JPH0248578A - 複素環式化合物、その製造方法並びにその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、治療学的に活性な複素環式化合物、該化合物
の製造方法、該化合物からなる薬学的組成物および該組
成物による治療方法に関するものである。

（発明の説明） 本発明の複素環式化合物は、−形成■：（式中、Ｒ１お
よびＲ２は、互いに無関係に水素原子、Ｎｏ２、ＮＲ２
、ＣＮ、ハロゲン原子または５０２ＮＨ２テアリ； −Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、　−Ｎ＝Ｎ−ＮＲココ−−ＮＲ３−
Ｎ＝Ｎ−＝Ｎ−ＮＲコーＮニ　　　　−５−ＣＨ，Ｎ−
１−Ｎ＝Ｃ［（＝５−１　−Ｃ）ｌ：Ｃ（Ｃｏ２Ｒコ　
）−Ｓ−−５−Ｃ（ＣＯ２Ｒ’　　）＝ＣＨ−＝Ｎ−５
ｅ−Ｎ＝、　−Ｎ＝ＣＲ’−ＮＲ’−−ＮＲコ−ＣＲ３
＝Ｎ−＝Ｎ−０−Ｎ＝　　　　　−Ｎ−ＣＲコーＣＲコ
＝Ｎ−−Ｎ）（−ＣＲコニＣＲコーＣＲコ＝ｌＩＪ−１
−Ｎ＝ＣＲ３−ＣＲ］　＝ＣＲコーＮ）Ｉ　　およ　び
＝Ｎ−５−Ｎ＝−式中、Ｒ３は、水素原子、低級アルキ
ル基またはＣＦ３である−から選択される）を有するも
のである。

本発明の化合物は、従来公知の方法、例えば、ａ）式■
： （式中、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−、Ｒ’　、　Ｒ２オヨヒＲ”　
ハ前記（Ｄ　（！ｌ”　オりでる。）をオキサレートま
たはその反応性誘導体と反応させて一般式Ｉを有する化
合物を形成するか、あるいは ｂ）−形成■： （式中、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−、Ｒ１、Ｒ２オヨヒＲコバ前記
ｋ［ｆｉされたとおりであり、またＲ１は、低級アルキ
ル基である。）を示す化合物を鉱酸中にて還流して一形
式■を有する化合物を形成することによって製造するこ
とができる。

し−グルタミン酸、し−アスパラギン酸および数多くの
他の密接に関連するアミノ酸は、共通に、中枢神経（Ｃ
ＮＳ）におけるニューロンを活性化する機能がある。生
化学的、電気生理学的および薬理学的研究がこれを実質
化しており、酸性アミノ酸が哺乳類ＣＮＳにおける大多
数の興奮性ニューロンに関する伝達物質であることが示
されている。

グルタミン酸媒体神経伝達物質との相互作用は、神経学
的および精神医学的疾病の治療に有効な方法とみなされ
る。従って、興奮性アミノ酸の公知の拮抗剤は、有効な
抗てんかん性および筋肉緩和性を示している（Ａ、　Ｊ
ｏｎｅｓ等、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ。

１４５、　１５７〜６１．　４９８１４年およびり、　
Ｔｕｒｓｋｉ等、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、　５
３．　３２１〜６．１９８５年）。

細胞外興奮性の神経毒アミノ酸が蓄積し、続いてニュー
ロンを過剰刺激することがハンチンクトンヒョレア（Ｈ
ｕｎｔｉｎｇｓｔｏｎｓ　ｃｈｏｒｅａ）　、パーキン
ソン氏病、てんかん、老年痴呆並びに脳貧血、酸素欠乏
症、低血糖症の状態の後に見られる精神および運動機能
の不全痙を説明できることが提案されている（Ｅ、　Ｇ
、　ＭｃＧｅｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ、　２６３．５　＋
７−１９．１９７６年およびＲ，Ｓｉｍｏｎ等、５ｃｉ
ｅｎｃｅ、　２２６．８５０−２、１９８１４年）。

興奮性アミノ酸は、シナプス後またはシナプス前または
に位置する特異性のレセプターを介してその作用を及ぼ
す。このようなレセプターは、目下のところ、電気生理
学および神経医学的証拠に基づいて三つのグループに便
利に分類されている。

すなわち、第一グループは、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ
−アスパラテート）レセプターであり、第ニゲループは
、キスキュアレート（ｑｕｉｓｑｕａｒａｔｅ　）　　
レセプターであり、また第三グループは、カイネート（
ｋａｉｎａｔｅ　）　　レセプターである。し−グルタ
ミン酸およびＬ−アスパラギン酸は、おそらく上記の全
ての型の興奮性アミノ酸レセプターを活性化し、また同
様に他の型も活性化し得る。

興奮性アミノ酸とシナプス後レセプターとの相互作用の
結果、細胞内ｃＧＭＰレベルが増加しくＧ、　Ａ。

Ｆｏｓｔｅｒ等、Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ、　２７．
２１５−２１．１９８０年）　、Ｎａ”チャンネルの開
口を増加する（Ａ、　Ｌｕ１ｎ１等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａ
ｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　７８．３２５０−５４
．４９８１年）。ニューロンにおけるＮａ＋流入は、神
経膜を脱分極し、活動電位を開始し、最終的に神経末端
からの伝達物質の放出を導く。レセプター相互作用への
上記二次レセプターに対するテスト化合物の影響は、簡
単な生体外システムで行うことができる。上記のＮＭＤ
Ａ、キスキュアレートおよびカイネートレセプターへの
興奮性アミノ酸の分類は、主に以下の電気、生理学的お
よび精神医学的発見に基づくものである。

ＩＮ−メチル−Ｄ−アスパラテート（ＮＭＤＡ）レセプ
ターは、興奮製ＮＭＤＡに対して高い選択性を示す。イ
ボテン酸（ｉｂｏｔｅｎｉｃ　ａｃｉｄ）　、Ｌ−ホモ
システィン酸、Ｄ−グルタミン酸およびトランス−２，
３−ビレリジンジカルボン酸（トランス−２，３−ＰＤ
Ａ　）は、これらのレセプターに対する作用剤活性を緩
和に強力に作用する。最も強力且つ選択的拮抗剤は、２
−アミノ５−ホスホノ−カルボン酸、例えば、２−アミ
ノ−らホスホノ−吉草酸（Ｄ−ＡＰ）および２−アミノ
−５−ホスホノヘペトン酸（Ｄ−ＡＰ）Ｉ）等　のＤ−
異性体であり、一方、緩やかな拮抗活性は、長鎖２−ア
ミツノジカルボン酸（例えば、２−アミノ−アジピン酸
）および長鎖ジアミノノジカルボン酸（例えば、ジアミ
ノピメリン酸）のＤ−異性体によって示される。

ＮＭＤＡ−誘導シナプスレセプターは、哺乳類ＣＮＳに
おいて、特にを椎において広く研究されおり（Ｊ。

Ｄａｖｉｓ等、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、　２９７．６２１
−３５．１９７９年）、該レセプターは、Ｍｇ　２−に
よって強力に阻害されることが示されている。

ＮＭＤＡ拮抗が種々の起源の発作に対する＆［活性を有
することが示されおり（Ｊｏｎｅｓ等、Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ。

Ｌｅｔｔ、　１１５．１５７−６１．１９８１４年）、
発作テストにおける物質の有効性が生体内外における電
気生理学的実験においてＮＭＤＡを閉塞する化合物の能
力と良く相関することが示されている（Ｗａｔｋｉｎｓ
等、Ａｎｎｕ、　Ｒｅｖ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔ
ｏｘｉｃｏｌ、　２１，１６５−２０１４，１９８１年
）。

従って、ＮＭＤＡ拮抗剤は、辿痩剤として、特に抗てん
かん剤として、有効である。

２キスキユアレートレセプターは、キュアリン酸（ｑｕ
ａｌｉｃ　ａｃｉｄ）　、ＡＭＰＡ（２−アミノ−３−
ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピ
オン酸）およびＬ−グルタミン酸等の別の強力な拮抗剤
によって選択的に活性化される。グルタミン酸ジエチル
エステル（ＧＤＥＥ）は、選択的であるが、この部位の
非常に弱い拮抗剤である。キスキュアレートレセプター
は、Ｍｇ　Ｚｏに比較的非選択的である。

会頭前部の皮質から中核側座核にかけての興奮性アミノ
酸突起（ドーパミンニューロンを有する特異な部位）が
存在することが公知である（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ等、Ｊ、
　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　１４５．１１７７−８２．１
９８５年）。

更に、グルタメートが線条におけるドーパミンエルグ伝
達を調節しくＲｏｕｄｏｌｐｈ等、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
、　ｉｎし、　５．１．Ｌ７９−８６．１９８３年）、
　また中核側座核におけるＡＭＰＡを有するドーパミン
システムの前シナプス刺激と関連する過剰活動を調節す
る（Ａｒｎｔ、　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、　２８．１５９７
−１６０３．１９８４年）ことも公知である。

従って、キスキュアレートレセプターは、新しい型の神
経弛緩剤として有効である。

１不二冬二上レセプター二カイアニン酸（ｋａｉｎｉｃ
　ａｃｉｄ）に対する興奮性レセプターは、ＮＭＤＡ−
拮抗剤によるおよびＧＤＥＥによる拮抗に対して比較的
に非選択的であり、カイアニン酸が第三分類の酸性アミ
ノ酸レセプターを活性化することが提案されており（０
，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ等、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ
、　２３．１８７−９＋、　＋ｑ８＋年）、またジペプ
チド３−グルタミル−グリシンもカイアネートレセプタ
ーに対しである程度選択性を示す。にａ　！　＋は、カ
イアニン酸結合の強力な阻害剤であるが、Ｍｇ２゛は、
そうでない。

異なる種類の興奮性アミノ酸レセプターの１種類以上に
対する物質の親和性は、簡単な結合実験において研究す
ることができる。基本的には、レセプターを含有する脳
ホモジネートで研究される特別に選択された放射線標識
されたりガントおよび特別の特異性物質のインキュベー
ションを含む方法である。レセプターの占有度の測定は
、ホモジネートに結合された放射線活性を決定し、非特
異性結合を引くことによってなされる。

ｃ−ＧＮＰ形成およびＮａ”流出に対する等のグルタメ
ートレセプター相互作用の二次効果に対するグルタミン
酸の影響は、脳小片を用いて生体外において研究するこ
とができる。このような実験は、テスト物質の有効性（
作用剤／拮抗剤）についての情報を提供する。これは、
レセプターに対する化合物の親和性についての情報のみ
を提供する結合研究と対照的である。

しかして、本発明の複素和式化合物がグルタメートレセ
プターと親和性を有し、且つこれらの型のレセプターと
関連する拮抗剤であり、そして、興奮性アミノ酸の過剰
活動によって引き起こされた多くの症候のいかなる治療
にも有効であることを見出した。

本発明の化合物のキスキュアレートレセプター結合活性
は、キスキュアレート型レセプターより放射線活性標識
された２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−
インオキサゾールプコピオン酸（ＡＭＰＡ）を置換する
能力を決定することによって説明することができる。

この化合物のキスキュアレート拮抗性は、ラット線条小
片からのキスキュアリン酸刺激されたＮａ゛流出を拮抗
する能力ことによって示される。

この化合物のＮＭＤＡ拮抗性は、培養されたマウス皮質
ニューロンからのＮＭＤＡ刺激された’　Ｈ−ＧＡＢＡ
放出を拮抗する能力を決定することによって説明される
。

この化合物の置換活性は、コＨ−ＡＭＰＡの特異結合の
５０％の置換を引き起こす濃度（μｇ／戒）を表すＩＣ
，。値を決定することによって示すことができる。

キスキュアレート拮抗は、５０％にまで減少されるキス
キュアリン酸刺激されたナトリウム流出を阻害する濃度
（μｇ／ｍｌ）を表すＥＣ，。値を決定することによっ
て測定される。

この化合物のＮＭＤＡ拮抗活性は、ＮＭＤＡ誘導Ｉ　Ｈ
−ＧＡＢＡ放出を阻害する濃度（μｇ／ｍｌ）を表すＩ
Ｃ３，値を決定することによって示すことができる。

］［（−ＡＭＰＡ　　士人（−スト１）トリス−ＨＣＩ
（３０ｍＭ）、ＣａＣｌ２　（２，５ｍＭ）およびＫＳ
ＣＮ（７００ｍＭ）、　ｐＨ７，Ｉ中に、解凍されたラ
ット大脳皮質５００ｕｐ、を、］Ｈ−ＡＭＰＡ　（５ｎ
Ｍ最終濃度）およびテスト化合物および緩衝液とともに
３０分、０°Ｃでインキュベートした。非特異結合を、
し−グルタミン酸（６００μＭ最終濃度）とともにイン
キュベートすることによって決定した。結合反応を、水
冷緩衝液５緘を添加することによって終了させ、続いて
、Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルタ
ーにより濾過し、水冷緩衝液５　ｍｌで２度洗浄した。

結合放射線活性をシンチレーションカウンティングによ
って測定した。ＩＣ３゜を、少なくとも４種類の濃度の
テスト化合物のＨｉｌ、１分析によって決定した。

キスキュアリン　活２２Ｎａ“　　の　　（テストｌユ ラット線条からの小片を、ＺＺＮａ４で３０分間、予め
インキュベートした。２２　Ｎａ＋負荷期間の後、この
小片を、連続して直ちに各々０２で飽和した非放射線活
性生理溶液１．５ｄを含有する一連のチューブに移した
。キスキュアリン酸（２ｄｇ／ｉｆ）を、最後の５本の
チューブに存在させ、試験化合物を、前記の５本のチュ
ーブおよび前の３本のチューブに存在させた。各々の洗
い出しチューブ並びに実験の終了における小片の残りに
おける放射線活性量を、シンチレーションカウンティン
グによって測定した。ＥＤ、。値を、Ｚ　Ｚ　Ｎａ＋イ
オンの流出用がテスト化合物の不存在下における流出量
の５０パーセントに減少するテスト化合物の濃度として
少なくとも３種類の異なる濃度のテスト化合物からのＨ
１１１分析によって計算した。

培養されたマウス大脳皮質介在ニューロンからのＮＭＤ
Ａ　　　　れた３　ｌ−１−ＧＡＢＡ　　　　の　　　
（−スト３　）放出実験は、Ｄｒｅ　ｊｅｒ等（Ｌｉｆ
ｅ　Ｓｃｉ、　３８，２０７７、　１９８６年）によっ
て記載されたモデルを用いて行われる。ベトリ皿（３０
ｍｌ）中で培養された大脳皮質介在ニューロンに、ニュ
ーロンにおけるＧＡＢＡの分Ｍを避けるために実験前１
時間に３−ビニル−ＧＡＢＡ　１００６ｇ、／ｍｌを加
える。実験前３０分、５　μＣ１３ｌ−１−ＧＡＢＡを
、各培養液に加え、この予めの負荷期間後に、細胞を、
ｌ０ｍＭ　）ＩＥＰＥＳ、　＋３．５ｍＭ　ＮａＣ１、
５ｍＭ　ＫＣＩ、１、０ｍＭ閃ｇｓｏ４．１．ＯｍＭ　
　ＣａＣｌ２および６ｍＭ　Ｄ−グルコースを含有する
）（ＥＰＥＳ（Ｎ−２ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ
′−２−エタン−スルホン酸）緩衝食塩水（ＨＢＳ）　
ｐＨ７で２度洗浄し、超融合システムに投入する。この
システムは、３７°Ｃ恒温超融合培地を、貯蔵所からや
や傾いたベトリ皿の頂部に連続的に移動するぜん動性ポ
ンプからなる。ペトリ皿の底部における細胞単一相は、
細胞組上の培地の分散を促進するためナイロン製の綱で
被覆されている。

この培地は、ペトリ皿の底部から連続的に回収され、両
分回収器に移動される。先ず、細胞を、１５分間、）（
ＢＳで超融合させる（流［２ｍｌ／秒）。次いで、該細
胞を１．超融合培地を１−ＩＢＳからＮＭＤＡおよび拮
抗剤を含有する以下の機構に従って、相当する培地に変
化することによって４分毎に３０秒刺激する。

刺激番号１　’３　ｕ　ｇ／ｍｌＮＭＩＭ刺激番号２：
３ｕｇ／ｍｌＮＭＤＡ＋０．３　ｕｇ／ｒｎｌ拮抗剤刺
激番号３　：３μｇ／ｍＮＭＤＡ＋　３ｕｇ／ｍｆｌ拮
抗剤試験物質を、水または４８％エタノールに溶解する
。検定における最終エタノール濃度は、０．１％を越え
てはならない。

ＮＭＤＡの存在下における’）！−ＧＡＢＡ　（７）放
出（ｃｐｍにおける刺激放出）は、刺激前後の平均基本
放出間して訂正される。

拮抗剤の存在下における刺激放出は、ＮＭＤＡのみによ
る刺激放出と比較して表され、拮抗剤に関する工Ｃ，。

値は、投与応答曲線または下記の式のいずれかから計算
される［ＮＭＤＡ誘導３　Ｈ−ＧＡ１３Ａ放出の５０％
を阻害する濃度（μｇ／＋ｆ１．）］。

工Ｃ５ｏ＝（適用テスト物質濃度）ｘｌ／［Ｃｏ−Ｃｘ
］　μｇ／ｋｇ［式中、ｃｏは対照検定における刺激放
出であり、ＣＸは、テスト検定における刺激放出である
（計算は、通常の質量作用相互関係と推測する）］。Ｉ
Ｃ３゜の計算の後、ＮＭＤＡの２５〜７５％阻害が得ら
れるはずである。

本発明に利用されるいくつかの化合物をテストすること
によって得られたテスト結果を、下記の第１表に示す。

第１表 （実施例） 以下、本発明を実施例に基づきさらに詳しく説明する。

実ＪＬｆ鉗Ｌ ７，８−ジヒドロキシ−ＩＨ−１，２，３−）リアゾロ
（１１，５−ｆ〕キノキサリン： エタノール＋ｏｃ　、１および濃塩酸１　ｍｌ中の４−
アミノ−５−ニトロベンゾトリアゾール（０，７２ｇ、
　１４ｍモル）を、外界圧力および室温で６時間、５％
パラジウム担持活性炭１００　ｍｇの存在下に、水素化
した。

この混合物を、濾過し、次いで、触媒を水約５０ｍ１で
洗浄した。複合濾液を蒸発乾固して、塩酸塩として４．
５−ジアミノ−ベンゾトリアゾール０．７０ｇを得た。

吐塩酸１．ＬＯｄ中の該粗製ジアミノ化合物の溶液を、
３時間、シュウ酸二水和物（０，５０ｇ、　１４ｍモル
）で還流した。この混合物を、氷上で冷却し、ｐ［（を
、２Ｎ水酸化ナトリウムで５〜６に調整した。

沈降物を、濾別して、水およびエタノールで洗浄した。

次いで、これを、２Ｎ水酸化ナトリウム＋　Ｏｍｌに溶
解し、脱色用の活性炭で処理し、濾過した。

ｐ）ｌを姥塩酸で６〜７に調整した後、沈降生成物を、
単離して、水およびエタノールで洗浄し、１００°Ｃで
乾燥して純粋なタイトル化合物０．１２ｇ（１５％）を
得た。Ｃ融点＞３ｏｏ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：　３２００
〜２０００．　＋６７０ＣＩＩｌ−Ｉ；　ＩＨ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．９（幅広ｓ　、　３［−１，
Ｎ）Ｉ＋２０［（）　：１．０３（ｄ、　Ｊ＝８）１ｚ
、　＋）（、ＡｒＨ）　；７．１＋３（ｄ、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ、　ＩＦ（、Ａｒｃ）　　）実新ｌ津λ ７．８−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ＩＨ−１，２，３
−トリアゾロ（１４，５−ｆ　）キノキサリン：微粉砕
硝酸カリウム（３，１ｇ、３０・７ｍモル）を撹拌され
た７、８−ジヒドロキシ−ＩＦ（−１，２，３−）リア
ゾロ（’１１５−ｆ　）キノキサリン（６・１ｇ、３０
ｍモル）の濃硫酸５０ｄ溶液にＯ″Ｃにて（水浴）加え
た。この混合物を、室温にて、−昼夜攪拌した。次いで
、水浴上で冷却しながら更に硝酸カリウム（３ｇ）を加
え、室温で５時間撹拌し続けた。この混合物を、氷／水
７００　ｄに注ぎ、黄色沈降物を、単離し、水洗し、エ
タノールから再結晶してタイトル化合物５．２ｇ（７０
％）を得た。（融点〉３００°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）　：
　３３００〜２２００、＋　７００ｃｍ　−’　；　’
　ｌ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：８．”　３　（
ｓ、ＩＨ，ＡｒＨ）、１１〜＋６（幅広３）１．　ＮＨ
＋２０８）　）。

災施拠主 ４−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−１）（−１，２，
３−トリアゾロ（１１，５−ｆ　）キノキサリン： 塩化第−錫二水和物（６，０ｇ、２６．６ｍモル）の濃
塩酸２７ｄ中の溶液を、攪拌された濃塩酸１３ｍ１中の
７．８−ジヒドロキシ−４−ニトロ−１）１−１．２．
３−　）リアゾロ（４，５−ｆ）キノキサリン（２，０
ｇ、８．１ｍモル）ノ懸濁液に滴下した。この混合物を
６０°Ｃで２時間攪拌し、次いで、水浴上で冷却した。

この沈降物を、濾過により単離し、濃塩酸で洗浄した。

この粗生成物を、温かい２Ｎ水酸化ナトリウム４０ｍ１
に懸濁させ、温めながら濾過し、吐塩酸でｐＨを５〜６
に調整した。沈降した固形物を、濾過し、水洗し、乾燥
させて、アミノ化合物１．６３ｇ（９３％）を得た。〔
融点〉３００°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３１１５０．
３３５０．３２３０．３２３０〜２２００．４７００〜
＋　６００ｃｍ　−’　；　’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）　：５．６８　（幅広ｓ　　、　　２Ｆ（、Ｎ日
２）；６．２８（ｓ　　、、　Ｉｆ（、ＡｒＨ）］　　
。

尖施拠土 ４−シアノ−７，８−ジヒドロキシ−１）（−１，２，
３−トリアゾロ（Ｊ５−ｆ　）キノキサリン： ４−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−１１−１−１，２
，３−）リアゾロ（１１，５−ｆ　］キノキサリフ　（
０，ｕｌＬｇ、２ｍモル）を、２Ｍ硫酸２０ｄに懸濁さ
せ、Ｏ”Ｃにて水１４ｍ１中の硝酸ナトリウム（０，１
８ｇ、２．６ｍモル）でジアゾ化した。

０°Ｃにて３０分間攪拌した後、ジアゾ懸濁液を、固体
炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に調整し、水２０ｍ！中の
テトラシアノニッケル酸カリウム（Ｌ３ｇ）溶液を、少
しづつ加えた。０°Ｃにて１時間攪拌を続け、次いで、
この混合物を、水蒸気浴上で３０分間加熱した。氷上で
冷却した後、この混合物をｐＨ５に調整し、濾過した。

単離された暗色固体を、水洗し、脱色用活性炭を用いて
エタノールから再結晶してタイトル化合物２０１Ｔ１ｇ
（４・３％）を得た。〔融点〉３００°ｃ；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）　：　３３００〜２３００．２２月０、＋６９０ｃ
ｍ−リ。

臭施桝１ ７．８−ジヒドロキシ−１−メチル−ＩＩ（−１，２，
３−）リアゾロ（ｕ、５−ｆ　３キノキサリン： 牝塩酸５０ｄ中の６，７−ジアミツー１−メチルベンゾ
トリアゾール（Ｌ６３ｇ、１０ｍモル）およびシュウ酸
三水和物（２・Ｏｇ、＋６ｍモル）の溶液を油浴上で２
時間還流した。この混合物を、氷上で冷却し、沈降物を
、濾過により回収し、水およびエタノールで洗浄してタ
イトル化合物１．９１１４ｇ（８９％）を得た。

〔融点〉３００°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３５２０〜
２４００．１７００ｃｍ−’；Ｆ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）：１４．６３（ｓ、　３）（、Ｃ［−１３）；
６．７０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ，Ａｒ）］）；ＩＩ
、３（非常に幅広ｓ、　１８．　ＯＨ）　；　１２．　
＋　（広いｓ、ｉＨ，Ｏ）り）。

炎施■旦 ７．８−ジヒドロキシ−１−メチル−４−ニトロ−＋Ｈ
−１゜２．３−トリアゾロ（Ｊ５−ｆ　）キノキサリン
：微粉砕硝酸カリウム（０・７１ｇ　、７ｍモル）を少
量づつＯ″Ｃにて攪拌された７、８−ジヒドロキシ−１
−メチル−１１−］−１，２，３−トリアゾロ〔垢５−
ｆ〕キノキサリン（１・５２ｇ　、７ｍモル）の濃硫酸
２８ｍ１溶液に加えた。

約１時間後、水浴を除き、室温にて、−昼夜攪拌した。

次いで、更に硝酸カリウム（０，７ｇ）を加え、この混
合物を室温で４時間攪拌し続けた。次いで、溶液を、氷
／水１５０　ｄに注ぎ、沈降黄色固形分を、濾過により
単離し、水洗した。水；エタノール（１：１）から再結
晶して純粋のニトロ化合物１・２ｇ（６５％）を得た。

〔融点〉３００°Ｃ；工Ｒ（ＫＢｒ）　：　３６００〜
２５００．１７２００ｍ−’；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：ｌＬ、６２（Ｓ、　３Ｆ（。

ＣＨ３）；８．０７（ｓ　、Ｉｌｌ、　Ａｒ）（）、＋
２．、Ｊ幅広ｓ、　ＩＨ，Ｏ）（、交換可能なプロトン
１のみが見られた。）］。

災施貫１ ４−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−１−メチル−１）
１−１．２゜３−トリアゾロ（ＬＬ、５−ｆ　）キノキ
サリン：塩化第−錫二水和物（２，２６ｇ、１０ｍモル
）の濃塩酸１０Ｉｎ１中の溶液を、撹拌しなから油浴上
で６０〜７０°Ｃにて濃塩酸５　ｍｆｌ中の７，８−ジ
ヒドロキ：＞−１−メチル−４−ニトロ−＋Ｈ−＋、　
２．３−　トリアゾロ（ＩＪ、５−ｆ：１キノキサリン
（０・７９ｇ　、３ｍモル）の懸濁液に滴下した。この
温度で攪拌を９０分間続けた。次いで、混合物を、水浴
上で冷却して、濾過した。この沈降物を、濃塩酸１！ｎ
１で洗浄し、温水１５０　ｍｌに懸濁させ、固形炭酸水
素ナトリウムでｐＨを６〜７に調整した。１時間還流し
た後、この混合物を、水浴上で冷却して、粗生成物を、
濾過により単離し、２Ｎ水酸化ナトリウムｕＯｄに溶解
させ、賭酢酸で再結晶させて、純粋アミノ化合物０．４
６ｇ（２３％）を得た。

〔融点〉３００°Ｃ；工Ｒ（ＫＢｒ）　：　３１４３５
．３３５０．３２ｕＯ１３１００〜２１４００．１６９
０．１６１１０ｃｍ−’　）。

１遁ＩＬ ７．８−ジヒドロキシ−１１−１−ピラゾロ（３，１４
−ｆ　）キノキサリン： 吐塩酸＋Ｏｄ中の６，７−ジアミツインダゾール塩酸塩
（１，０ｇ　、５．１１ｍモル）の溶液を油浴上で１時
間半還流した。冷却混合物を、濾過し、単離された化合
物を水およびエタノールで洗浄し、五酸化燐上で減圧蒸
発させて純粋なタイトル化合物１．０ｇ（９１％）を得
た。（融点〉３００°Ｃ；ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３３０
０〜２０００．１７００ｃｍ−’；　’）Ｉ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．３（非常に幅広Ｓ。

２Ｈ，ＮＨおよび０）Ｉ）　：６．９３（ｄ、　Ｊ＝９
１（ｚ、　＋１−１．　ＡｒＨ）　；７．１４３（ｄ。

Ｊ＝９）Ｉｚ、　ＩＨ，ＡｒＨ）；８．００（ｓ　、　
Ｉ［−１ＸＨ−３）；１２．　＋（幅広Ｓ。

＋［−１，０ｆ−１）　］。

災施拠エ フ、８−ジヒドロキシ−４−ニトロ−ＩＨ−ピラゾロ（
３，ｕ−ｆ〕キノキサリン： 微粉砕硝酸カリウム（０，１１ｇ　、１ｍモル）を攪拌
された７、８−ジヒドロキシ−ＩＨ−ピラゾロ（３１’
ｌ−ｆ　）キノキサリン（０，２ｇ、　１ｍモル）の濃
硫酸２ｄ？：１液に室温にて加えた。この溶液を、この
温度で、１時間攪拌し、次いで、氷／水５０ｍ１に注い
だ。３０分後、沈降固形分を、濾過により単離し、水洗
した９Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド：水から再結晶し
てニトロ化合物０．１３ｇ（５３％）を得た。〔融点〉
３００”（：　；ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３３００〜２５
００　、１７０５ｃｍ　−意；　　’［（−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳｏ−ｄ６）ニア、８３（ｓ、　Ｉ［−１，Ａｒｔ−
］）；８．３７（ｓ　、　Ｉｆ−１，Ａｒ）（）、＋２
．２（幅広ｓ、　ＩＨ，，２０）１）　）。

実施団−兎 ７．８−ジヒドロキシ−２−メチル−２日−トリアゾロ
［＋４゜５−ｆ］キノキサリン： １↓閃塩酸８０ｍｆｉ中の４，５−ジアミノ−２−メチ
ルベンゾトリアゾール（２，５ｇ、１５．３ｍモル）お
よびシュウ酸二水和物（２・５ｇ、１つ・８ｍモル）の
溶液を油浴りで１時間還流した。冷却混合物を、濾過し
、沈降物を、水およびエタノールで洗浄した。脱色活性
炭を用いてエタノールより再結晶してタイトル化合物Ｌ
　Ｏｇ（３０％）を得た。〔融点〉３００°Ｃ；ＩＲ（
ＫＢｒ）　：３５００〜２２００、＋６９０ｃｍ−１；
　ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ＩＪ、ＩＨ８（ｓ
、　３Ｈ，ＣＨ３）；７．２５（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　
１ｔ−１，ＡｒＨ）；７．６０（ｄ、　Ｊ９ｔ−１ｚ、
　１Ｈ，ＡｒＨ）；　１２．０３（幅広ｓ、　ＩＩＩ、
　ＯＨ）　；　１２．　ｕ７（幅広ｓ、　＋Ｈ，ＯＨ）
　）。

実Ｊｆｔｊ津■ ７．８−ジヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロ−２８
−＋、２゜３−トリアゾロ（ｕ、５−ｆ’　）キノキサ
リン：微粉砕硝酸カリウム（０，１４７ｇ　、　１４・
６ｍモル）を７゜８−ジヒドロキシ−２−メチル−２８
−１，２，３−トリアゾロ（１４，５−ｆ　）キノキサ
リン（１，０ｇ、　ｌＬ、６ｍモル）（７）水冷溶液に
加えた。この混合物を、０°Ｃにて、１時間半攪拌し、
次いで、室温にて４時間攪拌して、最後に氷／水１５０
　ｍｌに注いだ。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固形分
に濃縮してニトロ化合物０．２７ｇ（２２％）を得た。

〔融点〉３００°（；ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７００ｃ「
’；　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｕ、６３（ｓ
、　３Ｂ。

ＣＩ−］、）；８．　＋５（ｓ　、　＋Ｈ，Ａｒ［−１
）、＋２．＋（幅広ｓ、　Ｉｆ（、０ｆ（）　；　１３
．０（幅広ｓ、　ＩＨ，Ｏ［（）　）。

尖施孤玉 ７．８−ジヒドロキシ−３−メチル−３）（−１，２，
３−）リアゾロ（ｕ、５−ｆ　）キノキサリン： 物塩酸１１ｏｄ中の４，５−ジアミノ−１−メチルベン
ゾトリアゾール（１，２ｇ、　７．４ｍモル）およびシ
ュウ酸二水和物（１・２ｇ、　９・６ｍモル）の溶液を
油浴上で２時間還流して、そして冷却した。得られた沈
降物を濾過により回収し、水およびエタノールで洗浄し
て、タイトル化合物１．１４６ｇ（９１％）を得た。

〔融点〉３００°（：　；ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７０
０（：ＩＩ＋−’　；　’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６
）：Ｌ　３２（ｓ、　３Ｈ，ＣＨＩ３）；７．３３（ｄ
、　Ｊ＝９）（ｚ、　ｉ）（、Ａｒ）］）　；７、５５
（ｄ、　Ｊ＝９）１ｚ、　＋）（、ＡｒＨ）　；　１２
．０３（幅広ｓ、　Ｉｔ−１，ＯＨ）　；　４２゜６７
（幅広ｓ、　＋）］、　０）（）　〕。

実施貰ｎ ７．８−ジヒドロキジー３−メチル−４−ニトロ−３Ｈ
−１，２゜３−トリアゾロ（ｕ、５−ｆ）キノキサリン
：微粉砕硝酸カリウム（０，Ｉ４７ｇ　、　Ｌ６ｍモル
）をＯｏＣにて、少量ずつ７，８−ジヒドロキシ−３−
メチル刊ＨＬ２＋３　　トリアゾロ（ｕ、５−ｆ）キノ
キサリン（１゜０ｇ、　Ｌ６ｍモル）の濃硫酸２０戚溶
液に加えた。約１時間後、水浴を除き、室温にて、−昼
夜撹拌した。

次いで、更に硝酸カリウム（０，１４７ｇ）を加え、こ
の混合物を室温で一昼夜攪拌し続けた。この溶液を、氷
／水１５０　ｍｌに注ぎ、沈降固形物を回収して、水洗
して、そして乾燥させて純粋ニトロ化合物１・Ｏｇ（８
３％）を得た。〔融点〉３００℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：　
１７１０ｃｍ１；　　ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
：ハ、５０（ｓ、　　３）］、　　ＣＥ（、）；８．１
８（ｓ　、　Ｉ）ｌ、　ＡｒＦ（）、＋２．＋３（幅広
ｓ、　ｉ）（、ＯＨ）；＋３．１７（幅広ｓ、　Ｉｆ−
１，０）Ｉ）　）。

実施±想 ４−アミノ−７，８−ジヒドロキシ−３−メチル−３）
１−１．２゜３−トリアゾロ（１４，５−ｆ　）キノキ
サリンニア、８−ジヒドロキシ−３−メチル−４〜ニト
ロ−３Ｈ−１２，３−トリアゾロ［４，５イ］キノキサ
リン（０，７８ｇ、３ｍモル）エタノール溶液を、外界
圧力および室温で、５％パラジウム担持活性炭１１００
１Ｔ１の存在下に、水素化した。触媒および固形物を濾
過により除去し、エタノールおよびＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドで洗浄した。複合濾液を固形にまで濃縮して
、純粋アミノ化合物３０■（４％）を得た。〔融点〉３
６０°ＣＨＩＲ（ＫＢｒ）：１６８０．１６２０ｃｍ−
’）　）　。次いで、触媒を含有する固形分残留物を、
熱２Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、温めながら濾過して
、駅酢酸で再結晶してゼラチン状化合物として生成し、
続いて更に精製することなしにＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応
に用いた。

夫施貞長 抹−シアノ−７，８−ジヒドロキシ−３−メチル−３Ｈ
−１，２゜３−トリアゾロ（Ｉ５−ｆ　）キノキサリン
：上記のごとく単離されたドアミノ−７，８−ジヒドロ
キシ−３）！−１，２，３−）リアゾロ〔ｌｌ、５−ｆ
　）キノキサリフ　（０，１４％ｇ、２ｍモル）を、濃
硫酸３成に溶解させ、水浴上で冷却した。水（１０ｍ１
　）を注意深く加え、得られた懸濁液を、水５　ｍｌｌ
中の硝酸ナトリウム（０゜２１１ｇ、　３．ｕｍモル）
でジアゾ化した。０°Ｃにて３０分間攪拌した後、ジア
ゾ懸濁液を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐｉ−１
７に調整し、水２０ｍ１中のテトラシアノニッケル酸カ
リウム（１，’）ｇ）溶液を、少しづつ加えた。０°Ｃ
にて１時間攪拌を続け、次いで、この混合物を、３０分
間水蒸気浴上で加熱し、次いで、冷却した。得られた沈
降物を濾過により回収し、水洗した。ソックスレー装置
によるメタノールによる固形分の抽出によりシアン化合
物０・１６ｇを得た。〔融点３７０°Ｃ分解；工Ｒ（Ｋ
Ｂｒ）：　２２１０．１６７０ｃｌ’；　’Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｌＪ、３３（ｓ、　３Ｈ，ｃＨ３
）ニア、５７（Ｓ、ＩＨ，Ａｒｔ−］）化合物の低い溶
解度による交換可能なプロトンを見出せなかった。ＭＳ
（ｍ／ｚ）：牟＝２４２〕。

ン： 吐塩酸ｕＯｍｌ中の６，７−ジアミツベンゾチアゾール
（Ｌ３ｇ、７．９ｍモル）およびシュウ酸二水和物（１
゜３ｇ、１０．３ｍモル）の溶液を油浴上で１時間半還
流して、そして冷却した。得られた沈降物を濾過により
回収し、水およびエタノールで連続的に洗浄して、タイ
トル化合物１．５２ｇ（８８％）を得た。〔融点〉３６
０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：　　１７００ｃｍ−重；　　Ｉ
Ｉ−］−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）：約６・３（非常
に幅広ｓ、　ＩＨ，ＯＨ）　；７．１４０（ｄ、　Ｊ＝
９Ｈｚ、　Ｉｔ−１，ＡｒＨ）　；７．８７　（ｄ、　
Ｊ＝９１−ｌｚ、　ＩＨ，Ａｒ４（）　；９．３３（ｓ
、　ｉＨ，）Ｉ−２）　；　４２．０７（幅広Ｓ、　＋
１−１．　ＯＨ）　；　）　）。

裏施拠ニ ア、８−ジヒドロキシ−４−ニトロチアゾロ（５，１ｌ
−ｆ　）キノキサリン： 微粉砕硝酸カリウム（９２■、０．９ｍモル）を７，８
−ジヒドロキシ−チアゾロ（５，１４−ｆ　）キノキサ
リン（０，２０ｇ　、０．９ｍ−Ｅ／Ｌｚ　）の濃硫酸
５ｒｄ中の攪拌および氷冷された溶液に加えた。この混
合物を、０°Ｃにて、３０分間、攪拌し、次いで、室温
にて４時間攪拌して、最後に氷／水１５０　ｄに注いだ
。得られた沈降物を、濾過により回収して、水洗して、
そして乾燥させて二１トロ化合物０・１５ｇ（６２％）
を得た。

〔融点〉３６０°に；工Ｒ（ＫＢｒ）：　４６８０（Ｂ
−’；　＋）（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０６
（ｓ　、　ＩＨ，ＡｒＨ）：９．５３（ｓ　、　Ｉ）（
、ＡｒＨ）：１２゜２３（広いｓ、　Ｉｆ−１，ＯＨ）
；１２．７６（幅広ｓ、　Ｉｔ−１，０ｆ−１）　）。

尖施拠り （ａ）５−アミノ−２−エトキシカルボニルベンゾ〔ｂ
〕チオフェン ２−エトキシカルボニル−５−ニトロベンゾ（ｂ　）チ
オフェン（５，０ｇ　、　　２０ｍモル）をエタノール
５００ｍ２に懸濁させた懸濁液を、必要とされる水素（
約＋、ＵＩ！、）が吸収するまで、室温および外界圧力
で、５％パラジウム担持活性炭１・８■の存在下に、水
素化した。触媒を濾別して、エタノールで洗浄した。

複合濾液を乾燥するまで濃縮してニトロ化合物４・２ｇ
（１５％）を得た。〔融点７５〜７８°（；’　）ｌ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　Ｉ、　３２（ｔ、、　
Ｊ＝７［（ｚ、　３Ｈ，ＣＨ，）；ＩＬ、　３０（ｑ、
　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＨ２）；５．２２（幅広ｓ　
、　２）！、　ＮＨ２）；６．８７（ｄｄ、　Ｊ＝９．
２）（ｚ、　１１−１．　）］−６）　；７．０５（ｄ
、　Ｊ＝２）１ｚ、　ＩＨ，［（Ｊ）　；７．６２（ｄ
、　Ｊ＝９）（ｚ、　＋）（。

Ｈ−７）；７．８７（ｓ、　ＩＨ，Ｈ−３）　　］。

（ｂ）５−エトキサジルアミノ−２−エトキシカルボニ
ル＝４−ニトロベンゾ〔ｂ］チオフェン ドライテトラヒドロフラン’ｌｄ中の５−アミノ−２−
エトキシカルボニルベンゾ（ｂ　）チオフェン（１゜０
ｇ　、　Ｌ５ｍモル）およびドライトリエチレンアミン
（０，６３ｍれ４．５ｍモル）の攪拌溶液に、ドライテ
トラヒドロフラン５ｍ１ｌ中のエチルオキサリルヒドロ
クロリド（０，５０ｄ、　Ｌ５ｍモル）を水冷の下に、
滴下した。この反応混合物を、０°Ｃで１時間攪拌して
、次いで、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮して、エ
トキサリルアミノ化合物１．４６ｇ（定量的）を得た。

少量づつ水冷８０％硝酸１０戚を添加し、該混合物をＯ
″Ｃで３０分間攪拌することによって精製することなし
に粗精製物を、ニトロ化した。次いで、この混合物を、
氷／水に注ぎ、得られた黄色沈降物を、濾過により単離
して、水洗して、タイトル化合物０・９１１ｇを得た。

〔融点１１↓０〜１４５”Ｃ；　’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）　：　Ｌ　３５（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　６
Ｈ，２ＣＨ３）　；Ｌ３５（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ
，ＣＩ−］２）　：ｕ、３７　（ｑ、　Ｊニア［（ｚ、
　２Ｈ，Ｃ１（２）　ニア、　２９（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ
、　ＩＨ，ＡｒＨ）　；ａ、　１７（ｓ、　ＩＦ（、Ｈ
−３）　；ａ、　４３（ｄ、　Ｊ＝９）（ｚ。

＋Ｈ，Ａｒｔ−１）　；Ｉｆ、　Ｉｔ２（幅広ｓ　、　
ＩＦ（ＳＮＦ（）　）。

（Ｃ）８−エトキシカッにボニル−２，３−ジヒドロキ
シチエノ〔３，２−ｆ〕キノキサリン ５−エトキサジルアミノ−２−エトキシカルボニル４−
ニトロベンゾ（ｂ　）チオ７　エフ　（０，ａｕｇ、２
．３ｍモル）のエタノール溶液を、外界圧力および室温
で５％パラジウム担持活性炭０・５５ｇの存在下に、水
素化した。触媒を濾別して、エタノールで洗浄した。濾
液を加熱して１時間半還流し、冷却した。

得られた沈降物を濾過により回収して、タイトル化合％
Ｏ，ｕ２ｇ（６３％）を得た。〔融点３５７〜３６１°
Ｃ；工Ｒ（ＫＢｒ）　：　１６８０　＞−’　；’　Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）：　１．３６（ｔ、　Ｊ
”７Ｈｚ、　３Ｅ（、ＣＨ，）　；Ｌ　３７　（ｑ、　
Ｊ＝７Ｈｚ、　２［（、ＣＨ２）　；７．３３　（ｄ、
　Ｊ＝９Ｈｚ。

ＩＨ，Ａｒ８）　；７．７３（ｄ、　Ｊ＝９）１ｚ、　
Ｉｔ−１，ＡｒＨ）　；ａ、　８３（ｓ、　ｌ）ｌ、　
）（−９）；１２．０６および＋２．３０（２ツの幅広
ｓ　、　２）１．２０Ｅ（））。

実１１胆 ８−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシチエノ（３，２
−ｆ〕キノキサリン ８−エトキシカルボニル−２，３−ジヒドロキシチエノ
〔３，２−ｆ〕キノキサリン（２・Ｏｇ、６．９ｍモル
）を、室温で２時間２Ｎ水酸化ナトリウム３０滅中で攪
拌した。この溶液を、濾過して、濾液を駅塩酸により酸
性化した後、得られた沈降物を、濾過により回収して、
そして水洗した。粗精製物を、２Ｎ水酸化ナトリウムに
溶解させて、吐塩酸で再結晶させて、カルボン酸０．９
１１ｇ（５２％）を得た。〔融点〉３５０°Ｃ分解；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：３３００〜３２００．１６９０ｃｍ−’
］。

裏止尉亜 ４−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−＋、　２．３−セ
レノジアゾロ〔ヰ、５−ｆ）キノキサリン： 二酸化セレニウム（０，２２ｇ　、　２ｍモル）の水２
０ｍ１中の溶液を、５，６−ジアミツー７−クロロー２
，３−ジヒドロキシキノキサリン（０，１１５ｇ　、　
２ｍモル）のエタノール２０ｍ！中の溶液に加えて、こ
の混合物を、１時間半油浴上で還流させた。冷却後、析
出固形分を、濾過により回収して、水およびエタノール
で洗浄した。粗生成物を、２Ｎ水酸化ナトリウム２００
戚中で煮沸して、温めながら濾過して、駅塩酸により再
結晶して、黄色のタイトル化合物０・”６ｇ（７６％）
ヲ得り。〔融点〉３００℃；　ｌ　Ｉ−ｌ−１−Ｎ　（
ＤＭＳＯ−ｄ６）　ニア、　９０（ｓ、　＋Ｈ，Ｈ−５
）　：　１Ｌ　９３および＋２．１０（２つの幅広ｓ　
、　２）（。

２０Ｈ）） １施炎ζ ７、ａ−、）；ヒドロキシ−４−スルファモイルチアソ
ロ（５，Ｌｆ　）キノキサリンニ ア、８−ジヒドロキシチアゾロ〔５，４イ］キノキサリ
ン（０・１４４ｇ　、２ｍモル）を、室温にて攪拌しな
がらクロロスルホン酸２ｍｉに少量づつ加えた。次いで
、この混合物を、１５０°Ｃで５時間撹拌して、そして
−昼夜室温にて放置した。この溶液を、撹拌しながら粉
砕木５０ｇに滴下した。得られた固形物を、１時間後に
濾過により回収して、次いで、氷／水および少量のエタ
ノールおよびエーテルで洗浄して、粗製４−クロロース
ロホニルー７，８−ジヒドロキシチアゾロ（５，１１−
ｆ　）キノキサリン０．３０ｇ（１１７％）を得た。こ
の粗生成物を、水酸化アンモニウム水溶液（２５％）２
５　ｄとともに室温で２０分間、１００°Ｃで１０分間
撹拌した。窒素を５〜１０分間この熱溶液に通し、０゛
Ｃに冷却後、この溶液を牝塩酸でｐｉ−ＩＩに酸性化し
た。得られた沈降物を、濾過により単離して、熱Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド１５０滅に溶解させた。固形不
純物を、熱溶液から濾別して、活性炭で処理した後、溶
液を冷却して、そして蒸発乾固させた。残留物を、２Ｎ
熱水酸化ナトリウムで吸収して、得られた溶液を、活性
炭で処理し、０°Ｃに冷却して、吐塩酸で酸性化した。

沈降固形物を、遠心分離により単離し、水およびエタノ
ールで洗浄して、タイトル化合物６０■（２１％）を得
た。

（融点ＪＯＯ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７１０、＋６９
０ｃｍ　−１；　ｌ　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　７．２８　（幅広ｓ　、　２）（、Ｎ）（２）；７
．９０（ｓ、　ＩＨ，ＡｒＨ）；９．５３（ｓ、　ＩＦ
（、ＡｒＨ）；１２．１７（幅広ｓ　、　ＩＨ，０ｆ−
１）；１２６０（幅広Ｓ、ＩＨｌＯＨ）〕。

１施炎ζ （ａ）６−クロロ−７−ニトキシカルボニルアミノー２
，３ジヒドロキシキノキサリン： ０・５Ｎ水酸化ナトリウム２００　ｄ中の６−アミノ−
７りコロ−２，３−ジヒドロキノキサリンＩＯｇ（１１
７，３ｍモル）を、氷冷し、次いで、３０ｍ１（０，３
６ｍモル）エチルクロロホルメートを、加えた。攪拌を
０°Ｃで１時間、２５°Ｃで１時間続けた。この反応混
合物に、ＩＮ塩酸を加えて、ｐＦ（２〜３にし、沈降物
生成物を、濾別し、水洗して、粗生成物１２ｇを得た。

再結晶（ジメチルスルホキシド−０，５Ｎ塩酸）により
、６クロロー７−エトキシカルポニルアミノー２，３−
ジヒドロキシキノキサリンＩＯｇ（７５％）を得た。〔
融点〉３００°Ｃ；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、）：１１
．９（２Ｈ、幅広ｓ）鎚、９（（ＩＨ１幅広幅広；７．
３７（Ｉｆ−Ｉ　ＳＳ）；７．　＋７（１８、ｓ）；１
４．　Ｉ（２Ｈ，ｑ）　；　１．２８（：３８．　ｔ）
　）。

（ｂ）７−クロロ−６−ニトキシカルボニルアミノー５
−ニトロ−２，３−ジヒドロキシキノキサリン：１００
硝酸５０ｍ１と氷酢酸１００　ｔｒｄｌとの氷冷混合物
に、６−クロロ−７−ニトキシカルポニルアミノー２．
３−ジヒドロキシキノキサリン１０ｇを徐々に加えた。

攪拌を、Ｏ’（にて９０分続けた。反応混合物を、氷−
水５００　ｍｊ！に注いで、黄色結晶として、６−クロ
ロー７−エトキシカルボニルアミノ−５−ニトロ−２，
３−ジヒドロキシキノキサリン１０ｇ（８６％）を得た
。０°Ｃにて９０分間攪拌し続けた。この反応混合物を
、氷−水５００　ｕｔｌに注ぎ、７−クロロ−６−ニト
キシカルボニルアミノー５−ニトロ−２，３−ジヒドロ
キシキノキサリン＋Ｏｇ（８０％）を得た。〔融点〉３
００°Ｃ；ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ鴫０−ｄ６）：＋２．２（
ＩＨ，幅広ｓ）；Ｎ、７（（１１（、幅広ｍン；９．３
（１Ｆ１幅広ｓ）；７．３３（ｕ（、、ｓ）；Ｉｔ、０
（２Ｈ，ｑ）；Ｌ２（３Ｈ。

１））。

（Ｃ）６−アミツーツークロロ−５−ニトロ−２，３−
ジヒドロキシキノキサリン： ２−メトキシエタノール６０戚中の７−クロロ−６−ニ
トキシカルポニルアミノー５−ニトロ−２，３−ジヒド
ロキシキノキサリン５ｇ（＋５．１１ｍモル）と水酸化
カリウム＋Ｏｇとの混合物を、１５分間還流した。２５
°Ｃに冷却した後、反応混合物を、２−メトキシエタノ
ール２０７ｄおよびエーテルｎｏｍｌに加えた。沈降し
た黒色生成物を、濾別して、エーテルで洗浄した。粗生
成物を、水１００ｍｊ！に溶解させた。４Ｎ塩酸を添加
して、ｐＨ５〜６にすると、赤色結晶として、６−アミ
ツーツークロロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロキシキ
ノキサリン３．ｌＬｇ（８７％）を得た。〔融点〉３０
０°ｃ；Ｉ）ｌ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．３
（２Ｈ，幅広ｍ）；７．ｕＯ（＋Ｈ、ｓ）；６・８（２
日、幅広ｓ））。

（ｄ）５．６−ジアミツー７−クロロー２，３−ジヒド
ロキシキノキサリン： ジメチルポル４アミド８Ｃｌｄおよびトリエチルアミン
７．５成の混合物中の６−アミツーツークロロ−５＝ニ
トロ−２，３−ジヒドロキシキノキサリン３ｇ（＋　Ｌ
　９ｍモル）を触媒として鐸パラジウム担持活性炭（０
・５ｇ）を用いて、外界圧力で水素化した。この反応混
合物を、濾過し、減圧蒸発させた。残留物を水１００戚
とともに攪拌し、４Ｎ塩酸を加えてｐ）１５〜６に調整
し、沈降物を、濾別して、粗生成物２．１ｇを得た。再
結晶（ジメチルホルムアミド−メタノール）により、５
，６−ジアミツー７−クロロー２，３−ジヒドロキシキ
ノキサリンを得た。〔融点〉３００°ｃ：ｌ［（−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｎ、６（ＩＦ（、幅広ｓ）；６
Ｕ７（＋Ｈ、ｓ）；５．　＋（２Ｆ（、幅広ｓ）；ＩＪ
、６（２）］、幅広ｓ））。

（ｅ）４−クロｏ−７，８−ジヒＦ　ｏ　−ｔ−シー１
８−イミダ／’（４＋５−ｆ）キノキサリン： ５．６−ジアミツー７−クロロー２，３−ジヒドロキシ
キノキサリン０．３ｇ（Ｌ　３５ｍモル）と蟻酸８成と
の混合物を、２時間還流させた。２５°Ｃに冷却後、反
応混合物を水１００緘に注いで４−クロロ−７，８−ジ
ヒドロキシ−ＩＨ−イミダゾ（＋、１．５−ｆ）キノキ
サリン０・２１ｇ（６７％）を得た。（融点〉３００°
（：　：　ｌ　）Ｉ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　
７．３７（ｌＨ，ｓ）；６．７０（＋）］　、　ｓ））
。

実画Ｉホ］ （ａ）Ｊ５−ジエトキサリルアミノヘンゾフラザン：４
１５−ジアミノベンゾフラザン３．６ｇ（２Ｌ　０ｍモ
ル）のドライテトラヒドロフラン２００　ｍｌ溶液に、
ドライトリエチレンアミン６、８　ｍｌ（１４８，８ｍ
モル）を加えた。エトキサリルクロリド５．１１ＩＲ１
（１，３５ｍモル）のドライテトラヒドロフラン５０ｒ
ｄ溶液を、滴下して、そして、この反応混合物を、３時
間、２０°Ｃで攪拌しながら放置した。この混合物を、
濾過・蒸発して、オイル分を得た。この粗生成物をメタ
ノールとともに攪拌して、４，５−ジエトキサリルアミ
ノベンゾフラザン３・”ｇ（８１％）を得た。［融点；
１７５・０°Ｃ］　。

（ｂ）’７．ａ−ジヒドロキシーＬ　２．５−オキサジ
アゾロ〔３゜４−ｆ］キノキサリン： ４．５−ジエトキサリルアミノベンゾフラザン２・５ｇ
（７，１ｍ　モル）およびＩＮ塩酸２０ｒｄの混合物を
、３時間還流した。０°Ｃにまで冷却後、沈降物を、濾
別して、水洗して、７，８−ジヒドロキシ−１，２，５
−オキサジアゾロ（３，Ｌｆ）キノキサリント”ｇ（９
７％）を得た。〔融点〉３００°Ｃ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）：＋２．８（Ｉｔ−］、幅広ｓ）；７．７０（
Ｉｆ−１，ｄ）；７．７３（ｉＨ，ｄ））。

災廉拠即 ７．８−ジヒドロキシ−４−ニトロ−＋、　２．５−オ
キサジアゾロ（３，１ｔ−ｆ）キノキサリン： 濃硫酸（９５〜９７％）２０　ｄ溶液中の７，８−ジヒ
ドロキシ−１，２，５−オキサジアゾロ（３，Ｉｆ　）
キノキサリンＯ，ｕｇ（２ｍモル）の溶液を、氷冷して
、次いで、硝酸カリウム０・２ｇ（２ｍモル）を加えた
。０°Ｃで３０分、２５°Ｃで３時間攪拌した。反応混
合物を、氷／水１００７に注いだ。１ＯＮ水酸化ナトリ
ウムをｐＨ２〜３になるまで加えて、沈降物（ｏ、　Ｉ
ｔｌｔｇ）を得た。

粗生成物を、再結晶（メタノール−アセトン−水）して
、７，８−ジヒドロキシ−４−ニトロ−１，２，５〜オ
キサジアゾロ（３，１４−ｆ　）キノキサリン０．３８
ｇ（７８％）を得た。〔融点〉３００°Ｃ；’）］−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）：　４２Ｊ　２）１．幅広Ｓ）
；８．１Ｌ７（ｉＨ，ｓ））。

裏施■亜 （ａ）６−アジトー７−クロロー２，３−ジヒドロキシ
キノキサリン： ５０％フルオロ硼酸ｂｏｍｌ中の６−アミツーツークロ
ロ−２，３−ジヒドロキノキサリン２ｇ（１１，２ｍモ
ル）を、水１００戚に加え、濾過して、次いで、氷冷し
た。

水２０−中の硝酸ナトリウム０．６８ｇ（９・９ｍモル
）を加え、０°Ｃで１５分間攪拌した後、水２Ｈｍｆｉ
中に溶解させたアジ化ナトリウム０・６８ｇ（Ｌ　０ｍ
モル）を加えた。

２５°Ｃで２時間攪拌を続けた。沈降物を、濾別して、
水洗して、６−アジトー７−クロロー２，３−ジヒドロ
キシキノキサリフＬ８ｇ（８０％）を得た。（工Ｒ（Ｋ
Ｂｒ）　：２＋ＯＯｃｍ−’　（Ｎ３）、　’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ｉ　１．７（２Ｈ，幅広ｓ）；
７．０３（ＩＦ（、ｓ）；６．９３（ＩＨ，ｓ））。

Ｃｂ）　６−アジトー７−クロロー２，３−ジヒドロキ
シ−５−ニトロキノキサリン： ８９％硝酸１’３ｍｌを、氷冷して、次いで、６−アジ
トー７−クロロー２，３−ジヒドロキシキノキサリンＩ
ｇ（ＩＪ。

２ｍモル）を、加えた。０°Ｃで１５分攪拌した後、反
応混合物を、氷−水１００戚に注いだ。粗生成物を、再
結晶（アセトン−メタノール−水）して、６−アジトー
７−クロロー２，３−ジヒドロキシ−５−ニトロキノキ
サリン０・９５ｇ（８０％）を得た。（工Ｒ（ＫＢｒ）
　：２ＬＬ５０ｃｍ−’　（Ｎ、　）、　’Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１２．３（２Ｈ。

幅広ｓ）　；７．０７（＋Ｈ，ｓ）　）。

（Ｃ）１１−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１，２，
５−オキサジアゾロ（３＋１ｔ−ｆ　）キノキサリン：
６−アジド−７−クロロ−２，３−ジヒドロキシ−５−
ニトロ−キノキサリンｉｇ（３，５ｍモル）とキシレン
１５成との混合物を、３時間還流させた。２５°Ｃに冷
却後、沈降物を濾別して、トルエンおよびエーテルで洗
浄して、４−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−１，２，
５−オキサジアゾロ〔３＋’ｌ−ｆ　）キノキサリン０
・８６ｇ（９６％）を得た。〔融点〉３００°Ｃ：ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１２゜６（＋）（、幅広ｓ）
；１２．０（Ｉｔ−１，幅広ｓ）　；７．１０（＋Ｈ，
ｓ）　）。

実】ｌ牢狙 ４−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−２−トリフルオロ
メチル−１トイミダゾ（４，５−ｆ）キノキサリン：５
．６−ジアミツー７−りコロ−２，３−ジヒドロキシキ
ノキサリン０．３ｇ（Ｌ　３５ｍモル）とトリフルオロ
酢酸８ｍｌとの混合物を、３時間還流させた。０°Ｃに
冷却後、沈降物を濾別して、水冷トリフルオロ酢酸で洗
浄して、４−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−２〜　ト
リフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ（４−５−ｆ）キノ
キサリン０．２８ｇ（６８％）を得た。〔融点〉３００
°Ｃ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ニア、１０（Ｉ）ｌ、
ｓ）：ｌ。

裏施医翌 （ａ）４−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−＋、　２．
５−オキサジアゾロ（３，１ｔ−ｆ）キノキサリン：エ
タノール１１Ｊｄおよびデメチルホルムアミド３ｄ中の
４−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−＋、　２．５−オ
キサジアゾロ（３，１１−ｆ　］］キノキサリンー１−
オキシド０６ｇ（２，１Ｌｍモル）の溶液に、亜燐酸ト
リエチル０・９Ｉ１１（５，３ｍモル）を、加えた。こ
の混合物を、４時間還流させ、減圧蒸発させた。残留物
を、水とともに撹拌し水で、続いてエーテル−酢酸エチ
ル（５：＋）で洗浄して、４−クロロ−７，８−ジヒド
ロキシ−１，２，５−オキサジアゾロ（３＋　”−ｆ）
キノキサリン０．４ｇ（７１％）を得た。〔融点＞３０
０”Ｃ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０）ニア、１１
０（Ｉｔ−１，ｓ））。

災施尉翌 ６−クロロ−２，３−ジヒドロキシ−８，９−ジメチル
ピラジノ（２，３イ）キノキサリン： 水１０　ｍｌ中の５，６−ジアミツー７−りコロ−２，
３−ジヒドロキシキノキサリン０．５ｇ（２，２１４ｍ
モル）の混合物を５０℃において水’５ｍｆｌ中の２，
３−ブタンジオン０゜ｌＬｇ（Ｌ　６ｍモル）と加えた
。反応混合物を、５０°Ｃで２４時間攪拌した。２５°
Ｃに冷却後、沈降物を濾別して、水およびエタノールで
洗浄して、６−クロロ−２゜３−ジヒドロキシ−８，９
−ジメチルピラジノ（２，３ｆ）キノキサリン０・３ｇ
（５０％）を得た。〔融点〉３００”Ｃ：ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：１３．　ｕ７（＋Ｈ，ｓ）、　２．６０
（３［−１，ｓ）、　２．５３（３）１．Ｓ）　）。

炎嵐医並 ６−クロロ−２，３−ジヒドロキシピラジノ（２，３−
ｆ）キノキサリン： 水２０戚中の５，６−ジアミツー７−クロロー２，３−
ジヒドロキシキノキサリン０．５ｇ（２，２１４ｍモル
）の混合物を４０％グリコサール０．５　ｒｄ　（３，
３６ｍモル）および炭酸ナトリウム０．３５ｇ（３，３
６ｍモル）の水溶液と加えた。反応混合物を、５０°Ｃ
で３時間攪拌した。２５°Ｃに冷却後、沈降物を濾別し
た。粗生成物を、水洗浄して、１Ｎ塩酸をｐ［−１２〜
３になるまで加え、６−クロロ−２，３−ジヒドロキシ
ピラジノ（２，３−ｆ）キノキサリン０．５６ｇ（１０
０％）を得た。〔融点〉３００°Ｃ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）：９．０（２Ｈ，ｓ）、７．７３（２）（、ｓ
）　）。

尖施■凹 ４−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−メチル−１日−イ
ミダゾ（２，３−ｆ）キノキサリン： 氷酢酸２０７中の５，６−ジアミツー７−クロロー２，
３−シヒドロキシキノキサリン０．５ｇ（２，２ＬＬｍ
モル）および２．ＩＩ−ペンタンジオン０．３３ｇ（３
，３ｍ　モル）の混合物を１００°Ｃで３０分間攪拌し
た。２５°Ｃに冷却後、沈降物を濾別し、氷酢酸および
エーテルで洗浄して、４−クロロ＝７，８−ジヒドロキ
シ−メチル−１トイミダゾ（２，３−ｆ）キノキサリン
０・５３ｇ（１００％）を得た。

〔融点〉３００℃：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　ニア
、　Ｏ（＋）Ｉ、　ｓ）、　２．５３（３Ｈ。

ｓ）　）。

実詣拠Ｐ ２．３−ジヒドロキシ−８，１０−ジメチル−７日−ピ
ラジノ（２，３−ｇ）ペンゾジアゼペン 氷酢酸１’５ｍｌ中の、５，６〜ジアミノ−７−クロロ
−２，３−ジヒドロキシキノキサリン０・５ｇ（２・２
１１ｍモル）および２，４−ペンタンジオン１．０ｇ　
（１０ｍモル）の混合物を２５°Ｃで２０時間攪拌した
。沈降物を濾別し、エタノールおよびエーテルで洗浄し
て、２，３−ジヒドロキシ−８，１０−ジメチル−７Ｈ
−ピラジノ（２，３−ｇ）ペンゾジアゼベン７．０７ｇ
（６７％）を得た。〔融点＞３００’Ｃ：ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）ニア、　０７（２）１．　ｓ）、　２．３
３（３）１．　ｓ）、　２．２７（３Ｈ，Ｓ）　）。

１旅■ど （ａ）５．６−ジアミツー２，３−ジヒドロキノキサリ
ン：ジメチルホルムアミド５００中の７，８−ジヒドロ
キシ−＋、　２．５−オキサジアゾロ（２，３−ｆ）キ
ノキサリン５・Ｏｇ（２１＋・５ｍモル）およびトリメ
チルアミン６．８ｍ１（４９ｍモル）を、触媒として５
％パラジウム担持活性炭（０・５ｇ）を用いて、外界圧
力で水素化した。この反応混合物を、濾過し、減圧蒸発
した。残留物を水洗し、沈降物を、濾別して、５，６−
ジアミツー２，３ジヒドロキノキサリン１４．５ｇ（９
６％）を得た。〔融点〉３００°Ｃ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）：Ｎ、０（２）１　、幅広ｍ）　；６．　＋３
（ＩＩＩ　、　ｄ）；６．２３（＋１−１　、　ｄ）；
Ｌ５（ＩＩＨ１幅広ｍ））。

（ｂ）２１３−ジヒドロキシ−８，９−ジメチルピラジ
ノ（２゜３−ｆ）キノキサリン： ５．６−ジアミツー２，３−ジヒドロキシキノキサリン
０．５ｇ（２，６ｍ−Ｅル）と水ｔｏ、、ｌとの混合物
を５０℃で水’５ｍｌ中の２，３−ブタンジオン０．”
５ｇ（５，２ｍモル）の溶液と加えた。反応混合物を、
５０°Ｃで４時間撹拌した。２５°Ｃに冷却後、沈降物
を濾別し、水洗した。

粗生成物を、２Ｎ水酸化ナトリウムに溶解し、２Ｎ塩酸
でｐＨ６〜７にして再結晶して、２，３−ジヒドロキシ
−８，９−ジメチルピラジノ（２，３−ｆ）キノキサリ
ン０・１４ｇ（６１４％）を得た。〔融点〉３００°Ｃ
：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ニア、２７（１１−１、ｄ
）６，９３；（ＩＨ、ｄ）；２．０７（６Ｈ，ｓ）　）
。

尖施拠阻 ７．８−ジヒドロキシ−２−メチル−ＩＨ−イミダゾ（
２，３−ｆ）キノキサリン： 氷酢酸２０．ｆｉ中の５，６−ジアミツー２，３−ジヒ
ドロキシキノキサリン０．５ｇ（２，２１４ｍモル）お
よび２，４−ペンタンジオン０．５ｇ（２，５６ｍモル
）の混合物を１００°Ｃで１時間半攪拌した。２５°Ｃ
に冷却後、沈降物を濾別し、水およびエフチルで洗浄し
て、７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾ（２，３−ｆ）キノキサリフ０、５６ｇ（１００％）
ヲ得り。（融点＞３ｏｏ″Ｃ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）ニア、　１７（ＩＨ、ｄ）６．９３；（Ｉ）（、ｄ）
；２．５３（３Ｈ，ｓ）　〕。

ン： ５．６−ジアミツー２，３−ジヒドロキシキノキサリン
０・５ｇ（２・６ｍモル）と水２０ｄとの混合物を４０
％グリコサール水溶液０・６ｄ（３・９ｍモル）および
炭酸ナトラムＯ，ｕ　１ｇ（３，９ｍモル）と加えた。

反応混合物を、５０°Ｃで１時間半攪拌した。２５°Ｃ
に冷却後、沈降物を濾別し、水洗して粗生成物０・１１
４９ｇを得た。

この粗生成物を、２Ｎ水酸化ナトリウムに溶解し、２Ｎ
塩酸でｐＨ６〜７にして再結晶して、２，３−ジヒドロ
キシピラジノ（２，３−ｆ）キノキサリン０・２ｇ（３
６％）を得た。〔融点〉３００℃：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）：８．３０（＋）ｌ、ｄ）；８．２０（ｉＨ、ｄ
）；７．２７（ＩＩ−］　、ｄ）；７．０（ＩＨ、ｄ）
　）。

実施開田 ２．３−ジヒドロキシ−６−ニトロピラジノ（２，３−
ｆ）キノキサリン： 濃硫酸２５ｄ中の２，３−ジヒドロキシピラジノ（２゜
３−ｆ）キノキサリフ０．３８ｇ（＋、　９ｍモア１／
）　（７）溶液に、０°Ｃにて、硝酸カリウム０・２８
ｇ（２・８ｍモル）を加えた。

０°Ｃにて、３０分、２５℃にて２ｄ時間、攪拌し続け
た。

この反応混合物を、ＴＯＯｍｌ氷−水に注いだ。この溶
液に、ＩＯＮ水酸化ナトリウムをｐＨ７まで加え、次い
で、酢酸エチルで（５ＸｉＯＯｄ）抽出した。

混合され乾燥された酢酸エチル相を蒸発して、２゜３−
ジヒドロキシ−６−ニトロピラジノ（２，３−ｆ）キノ
キサリン０．　＋７ｇ（１４７％）を得た。〔融点〉３
００°Ｃ二ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１０（２）
！　、Ｓ）；８．２３（ｉ）］　、ｓ））。

実施■並 ２．３−ジヒドロキシ−８，９−ジメチル−６−ニトロ
ピラジノ（２，３−ｆ）キノキサリン： 濃硫酸３０ｍ！中の２，３−ジヒドロキシ−８，９−ジ
メチルピラジノ（２，３−ｆ）キノキサリフｏ、　ｕ５
ｇ（Ｌ　９ｍモル）の溶液に、０°Ｃにて、硝酸カリウ
ム３８Ｉ４■（３゜８ｍモル）を加えた。０°Ｃにて、
３０分、２５°Ｃにて２１１時間、撹拌し続けた。この
反応混合物を、＋５０ｒｍ氷−水に注いだ。この溶液に
、ＩＯＮ水酸化ナトリウムをｐＨ７まで加え、次いで、
酢酸エチルで（５ｘ＋００７　）抽出した。混合され乾
燥された酢酸エチル相を蒸発して、２，３−ジヒドロキ
シ−８，９−ジメチル−６−ニトロピラジノ（２，３−
ｆ）キノキサリン０、　＋８ｇ（３３％）を得た。〔融
点〉３００°Ｃ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８，０７
（＋Ｈ、ｓ）；２．７７（３Ｈ、ｓ）；２．７３（３［
−１、ｓ）　）。

裏施阻亙 （ａ）１４．５−ジエトキサリルアミノー１．２．５−
ベンゾチアデアゾール： ドライテトラヒドロフラン１００ｄ中の４，５−ジアミ
ノ−１會２＋５−ベンツ゛チアヂアソ′−ル２．　Ｏｇ
（＋２．０ｍモル）とドライトリエチルアミン５．０ｍ
ｌ　（３２ｍモル）との混合物に、ドライテトラヒドロ
フラン３５成中のエトキサリルクロリド３・Ｏｒｄ（２
７ｍモル）の溶液を滴下した。２５°Ｃで２時間、攪拌
し続けた。この混合物を、濾過・減圧蒸発した。残留物
を水とともに攪拌して、この混合物を、酢酸エチル（２
Ｘ５０ｄ）で抽出した。混合され乾燥された酢酸エチル
相を蒸発して、４，５−ジエトキサリルアミノ＝４．２
．５−ペンゾチアヂアゾール３．０ｇ（６８％）を得た
。〔融点１６８．５℃：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１
０．８（＋Ｈ，幅広ｓ）；１０．６（ＩＦ（、幅広ｓ）
　；ａ、　０３　（２Ｈ＋　ｓ）　：’４−３　（”　
＋　ｑ）　：　１゜３３（６Ｈ、ｔ））。

（ｂ）７．８−ジェトキシ−１，２，５−チアジアゾロ
（３，’１−ｆ）キノキサリン： ４．５−ジエトキサリルアミノ−１，２，５−ベンゾチ
アデアゾールＬ　Ｏｇ（２，７３ｍモル）およびエタノ
ール５ｄおよび１Ｎ塩酸ｔｏ、ｌの混合物を、２時間還
流した。

この反応混合物を、水１０ｍｌ１に加え、２０°Ｃに冷
却して、そして濾過して、７，８−ジェトキシ−１，２
，５−チアジアゾロ（３，’１−ｆ）キノキサリン０．
５７ｇ（９５％）を得た。〔融点〉３００°Ｃ：ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５（＋）（、幅広ｓ）；＋
２．２（＋Ｈ、幅広、ｓ）；７．７３（１Ｈ、ｄ）；７
−．４７（＋Ｈ９ｄ）〕。

実１札星 ７．８−ジヒドロキシ−４−ニトロ−＋、　２．５−チ
アジアゾロ（３，１４−ｆ）キノキサリン： 濃硫酸２０ｄ中の７，８−ジェトキシ−＋、　２．５−
チアジアゾｏ（３，Ｉｔイ）キノキサリフ０．４ｇ（Ｌ
　８ｍ　モル）の溶液に、０°Ｃにス、硝酸カリウム０
−　＋９ｇ（１，９ｍモル）を加えた。０℃にて、３０
分、２５℃にて２４時間、攪拌し続けた。この反応混合
物を、１００　ｍｆｔ氷−水に注いで、沈降物として、
■、８−ジヒドロキシ〜６−ニトロ−＋、　２．５−チ
アジアゾロ（３，’１−ｆ）キノキサリン０．３１４ｇ
（７１％）を得た。〔融点〉３００°Ｃ：ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：１２．３（２Ｈ、幅広ｓ）；８．１４３
（Ｉｔ−］　、幅広ｓ））。

ン： ９６％エタノール５０戚および中の５−アミノ−４−二
トロベンゾ（ｂ　）チオフェア　（０，５０ｇ、２．６
ｍモル）を、外界圧力および室温で理論量の水素が吸収
するまで、陸パラジウム担持活性炭存在下に、水素化し
た。触媒を濾別し、濾液を１Ｎ塩酸で酸性化して、蒸発
乾固した。残留物を、２時間、物塩酸２５７中のシュウ
酸二水和物（０・ｌｌｏｇ、３・１ｍモル）で還流した
。この混合物を、冷却し、沈降物を、濾過単離して、水
、エタノールおよびエーテルで洗浄して、乾燥させた。

粗生成物を、最小量の２Ｎ水酸化ナトリウムに溶解させ
、脱色用活性炭で処理し、濾過した。濾液を、州塩酸で
酸性化して、得られた沈降生成物を、濾過により回収し
て、水、エタノールおよびエーテルで洗浄して、２，３
−ジヒドロキジチェニノ　〔３，４−ｆ〕キノキサリン
０．２２ｇ（３９％）を得た。〔融点１８６．６°Ｃ；
工Ｒ（ＫＢｒ）：　１６８０　ＣＴＩＩ曹；　　’　）
（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）ニア　、　＋３（ｄ、
　Ｊ＝９Ｈｚ、　　Ｉ＋−１，Ａｒ　Ｈ）　；７゜６２
　（Ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ｉＨ，ＡｒＨ）　；７．７２
　（ｄ、　Ｊ＝５１−１ｚ、　Ｉ　）（、Ａｒ’Ｈ）　
；７．９５（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、ｉｆ（、Ａｒｃ）；ＭＳ
　　ｍ／ｚ：２１８（閃＋　、１００％）〕　。

本発明の化合物からなる製剤または組成物は、ヒトまた
は動物へ経口および非経口投与により投与することがで
きる。

有効量の活性物質またはその薬学的相溶性塩は、条件の
性質および過酷さ並びに治療の必要な哺乳動物の体重等
の通常の因子に従って、決定される。

通常の賦形剤は、活性化合物と有害な反応を起こさない
非経口または経口的適用に好適な薬学的に適合する有機
または無機キャリヤーである。

このようなキャリヤーの例としては、水、塩溶液、アル
コール類、ポリエチレングリコール類、ポリヒドロキシ
専トキシ化箆麻子油、ゼラチン、ラクトース、アミロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸
モノグリセライド、ジグリセライド、ペンタエリスリト
ール脂肪酸エステル類、ヒドロキシメチルセルロースお
よびポリビニルピロリドンがある。

薬学的製剤は、滅菌され、所望により活性化合物と有害
な反応を起こさない潤滑剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤
、乳化剤、浸透圧を影響する塩、緩衝剤および／または
着色物質等の補助剤と混合される。

接種可能な溶液または懸濁液好ましくは、ポリヒドロキ
シエトキシ化面麻子油に溶解された活性物質とに水溶液
が非経口投与に特に好適である。

アンプルは、便利な投与形態である。

タルクおよび／または炭水化物キャリヤーまたはバイン
ダーを有する錠剤、糖衣剤またはカプセルが経口的適用
に特に好ましい。またキャリヤーは、ラクトースおよび
／またはコーンスターチおよび／またはポテトスターチ
が好ましい。

甘味賦形剤を利用することができるまたは所望である場
合、シロップ、エリキシル等を用いることができる。

一般に、本発明の化合物は、単位投薬に対して薬理学的
に適合性のキャリヤー中または一緒に活性成分１０〜Ｉ
　００ｍｇからなる単位投薬形態に調合される。

本発明による化合物の投与は、被治療体、例えば、ヒト
等に薬剤として投与する場合、−日に１〜５００■であ
る。

通常の錠剤化技術によって調製することができる代表的
な錠剤は、以下を含む。

コア： 活性化合物 （遊離化合物またはその塩）１００ｍｇコロイド状二酸
化珪素 （Ａｅｒｏｓｉｌ■）　　　　　　　　　　　Ｉ・、’
５１１１ｇセルロース、微細結晶 （Ａｖｉｃｅｌ　＠）　　　　　　　　　　７０ｍｇ改
質セルロースガム （Ａｃ−Ｄｉ−３ｏｌ　＠　）　　　　　　　　　　７
．５ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　１ｍｇユニ
カ土ｌ久二 ＨＰＭＣ約１ｍｇ 傘Ｍｙｗａｃｅｔｔ　９−ＩＬＯＴ＠　　　　約０．９
ｍｇ１フイルムコーテイング用に可塑剤として用いられ
るアシル化モノグリセリド。

アルカリ金属またはアルカリ土類金属を形成する本発明
の遊離化合物は、このような塩形で利用することができ
る。このようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩
は、元来ジヒドロキシキノキサリン化合物と等量または
過剰の水酸化物として選択されたアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属との反応により、続いて好適に沈降また
は別の通常の方法、例えば、蒸発によって回収すること
ができる中性塩の存在下に、混合することって形成され
る。本発明の化合物の投与は、しばしばその薬学的相溶
性のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の形態であ
ることが好ましく、薬学的相溶性の液体または固体キャ
リヤーまたは希釈剤と供存下に、薬学的組成物の形態で
経口、腸管または非経口投与することが好ましい。

本発明の化合物は、通常のアジュバント、キャリヤーま
たは希釈剤と一緒に、薬学的組成物およびその単位投薬
の形態に配され、錠剤、または充填カプセル等の固体、
溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシルまたはこれら
を充填したカプセル等の液体等の経口投与の形態、腸管
投与用の座薬の形態または非経口（皮下を含む）使用用
の滅菌接種の形態等の形態で利用することができる。こ
のような薬学的組成物およびその単位投薬は、補足的な
活性化合物または活性素とともにまたはこれをなしで従
来の割合で従来の成分よりな゛ることができ、また単位
投薬形態は、利用しようとする一日の投与程度のグルタ
メート拮抗量の活性成分を含んでもよい。従って、１錠
剤につき活性成分５０ｍｇ、より広くは、１０〜２００
ｍｇを含有する錠剤は、好適な代表的投与形態である。

本発明の化合物がグルタメート拮抗活性が高く、低毒性
であり、東に最も好ましい治療指数を表すので、本発明
の化合物は、グルタメートレセプター状態の変化に感受
性である徴候、例えば、てんかん、精神異常、痴呆症、
ａｔ、または筋肉硬直等のこのようなグルタメート拮抗
治療、排除または緩和を必要とする被治療体、例えば、
生存動物体内に、しばしば好ましくは、そのアルカリ金
属またはアルカリ土類金属塩の形態で、同時に、引き続
いて、あるいは薬学的に相溶性のキャリヤーまたは希釈
剤と一緒に、特に、好ましくは、その薬学的組成物の形
態で、経口、腸管または被経口（皮下を含む）経路のい
ずれかにより有効量で投与される。好適な投薬範囲は、
通常、投与の過酷性、投与される形態、投与が導かれる
徴候、関係する被治療体の体重および担当の内科医また
は獣医の選択および経験によって、−日に１〜５００ｍ
ｇ、好ましくは、−日に１０〜２００ｍｇであり、特に
−日に５０〜＋００ｍｇが好ましい。このような治療方
法は、興奮性神経伝達物質の過剰活動によって引き起こ
されたまたは該活性に関連する徴候の治療を必要とする
被治療体に、精神医学的にを動量の本発明のグルタメー
ト拮抗複素環式化合物を投与する段階を含む該被治療体
における該徴候の治療として記載することができる。

最後に、上記の記載から本発明が、利点および予測でき
ない性質を有する新規の神経医学的に有効なグルタメー
ト拮抗複素環式化合物およびその塩並びにその薬学的組
成物および該組成物による治療方法を提供するものであ
ることは明らかであり、すべて上記の非常に特異の記載
された特性を利点を有する。

本発明が操作の厳密な詳細または厳密な組成物、方法ま
たは記載された実施態様に限定されず、また変更および
改良が当業者に明らかであることを理解すべきであり、
それゆえに、本発明は、添付の特許請求の範囲にのみに
限定されるべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、互いに無関係に水素原
   子、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＣＮ、ハロゲン原子またはＳ
   Ｏ＿２ＮＨ＿２であり； −Ｘ−Ｙ−Ｚ−は、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ＾３−、−ＮＲ＾３
   Ｎ＝Ｎ−、＝Ｎ−ＮＲ＾３−Ｎ＝、−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、
   −Ｎ＝ＣＨ＝Ｓ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ＿２Ｒ＾３）−Ｓ
   −、−Ｓ−Ｃ（ＣＯ＿２Ｒ＾３）＝ＣＨ−、＝Ｎ−Ｓｅ
   −Ｎ＝、−Ｎ＝ＣＲ＾３−ＮＲ＾３−、−ＮＲ＾３ＣＲ
   ＾３＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝、−Ｎ−ＣＲ＾３−ＣＲ＾
   ３＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＲ＾３＝ＣＲ＾３ＣＲ＾３＝Ｎ−
   、−Ｎ＝ＣＲ＾３−ＣＲ＾３＝ＣＲ＾３−ＮＨおよび＝
   Ｎ−Ｓ−Ｎ＝−式中、Ｒ＾３は、水素原子、低級アルキ
   ル基またはＣＦ＿３である−から選択される）を有する
   複素環式化合物。 ２）７，８−ジヒドロキシ−１−メチル−４−ニトロ−
   １Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｆ〕キノキサ
   リンである請求項１に記載の化合物。 ３）７，８−ジヒドロキシ−３−メチル−４−ニトロ−
   ３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｆ〕キノキサ
   リンである請求項１に記載の化合物。 ４）８−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシチエノ［３
   ，２−ｆ〕キノキサリンである請求項１に記載の化合物
   。 ５）７，８−ジヒドロキシ−４−ニトロ−１，２，５−
   チアジアゾロ（３，４−ｆ）キノキサリンである請求項
   １に記載の化合物。 ６）活性成分として請求項１に記載の複素環式化合物ま
   たはその薬学的に相溶性の塩、および薬学的に相溶性キ
   ャリヤーを含む薬学的組成物。 ７）該活性化合物約１０〜２００ｍｇを含有する経口投
   薬単位の形態である請求項６に記載の薬学的組成物。 ８）興奮性神経伝達物質の活動過剰に関連する症状の治
   療を必要とする被治療体に、神経学的に有効な、グルタ
   メート拮抗性の量の請求項１に記載の複素環式化合物を
   投与する工程を含む該被治療体おける該症状の治療方法
   。