JPH0248570A - ６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシドの調整方法および新規な化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、国際的な一般商品名「ミノキシジル（Ｍ　１
ｎｏｘｉｄｉｌ　）　Ｊでいっそうよく知られている、
６−ビペリジノー２，４−ジアミノピリミジン−３−オ
キシドの調製に関する。

「ミノキシジル（Ｍ　１ｎｏｘｉｄｉ！　）　」は、そ
の抗高血圧性質および脱毛症の処置における適用につい
て知られている。

６−ビベリジノー２，４−ジアミノピリミジン−３−オ
キシドを調製するいくつかの方法はすでに知られている
。米国特許第３，３８２，２４７号は、第１段階におい
て、６−クロロ−２，４−ジアミノピリミジンを６−ヒ
ドロキシ−２，４ジアミノピリミジンからオキシ塩化リ
ンの処理によって調製することからなる方法を記載して
いる。

フェノラートと６−クロロ−２，４−ジアミノピリミジ
ンとの反応は、６−フェノキシ−２，４−ジアミノピリ
ミジンを生成する。後者をメタクロロ過安息香酸（ＭＣ
ＰＡ）によって対応する３−二トローオキシドに酸化す
る。ピペリジンとの反応後、［ミノキシジル（Ｍ　１ｎ
ｏｘｉｄｉｌ　）　」を単離する。

英国特許（ＧＢ−Ａ）２，０３２，４３４号は、第１段
階において、６−ヒドロキシ−２，４−ジアミノピリミ
ジンの０−トシレートを調製し、後者をＭＣＰＡの作用
によって対応するオキシドに酸化し、そして最後にトシ
レートＮ−オキシドをピペリジンで処理することからな
る「ミノキシジル（Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）　Ｊを調製す
る方法を記載している。

米国特許第３，９１０．９２８号に従い、ピリミジン環
を３−シアンイミノプロピオニトリルがら合成する。

最初の２種類の合成において、クロロ−またはヒドロキ
シジアミノピリミジンの２−および４位置は遊離のまま
である。

本発明よれば、この分野の方法の状態に比較して簡単な
かつ面倒でない手順に従い、６−ビベリジノー２，４−
ジアミノピリミジン−３−オキシドすなわち「ミノキシ
ジル（Ｍ　１ｎｏｘｉｄｉｌ　）　Ｊを調製する新規な
方法が発見された。この方法は本発明の１つの目的を形
成する。

こうして、本発明の１つの目的は「ミノキシジル（Ｍｉ
ｎｏｘｉｄｉｌ）　Ｊを調製する新規な方法である。

本発明の他の目的は、この方法の間に調製された新規な
生成物である。

本発明のほかの目的は、以下の説明および実施例から明
らかとなるであろう。

１つの面において、本発明は、第１段階において、式１
： さらに尿素誘導体を生成し、これを引続いて酸化してそ
れを対応するＮ−オキシドに転化し、次いで前記Ｎ−オ
キシドをピペリジンと反応させ、次いで有機塩基または
無機塩基で処理することによって脱離反応を実施して１
または２以−Ｅの保護基を除去することを特徴とする６
−ピペリジノ−２゜４−ジアミノピリミジン−３−オキ
シドを調製する方法、にある。

他の面において、本発明は、式： 式中、Ｘはハロゲン原子またはＯＨ基を表わす、を有す
る化合物のアミノ基の少なくとも１つを、式： ％式％ 式中、Ｒはアルキル基を表わす、 のイソシアネートを式（１）を有する化合物のアミノ基
の１つと反応させることによって保護し、式中、 ＸはＯＨ，Ｃ１５〇−トシルまたはＯ−ベンゼンスルホ
ニルを表わし、 Ｒ５およびＲ２は、互いに独立に、水素原子または基Ｒ
ＮＨＣＯ−を表わし、ここでＲはＣＣｍアルキルを表わ
し、そしてＲ１およびＲ２は同時に水素原子を表わさず
、そして ｎはＯまたは１である、 を有する化合物およびそれらの互変異性体または異性体
、 にある。

本発明の方法は、 次の反応図によって、 ことに よく例示できる。

スル上り膓 工 ＋ 工 又茜１１ン ｂ Ｃ Ｃ ５Ｃ スル」シ（ 本発明の方法の第１段階において、式２ａおよび３ａを
有するモノウレアの混合物を化合物１ａから生成する。

この混合物は、また、式４ａを有するジウレアを含有し
、その量は反応温度および使用するイソシアネートの当
量数に依存する。

この反応は、非プロトン性溶媒、とくにジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）　、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）またはＮ−メチルピロリドンを使用することによって
、尿素２ａまたは３ａの生成に選択的に向けることがで
きる。尿素２ａまたは３ｂは、出発化合物が、それぞれ
、クロロ、１ａまたはヒドロキシ１ｂの化合物であるか
に依存して生成する。

生成する少量のジウレア４ｎまたはｌｓｂは、使用する
溶媒中のモノウレアまたはジウレアの溶解度が大きく異
なるため、反応混合物を室温において希釈することによ
って容易に排除できる。

この第１段階は、商業的に得ることができる、容易に入
手可能ある生成物を使用するので、とくに興味がある。

ブチルイソシアネートは、ことに反応の収率に関して、
とくに興味ある結果を生成する。

第１段階においてテトラヒドロフランのような溶媒を使
用すると、とくにブチルイソシアネートを使用する場合
、化合物１ａから尿素３ａが優先的に生成する。

叉甚ＩＪＬ脛 第２段階の間、４−位置のアミン基が遮断されている式
２ａのモノウレアは優先的に酸化される。

この尿素は３−位置において容易に酸化される。

不均質相の反応をとくに使用することができ、ここで約
５〜３０％、好ましくは１０％のギ酸の存在下に、塩素
化溶媒、例えば、ジクロロメタンの混合物を使用し、そ
して出発化合物に関して２〜５当量、好ましくは２．５
当景の過剰の酸素化水を添加する。尿素２ａの対応する
３−Ｎ−オキシドへは定量的に転化される。

この反応は０〜７０℃、好ましくは３５〜６５℃の温度
において実施する。

これらの条件を使用すると、通常のクロマトグラフィー
手段は、いずれのかなりの量においても二次的誘導体ま
たは分解生成物のいずれも検出しないことが確立された
。

【肛ｌ以 本発明による段階２の変法は、ヒドロキシル化モノウレ
ア３ｂを対応するトシレート３ｃに既知の方法によって
転化し、次いで化合物３Ｃを３−Ｎオキシド（５ｃ）に
酸化することから成る。モノウレア３ｂは、Ｎ−メチル
ピロリドン中に可溶化された出発化合物１ｂにインシア
ネートを作用させることによって、優先的に生成する。

トシレートまたはベンゼンスルホネートは、第１段階に
おいて、化合物（１ｂ）から合成できることに注意すべ
きである。第２段階において、トシレートまたはベンゼ
ンスルホネートをイソシアネートと反応させて、モノウ
レアスルホネート（２ｂ）および／または（３ｂ）を生
成する。

化合物（５ａ）または（５ｃ）を引続いてピペリジンと
、好ましくは過剰量において、反応させ、そしてモノウ
レア６ａまたは６ｃに転化する。この場合において、ま
た、収率は定量的であり、そしてとくに興味あるもので
ある。

最後に、最終段階は、強い無機塩基または有機塩基、と
くに炭酸カリ、ソーダまたはナトリウムメチラート、好
ましくは炭酸カリで処理することによって、保護の尿素
基を脱離することを包含する。

この方法は、化合物２ａ、３ａおよび４ａの混合物につ
いて使用するかぎり、とくに興味あるものである。

この方法は、アミノ基またはインシアネートの簡単な付
加反応によって、式（１）の化合物をモノウレアに転化
する。

このようにして得られるモノウレアは、通常の溶媒中に
出発化合物よりもかなりよく可溶性であり、そして対応
する３−Ｎ−オキシドを得るための酸化反応にとくに適
する。

モノウレアは、とくに、選択的酸化に使用できる。

とくに好ましい反応は、酸化状態のための好ましい酸化
体として酸素化水を使用して、中間体６−クロロ−２，
４−ジアミノピリミジンを経て進行する。酸素化水の使
用は、経費を減少しかつメタクロロ過安息香酸を排除す
るという問題を回避するという追加の利点を有する。

６−位置において塩素化されたＮ−オキシドの形態の中
間化合物は、式 に相当する。これらは、ピリジミンを使用する処理のた
めの可溶性をもつため、とくに重要である。

最後の段階における尿素の対応するアミンへの転化は、
無機塩基または有機塩基を作用することによって実施す
るので、簡単な反応である。

本発明の方法の間に調製される中間体の尿素は、本発明
の目的である新規な生成物である。

これらの化合物は、式： 式中、 ＸはＯＨ，ＣＩ、Ｑ−トシル、０−ベンゼンスルホニル
またはピペリジン基を表わし、Ｒ１およびＲ２は、互い
に独立に、水素原子または基ＲＮ　ＨＣＯ−を表わし、
ここでＲはＣＣａアルキル基を表わし、そしてＲ５およ
びＲ７は同時に水素原子を表わさず、そしてｎは０また
は１である、 に相当する。

これらの互変異性体または異性体は、また、本発明の範
囲内に包含される。

次の実施例によって本発明をさらに説明する。

これらの実施例は本発明の範囲をいかなる方法において
も限定しない。

実施例１ ６−ビベリジノー２．４−ジアミノピリミジン−３−オ
キシドの合成 段階Ｉ Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ビリシミニル）、
Ｎｏ−ブチル尿素の調製５０ｃｍ＋３のＤＭＳＯ中の５
ｇの６−クロロ−２゜４−ジアミノピリミジンの懸濁液
に、８．６ａｍ″のブチルイソシアネートを添加した。

ＴＬＣにより出発化合物が消失したことが示されるまで
、反応媒質を８０℃（こ維持した。

反応媒質を加水分解した後、生成物を酢酸エチルで抽出
した。有機相を洗浄し、乾燥し、そして減圧下に濃縮し
た。

５．１ｇの生成物が得られ、これを酢酸エチルから再結
晶化した。

Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ビリシミニル）、
Ｎｏ−ブチル尿素は、白色結晶、融点２２７℃、の形態
で結晶化した。

＋ｆ■　ＮＭＲスペクトルは期待する構造と一致した。

段階２ Ｎ−（２−アミノ−３−オキシド−６−クロロ−４−ビ
リシミニル）、Ｎｏ−ブチル尿素の調製 １００ｃｍ’のアルコールおよび１５ｃｍ３の水の混合
物中の２．８ｇの前に調製したＮ−（２−アミノ−６−
クロロ−４−ビリシミニル）、Ｎｏ−ブチル尿素の懸濁
液に、２．１７ｇのＭＣＰＢを添加した。

温度を２０℃に維持し、そして反応の進行をＴＬＣによ
って追跡した。

出発化合物が転化された後、アルコールを減圧下に蒸発
させ、そして残留物を重炭酸ナトリウムを補充した水中
に取った。

水性相を０．５時間激しく撹拌した後、沈殿をろ過し、
大量の水で洗浄し、そして乾燥した。

２．５ｇの白色結晶、融点１９５−１９６℃、が得られ
、その’ＨＮＭＲスペクトルは期待する構造と一致した
。

段階２ｍ Ｎ−（２−アミノ−３−オキシド−６−クロロ−４−ビ
リシミニル）、Ｎｏ−ブチル尿素の調製 酸素化水を使用する酸化 ４０ｃｍ′のジクロロメタンおよび４ｃｌｌＩ）のギ酸
中の１．９ｇの前に調製したＮ−（２−アミノ−６−ク
ロロ−４−ビリシミニル）、Ｎｏ−ブチル尿素に、１．
９ｃｍ＋３の酸素化水を添加した。この溶液を４０゛Ｃ
に４時間保持した。出発化合物の転化後、ジクロロメタ
ンを減圧下に蒸発させ、そして残留物を水中に取った。

沈殿をろ過し、大量の水で洗浄し、そして乾燥した。１
．４ｇの所望生成物が得られた。それらは１．９４−１
９５℃で溶融した。

段階３ Ｎ−（６−ビベリジノー２−アミノ−３−オキシド−４
−ビリシミニル）　Ｎｏ−ブチル尿素の調製 １０ｃ１のピペリジン中の１ｇの前に１１製したＮ−（
２−アミノ−３−オキシド−６−クロロ−４ビリンミニ
ル）、Ｎｏ−ブチル尿素の懸濁液を、１００’Ｃにおい
て１時間加熱した。

反応媒質を氷水」二に注ぎ、そして得られた沈殿をろ過
し、乾燥し、そしてメタノールから再結晶化した。

０．９５０ｍｇのＮ−（６−ビペリジ７−２−アミノ−
３−オキシド−４−ビリシミニル）　Ｎブチル尿素が得
られた。

段階４ ６−ビペリジノー２．４−ジアミノピリミジン−３−オ
キシドの調製 ５０ｃＩ＠３のイソプロパツールおよび２５ｃｍ’の１
ＯＮ炭酸カリの混合物中の１８のＮ−＜６−ビペリジノ
ー２−アミノ−３−オキシド−４−ビリシミニル〉、Ｎ
ｏ−ブチル尿素の溶液を、出発化合物が７１１失してし
まうまで、８０℃に維持しな。

イソプロパツールを減圧下に蒸発させ、そして所望生成
物を水性相から結晶化させた９後者を５０ｃＩ１１３の
水で希釈し、そして生成物をろ過した。

メタノールから再結晶化すると、６−ビベリジノー２，
１１−ジアミノピリミジン−３−オキシド、融点２６０
℃、が得られた。

上の実施例において、中間体の化合物の各々は再結晶化
によって精製しな。合成は中間体を精製しないで最後の
段階まで実施できる。

これらの段階の各々において得られた址を下に記載する
。

実施例ＩＡ 段階Ｉ Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ビリシミニル）、
Ｎｏ−ブチル尿素の調製１リツトルのＮ−メチルピロリ
ドン中に溶解した１００ｇの６−クロロ−２，４−ジア
ミノピリミジンを、９５ｃｍ’のｎ−ブチルイソシアネ
ートとともに９５℃で９時間加熱した。反応の終におい
て、反応媒質を５リツトルの水液圧下に注いだ。

得られた沈殿をろ過し、そして乾燥した。

１６４ｇの■製Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−４−ビ
リシミニル）、Ｎｏ−ブチル尿素、約２０％のその異性
体を含有する、が得られた。

段階２ Ｎ−（２−アミノ−３−オキシド−６−クロロ−４−ビ
リシミニル）、Ｎｏ−ブチル尿素の調製 ２リツトルのジオキサンおよび２００ｃｍ’のギ酸中の
前の段階において得られた１５０ｇの粗生成物の懸濁液
に、１７５ｃｍ’の１１０容量の酸素化水を添加した。

この混合物を６０℃に４８時間保持した。セルロースア
セテートでろ過した後、過剰の酸素化水を水性亜硫酸水
素溶液の添加によって中和した１次いで、ジオキサンを
真空蒸発によって除去した。室温において結晶の形態で
得られたＮ−オキシドをろ過し、水で洗浄し、そして乾
燥した。

９２ｇのＮ−（２−アミノ−３−オキシド−６−クロロ
−４−ビリシミニル）、Ｎ′−ブチル尿素が得られた。

この特定の操作において、セルロースアセテートによる
ろ過は４０℃において実施し、こうしてこれらの条件下
に酸化しない２−位置の異性体の再部分を排除した。

段ＦＪ　３ Ｎ−（６−ビペリジノー２−アミ／−３−オキシド−４
−ビリシミニル）、Ｎ′−ブチル尿素の調製 ７００　ｃｍ’のピペリジン中の９０ｇの前に調製した
Ｎ−（２−アミノ−３−オキシド−６−クロロ４−ビリ
シミニル）、Ｎ゛−ブチル尿素の懸濁液を、５０℃にお
いて４時間撹拌した。媒質は漸進的により均質となった
。室温において沈殿したピペリジンハイドロクロレート
の一部をろ過により排除した。この溶液を５００ｃｍ’
の最終体積に濃縮し、次いで１５リツトルの氷水上に激
しく撹拌しながら注いだ。

９７ｇのＮ−（６−ビペリジノー２−アミノ−３−オキ
シド−４−ビリシミニル）、Ｎ′−ブチル尿素が得られ
た。

段ｔｌｆｆ４ ６−ビペリジノー２，４−ジアミノピリミジン−３−オ
キシドの調製 ７５０ｃｍ’のブタノールおよび１０Ｃ１の水中の前の
段階で得られた９０ｇの生成物の溶液を、１００℃にお
いて撹拌しながら添加した。この温度を３時間維持した
。冷却後、溶液を水で洗浄し、そしてブタノール減圧下
の蒸発によって除去した。

次いで、得られた生成物を２００　ａｍ’の酢酸エチル
中で室温において撹拌した；このようにして、不純物の
大部分は抽出された。

４５８の６−ビペリジノー２．４−ジアミノピリミジン
−３−オキシドが得られ、これをアセトニトリル−メタ
ノール混合物から再結晶化した。

実施例２ ２４−ジアミノヒドロキシ−６−ピリ ジミンからの６−ビベリジノー２．４−ジアミノピリミ
ジン−３−オキシドの合成 段階１ Ｎ−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−２＝ピリミジニル
）、Ｎ″−シクロヘキシル尿素の合成 ５０ｃＩ１１３のＮ−メチルピロリドン中の１０ｃ情３
のシクロヘキシルイソシアネートの溶液を、約１００　
ｃｍ’のＮ−メチルピロリドン中のＬｏｇの２．４−ジ
アミノ−６−ヒトロキシビリジミンの懸濁液の６０℃に
おいて滴々添加した。添加後、この混合物を３時間加熱
した。さらに２ｃｍ’のシクロヘキシルイソシアネート
を添加し、そして反応温度を９０℃に２時間上昇させた
。出発化合物が完全に消失したことが薄層クロマトグラ
フィーによ−）て立証された後、２０ｃｍ’の水中の５
ｃｍ’の酢酸の混合物を添加し、そしてこの反応媒質を
室温において一夜放置した。

この溶液を１リツトルの水上に注ぎ、そして約１時間撹
拌した。所望生成物をろ過し、乾燥後、１７８の白色粉
末が得られ、その毛管融点は２３６°Ｃであった。

元素分析：Ｃ１＋ＨｔｔＮｓ○。

計算値；Ｃ１５２，５７，Ｈ１６，８２；Ｎ、２７８７
：０．１２．７３゜ 実測値、Ｃ１５１，８５，Ｈ１６，７５；Ｎ、２７゜５
３；０５１２．５５゜ 段階２ Ｎ−（６−）ツルパラオキシスルホニル４−アミノ−２
−ピリミジニル）、Ｎ −シクロヘキシル尿素の合成 １２０ｃＩＩｌ′の水および４０ｃ＋ａ３のアセトンの
混合物中の８ｇのＮ−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−
２−ピリミジニル）、Ｎ′−シクＸニアヘキシル尿素お
よび１２．２ｇのトルエン−パラ−スルホニルクロライ
ドの懸濁液に、４０℃においてＩＮソーダを滴々添加し
た。添加したソーダが急速に消費されることを確実にす
るために、反応媒質のｐＨを連続的に監視することによ
って反応を追跡した。

いったん反応が停止したとき、薄層クロマトグラフィー
を使用して、すべての出発化合物が消失したことを明ら
かにし、そしてさらに１００ｃｍ’の希ソーダを添加し
て過剰のトルエン−バラ−スルホニルクロライドを（Ｊ
［除しな。

このようにして得られた沈殿をろ過し、そして大量の水
で洗浄した（洗浄液が中性となるまで）。

乾燥後、８．３ｇの生成物、融点２０Ｂ−２０５℃、が
得られた。

元素分析：　Ｃ＋　ｓ　Ｈ２３Ｎ　ｓ　Ｏ４Ｓ計算値：
Ｃ１５３，３２，Ｈ２Ｓ、７２．Ｎ、１７゜２７；Ｏｌ
ｌ　５．７８　、Ｓ、７°、９１゜実測値：Ｃ１５３，
１１；Ｈ２Ｓ、６５；Ｎ、１７゜３１；０．１５．６３
：Ｓ、７．８８゜段階３ Ｎ−＜６−１〜リルパラオキシスルホニルー４−アミノ
−３−オキシド−２−ピリミジニル）、Ｎｏ−シクロヘ
キシル尿素の合成 ２０ｃ＋＊’のギ酸および６ｃ＋ａ’の１１０容量の酸
素化水を、１００ｃ楕３のジオキサン中の３ｇのＮ−（
６−トリルパラオキシスルホニル−４−アミノ−２−ピ
リミジニル）、Ｎｏ−シクロヘキシル尿素に添加し、そ
して温度を５５℃に約１時間保持したく出発化合物は溶
解しな）。３　Ｃ１３の１１０容量の酸素化水を添加し
、そして温度をさらに１時間保持した。

反応媒質を３００　ｃｍ’の氷水−Ｅに注ぎ、そして形
成した沈殿をろ過し、そして大量の水で洗浄した。

乾燥後、白色粉末が得られ、その８０　　Ｍ　＋−１２
の’ＨＮＭＲスペクトルは期待する構造と一致し、そし
てその融点は２１５℃であった（生成物は約１３０℃に
おいて褐色となった）。

段階４ Ｎ−（６−ビペリジノー４−アミノ−３−オキシド−２
−ピリミジニル）、Ｎｏ−シクロヘキシル尿素の合成 ０．５ｅｍコのピペリジンを、５０ｃＩ１１３のＴＨＦ
中の１．５ＦｉのＮ−（６−トリルバラオキシスルホニ
ル−４−アミノ−３−オキシド−２−ピリミジニル）、
Ｎｏ−シクロヘキシル尿素の溶液に添加した。この混合
物を室温において０．５時間撹拌し、次いで温度を１時
間６０℃に上昇させた。反応の終において、媒質を水中
に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出しな。

粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離
＝ＣＨ２ＣＩ　２−　Ｍ　ｅ　ＯＨ）により精製し、そ
して７５０ｍｇのピンクがかった白色粉末が得られ、そ
の８０　　ＭＨｚの’ＨＮＭＲスペクトルは期待する構
造と一致し、そしてその融点は１８３−１８５℃であっ
た。

段階５ ６−ビベリジノー２，４−ジアミノピリミジン−３−オ
キシドの調製 Ｎ−（６−ビペリジノー４−アミノ−３−オキシド−２
−ピリミジニル）、Ｎｏ−シクロヘキシル尿素を、実施
例１の段階４に記載する条件下に反応させた。

２−位置における尿素官能の除去のための反応時間は、
４−位置における尿素〈実施例１）の場合より長かった
。

本発明の主なりＡ様および特徴は、次の通りである。

１、第１段階において、式１： 式中、Ｘはハロゲン原子またはＯＨ基を表わす、を有す
る化合物のアミノ基の少なくとも１つを、式： ％式％ 式中、Ｒはアルキル基を表わす、 のイソシアネートを式（１）を有する化合物のアミノ基
の１つと反応させることによって保護し、さらに尿素誘
導体を生成し、これを引続いて酸化してそれを対応する
Ｎ−オキシドに転化し、次いで前記Ｎ−オキシドをピペ
リジンと反応させ、次いで有機塩基または無機塩基で処
理することによって脱離反応を実施して１または２以上
の保護基を除去することを特徴とする６−ピペリジノ−
２゜４−ジアミノピリミジン−３−オキシドを調製する
方法。

２、前記イソシアネートのアルキル基は１〜６個の炭素
原子を含有する上記囲第１項記載の方法。

３、この方法の第１段階は、式（２）：式中ＸおよびＲ
は上に記載した意味を有する、を有する化合物の生成に
好適な非プロトン性溶媒中で実施する上記囲第２項記載
の方法。

４、使用する溶媒はテトラヒドロフランであり、そして
生成する化合物は式（３） 式中ＸおよびＲは上に記載した意味を有する、を有する
上記囲第２項記載の方法。

５、使用する溶媒はＮ−メチルピロリドンであり、そし
て生成する化合物は式（３） 式中ＸおよびＲは上に記載した意味を有する、を有する
上記囲第２項記載の方法。

６、Ｘが塩素を表わす式（２）の化合物の酸素化は、不
均質相において、塩素化溶媒とギ酸との混合！Ｆ！！Ｊ
またはジオキサンとギ酸との混合物中で化合物２ａの２
〜５当量の過剰量の酸素化水の存在下に実施する上記囲
第２項記載の方法。

７、ＸがＯＨを表わす式（３）を看するモノウレアを対
応するトシレートまたはベンゼンスルホネートに転化し
、そして生じた化合物を３−Ｎ−オキシドに酸化する上
記囲第２項記載の方法。

８、前記３−Ｎ−オキシドへの酸化はメタクロロ過安息
香酸を使用して実施する上記囲第７項記載の方法。

９、前記３−Ｎ−オキシドを過剰のピペリジンと反応さ
せる上記囲第２項記載の方法。

１０、前記１または２以上の保護尿素基の脱離は強い無
機塩基または有機塩基を使用する処理によって実施する
上記囲第２項記載の方法。

１１、式： は同時に水素原子を表わさず、そして ｎはＯまたは１である、 を有する化合物およびそれらの互変異性体または異性体
。

式中、 ＸはＯＨ，ＣＩ、〇−トシルまたはＯ−ベンゼンスルボ
ニルを表わし、

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、第１段階において、式１： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 式中、Ｘはハロゲン原子またはＯＨ基を表わす、を有す
   る化合物のアミノ基の少なくとも１つを、式： Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ 式中、Ｒはアルキル基を表わす、 のイソシアネートを式（１）を有する化合物のアミノ基
   の１つと反応させることによって保護し、さらに尿素誘
   導体を生成し、これを引続いて酸化してそれを対応する
   Ｎ−オキシドに転化し、次いで前記Ｎ−オキシドをピペ
   リジンと反応させ、次いで有機塩基または無機塩基で処
   理することによつて排除反応を実施して１または２以上
   の保護基を除去することを特徴とする６−ピペリジノ−
   ２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシドを調製する
   方法。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＸはＯＨ、Ｃｌ、Ｏ−トシルまたはＯ−ベンゼンスルホ
   ニルを表わし、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、互いに独立に、水素原子または
   基ＲＮＨＣＯ−を表わし、ここでＲはＣ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキルを表わし、そしてＲ＿１およびＲ＿２は同時に水
   素原子を表わさず、そして ｎは０または１である、 を有する化合物およびそれらの互変異性体または異性体
   。