
ジヒドロ―Ｎ―メトキシ―1H―１，４―ベンゾ
ジアゼピン―２―メタンイミン４―オキシドを明
黄色の樹脂として得た。
この物質を氷酢酸５mlに溶解した。アセトアル
デヒド0.25mlを添加した後、混合物を15分間還流
するまで加熱した。暗色の溶液を氷上に注ぎ、ア
ンモニアでアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出
した。次いで抽出物を乾燥し、蒸発させた。この
残渣を、塩化メチレン中のエタノール３％（Ｖ／
Ｖ）溶液を溶出液としてシリカゲル６ｇ上でクロ
マトグラフイー処理した。
所望の生成物を含有する画分を集め、蒸発させ
た。残渣を酢酸エチルから結晶化させることによ
り、８―クロル―６―（２―フルオルフエニル）
―１―メチル―4H―イミダゾ〔１，５―ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン５―オキシドを結晶
として得た。これはメタノール／酢酸エチルから
の再結晶後235〜240゜（分解）で溶融した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R2は水素又は低級アルキルを表わし、
    Ｘはハロゲンを表わし、Ｙはハロゲンを表わし、
    そしてｎは整数０又は１を表わす］ で示される化合物を一般式 R1−CHO ［式中、R1は水素、低級アルキル又はアリール
    を表わす］ で示されるアルデヒドと酸触媒の存在下に反応さ
    せ、そして所望により、得られる化合物をその製
    薬学的に許容しうる酸付加塩に転化することを特
    徴とする一般式 ［式中、R1、Ｘ、Ｙ及びｎは上述の意味を有す
    る］ で示されるイミダゾベンゾジアゼピン及びその製
    薬学的に許容しうる酸付加塩の製造方法。 ２ ｎが整数０を表わす式の出発物質を使用す
    る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 式の化合物をR1が低級アルキルを表わす
    式のアルデヒドと反応させる特許請求の範囲第
    １又は２項記載の方法。 ４ Ｘが塩素を表わし、Ｙが弗素を表わしそして
    ｎが整数０を表わす式の化合物をアセトアルデ
    ヒドと反応させる特許請求の範囲第３項記載の方
    法。 ５ 一般式 ［式中、Ｘはハロゲンを表わし、Ｙはハロゲンを
    表わし、そしてｎは整数０又は１を表わす］ で示される化合物をホルムアルデヒドとピバリン
    酸の存在下に反応させ、得られる 一般式 ［式中、Ｘ、Ｙ及びｎは上述の意味を有する］ で示される化合物を酸で処理し、そして所望によ
    り、得られる化合物をその製薬学的に許容しうる
    酸付加塩に転化することを特徴とする一般式 ［式中、Ｘ、Ｙ及びｎは上述の意味を有する］ で示されるイミダゾベンゾジアゼピン及びその製
    薬学的に許容しうる酸付加塩の製造方法。 ６ ｎが整数０を表わす式―Ａの出発物質を使
    用する特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 一般式 ［式中、Ｘはハロゲンを表わし、Ｙはハロゲンを
    表わし、そしてｎは整数０又は１を表わす］ で示される化合物をホルムアルデヒドとピバリン
    酸の存在下に反応させ、得られる一般式 ［式中、Ｘ、Ｙ及びｎは上述の意味を有する］ で示される化合物を酸又は塩基で処理し、そして
    所望により、得られる化合物をその製薬学的に許
    容しうる酸付加塩に転化することを特徴とする一
    般式 ［式中、Ｘ、Ｙ及びｎは上述の意味を有する］ で示されるイミダゾベンゾジアゼピン及びその製
    薬学的に許容しうる酸付加塩の製造方法。 ８ ｎが整数０を表わす式―Ａの出発物質を使
    用する特許請求の範囲第７項記載の方法。
JP9998880A 1979-07-25 1980-07-23 Novel manufacture of imidazobenzodiazepine Granted JPS5620590A (en)

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LU (1) LU82651A1 (ja)
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