JPH0248586A - 新規不飽和アミノ酸類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ、 〔式中、Ｒ８は水素原子、アルキル又はヒドロキシであ
り、Ｒ２は水素原子、アルキノペハロアルキル、ヒドロ
キシアルキノベ低級アルコキシアルキノペアリール低級
アルキル、低級アルケニノへハロゲンまたはアリールで
あり、Ｒ３は水素原子、アルキルまたはアリールであり
、Ｒ４は水素原子またはアルキルであり、Ｒ５は非置換
のカルボキシまたはエステル化もしくはアミド化カルボ
キシであり、Ｒ６は非置換のアミノ基または低級アルキ
ル置換もしくはアリール低級アルキル置換のアミノ基で
あり、Ａは１〜３個の炭素原子（Ｃ原子）を有する非置
換のまたはアルキル置換のα、ω−アルキレンであるか
あるいは直接結合であり、Ｂはメチレンまたは直接結合
であり、但しＢが直接結合である時にはＡは１〜３個の
炭素原子を有する非置換のまたはアルキル置換のα、ω
−アルキレンである〕の不飽和アミノ酸化合物およびそ
れらの塩の製造方法並びに（２Ｒ）−Ｅ−２−アミノ−
４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエス
テルそれ自体に関する。

式Ｉの化合物は、少なくとも１つのキラル中心を含み、
エナンチオマーまたはエナンチオマー混合物（例えばラ
セミ体）の形であってよく、そしてもしそれらが１つよ
り多いキラル中心を含むならば、それらはジアステレオ
マーまたはジアステレオマー混合物の形であってもよい
。本発明に係る化合物の炭素−炭素二重結合は、Ｒ２お
よびＲ８に関して、またはＡ右よびＢに関してトランス
配置であり、即ち式■の化合物はＥ体の化合物である。

Ｒ１が水素原子である式１の化合物は亜ホスホン酸であ
り、Ｒ８がアルキルである場合にはボスフィン酸であり
、そしてＲ１がヒドロキシである場合にはホスホン酸で
ある。置換カルボン酸とみなすべき式■の化合物の名称
においては、接頭辞“ホスフィノ”（Ｒ，が水素）“ホ
スホニル”（Ｒ１がアルキル）および“ホスホ、ノ”　
　（Ｒ１がヒドロキシ）を使用する。

エステル化カルボキシは、例えば、脂肪族アルコールま
たは芳香族−脂肪族アルコール（例えば置換されていな
いかまたは置換されている低級アルカノールもしくはフ
ェニル低級アルカノール）によりエステル化されたカル
ボキシであり、例えば対応する低級アルコキシカルボニ
ルまたはフェニル低級アルコキシカルボニルである。エ
ステル化カルボキシは、好ましくは、例えば生理的条件
下刃ルボキシへ転換され得るエステル化カルボキシのよ
うな、医薬として許容され得るエステル化カルボキシで
ある。式１のこれらのエステルはまた、プロドラッグエ
ステルと称される。

医薬として許容されるようにしてエステル化されたカル
ボキシは、例えば、低級アルコキシカルボニル；α位よ
り高位において、アミノにより、モノ−もしくはジ−低
級アルキルアミノによりまたはヒドロキシにより置換さ
れた低級アルコキシカルボニル゛カルボキシにより置換
された低級アルコキシカルボニル、例えばα−カルボキ
シ置換低級アルコキシカルボニル；低級アルコキシカル
ボニルにより置換された低級アルコキシカルボニル、例
えばα−低低級アルコキシ力水ボニル置換低級アルコキ
シカルボニルアリール低級アルコキシカルボニル、例え
ば非置換もしくは置換ベンジルオキシカルボニル、また
はピリジルメトキシカルボニル；低級アルカノイルオキ
シ置換メトキシカルボニル、例えばピバロイルオキシメ
トキシカルボニル；低級アルカノイルオキシにより、ま
たは低級アルコキシにより置換された低級アルコキシメ
トキシカルボニル；ボルニルオキシ力ルポニルメトキシ
カルポニルのようなビシクロ（２、２。

１〕へブチルオキシカルボニル；３−フタリドキシカル
ボニル；低級アルキルにより、低級アルコキシによりま
たはハロゲンにより置換された３−フタリドキシカルボ
ニル；あるいは、低級アルコキシカルボニルオキシ低級
アルコキシカルボニル、例えば１−（メトキシ−または
エトキシ−カルボニルオキシ）−エトキシカルボニル、
である。

特に好ましいプロドラックエステルは、例えば、４個ま
での炭素原子を有する低級アルキルエステル、例えばブ
チルエステルまたはエチルエステル；低級アルカノイル
オキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル
エステル；各々の低級アルキル基に２〜４個の炭素原子
を有しそしてα位より高位においてジ−低級アルキルア
ミノにより置換されている低級アルキルエステル、例え
ば２−ジエチルアミノエチルエステル；およびピリジル
メチルエステル、例えば３−ピリジルメチルエステルで
ある。

アミド化カルボキシ中のアミノ基は、例えば、非置換の
アミノ、あるいはヒドロキシによりモノ置換されている
かまたは脂肪族基によりモノ−もしくはジ−置換されて
いるアミノであり、例えばアミノ、ヒドロキシアミノ、
モノ−もしくはジ低級アルキルアミノ、または５〜７員
環を有する低級アルキレンアミノである。好ましくは、
アミド化カルボキシは、例えば医薬として許容され得る
アミド化カルボキシ、例えば生理的条件下でカルボキシ
に転換され得るアミド化カルボキシである。

医薬として許容され得る好ましいアミドは、Ｒ２がカル
バモイル、低級アルキルカルバモイル、例えばエチル力
ルバモイノベジ−低級アルキルカルバモイノベ例えばジ
エチルカルバモイル、またはＮ−（ジ−低級アルキルア
ミノ）低級アルキルカルバモイルの形の例えばＮ−（２
−ジエチルアミノエチル）カルバモイルまたはＮ−（３
−ジエチルアミノプロピル）カルバモイルである式■の
化合物である。

本発明の範囲の中で、アルキルは例えば１２個までの炭
素原子、特に８個までの炭素原子を有する脂肪族飽和炭
化水素であり、後者の範囲はまた低級という表現により
表わされる。

１〜３個の炭素原子を有するα、ω−アルキレンはメチ
レン、１．２−エチレンまたは１．３−プロピレンであ
る。アルキル置換α、ω−アルキレンは、いずれの位置
でも置換される。アルキル置換メチレンは、例えば、１
・　１−エチレン、１゜１−ブチレンまたは１．１−オ
クチレンであり、アルキル置換１，２−エチレンは、例
えば、１２−プロピレン、１．２−ブチレン、２，３−
ブチレン、’１．２−ペンチレンまたは１，２−ノニレ
ンであり、そしてアルキル置換１．３−プロピレンは、
例えば、１，３−ブチレン、１．３−ベンチレンまたは
１．３−ブチレンである。

低級アルキルによりまたはアリール低級アルキルにより
置換されたアミノは、モノ−もしくはジ−低級アルキル
アミノまたはアリール低級アルキルアミノである。

アリールは、アロイルまたはアリール低級アルコキシカ
ルボニルのような定義においても、非置換の芳香族炭化
水素基、あるいは低級アルキルにより、ヒドロキシによ
り、保護されたヒドロキシにより、低級アルコキシによ
り、ハロゲンにより、アミンにより、ハロ低級アルキル
により、ヒドロキシ低級アルキルにより、アミノ低級ア
ルキルによりまたはニトロにより置換された芳香族炭化
水素基を意味し、例えば非置換のまたは対応する置換の
１−もしくは２−ナフチルであるが、好ましくは非置換
のまたは対応する置換のフェニル、例えばフエニノペ低
級アルキルフェニル、例えばメチルフェニル、ヒドロキ
シフェニル、ハロフェニル、例、ｔｌｌ’４−ハロフェ
ニル例えば４−クロロフェニル、ペンジルオキシフェニ
ノペ低級アルコキシフェニル、例えばメトキシフェニル
、ヒドロキシメチルフェニノペアミノメチルフェニルま
たはニトロフェニルである。

上記および下記で使用する一般的な表現は、特にことわ
らない限り下記の意味を有する。

“低級”という表現は、そのように定義される基または
化合物が８個以下の、好ましくは４個以下の炭素原子を
含むことを示す。

低級アルキルは、例えば、メチノベエチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅ
ｒｔ、−ブチルのような、Ｃ＋　　　Ｃ４アルキルであ
るが、ｎ−ペンチノ収ｎ−ヘキシノベｎ−へブチルまた
はｎ−オクチルであってもよく、そしてメチルが好まし
い。

アリール低級アミンは、アリール低級アルキルアミノの
ような定義においてもまた、例えばアリールが前記に示
した意味をもつアリールＣＩ　　　Ｃ４アルキルであり
、そして特に非置換フェニルＣ１Ｃ４アルキル、例えば
１−もしくは２−フェニルエチルである。

低級アルケニルは好ましくは６個までの炭素原子を含み
、そして例えば２−プロペニル、２−もしくは３−ブテ
ニノペまたは３−ペンテニルであるが、ビニルであって
もよい。

低級アルコキシは、特にＣ１−０４アルコキシ、例えば
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ
、ｎ−ブトキシ、インブトキシまたはｔｅｒｔ、−ブト
キシである。

ハロゲンは、好ましくは３５までの原子番号を有し、そ
して特に塩素、またはフッ素もしくは臭素でもあるが、
ヨウ素であってもよい。

ハロ低級アルキルは、例えばハロｃ、−Ｃ，アルキル、
例えばフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは１−
もしくは２−り四ロエチルである。

ヒドロキシ低級アルキルは、例えば、モノ−もしくはジ
−ヒドロキシＣ，−Ｃ，アルキルであり、特にα位より
高位においてヒドロキシ基を有し、そして例えば、ヒド
ロキシメチルまたは特にモノ−もしくはジ−ヒドロキシ
Ｃ２Ｃ，アルキル基であり、例えば２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシ−もしくは２．３−ジヒドロキシー
プロピノベ　４−ヒドロキシ−もしくは２．４−ジメト
キシブチノペまたは５−ヒドロキシ−１２，５−ジヒド
ロキシ−もしくは３．５−ジヒドロキシ−ペンチルであ
る。

低級アルコキシ低級アルキルは、例えば、モノ−もしく
はジ−Ｃ，−Ｃ，アルコキシＣ＋　　　Ｃｔアルキルで
あり、例えば、特にα位より高位において低級アルコキ
シを有し、そして特にＣ＋　　Ｃ−アルコキシＣ２Ｃ４
アルキルであり、例えば２−メトキシ−２−エトキシ−
２−プロポキシ−もしくは２−イソプロボキシーエチノ
へ　３−メトキシ−もしくは３−エトキシープロピノペ
または３．３−ジメトキシ−１３，３−ジェトキシ、２
．３−ジメトキシ−もしくけ２．３−ジェトキシーブロ
ビノベまたは４．４−ジメトキシブチルであるが、メト
キシ−、エトキシ−、ジメトキシ、プロポキシ−または
イソプロボキシーメチルであってもよい。

モノ−またはジ−低級アルキルアミノは、例えば、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルア
ミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミンまたはブチ
ルアミノといった、Ｎ−Ｃ。

Ｃ４アルキルアミノまたはＮ、Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ，アル
キルアミノである。

本発明に係る化合物の塩は、特に式■の化合物の医薬と
して許容される毒性のない塩である。そのような塩は、
例えば、式Ｉの化合物に存在するカルボキシ基から形成
され、そして特に金属塩またはアンモニウム塩であり、
例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例
えばナトリウム、カリウム、°マグネシウムまたはカル
シウドの塩、並びにアンモニアまたは適当な有機アミン
とのアンモニウム塩、例えば、低級アルキルアミン、例
えばメチルアミン、ジメチルアミンまたはトリエチルア
ミン：ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば２−ヒド
ロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）
−アミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミ
ンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン；
カルボン酸の塩基性脂肪族エステノペ例えば４−アミノ
安息香酸２−ジメチルアミノエチルエステル：低級アル
キレンアミン、例えば１−エチルピペリジン；低級アル
キレンジアミン、例えばエチレンジアミン：シクロアル
キルアミン、例えばジシクロヘキシル２アミン；または
、ベンジルアミン、例えばＮ。

Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、水酸化ベンジルト
リメチルアンモニウム、ジベンジルアミンまたはＮ−ベ
ンジル−β−フェニルエチレンアミンとのアンモニウム
塩である。−級または二級のアミノ基を有する式Ｉの化
合物は、酸付加塩、例えば医薬として許容される無機酸
との酸付加塩、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸ま
たは臭化水素酸）、硫酸、硝酸またはリン酸との酸付加
塩、あるいは有機カルボン酸または有機スルホン酸との
酸付加塩、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、クリ
コール酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、シニ
ウ酸、クエン酸、ピルビン酸、安息香酸、マンデル酸、
リンゴ酸、アスコルビン酸、パモア酸、ニコチン酸、メ
ルカプタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシ
ェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−）ルエン
スルホン酸またはナフタレンスルホン酸との酸付加塩を
形成することもできる。

単離または精製のために医薬として不適当な塩を使用す
ることもまた可能である。医薬として許容され得る毒性
のない塩だけが療法的に利用され、故にこれらが好まし
い。

本発明に従って調製される化合物は種々の薬理特性を有
する。例えば、それらは哺乳類におけるＮ−メチル−Ｄ
−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）感受性具合性アミノ酸レ
セプターの活性または選択的アンタゴニストである。そ
れ故それらは、例えば、大脳虚血、筋けいれん（痙性）
、けいれん（てんかん）不安状態または繰病状態といっ
た、Ｎ　ＭＤ　Ａ感受性レセプターの遮断に反応する疾
病の治療に適する。

これらの有益な効果を生体外および生体内試験において
立証することができる。これらのためには哺乳類（例え
ばマウス、ラットまたはサル）またはそのような哺乳類
の組織または酵素調製物を使用する。本発明の化合物を
例えばゼラチンカプセルにおいてまたは水性懸濁液もし
くは水溶液において、腸内的にまたは非経口的に、好ま
しくは経口的に、あるいは皮下に、鼻腔内的にまたは腹
腔的に投与してもよい。生体内において使用できる用量
は、０．１〜６００ｍｇ／　ｋｇ、好ましくは１〜３０
０　ｍｇ／ｋｇの範囲である。試験管内では、その化合
物を濃度が１０−４〜１０−＠モルの範囲である水溶液
の形で使用してもよい。

ＮＭＤＡ感受性興奮性アミノ酸レセプターにおける阻害
作用は、Ｇ、　ＦａｇｇおよびＡ、Ｍａｔｕｓ、　Ｐｒ
ｏｃ、Ｎａｔ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、　ＵＳＡ、　８１．６８７６−８
０（１９８４）　　に従って、Ｎ　Ｍ　Ｄ　Ａ感受性レ
セプターへのＬ−３Ｈ−グルタミン酸の結合がどの程度
阻害されるかを測定することにより、試験管内で決定さ
れ得る。生体内におけるＮ　Ｍ　Ｄ　Ａ感受性興奮性ア
ミノ酸レセプターにおける阻害作用は、マウスにおいて
ＮＭＤＡ誘起性けいれんの阻害により証明され得る。

本発明に係る化合物の抗−けいれん特性は、ＤＢＡ／２
マウスにおける聴覚的に誘発される発作を予防すること
におけるそれらの有効性によりさらに示され得る。

本発明の化合物の不安解消活性の指標は、Ｃｏｏｋ／−
Ｄａｖｉｄｓｏｎ　［Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉａ　１５，１５９−１６８　（１９６８）　）に
従った葛藤モデルにおけるそれらの顕著な有効性により
与えられる。

式■の化合物の顕著な有効性は、その二重結合における
立体配置にかなり大きく依存する。例えば、Ａｇｒｉｃ
、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、　４１．５７３−５７９（１
９７９）、Ｂ、Ｋ。

Ｐａｒｋらから知られるＤ−２−アミノ−５−ホスホノ
−３−ｃｉｓ−ペンテン酸のラセミ体が、例えばＮＭＤ
Ａｔ受性レセプターへ結合する能力において、本発明に
係る２−アミノ−５−ホスホノ−３−ｔｒａｎｓ−ペン
テン酸のラセミ体（実施例においてはこれらの化合物は
“Ｅ体”と称される）よりもかなり劣るということが判
る。Ｒ６基を有する炭素原子がＲ配置である式Ｉの化合
物は特に活性であるということがわかった。

Ｒ２が水素原子、アルキルまたはアリールである式■の
化合物の製造が好ましい。

本発明は、特に、Ｒ，が水素原子、１２個以下の炭素原
子を有するアルキノペまたはヒドロキシであり、Ｒ２が
水素原子、低級アルキル、ハロ低級アルキノペヒドロキ
シ低級アルキノペ低級アルコキシ低級アルキノペフェニ
ル部分において置換されているかまたは置換されていな
いフェニル低級アルキノペ低級アルケニル、ハロゲン、
または非置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ３が水素
原子、低級アルキルまたは非置換もしくは置換フェニル
であり、Ｒ４が水素原子または低級アルキルであり、Ｒ
５が遊離のカルボキシまたは医薬として許容されるアミ
ド化もしくはエステル化カルボキシであり、Ｒ６がアミ
ン、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノであ
り、Ａが１〜３個の炭素原子ををする非置換のまたはア
ルキル置換のα、ω−アルキレンであるかあるいは結合
であり、Ｂがメチレンまたは結合であり、但しＢが結合
である時にはＡは結合ではなく、フェニルの置換基は低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、
アミノ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキノペ
アミノ低級アルキルおよびニトロから成る群から選ばれ
、そしてここで“低級”の基は８個以下の炭素原子を有
する式Ｉの化合物の製造方法に関し、そしてそれの医薬
として許容される塩にも関する。

Ｒ１−Ｒ４、ＡおよびＢが上記に定義されたと同じであ
りそして、一方ではＲ５が低級アルコキシカルボニル、
あるいはアミンにより、モノ−もしくはジ−低級アルキ
ルアミノにより、ヒドロキシによりまたは低級アルカノ
イルオキシにより置換された低級アルコキシカルボニル
でありそしてＲ６がアミノまたは低級アルキルアミノで
あり、また他方ではＲ３がカルボキシでありモしてＲ６
がアミノである、式■の化合物、特にアミノ基を有する
炭素原子に関してＲ−エナンチオマーのそれ、およびそ
れらの医薬として許容される塩の製造のだめの本方法の
利用が好ましい。

Ｒ１，Ｒ４−Ｒ６並びにＡおよびＢが直前に定義された
同じであり、そしてＲ２およびＲ３が互いに独立して各
々水素原子、低級アルキノペフェニルまたは置換フェニ
ル（低級アルキルにより、ヒドロキシにより、低級アル
コキシにより、ハロゲンにより、アミノにより、ハロ低
級アルキルにより、ヒドロキシ低級アルキルにより、ア
ミノ低級アルキルによりもしくはニトロにより置換され
ている）である式Ｉの化合物、特にアミン基を有する原
子に関してＲ−エナンチオマーのそれ、およびそれらの
医薬として許容される塩の製造のための本方法の利用も
また好ましい。

本発明は、特に、ＲＩが水素原子、１２個以下の炭素原
子を有するアルキノペまたはヒドロキシであり、Ｒ２が
水素原子、低級アルキノペフェニノベハロフェニルまた
はフェニル低級アルキルであり、ＲｏおよびＲ４が水素
原子または低級アルキルでありそして、一方では、Ｒ％
がアルコキシカルボニルまたはヒドロキシ低級アルコキ
シカルボニルでありそしてＲ６がアミノまたはモノ−低
級アルキルアミノであり、また他方では、Ｒ５がカルボ
キシでありモしてＲ６がアミンであり、各場合において
Ａは１〜３個の炭素原子を有する非置換のまたは低級ア
ルキル置換のα、ω−アルキレンであるかあるいは結合
であり、そして各場合においてＢはメチレンまたは結合
であり、但しＢが結合である時Ａは結合ではない、式Ｉ
の化合物、特にアミノ基を有する原子に関してＲ−エナ
ンチオマーのもの、およびそれらの医薬として許容され
る塩の製造方法に関する。

本発明は特に、Ｒ１が水素原子、１２個以下の炭素原子
を有するアルキノベまたはヒドロキシであり、Ｒ２が水
素原子、低級アルキルまたはハロフェニルであり、Ｒ３
が水素原子またはハロフェニルであり、Ｒ２が水素原子
でありそして、一方では、Ｒ５が低級アルコキシカルボ
ニルまたはヒドロキシ低級アルコキシカルボニルであり
そしてＲ６がアミノまたはモノー低級アルキルアミノで
あり、また他方では、Ｒ５がカルボキシでありそしてＲ
６がアミノであり、各場合においてＡは１〜３個の炭素
原子を有するα、ω−アルキレンであるかまたは結合で
あり、そして各場合においてＢはメチレンであるかまた
は結合であり、但しＢが結合である時にはＡは結合では
ない、式■の化合物、特にアミン基を有する原子に関し
てＲ−エナンチオマーのもの、およびそれらの医薬とし
て許容される塩製造方法に関する。

本発明は、特に、Ｒ＋が水素原子、低級アルキルまたは
ヒドロキシであり、Ｒ２が水素原子または低級アルキル
であり、Ｒ２およびＲ４が水素原子でありそして、Ｒ３
が一方で低級アルコキシカルボニルまた他方でカルボキ
シであり、Ｒ６がアミンであり、各場合においてＡは１
〜３個の炭素原子を有するα、ω−アルキレンでありそ
して各場合においてＢは結合である、式Ｉの化合物、特
にアミノ基を有する原子についてＲ−エナンチオマーの
もの、およびそれらの医薬として許容される塩の製造方
法に関する。

本発明は、特にＲ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素原
子または低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ４が水素原
子であり、Ｒ５が低級アルコキシカルボニルまたはカル
ボキシであり、Ｒ６がアミノであり、Ａがメチレンであ
り、そしてＢが結合である式Ｉの化合物、特にアミノ基
を有する原子に関してＲ−エナンチオマーのもの、およ
びそれらの医薬として許容される塩の製造方法に関する
。

本発明は、例において特定的に開示した化合物の製造お
よびそれの医薬として許容される塩に関する。

本発明の方法は、式、 （式中、Ｚｌは遊離のまたは保護されたヒドロキシであ
り、Ｚ２はＲ１基または保護されたヒドロキシであり、
Ｚ、はＲ３基または保護されたカルボキシであり、Ｚ６
は保護されたＲ６基であり、そしてＲ２，Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ１，Ｒ５、Ｒ６、ＡおよびＢは前記に定義されたと同
じである）の化合物において保護された基Ｚ６並びに適
用できる場合にはＺｌ　　、Ｚ２および／またはＺ５を
トリ低級アルキルハロシランにより遊離せしめそして、
所望により、生成した化合物を式１の別の化合物へ転換
し、生成した光学異性体混合物をその成分へ分離して所
望の異性体を分別し、そして／あるいは生成した遊離化
合物を塩へ転換するかまたは生成した塩を遊離化香物も
しくは別の塩へ転換することを特徴とする。

式■の中間体における保護されたヒドロキシＺ１および
／またはＺ２は、例えば、脂肪族アルコールによりエー
テル化されたヒドロキシ、例えば低級アルカノールによ
り、低級アルケノールによりまたは低級アルキノールに
よりエーテル化されたヒドロキシであり、ここでこれら
の脂肪族アルコールは置換されていないかあるいは、ハ
ロゲンにより、またはα位より高位において、ヒドロキ
シ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ
および／またはモノ−もしくはジ−置換アルキルアミノ
により置換されており、そして例えば、低級アルコキシ
、ハロー低級アルコキシ、あるいは対応するビトロキシ
−、オキソ−１低級アルコキシー１低級アルカノイルオ
キシ−またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ−
低級アルコキシである。Ｚｌおよび／またはＺ２がエス
テル化ヒドロキシである式■の化合物は、リン含有酸基
のエステルであり、Ｒ１の意味に応じて、亜ホスホン酸
エステノペホスフィン酸エステルまたはホスホン酸エス
テルである。好ましいエステルは、対応する低級アルキ
ルエステルまたはヒドロキシ低級アルキルエステルであ
る。

式Ｈの中間体における２６基は、例えばアシルにより置
換されたＲ６基である。即ち、低級アルキルによりもし
くはアリール低級アルキルによりＮ−置換されたアシル
アミノまたは非置換のアシルアミノであり、ここでアシ
ルは、特に、例えば１８個までの炭素原子を有する有機
酸のアシル基、例えば非置換のアルケンカルボン酸また
は、例えばハロゲンにより、アミノもしくはニトロにヨ
リ置換されたアルケンカルボン酸、あるいは非置換の安
息香酸または、例えばハロゲンにより、低級アルコキシ
もしくはニトロにより置換された安息香酸のアシル基、
または、炭酸半エステルのアシル基である。そのような
アシル基は、例えば、低級アルカノイルペ例えばホルミ
ノペアセチルまたはプロピオニル；ハロー低級アルカノ
イノペ例えば２−ハロアセチノペ特に２−フルオロ−１
２−ブロモ−１２−ヨード−１２，２・　２−トリフル
オロ−２・２．２−）クロロローアセチル；アロイル、
例えば非置換または置換ベンゾイル、例えば、ベンゾイ
ル、ハロベンゾイル例えば４−クロロベンゾイル、低級
アルコキシベンゾイル例文ば４−メトキシベンゾイノペ
またはニトロベンゾイル例えば４−ニトロベンゾイルで
ある。下記もまた特に適当である：低級アルケニルオキ
シ力ルボニノペ例えばアリルオキシカルボニル；または
、特に非置換低級アルコキシカルボニルまたは１位もし
くは２位において置換された低級アルコキシカルボニル
、特に低級アルコキシ力ルボニノペ例えば第三ブトキシ
カルボニル、およびメトキシ−もしくはエトキシ−カル
ボニル、並びに非置換または置換ベンジルオキシカルボ
ニル、例えばベンジルオキシカルボニルまたは４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、；または、アロイル基が
例えば臭素のようなハロゲン置換のベンジルまたは非置
換ベンジルであるアロイルメトキシカルボニル、例えば
フェナシルオキシカルボニルまたはブロモフェナシルオ
キシカルボニル。

さらに、対応するアシルアミノ基Ｚ、においては、アシ
ルは、アミノによりおよび／またはフェニル、カルバモ
イル、カルボキシ、イミダゾリル、低級アルキルチオ、
テトラヒドロピロリル、ヒドロキシ、インドリルもしく
はヒドロキシフェニルにより置換されたアルカノイルア
ミノでもよい。

そしてそれは、アミノ酸のアシル基、例えば天然アミノ
酸のアシル基、例えばアラニル、アスパラギンル、アス
パルチル、グリシル、ヒスチジル、イソロイシル、ロイ
シル、リジル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリ
ル、セリル、トレオニル、チロシルまたはバリルを包含
し、オリゴペプチド、例えばジ−またはトリーペプチド
、例えばアラニン、アスパラギンまたはアスパラギン酸
のオリゴペプチド、のアシル基をも包含する。

さらに、保護されたアミノ基Ｚ６はジアシルアミノ基で
もよい。この基におけるジアシルは例えば前記に与えら
れた定義の２つのアシル基であるかまたは、ジアシルは
例えば１２個までの炭素原子を有する有機ジカルボン酸
、例えば対応する芳香族ジカルボン酸、特にフタル酸、
のアシル残基である。そのような基は特にフタルイミド
である。

加えて、保護されたアミノ基は、置換低級アルコキシカ
ルボニルにより置換されたアミノ〔このアミノは２−ハ
ロー低級アルコキシカルボニルにより、例えば２．２．
２−）リクロロエトキシカルボニル、２−クロロエトキ
シカルボニル、２−プロモエトキシカルボニルまたは２
−ヨードエトキシカルボニルにより、または２−（トリ
ス置換シリル）エトキシカルボニルにより、例えば２−
トリ低級アルキルシリルエトキシカルボニル、例えば２
−トリメチルシリルエトキシカルボニルまたは２−（ジ
−ｎ−ブチルメチルシリル）エトキシカルボニルにより
、置換されている〕、あるいはエーテル化メルカプトア
ミノまたはシリルアミノであり、あるいはエナミン、ニ
トロまたはアジド基の形でもよい。エーテル化メルカプ
トアミノ基は、特に、フェニルチオアミノ基（これは置
換されていないか、あるいはメチルもしくはｔｅｒｔ。

−ブチルのような低級アルキルにより、メトキシのよう
な低級アルコキシにより、塩素もしくは臭素のようなハ
ロゲンによりおよび／またはニトロにより置換されてい
る）またはピリジルチオアミノ基である。該当する基は
、例えば、２−もしくは４−ニトロフェニルチオアミノ
または２−ピリジルチオアミノである。シリルアミノ基
は特に有機シリルアミノ基である。そのような基におけ
るケイ素原子は、好ましくは低級アルキノペ例えばメチ
ル、エチノペｎ−ブチルもしくはｔｅｒｔ、　−ブチル
、またはアリール、例えばフェニルを置換基として含む
。適当なシリル基は、特にトリー低級アルキルシリル、
特にトリメチルシリルまたはジメチルｔｅｒｔ、−ブチ
ルシリルである。エナミノ基は、２位における二重結合
に電子吸引置換基、例えばカルボニル基、を含む。この
種の保護基は例、ｔばｌ−アシル−低級アルカン−１−
エン−２−イル基であり、ここにおけるアシル基は、例
えば、低級アルカンカルボン酸のアシル基、例えば酢酸
のアシル基、安息香酸（これは置換されていないかある
いは、メチルずたはｔｅｒｔ、−ブチルのような低級ア
ルキルにより、メトキシのような低級アルコキシにより
、塩素のようなハロゲンおよび／またはニトロにより置
換されている）のアシル基、または炭酸半エステルのア
シル基、特に炭酸低級アルキル半エステル、例えばメチ
ル半エステルまたはエチル半エステルのアシル基である
。そして、低級アルカン−１−エンは、特に１−プロペ
ンである。該当する保護基は、特に１−低級アルカノイ
ル−プロプ−１−エン−２−イル、例えば１−アセチル
プロプ−１−エン−２−イノペまたは１−低級アルコキ
シ力ルポニルブロプ−１−エン−２−イル、例えば１−
エトキシカルボニルプロプ１−エン−２−イルである。

保護されたカルボキシ基Ｚ、は、通常エステル化型にお
いて保護されている。そのエステル基は還元、例えば水
添分解、あるいはソルボリシス、例えば酸加水分解、塩
基加水分解もしくは中性加水分解といった加水分解また
はアシドリシスの条件下開裂せしめることが可能である
。また、保護されたカルボキシは、生理的条件下で開裂
され得るエステル化カルボキシ基または別個の機能的に
変性されたカルボキシへ、例えば別個のエステル化カル
ボキシへ容易に転換され得るエステル化カルボキシ基で
あってもよい。そのようなエステル化カルボキシは、エ
ステル化基として特にシリル基、特にトリ低級アルキル
シリル基、または１位もしくは２位において適当に置換
した低級アルキル基を含む。エステル化型における好ま
しいカルボキシ基は、特に、トリー低級アルキルシリル
オキシカルボニル、例えばトリメチルシリルオキシカル
ボニル、１〜３個のアリール基を有するかまたは単環の
へテロアリール基を１個有する（ヘテロ−）アリールメ
トキシカルボニルであり、それらは、置換されていない
かあるいは、低級アルキル、例えばｔｅｒｔ、−低級ア
ルキル、例えばｔｅｒｔ、　−ブチルにより、ハロゲン
、例えば塩素によりおよび／またはニトロによりモノ−
もしくはポリ−置換されている。そのような基の例は、
非置換のまたは例えば前述のようにして置換されたベン
ジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、非置換のまたは例えば前述のようにして
置換されたジフェニルメトキシカルボニルもしくはトリ
フェニルメトキシカルボニル、例えばジフェニルメトキ
シカルボニル、ピコリルオキシカルボニル、例えば４−
ピコリルオキシカルボニル、あるいは非置換のまたは例
えば前述のようにして置換されたフルフリルオキシカル
ボニル、例えば２−フルフリルオキシカルボニルである
。

保護されたヒドロキシＺＩおよび／またはＺｔは特に、
メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシのような低級
アルコキシであり、保護されたカルボキシは特に、トリ
ー低級アルキルシリルオキジカルボニル、例えばトリメ
チルシリルオキシカルボニルであり、そして、非置換の
または低級アルキル置換もしくはアリール低級アルキル
置換の保護されたアミノＺｂは、特に、低級アルカノイ
ルアミノ、特にホルミルアミノ、Ｎ−低級アルカノイル
−Ｎ−低級アルキルアミノ、特にＮ−ホルミル−Ｎ−低
級アルキルアミノ、例えばＮ−ホルミル−Ｎ−メチルア
ミノ、または低級アルコキシカルボニルアミノ、好まし
くは第三ブトキシカルボニルアミノである。

トリー低級アルキルハロシランは、例えば、トリー低級
アルキルヨードシランまたは、特にトリー低級アルキル
ブロモシランであり、ここにおいて、低級アルキル基が
Ｃｌ−０４アルキル基と一致するものが好ましい。トリ
メチルブロモシランが好ましく、第二選択としてはトリ
メチルヨードシランが好ましい。

トリ低級ハロシランで処理することにより保護された基
を遊離にすること、即ち保護されたヒドロキシ基Ｚ、お
よび／またはＺ２からヒドロキシを遊離にすること、保
護されたカルボキシ基Ｚ５からカルボキシを遊離にする
こと、そして／または、保護されたアミン基Ｚ６から低
級アルキル置換もしくはフェニル低級アルキル置換のま
たは非置換のアミンを遊離にすることは、例えば、ハロ
ゲン化された好ましくは脂肪族炭化水素、例えばジクロ
ロメタンまたは、あまり好ましくはないが、トリーもし
くはテトラ−クロロメタン、トリクロロエタンまたはテ
トラクロロエタンのような不活性溶媒中で、約−２５°
〜約＋５０℃、好ましくは約０°〜約３０℃の温度範囲
において、例えば室温程度にて、即ち約１５°〜２５℃
にて、有利には実質上無水条件下および不活性ガス下、
例えばアルゴンまたは窒素下で行なわれる。

仕上げは、従来のようにして実施され、２つの精製方法
が特に有利であると立証されている。粗生成物を例えば
シリル化により揮発性の誘導体へ転換しそして蒸留など
により回収し次いで脱ンリル化することが可能であり、
または粗生成物を過剰のハロゲン化水素酸のような酸と
反応する試薬で処理しそれにより酸を除去することが可
能である。適切な試薬は、例えば、対応する酸を付加し
得る化合物、例えばプロピレンオキシドのような低級ア
ルキレンオキシド（エポキシド）である。

Ｒ・、が低級アルコキシカルボニルまたはカルバモイル
のようなエステル化またはアミド化カルボキシである式
１の化合物を最終生成物として所望するならば、式■の
出発物質および操作条件を最終段階において２．．２．
およびＺ６は遊離になるが所望のＲ３基を意味する７５
基は作用されずに残存するように選択することができる
。

特に好ましい方法の変法は、Ｒ５がＣ，−Ｃ４アルコキ
シカルボニルでありそしてＲ６がアミノである式Ｉの化
合物の製造へ向けられる。この変法において使用される
出発物質は、Ｚ、およびＺ２が低級アルコキシまたはα
位より高位において塩素のようなハロゲンにより置換さ
れた低級アルコキシであり、Ｚ５がｃ、−Ｃ，アルコキ
シカルボニルであり、そしてＺ６がホルミルアミノのよ
うな低級アルカノイルアミノまたはｔｅｒｔ、−ブトキ
シカルボニルアミノのような低級アルコキシカルボニル
アミノである式Ｈの化合物であるのが好ましい。そのよ
うな式■の化合物から出発して、保護された基の遊離化
は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンのよう
な不活性溶媒中室温域の温度でトリメチルブロモシラン
のような試薬で処理し、そして続いてエタノールのよう
な低級アルカノールおよび脂肪族エポキシド、特にエポ
キシ低級アルカン、例えばプロピレンオキシド、のよう
なハロゲン化炭化水素を吸収する物質で処理することに
より、調節され得る。Ｒ３がヒドロキシであり、Ｒ３が
Ｃ１Ｃ４アルコキシカルボニルであり、Ｒ６がアミンで
あり、そして変数Ｒ２Ｒ３およびＲ４が式Ｉについて定
義したのと同じである式Ｉの化合物が直接得られる。

この方法は特に、Ａがメチレンまたは１．３−プロピレ
ンであり、Ｂが結合であり、Ｒ３およびＲ１が水素原子
であり、そしてＲ２がメチルのように４個までの炭素原
子を有するアルキルである式■の化合物の製造に好まし
い。

他の特に好ましい方法の変法は、Ｒ５がカルボキシであ
る式■の化合物の製造である。この場合に使用される出
発物質は、Ｚ、およびＺ２が低級アルコキシまたはα位
より高位において塩素原子のようなハロゲンにより置換
された低級アルコキシであり、Ｚ、が任意に保護された
カルボキシであり、そしてＺ６が低級アルキルカルボニ
ルアミノ、特にα−分岐した低級アルキルカルボニルア
ミノ、例えばｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニルアミノで
ある式■の化合物が好ましい。この場合必ずしも必要で
はないけれども、カルボキシは、例えばＮ、Ｏ−シリル
低級アルカン酸アミド、例えばＮ。

〇−トリメチルシリルアセトアミドのようなシリル化剤
で処理することにより、−次的に保護されるのが好まし
い。

式■の中間体は、好ましくは下記式■、（式中、Ｒ２，
Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＢは式■に対して定義されたと同
じであり、ＺｓはＲｓの意味であるかまたは保護された
カルボキシであり、Ｚ、は保護されたＲ６基であり、そ
してＸは反応性エステル化ヒドロキシである）の化合物
を式■、（式中、Ｚ、は遊離のまたは保護されたヒドロ
キシであり、Ｚ２はＲ１の意味を有するかまたは保護さ
れたヒドロキシであり、モしてＲはエーテル化している
基である）の化合物と反応せしめることにより製造され
、単離せずにまたは特別に精製せずに使用され得る。

式■の化合物は、例えば弐＼ｊ、 （式中、ｚ５およびＺ、′は同一のまたは異なるエステ
ル化カルボキシ基、例えば低級アルコキシカルボニル基
である）のＮ−保護アミノマロン酸エステルを既知の方
法において式■、 （式中、ＸおよびＸ′は互いに独立してハロゲンのよう
な反応性エステル化ヒドロキシを各々意味する）と反応
させることにより製造され得る。生成する式■ の化合物は、例えば酸加水分解条件のような加水分解条
件下で例えば塩酸のようなハロゲン化水素酸を使って好
ましく：マ加熱しながら加水分解することによりそし°
Ｃ脱炭酸することにより、または、前もって加水分解を
することなくジメチルスルホキシドのような水性非プロ
トン系溶媒中塩化ナトリウムのようなアルカリ金属ハロ
ゲン化物の存在下加熱することによって脱アルコキシカ
ルボニル化することにより、Ｒ４が水素原子である弐■
の化合物に転換され得る。

それ故この変法は、Ｒ１が水素原子であり、Ｚｓが遊離
のカルボキシまたはエステル化カルボキシであり、そし
てＺｓ、ｔ’低級アルカノイルアミノのような保護され
たアミンである弐■の化合物を合成するために特に適当
である。

Ａが非置換メチレンまたはアルキル置換メチレンであり
、Ｂが結合であり、ＸがハロゲンでありそしてＺ６がホ
ルミルアミノである中間体■は、式■、 （式中、Ｄはアルキル化されている場合があるメチリデ
ン、例えば対応するα、β−不飽和アルデヒト例えばア
クロレインまたはメタクロレインを意味する）の化合物
をα−イソシアノ酢酸誘導体、例えばα−イソシアノ酢
酸低級アルキルエステルと反応させることにより合成さ
れ得る。適当な触媒を使って、例えば低原子価の金属塩
、即ち元素周期表のＩ族およびＨ族の金属由来の金属塩
、例えば対応する金属酸化物または金属ハロゲン化物、
例えば塩化亜鉛、塩化カルシウム、酸化銀または、好ま
しくは、酸化第二銅または、脂肪族もしくは脂環式のイ
ソシアネートと金−ニーテトラフルオロボレートとの錯
体、例えばビス−（シクロヘキシルイソシアニド）金−
■−テトラフルオロボレートを使って、既知の方法にお
いて、例えば式■、の開環した化合物へ転換され得る（
両式中、Ｄは非置換のまたはアルキル置換のメチリデン
である）。

これらの化合物は、好ましくは冷却しながらそしてアリ
ル転位の方式において二重結合の消失を伴った選択的ハ
ロゲン化、例えば選択的臭素化または塩素化により式■
の化合物へ転換される。

Ｒ４が水素原子であり、Ａがメチレンまたは１３−プロ
ピレンでありそしてＲ５がカルボキシである式Ｈの化合
物の別の製造方法は、式ＸＬ、のような５−ビニル−２
−オキサゾリン−４−カルボン酸誘導体が得られ、これ
は式Ｘ１（式中、ＲＡおよびＲ３は水素原子または好ま
しくはメチル基のような低級アルキルであり、そしてＲ
８はアミノ保護基である）の化合物を２−Ｒ２−酢酸エ
ステルと縮合するかまたは最初に１−Ｒ２−エタン金属
化合物、例えばインプロペニルマグネシウムブロマイド
と縮合し次いで酢酸エステルと縮合して、下式の化合物
、 （式中、Ａはメチレンまたはｌ・３−プロピレンであり
、そしてＸはハロゲン、例えば臭素原子である）を生成
せしめ、これをさらに式■の化合物と反応させて、例え
ばＡｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５０のようなイオン交換体に
よりオキサゾリジン環を開裂せしめ１、そして下式ＸＴ
Ｖの化合物、 （式中、Ｚ、／はエステル化カルボキシ、例えば低級ア
ルコキシカルボニルである）を生成せし狛、次いで上式
中のＺ、／基を例えば水素化ジイソブチルアンモニウト
によりヒドロキシメチルへ還元し、そのヒドロキシメチ
ル基を例えばテトラブロモメタン／トリフェニルホスフ
ィンにより臭素化して、下式Ｘ■の化合物、 〔式中、Ｚ６は式ＲＣ−ＮＨ−（ＩＩ”）の保護された
アミノ基である〕を生成せしめそのヒドロキシメチル基
を従来の方法でカルボキシへ酸化せしめる、という原理
に基づく。

中間体■の製造および中間体■を生成せしめるための中
間体■のさらなる反応のために前述の方法を実施する時
には、途中段階の全物質を単離する必要はない。例えば
、特に化合物Ｘの化合物■への転換および中間体■を生
成せしめるための化合物■と化合物■の次反応は、その
場で有利に実施され得る。

本発明に係る方法の好ましい変法は下記から成る二式■
、 （式中、Ｒ２、Ｒｓ　、Ｒ４、ＡおよびＢは式Ｉに定義
されたと同じであり、Ｚ５はＲ６の意味であるかまたは
保護されたカルボキシであり、Ｚ６は保護されたＲ６基
、例えば保護されたアミノであり、そしてＸは反応性エ
ステル化ヒドロキシである）を式■、 （式中、Ｚｌ　は遊離のまたは保護されたヒドロキシで
あり、Ｚ２はＲ８の意味であるかまたは保護されたヒド
ロキシであり、そしてＲはエーテル化している基である
）と反応させ、保護された基Ｚｈ並びに適用できる場合
には２．．２．および／またはＺ、をトリー低級アルキ
ルハロシラン、例えばトリメチルブロモシランで処理す
ることにより遊離せしめ、そして、所望であれば、生じ
た式■の化合物を式Ｉの別の化合物に転換しそして／ま
たは、所望であれば、生じた式■の化合物を塩に転換し
または生じた塩を別の塩もしくは弐Ｉの遊離化合物へ転
換しそして／または、所望であれば、生じた式■の化合
物もしくはそれの塩の立体異性の形の混合物から光学異
性体を単離する。

Ｘのような反応性エステル化ヒドロキシ基は、有機強酸
によりエステル化されたヒドロキシ基、例えば脂肪族ま
たは芳香族スルホン酸（低級アルカンスルホン酸、特に
メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、特
にベンゼンスルホン酸、Ｐ−）ルエンスルホン酸、ｐ−
ブロモベンゼンスルホン酸およびｐ−ニトロベンゼンス
ルホン酸のような）によりエステル化されたヒドロキシ
基であるか、あるいは無機強酸により、特に硫酸または
ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、特に好ましくはヨウ化
水素酸または臭化水素酸によりエステル化されたヒドロ
キシ基である。

これに関連して、最終生成物Ｉを形成せしめるための中
間体Ｈの製造および本発明に係るそれらのさらなる反応
は立体選択的に実施され得る、という驚くべき発見に注
目されたい。すなわち、反応式ｍ＋■−ｎまたはＩＩ　
ａ−＋　Ｉと反応式Ｘ→■およびｘｒ−ｘｎ−ｘｍ←Ｘ
■←■のどちらにおいても立体配置の逆転または顕著な
ラセミ化は生じない。それ故、本発明の方法は、アミン
基Ｒ６を持つ炭素原子にＲ−配置を有する式Ｉの化合物
の直接製造に非常に適する。本発明はまた、立体的に均
質な式Ｉの化合物の製造並びに立体的に均質な式ｎ　、
　ＩＩＩ、　Ｘ、　Ｘ　Ｉ　、　Ｘｎ　、　ＸＩ［［オ
ヨヒ／ｌりはＸ■の製造に関する。

他の好ましい変法によれば、式Ｘ１ の化合物は、対応する中間体■を形成せしめるために例
えば塩化チオニルにより選択的ハロゲン化を受けそして
その場で、即ち単離することなく、成分■と反応せしめ
る。

言及したように、本発明に従って得られる化合物は式Ｉ
の別の化合物に転換され得る。特に、遊離のアミノ基は
置換されてよく、例えば非置換のアルキルアミノまたは
フェニル化アルキルアミ７基に転換され、遊離のカルボ
キシＲ５はエステル化されてもよ（、またはエステル化
もしくはアミド化カルボキシ基Ｒ５は遊離のカルボキシ
へ転換されてよく、そして／または遊離もしくはエステ
ル化カルボキシＲ３はアミド化カルボキシへ転換されて
もよい。

アミノ基を非置換のアルキルアミノ基またはフェニル化
アルキルアミ７基へ転換するために、例えばハロゲン化
アルキルのような場合によってはフェニル化された反応
性のエステル化アルカノールで置換することによりアミ
ン基をアルキル化してもよく、あるいは、アルデヒドま
たはケトンを使って、そしてそれに加えて触媒的に活性
化水禦を使ってまたは、ホルムアルデヒドの場合には還
元剤としてギ酸を使って有利に還元することによりアミ
ノ基をアル碑ル化してもよい。

式Ｉの遊離カルボン酸またはそれの塩は、既知の方法に
従って、アルコールまたはそれの対応する誘導体により
、対応するエステル、即ち、例えば低級アルキルニスデ
ル、アリール低級アルキルエステノベ低級アルカノイル
オキシメチルエステルまたは低級アルコキシカルボニル
低級アルキルエステルの形である式Ｉの化合物へ転換さ
れてもよい。

エステル化のために、カルボン酸を直接ジアゾアルカン
、特にジアゾメタンと反応してよく、または、強酸性の
触媒（例えば、ハロゲン化水素酸、硫酸または有機スル
ホン酸）の存在下および／または脱水剤（例えばジシク
ロへキシルカルボジイミド）の存在下で対応するアルコ
ールと反応してよい。また、カルボン酸を例えば酸ハロ
ゲン化物（例えば、特に酸クロライド）を使って反応性
の誘導体、例えば反応性エステルへ転換してもよく、そ
してこの活性化された中間体を所望のアルコールと反応
せしめる。

Ｒ５がエステル化カルボキシ、特に低級アルコキシカル
ボニル、例えばエトキシカルボニルである式Ｉの化合物
は、特に、無機酸、例えばハロゲン化水素酸または硫酸
の存在下、またはあまり好ましくないが水性アルカリ、
例えばアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウム
または水酸化ナトリウムの存在下例えば加水分解により
、Ｒ７がカルボキシである式■の化合物へ転換され得る
。

これに関連して全く存意なうセミ化を起こすことのない
方法においてカルボキシもまたエステル化カルボキシか
ら遊離にされる、という事実に注目されたい。これは、
約０．２　Ｎ〜約４Ｎ、例えば約ＩＮ、好ましくは約０
．５　Ｎ〜約２Ｎの水性無機酸で、必要であれば加熱し
ながら、例えば約６０°Ｃから約沸騰温度、即ち約１０
０°Ｃまで、処理することにより達成され得る。驚くべ
きことに、加水分解、例えば式Ｉのホスホン酸のカルボ
ン酸低級アルキルエステルの加水分解は、酸性または塩
基性試薬の添加なしでも高収率で進行する。式Ｉのカル
ボン酸を対応する低級アルキルエステル、例えば反応性
エチルエステルから製造する方法は、それ故、好ましく
は還流上加熱しながらといった高温にて約０．２　Ｎ〜
約４Ｎの水性無機酸で、例えば塩酸、硫酸、リン酸また
はその種の他のもので処理することによる酸加水分解、
または水中で起こり得る自触媒の加水分解を含む。

上記の反応は、好ましくは試薬に対し不活性であり且つ
その試薬のための溶剤である希釈剤の非存在下もしくは
存在下、触媒、縮合剤または他剤の存在下、そして／あ
るいは大気圧または過圧にて、標準的な方法に従って実
施され得る。

本発明は、その方法のある段階で得られる中間体を出発
物質として利用しそして残った段階を行なうかまたはそ
の方法をある段階で中止するという本発明のある変法、
あるいは出発物質を反応条件下合成するかまたは反応体
をその塩もしくは光学的に純粋な対掌体の形において使
用するという本発明のある変法をさらに包含する。特に
これらの反応においては、特に価値があるような前述の
化合物の形成が起こる出発物質を使用するべきである。

本発明はまた、新規出発物質およびそれらの製造方法に
関する。

出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は可
能性のある光学異性体の１つの形またはそれるの混合物
の形であってよい。例えば、不斉炭素数に依存して、そ
れらは純粋な光学異性体、例えば対掌体、または光学異
性体混合物、例えばラセミ体、または所望であれば１つ
の対掌体が単離されるであろうジアステレオマー混合物
の形であってよい。

生成するジアステレオマー混合物またはラセミ体混合物
をその成分間の物理−化学的相違に基づく既知の方法に
おいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別
結晶により純粋な異性体、ジアステレオマーまたはラセ
ミ体に分離してもよい。

生成するラセミ体（ラセミ化ジアステレオマー）をさら
に、本来既知の方法、例えば遊離もしくは固定化された
形の微生物または酵素−触媒の助けをかりた光学活性溶
媒からの再結晶により、またはラセミ酸と塩を形成する
光学活性塩基を酸性の最終生成物と反応せしめそしてこ
の方法において得られる塩を例えばそれらの異なる溶解
度に基づいてジアステレオマー異性体へ分離することに
より、光学対掌体に分離してもよい。塩基性のラセミ化
生成物もまた、例えばそれのジアステレオマー塩の分離
により、例えばそれのｄ−またはβ−酒石酸塩の分別結
晶により、対掌体へ分離することができる。あらゆるラ
セミ化中間体または出発物質を同様にして分離すること
ができる。

最後に、本発明に係る化合物は、遊離形においてまたは
それらの塩の形において得られる。生成したあらゆる塩
基は、好ましくは医薬として許容される酸またはアニオ
ン交換調製物を使って、対応する酸付加塩に転換され得
る。また、生成した塩は、例えば金属水酸化物もしくは
水酸化アンモニウムまたは塩基性塩（例えばアルカリ金
属の水酸化物または炭酸塩）といった強塩基あるいはカ
チオン交換剤を使って、対応する遊離の塩基へ転換され
得る。式■の化合物はまた、対応する金属塩またはアン
モニウム塩へ転換され得る。前記のまたは他の塩、例え
ばピクリン酸塩もまた、生成する塩基の精製に使用され
得る。塩基は塩に転換され、その塩が分離されそしてそ
の塩から塩基が遊離される。遊離化合物とそれらの塩の
形の化合物との間の密接な関係により、この明細書にお
いて化合物を言及する時はいつでもその化合物に対応す
る塩もまた含んでおり、このことは与えられる状況下可
能でありまたは適当であるということが立証されている
。

その化合物（塩を含む）は、それらの水和物の形におい
て得ることができ、また結晶化に使用した他の溶媒を含
むことができる。

本発明に係る医薬調製物は、例えば、大脳虚血、筋けい
れん（痙性）、けいれん（てんかん）、不安状態または
繰病状態といったＮＭＤＡレセプターの遮断に反応する
疾病の治療または予防のための、ヒトを含む哺乳類への
経口または直腸のような腸内投与、および非経口投与に
適するものである。

これらは、式■の医薬活性化合物またはそれらの医薬と
して許容される塩を、それ自体でまたは１種もしくはそ
れより多くの製薬上許容され得る担体と組み合わされて
、有効量含む。

本発明の薬理学的に活性な化合物は、それ自体で、ある
いは腸内もしくは非経口投与に適する賦形剤または担体
と共にもしくは混合されて、活性化合物の有効量を含む
製薬組成物の製造に利用され得る。好ましくは、ａ）希
釈剤、例えば、ラクトース、ブドウ糖、ショ糖、マンニ
トーノペソルビトール、セルロースおよび／マたはグリ
シン、ｂ）潤滑剤、例えば、シリコンジオキシド、タル
ク、ステアリン酸、ステアリン酸のマグネシウム塩もし
くはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコー
ル、錠剤のためにはそれに加えてＣ）結合剤、例えば、
マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペース
ト、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピ
ロリドン、所望であればｄ）分散剤または砕解剤、例え
ば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそれらのナト
リウム塩、または発泡混合物、そして／またはｅ）吸着
剤、着色剤、各科および甘味料、と共に活性成分を含む
錠剤またはゼラチンカプセルである。注射できる調製物
は、好ましくは等張の溶液または懸濁液であり、そして
串刺は脂肪のエマルジョンまたは懸濁液から有利に生成
される。これらの組成物は殺菌されてもよく、そして／
あるいは防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、可溶
化剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝液
、といった佐剤を含んでいてもよい。加えて、それらは
他の療法上価値のある物質を含んでいてもよい。これら
の調製物は、典型的な混合、粒化またはコーティング方
法に従って製造され、そして約０．１〜１００％、好ま
しくは約１〜５０％の活性成分を含む。体重約５０〜７
０ｋｇ０哺乳類のための単位用量は、約１〜５００　ｍ
ｇ、好ましくは約１゜〜５００　ｍｇの活性成分を含む
ことができる。

下記の例は本発明を例示するためのものであり、限定を
意味するものではない。温度は摂氏度において記され、
全ての部は重量部の形式で引用されている。別に述べな
い限りは、蒸発は全て減圧下、好ましくは約２〜１３キ
ロパスカル（ｋＰａ）で行なわれる。

ａ）５−（２−プロペニル）−オキサゾリン−４−カル
ボン酸エチルエステル（１） 赤色の酸化銅（１）１．６ｇをベンゼン２００−／に導
入する。この懸濁液に、ベンゼン２００−中イソンアノ
酢酸エチルエステル１４０ｇおよび新しく蒸留したメタ
クロレイン１０５ｇの溶液を激しく攪拌しながら１０分
以内に滴加し、その時間の間は氷冷することにより反応
温度を３０−３２°に保つ。添加が完了したら、発熱反
応が静まるまで混合物を３０−３２°に保ち、次いで室
温で１時間攪拌する。

過剰の酸化銅（Ｉ）を濾別した後、その濾液を３０″Ｃ
で真空中蒸発により濃縮する。残渣にエーテル６００　
＋ｎＺを加え、次いでセライトでろ過し、そして真空中
の蒸発により濃縮して乾固する。このようにして、沸点
１１０−１３０°　（５，３Ｐａ）−を有する５−（２
−プロペニル）−２−オキサゾリン−４−カルボン酸エ
チルエステルが無色油状の形で得られる。

ｂ）Ｅ−２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−４−ペンテン酸エチルエステル１３９ｇの５−（
２−プロペニル）−２−オキサゾリン−４−カルボン酸
エチルエステルをテトラヒドロフラン７０−に溶解し、
そして水２７．４ｇおよびトリエチルアミン３．５ｇを
それに添加する。

反応混合物を６５−７０’で６２時間攪拌し、冷却した
後、それを２００　ｍ７のジクロロメタン中に取り出す
。その溶液を硫酸マグネシウム２００　ｇ上で乾燥し、
濾過し、そして真空中の蒸発により濃縮する。

カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢
酸エチル３：２）による残留の粘稠なオイルの精製は、
２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４
−ペンテン酸エチルエステルを融点６７°を有するジア
ステレオマー混合物の形で与える。

ｃ）Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５−ジイソ
プロピルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル（３
） アルゴン雰囲気下二臭化チオニル１８．６−を１２−ジ
クロロエタン６００’中のｌ’ｆｌ　２−ホルミルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ペンテン酸エチ
ルエステル４０．２０　ｇの溶液に２０°で５分以内に
添加する（わずかに冷却する）。室温で２時間攪拌後、
最初の５０−はゆっくり滴加して、４００−の水を加え
る。反応を完結するためにその混合物をさらに１５分間
徹底的に攪拌する。有機相を分別し、そして氷水で３回
および氷／飽和炭酸水素カリウム溶液（ｐＨ約７．５）
で１回洗う。硫酸す）　ＩＪウム上での乾燥そして３５
℃での減圧蒸留による１、２−ジクロロエタン、の除去
は、中間体としての粗臭化物を与える。それに亜リン酸
トリイソプロピルを室温で添加し、そしてその混合物を
部分真空下（約１３ｋＰａ）　７５°Ｃ（浴温）で１７
時間攪拌する。過剰の亜リン酸トリイソプロピルおよび
他の揮発性副生成物を高真空上留去する（浴温９０°Ｃ
）。酢酸エチルを溶離液として使って、残渣の重量の１
０倍量のシリカゲル（粒径０．０４−０．０６Ｍ）にお
けるクロマトグラフィーは、Ｅ−２−ホルミルアミノ−
４−メチル−５−ジイソプロピルホスホノ−３−ペンテ
ン酸エチルエステルを淡黄色のハチミツ様の形において
与える。

ＩＲ（ＣＨ２１Ｚ）　：　３４１０（Ｎｌｌ）　ｉ　１
７４０　（ＣＯエステル）；１６９０　（ＧＯ７，１，
ト）　　ｉ　１２３５　（Ｐ＝０）　；　９８０−１０
１５（Ｐ−０−Ｃ）ｄ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−
５−ホスホノ３−ペンテン酸エチルエステル（↓） トリメチルブロモシラン５６．７ｍ／を無水ジクロロメ
タン１０２　ｍＺ中のＥ−２−ホルミルアミノ−４メチ
ル−５−ジイソプロピルホスホノ−３−ペンテン酸エチ
ルエステル２５．４２　ｇの溶液に２０°Ｃで１５分以
内に滴加する。室温で２０時間攪拌した後、１０２　ｍ
ｌのエタノールを１５分以内に滴加し、そして全体をさ
らに２０時間撹拌する。透明な反応液を真空中蒸発によ
り完全に濃縮する。残渣に各回１００−のトルエンを加
えた後さらに３回蒸発による濃縮を繰り返した。油状の
残渣をエタノール１０２−に溶かし、そこにエタノール
１０２　ｍｊ中ジプロピレンオキシド１０２の溶液を滴
加する。結晶形において得られた生成物を２時間（室温
）後濾別し、そしてエタノールおよびエーテルで洗う。

高真空上乾燥した後（８０°Ｃ２４時間）、Ｅ−２アミ
ノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチル
エステルが分析上純粋な形、ｍ、ｐ。

２１２°　（分解）で得られる。

ａ）Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５−ジメチ
ルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル（±） １００．５　ｇの２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ
−４−メチル−４−ペンテン酸エチルエステルを１．５
リツトルのジクロロエタンに溶解し、次いで臭化チオニ
ル４７−’を２０−２５℃で滴加し、そしてその混合物
を室温で１時間攪拌する。反応混合物に水７５０−を加
え、それを１０分間激しく攪拌する。有機相を分液し、
冷水１１、ＩＮ炭酸水素カリウム溶液１βおよび冷水さ
らに１！で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て蒸発により濃縮する。生成した黄色油状の５−ブロモ
−２＝ホルミルアミノ−４−メチル−３−ペンテン酸エ
チルエステルに亜リン酸トリメチル５０ａ／を直接添加
し、そしてその混合物を浴温７０°および約１５ｋＰａ
で１５時間攪拌する。反応液を水流ポンプで３０分間お
よび真空下４０−５０℃で１時間脱泡する。生じた生成
物を６００−の水に取り出し、そして各回５００−の酢
酸エチルで３回抽出する。それを合わせた有機相を各回
３００−の水で２回洗う。

全ての水相を合わせて、塩化ナトリウムで飽和し、そし
て各回５００−のジクロロメタンで３回抽出する。それ
を合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て蒸発により濃縮する。生成物をシリカゲル上において
クロマトグラフする（酢酸エチル／イソプロパツール７
：２）。この様にしてＥ−２−ホルミルアミノ−４−メ
チル−〇−ジメチルホスホノー３−ペンテン酸エチルエ
ステルを黄色油状の形で得られる。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ）　：　１．８２（ｄ、　３Ｈ，４−ＣＨ＋）　；
　２．６９（ｄ、　２Ｈ）　：　５．０３（ｍ、　ＩＨ
）　；　５．３２（ｍ。

ＬＨ） ｂ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸エチルエステル（文）１６、９　ｇのＥ−２
−ホルミルアミノ−４−メチル−５−ジメチルホスホノ
−３−ペンテン酸エチルエステルを窒素＝囲気下８０−
のジクロロメタンに溶解し、そして３０ａｆのトリメチ
ルブロモシランを約２５°で３０分以内に滴加する。そ
の混合物を室温で２０時間攪拌し、そして８０−のエタ
ノールを約２５℃で３０分以内に滴加する。その混合物
を再び室温で２２時間攪拌し、次いで蒸発により濃縮す
る。残渣を８０−のエタノールに溶かし、そしてエタノ
ール８〇−中のプロピレンオキシド８０−をわずかに冷
却しながら滴加する。

反応を完結させるためその混合物を室温で１時間攪拌し
、濾過し、そしてエタノールおよびエーテルで洗う。こ
のようにして、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホス
ホノ−３−ペンテン酸エチルエステル、ｍ、　ｐ、　２
１５−２１７°　（分解）、が得られる。

ａ）Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５−ジ（２
−クロロエチル）ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエス
テル（１） ８．２ｇのＥ−５−ブロモ−２−ホルミルアミノ−４−
メチル−３−ペンテン酸エチルエステルおよび１９−の
トリス−（２−クロロエチル）亜リン酸を浴温７０℃で
２０時間攪拌する。酢酸エチルおよび酢酸エチル／イソ
プロパツール（７：　１）を溶離液として使って、生じ
た混合物をシリカゲルにおいてクロマトグラフし、そし
てその生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶
化する。

このようにして、Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−メチル
−５−ジ（２−クロ、ロエチル）ホスホノ３−ペンテン
酸エチルエステル、ｍ、　ｐ、　４７−４９゜が得られ
る。

ｂ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸エチルエステル（２）例２に記載されたのと
同じようにして、３ｇのＥ−２−ホルミルアミノ−４−
メチル−５−ジ（クロロエチル）ホスホノ−３−ペンテ
ン酸エチルエステルを使って、Ｅ−２−アミノ−４−メ
チル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル、
ｍ、　ｐ、　２１５°　（分解）、も得られる。

ａ）２−メチレン−４−ペンテンアルデヒド（１）３７
％のホルムアルデヒド水溶液２４．５　ｇをピペラジン
１４．７　ｇ　、氷酢酸２０．５　ｇおよび水２１．２
８°ｇの混合物へ添加し、そして全体を室温で１０分間
攪拌する。攪拌を続けながら、４−ペンテンアルデヒド
２５．３５　ｇを加え、そして反応混合物を７５℃で３
時間加熱する。室温へ冷却した後、有機相を分液し、そ
して水相を各回５０−のジエチルエーテルで３回洗う。

合わせた有機相を各回５０−の飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で３回洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
真空中の蒸発により濃縮する。残渣の分別蒸溜は、２−
メチレン−４−ペンテンアルデヒドを無色油状物の形で
与える。ｂ、ｐ、６５°／　６．６　ｋ　Ｐ　ａｂ）５
−　Ｃ２−（１，４−−ペンタジェニル）〕−〕２−オ
キサゾリンー４−カルボン酸メチルエステル２） 例１において記載したのと同様にして、イソシアノ酢酸
メチルエステルを２−メチレン−４−ペンテンアルデヒ
ドとトルエン中で反応せしめることにより、そしてそれ
に続くカラムクロマトグラフィー（シリカゲノベ酢酸エ
チル／ヘキサン１：４）による精製の後、５−Ｃ２−（
１，４−ペンタジェニル）〕−〕２−オキサゾリンー４
−カルボン酸メチルエステを無色油状の形で得られる。

’Ｈ−Ｎ＋ＪＲ（ＣＤＣｆ　３）　：　２．８０（ｄ、
　２Ｈ，ＣＨ２）　；　４．４５（ｄｄ、　ＬＨ，Ｃ（
４）−Ｈ）　；　５．８２（ｍ、　ＬＨ，Ｃ＝ＣＨ−）
　；　７．００（ｄ、　ＬＨ，Ｃ（２）−Ｈ）５−　Ｃ
２−（１，４−ペンタジェニル）〕−〕２オキサゾリン
ー４−カルボン酸メチルエステル８１ｇをテトラヒドロ
フラン２０−中に溶解Ｌ、そしてそこに水１０−を加え
る。その反応混合物を７５℃で１．５時間攪拌し、そし
て冷却後真空中の蒸発により濃縮する。生じた残渣のイ
ンプロパツール／ヘキサンからの結晶化は、２−ホルミ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メチレン−６−ペンテ
ン酸エチルエステルをジアステレオマー混合物の形で与
える。ｍ、ρ、７５７７゜ ｃ）Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ブロモメチル３．６
−ヘプタジエン酸メチルエステル無水テトラヒドロフラ
ン２０〇−中の２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−
４−メチレン−６−ヘプテン酸メチルエステル５．０ｇ
を一７８℃に冷却し、そしてそこに１，５−へキサジエ
ン２０−を添加する。その反応温度が一５０℃を越えな
いようにして、臭化チオニル９−をゆっくり滴加する。

添加が終了したら、約３時間以内で反応液を０℃まで加
熱し、その温度で３時間攪拌する。その溶液を冷却した
（５−１０℃）飽和炭酸水素ナトリウム溶液３００−の
上に流し込み、モしてジエチルエーテルで抽出する。有
機抽出物を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして真空中の蒸発により濃縮する。カラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１
：１）によるＩＬＪはＥ−２−ホルミルアミノ−４−ブ
ロモメチル−３，６−ヘプタジエン酸メチルエステルを
無色油状の形において与える。

Ｈ−＼’、ＩＲ（ＣＤＣ１ｚ）　二　３．２０　（ｄ、
　２Ｎ、　Ｃ（５）−Ｈ）　；　　４．　ｃｏ（ｓ、　
２Ｈ。

ＣＨ２５ｒ） ｄ）Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ジエチルホスホノメ
チル−３，６−ヘプタジエン酸メチルエステル（４） Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ブロモメチル−３，６−
ヘブタジエン酸メチルエステル３．７ｇを亜リン酸トリ
エチル３７−に溶解し、そしてその混合物を７５℃で８
時間加熱する。次いで、過剰の亜リン酸トリエチルを高
真空下で留去する。カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、メタノール／酢酸エチル１　：　１０）による精
製は、Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ジエチルホスホノ
メチル−３，６−ヘプタジエン酸メチルエステルを無色
油状の形で与える。

’　Ｈ−Ｎ！、ＩＲ（ＣＤＣＡい：　２．．１）４（ｄ
、　２Ｈ，Ｐ−ＣＨ２）　；　３．１０　（ｍ、　２）
１゜Ｃ（５）−ｆｌ）　：　５．１０（ｍ、　２Ｈ，Ｃ
（７）−Ｈ）　；　５．３７　（ｄ、　ＬＨ，Ｃ（２）
−Ｈ）　；５、７４　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，Ｃ（６）　−Ｈ
）ｅ＞Ｅ−２−アミノ−４−ホスホノメチル−３６−へ
ブタジェン酸（５） Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ジエチルホスホノメチル
−３，６−へブタジェン酸メチルエステル０．７４　ｇ
をジクロロメタン１２−に溶かし、そこにトリメチルヨ
ードシラン０，７−を滴加する。室温で４時間攪拌した
後、反応液の色が淡くなるまでＩＮチオ硫酸すＩ−ＩＪ
つ１５溶液を加える。次いで、その反応混合物に４．５
Ｎ塩酸溶液１０−を添加し、それを室温で３０分間攪拌
する。水相を分別し、各回２０−のジクロロメタンで２
回洗い、そして真空中の蒸発により濃縮する。残渣を４
．５Ｎ塩酸１０−に溶解し、室温で１６時間攪拌し、そ
して真空中の蒸発により濃縮する。そうして得られた残
渣を４０ｍ１のエタノール中に取り出し、透明になるま
で濾過し、そしてプロピレンオキシド／エタノール（１
：　１）１０ｍＺを滴加する。生じた白色沈澱を濾別し
、そしてカラムクロマトグラフィー（Ｄｏ饋ｅｘ　５０
　Ｘ　８　／　ＨｚＯ）により精製する。濃縮は、Ｅ−
２−アミノ−４−ホスホノメチル−３，６−へブタジェ
ン酸を白色結晶の形で与える。ｍ、ｐ、　１５４１５７
°、　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）　＋、　２．６４（ｄ、
２Ｈ，Ｐ−ＣＩ、）　；　３．１５（ｍ、２１＋、Ｃ（
５）−Ｈ）　；５．２０（ｍ、２Ｈ，Ｃ（７）−１１）
；　５．５０（ｄｄ。

ＬＨ，Ｃ（３）−Ｈ）　；　５．９０（ｍ、　ＩＨ，Ｃ
（６）−Ｈ）ａ）　　（Ｌ）　−Ｎ−ｔｅｒｔ、ブチル
オキシカルボニルセリン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル（
１）Ｎ−メチルモルホリン５４１．６−をテトラヒドロ
フラン１！中の（Ｌ　）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキ
シカルボニル−セリン１　ｋｇの溶液に一２０°〜−２
５゜で２７分以内に添加する。その反応混合物をこの温
度で１５分間攪拌し、そしてクロロぎ酸イソブチルエス
テル６９９．６　ｍｊおよびそれに続いてＮ−メトキシ
−Ｎ−メチルアミン４４５．８　ｒａｔを各々４２およ
び４０分以内に添加する。その反応混合物を室温まで熱
し、そして蒸発乾固する。残渣を酢酸エチル３！中に溶
解する。その溶液を２Ｎ−塩酸３．５Ｉ！、で、続いて
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３１で抽出する。その水
相を酢酸エチル３Ｉ！、で抽出する。全有機抽出液を合
わせて、飽和食塩水２℃で洗い、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして５０°Ｃで蒸発乾固する。その残渣を氷
冷したヘキサン３．５−で析出させる。生じた白色沈澱
を濾別し、ヘキサン１１で洗い、そして減圧上乾燥する
と、７８１ｇの上、　ｍ、ｐ、１１６−１１７°Ｃ３を
与える。

ＣｚＨ□。ＮｚＯｓ；計算値Ｃ４８，３８χ、　＋１８
．１２χ、　Ｎ１１．２８χ；実測値Ｃ４８，２８χ、
　＋１８．０２χ、　Ｎ１１．３２χ。

ｂ）　　（Ｌ）　　３−ｔｅｒｔ、−ブチルオキシカル
ボニル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４カルボ
ン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド（２） １７８１ｇ、ジメチルアセタールアセトン３．３１およ
びピリジニウム（トルオ−ルー４−スルホン酸）４２ｇ
の混合物を７２℃に加熱し、そして１７時間還流する。

さらに２０ｇのピリジニウム（トルオ−ルー４−スルホ
ン酸）の添加の後、約７５０−の溶媒を穏やかに蒸溜し
、そしてジメチルアセタールアセトン７００−を添加し
ながら、加熱して沸騰させることをさらに９時間続ける
。全ての揮発成分を留去した。その残渣をジエチルエー
テル２１中に溶かし、°そして１βおよび０．５βのＩ
Ｎ−塩酸で２回、０．３βの飽和炭酸水素す）　ＩＪウ
ム溶液で１回、並びに０．３βの飽和食塩水で１回、抽
出する。その水性抽出液を各回０．５βのジエチルエー
テルで２回再抽出する。全有機抽出液を合わせて、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾固する。その残
渣をヘキサンおよびジエチルエーテルの９：１混合物に
加熱融解する。さらに６００−のヘキサンおよび５０１
１７のジエチルエーテルを添加した後、結晶化物を１１
のヘキサンで希釈しながら、反応混合物を冷却する。生
成した沈殿を濾別し、ヘキサンで洗い、そして減圧下４
０度で乾燥すると、６４０ｇの２が得られる。

鰯、ｐ、６７−６８°；　ＣｌＪｚｓＮｇＯｓ　；計算
値：Ｃ５４，１５χ。

Ｈ８，３９χ、　Ｎ　９．７２χ；実測値：　Ｃ５３，
９６χ、　Ｉｔ　８．３７χ。

Ｎ　　９．９１％ ｃ）（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−ホルミル−３−
オキサゾリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ。

ブチルエステル（３） 冷却して温度を５〜１５°に維持しながら、水素化リチ
ウムアルミニウム２．５３ｇをジエチルエーテル３５〇
−中に溶かした２８．８ｇの１へ添加する。

５°Ｃで１．５時間攪拌した後、硫酸水素ナトリウム５
．７７　ｇの溶液をゆっくりと加え、反応温度を１５°
Ｃに保つ（４０分間）。生成した懸濁液を透明に濾過し
、そして固体の部分をエーテルで洗う。その濾液を冷却
しながら各々２００　ａｔｅのＩＮ−塩酸で２回、各々
１５０　ａＺの５％炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗い
、そして１００−の飽和食塩水で乾燥する。水性抽出液
をエーテルで再抽出し、全ての有機抽出液を合わせ、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させる。残渣を
０．４　ｍｌに蒸溜すると１７．７８　ｇの主を与える
。ｂ、ｐ、８５−９０°、　〔α〕。

−９４（Ｃ＝１．　ＣＩＩＣｊ！ｘ）；　ＣｘＨｒｑＮ
Ｏａ　；計算値：Ｃ５７，６３χ、　Ｈ８，３５χ、　
Ｉｌｉ　６．１１χ、　０２７．９１χ：実測値：Ｃ５
７，５９χ、　　Ｈ８，５４χ、　　Ｎ　６．１７χ、
　　０２７．７４χｄ）　３　　　（（４’Ｒ）−Ｎ−
ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−２’、２’−ジメチ
ル−４′−オキサゾリジニルクー２−メチルプロペン酸
エチルエステル（４） ジクロロメタン２００−中（４Ｓ）−２，２−ジメチル
−４−ホルミル−３−オキサゾリジンカルボン酸ｔｅｒ
ｔ、−ブチルエステル（主）３９．５ｇの溶液をジクロ
ロメタン９００　ｍｊ中１−エトキシカルボニルエチリ
デントリフェニルホスホラン６８．７　ｇの溶液へ２時
間以内に滴加する。室温で６時間攪拌した後、その混合
物を１０°に冷却し、次いでそこに１０％リン酸水素ナ
トリウム水溶液５３０　＋ｎ！を１５分以内に滴加する
。１５°で３０分間攪拌した後、有機層を分別し、水相
を２５０　ｍＺのジクロロメタンで抽出する。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮す
る。残渣をエーテル７０ｍ１と共に攪拌する。その懸濁
液を濾過し、そして濾過残渣をエーテルで洗う。濾液を
蒸発により濃縮し、そしてその残留物をシリカゲルにお
けるクロマトグラフィーで分離する。ヘキサン／酢酸エ
チル９：１での溶出は、シス異性体２、３２　ｇおよび
混合フラクション（シス／トランス＝３８　：６２）　
２．２１ｇに加えて、４５．４　ｇの４を与える。

’　）ｌ−Ｎ！ＪＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣＲ３，）ラ
ンス異性体）：特に４、７ｐｐｍ（ｍ、）Ｉ−Ｃ（４”
　））；６．７ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝９．　）ｌ−［’（３
））および’Ｈ−ＮＭＲ（６０！ＪＨｚ、　ＣＤＣｊ’
　ｓ、シス異性体）：特に５、２　ｐｐｍ（ｍ、　Ｈ−
Ｃ（４’　））　；　６．　Ｏ８ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ＝
７．　Ｈ−Ｃ（３））ｅ）　　（４Ｒ）−２，２−ジメ
チル−４−（３’−ヒドロキシ−２′−メチルプロア’
−１’−エニル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ
ｅｒｔ。

−ブチルエステル（５） ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１モル
溶液３８９＠ｌを３℃に冷却した無水ジエチルエーテル
１１中４８．７　ｇの４の溶液へ１５分以内に添加する
。混合物の温度を１１℃に昇温し、そこに酢酸エチル１
００−Ｚに続き２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０−を水冷
しながら添加する。混合物の温度を約２８°Ｃに昇温し
、そしてさらに７−の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を冷却
せずに添加する。

その混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで硫酸ナトリ
ウムを加え、そして全体を濾過する。その濾液の蒸発に
よる濃縮は、４２．１ｇの粗Ｉを与える。

試料（０，９７ｇ　）を４０ｇのシリカゲルにおけるク
ロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン／酢酸エチ
ル３：ｌでの溶°出は、０．７４　ｇの工を与える。

’ＩＩ−ＮＭＲ（３００ＭＩｌｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）
　　：特に３．５２（ｄＸｄ、Ｊ＝９および３）および
４．０２（ｄＸｄ、Ｊ＝９および６　）　（２＋！−Ｃ
（５））　；　３．７８（ｍ、２Ｈ−Ｃ（３’　））　
；　４．５４（ｍ、Ｈ−Ｃ（４））　；４．８１　（ｔ
、　Ｊ・６，０１１）　；　５．３３（ｄ、Ｊ・９．１
ｌ−Ｃ（１’　））ｒ）（４Ｒ）−２，２−ジメチル−
４−（３’７’ｏモー２′−メチルプロブ−１′−エニ
ル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ。

ブチルエステル（６） トリフェニルホスフィン４７．６　ｇを無水ジエチルエ
ーテルｌｌ中−５４１，０ｇおよびテトラブロモメタン
６０．２ｇの溶液に０°で添加する。３０分後、冷却槽
を除去し、そして混合物を室温で１７時間攪拌する。テ
トラブロモメタン２０ｇおよびトリフェニルホスフィン
１５．９　ｇを添加し、その混合物を室温で２時間攪拌
する。白色の懸濁液を濾過し、そしてその濾過残渣をエ
ーテルで洗う。濾液を蒸発により濃縮して残った残留物
を０．９ｋｇのシリカゲルにおいてクロマトグラフする
。ヘキサン／酢酸エチル９：１での溶出は、３０．５９
　ｇの６．ｍ、ｐ。

６２−６５°Ｃ１を与える。

Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）：特に
３．５５（ｄｘｄ、Ｊ＝９および２）および４．０４（
ｄｘｄ、Ｊ＝９および６）（２Ｈ−Ｃ（５））；４．１
５（ｍ、２１１−Ｃ（３’　））　；　４．４９（ｍ、
Ｈ−Ｃ（４））；５．６５（ｄ、Ｊ＝９．）ｌ−Ｃ（１
’　））ｇ）（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（３’
ジメチルホスホノ−２′−メチルプロプ−１′−エニル
）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ、−ブチ
ルエステル（１）亜リン酸トリメチル７〇−中１３．４
ｇの工の溶液を８０°で１５時間攪拌する。過剰の亜リ
ン酸エステルを２４ｍｂａｒで留去する。高真空下で残
留物を乾固すると、１４．３　ｇの粗７を与える。

’　Ｈ−ＮＭＲ（３００λｌＨｚ、　　０Ｍ５Ｏ−ｄａ
）　：特に２．６３　（ｄ、　Ｊ＝２３．２Ｈ−Ｃ（３
’　））　；　３．５９（ｄ、　Ｊ＝１１．　（ＣＨ，
０）　２ＰＯ）ｈ）Ｎ−［（２Ｒ）−５−ジメチルホス
ホノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテン−２
−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ、　　−ブチルエステル
（８） ７ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ＠１５　（Ｈ”型、２０−５
０メツシユ）をメタノール２５θ−中１４．０　ｇの７
の溶液に添加する。混合物を室温で１７時間攪拌し、濾
過し、そしてその濾液を蒸発により濃縮する。溶離液と
して酢酸エチル／メタノール１０：１を使ったシリカゲ
ル０．３３ｋｇにおける残留物のクロマトグラフィーは
、１０．６　ｇの８を与える。

’ＨＪｉＪＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−６６）　；
特に４．６０　（ｔ、　Ｊ＝５．叶〉；６、６７　（ｄ
、　Ｊ＝７．　ＮＨ） ｉ）　　（２Ｒ）　−２−ｔｅｒｔ、　　−ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−ジメチルホスホノ−４−メチル−
３−ペンテン酸（９） ｉ、ａ）クロム硫酸での酸化 アセトン１〇−中０．３２３　ｇの８の溶液へ三酸化ク
ロム３．２５モルおよび硫酸５．２９モルである溶液０
．７７ｍＺを添加する。混合物を室温で４０分攪拌し、
そしてそこにイソプロパツール２−次いで酢酸エチル５
０ａｆを加える。その混合物に活性炭０．１ｇを添加す
る。１０分後、混合物を濾過し、そして酢酸エチル５０
ｍ１で洗う。濾液を各回５０ｍ！の１０％炭酸水素ナト
リウム溶液で３回洗う。その水相を各回４０−の酢酸エ
チルで２回抽出し、２Ｎ塩酸を使ってｐｌｌｌに酸性化
し、そして各回７０−の酢酸エチルで３回抽出する。有
機抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして蒸発により濃縮する。溶離液として、クロ
ロホルム／メタノール／酢酸１８：１：１を使ったシリ
カゲル８ｇにおけるクロマトグラフィーは、６５■の主
を与える。

’Ｉｔ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：
　１．３７（ｓ、　（ＣＨｆｆ）ｆｆｃＯ）　ｉｌ、８
２（ｄ、Ｊ＝２．ＣＨｆｆ−Ｃ（４））　；　２．６３
（ｄ、Ｊ＝２２，２Ｈ−Ｃ（５））　；３．６１（ｄ、
Ｊ・１１．　（ＣＩ＋３０）２ＰＯ）　；　４．６２（
ｔ、Ｊ・８．Ｈ−Ｃ（２））　；５．２５（ｍ、Ｈ−Ｃ
（３））　；　７．１８（ｄ、Ｊ＝８．Ｎ１１）　；　
１１．７−１２．５（ＣＯ□Ｈ） ｉ、ｂ）酸素／白金での酸化 水２０−およびジオキサン２ｍＩ中０．６６　ｇの８お
よび０，２ｇの炭酸水素ナトリウムの溶液へ水５〇−中
酸化白金３１３　ｍｇの木葉化により調製した白金の懸
濁液を添加する。５５°で激しく攪拌しながら、円筒形
の装置においてガラス濾過器を経由して、混合物に下か
ら上へ酸素を通す。その混合物を濾過し、水で洗！／１
、そしてその濾液を各回１０〇−１５０ＬＬｌの酢酸エ
チルで５回抽出する。その抽出液の蒸発による濃縮は２
２０　ｍｇの５を与える。

Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ■１５（強酸性）Ｉｇを水相へ添加
し、次いでそれを濾過し、そして４０℃で真空中の蒸発
により濃縮する。ｌ・ａ）におけると同じ精製により１
５６　ｍｇの９を得る。

’　Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ）ｌｚ、ＣＤＣＲり）　　：
１．４３（ｓ、（ＣＬ）＋Ｃ）　　　：１、９６　（ｄ
、　Ｊ＝３Ｈ２，ＣＨ３−Ｃ（４）　）　；　２．５５
および２．７１　（２ｄｘｄ。

に２２および１５．２８−Ｃ（５））；　３．７５およ
び３．７６　（２ｄ。

Ｊ４１．２（ｌｃＨ３）　；　４．９７（ｍ、　）ｌ−
Ｃ（２））；　５．２５−５．４５（ｍ、　ＮＨおよび
Ｈ−Ｃ（３）） ｊ＞（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸（１０） ０．７１−のトリメチルブロモシランをジクロロメタン
３−中１２３　ｍｇの９の溶液に０°で添加する。

０°で４時間攪拌した後、水２０−を加える。

３０分後、ジクロロメタン相を分離して、各回１５−の
水で３回洗う。水相を各回２０−のジクロロメタンで３
回抽出し、そして真空中蒸発により濃縮する。残留物を
５Ｎ塩酸１０−に溶かし、次いで４８時間攪拌し、水２
０−で希釈し、そして各回２０−のジクロロメタンで３
回抽出する。

水相を真空中蒸発により濃縮し、そしてその残渣を高真
空下乾燥し、エタノール３−に溶かし、次いでそこに約
１−のプロピレンオキシドを滴加する。その懸濁液を濾
過する。濾過残渣のエタノールでの洗浄および高真空下
の室温での乾燥により、６２ｍｇの１０１ｍ、ｐ、　１
６５℃（分解）を得る。

エナンチオマー純度の分析のために、試料を（Ｒ）−（
＋）−メトキシトリフルオロメチルフェニル酢酸クロラ
イドでアミドに誘導化する。

０［Ｈ３シグナルの積分による、’Ｈ−ＮＭＲ分析（３
００ＭＨｚ）は、（２Ｒ）一体（３，４４ｐｐｍ）≧９
５％および（２Ｓ）一体（３，３７ｐｐｍ）　り５％を
与える。

チル ａ）　　（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−＜３’ンイ
ソプロビル士スホノー２′−メチル−プロア”−１’−
エニル）−オキサソリシン−３＝カルボン酸ｔ　ｅ　ｒ
　ｔ　、　　−ブチルエステル（１）無水亜リン酸トリ
イソプロピル１４．８−中の例５ｆに記載の臭化物６．
８８　ｇの溶液を１００ｍｂａｒの圧力下７０℃で１７
時間加熱する。その混合物を０、４ｍｂａｒ／　？　０
°で蒸発により濃縮する。シリカゲル３５０ｇにおける
クロマトグラフィー（溶出液ヘキサン／酢酸エチル１：
１）により、８．２８　ｇの１、Ｒｆ値＝０．０７７を
得る。

ｂ）Ｎ−（（２Ｒ）−５−ジイソプロピルホスホノ−１
−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテン−２−イル）
−力ルバミン酸ｔｅｒｔ、−ブチルエステル（斐） ２．５５ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ＠１５　（Ｈ＋型、２
０−５０メツシユ）をエタノール１００−中のａ）に記
載のホスホン酸ニスエル（１）　４．４９ｇの溶液へ添
加する。

その混合物を室温で２　’８　ＰＲ拌し、濾過し、そし
てその濾液を蒸発により濃縮する。その残留物のシリカ
ゲル１２５ｇにおけるクロマトグラフィー（溶出液酢酸
エチル／メタノール２０　：　１）により、２．４４ｇ
の又を得る。

ｃ）　　（２Ｒ）　　２　　ｔｅｒｔ、−ブトキシカル
ボニルアミノ−５−ジイソプロピルホスホノ−４メチル
−３−ペンテン酸（３） アセトン６０ｍ中１．６ｇのｂ）に記載のアルコール又
ψ溶液へ酸化クロム（ＶＩ）　３．２５モルおよび硫酸
５．２９モルである溶液３．３　ｍｊをＯ−５°Ｃで添
加する。その混合物を０°Ｃで６時間そして室温で１２
時間攪拌する。イソプロパツール５−および２０％塩化
ナトリウム溶液４０ｍ１を加えた後、その混合物を１０
分間攪拌し、そしてＫｕ　ＬｓｃｈｅｒＳｔｅｕｄｅｌ
装置において１５時間酢酸エチルで連続的に抽出する。

その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し次いで蒸発によ
り濃縮し、そしてその残渣を７５ｇのヘキサン／酢酸エ
チル／酢酸１６　：　１０　：１においてクロマトグラ
フする。これは０．９２ｇの主、〔α）　ｏ　＝　　９
４．５°（Ｃ＝１．２．　ＣｌＩＣ１３）を与える。

Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ！、３）　？　１
．２−１．３（４ｄ、（２−プロプ０）ｚ）；　１．４
（ｓ、（Ｃ１３）ｚｃＯ）；　１．９５（ｄ、Ｊ＝３．
Ｃｌｌ３−Ｃ（４））；３．５および３．６２（２ｄｘ
ｄ、　Ｊ＝２３および１５，２１１−Ｃ（５））；４．
６６（ｍ、　（２−プロプ０）ｔ）　ｉ　４．９２（ｍ
、Ｈ−Ｃ（２））　　ｉ　５．３０（ｍ、Ｈ−Ｃ（３）
）　ｉ　５．４２（ｄ、Ｊ＝７．ＮＨ）　；　９．０−
１０．０　（ブロード、Ｃ（ｈｌｌ） ｄ）　　（２Ｒ）　−２−ｔｅｒｔ、−ブトキシカフＬ
／　、ｆ　二／Ｌ／アミノー５−ジイソプロピルホスホ
ノ−４メチル−３−ペンテン酸エチルエステル（４）■
−アミノー１−クロローＮ、Ｎ、２−）リンチルブロペ
ン０．０９　ｇを無水ジクロロメタン１５−中０．２ｇ
のＣ）に記載の酸の溶液に０−５°Ｃで添加する。０°
Ｃで３０分間攪拌した後、エタノール５ｍＺ中のピリジ
ン０．４ｇの溶液を添加する。その混合物をさらに０°
Ｃで９０分間および室温で１５時間攪拌し、次いでジク
ロロメタン２０ｍ！で希釈し、そして各回２０−の水で
２回洗う。その有機相を硫酸ナトリウムを使って乾燥し
、蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル２５ｇにおいク
ロマトグラフする。酢酸工事ル／メタノールｌＯ：１で
の溶出により、０．１２ｇの土を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ、　ＣＤＩ！３）：１．
２−１．４（ｍ、２（ＣＨｚ）ｚｃＨｏ。

以ｈＣＨｚＯ）　；　１．４５　（ｓ　、　（Ｃ１ｌ　
３）　３ＣＯ）　；　１．９８　（ｄ、　Ｊ＝３．　Ｃ
Ｉ＋３−Ｃ（４））；２．５５（ｄ、Ｊ＝２３，２ｔｌ
−Ｃ（５））；４．２（ｍ、ＣＩ＋　ＣＨｚＯ）；４．
６９（ｍ、２（Ｃ８：ｌ）　ｚｃＨｏ）　；５．　Ｏ（
ｍ、　Ｈ−Ｃ（２））　；５．１６（ｍ、　Ｈ−Ｃ（３
）　、ＮＨ）ｅ）（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−
５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル（５）ト
リメチルブロモシラン０．１１ｍ１をジクロロメタン１
〇−中０．１ｇのｄ）に記載のエステル土の溶液へＯｏ
で添加する。その混合物を０°で４時間および室温で１
５時間攪拌する。水２０Ｉｕ／を加え、その混合物を１
５分間攪拌し、次いでその水相を分離し、そして高真空
下で水を留去する。残渣を各回５ｍＺのエタノール中に
２回溶かし、蒸発により濃縮し、そして再び５＠ｌのエ
タノール中に溶かす。プロピレンオキシド０．５　ｍＺ
を加える。沈澱を濾別し、エタノールで洗い、そして高
真空下１５時間乾燥すると４８■の工、〔α）Ｄ＝−７
５゜（ｃ＝０．５＋ＨｔＯ）、を得る。

エナンチオマー純度を分析するために、試料を（Ｒ）−
（＋）−メトキシトリフルオロメチルフェニル酢酸クロ
ライドに続き、ジアゾメタンでジメチルエステルアミド
に誘導化する。ＯＣＩ＋３シグナルの積分による’Ｈ−
ＮＭＲの分析（３００ＭＨｚ）は（２Ｒ）体（３，５ｐ
ｐｍ）≧９７％および（２Ｓ）一体（３，３７ｐｐｍ）
　≦３％を与える。

ａ）（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１’ヒドロキ
シ−２′−メチルプロブ−２′−エニル）−オキサゾリ
ジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ、−ブチルエステル（土
） 臭化インプロペニルマグネシウムの１．１モル溶液４５
−を無水テトラヒドロフラン６〇−中（４Ｓ）−２，２
−ジメチル−４−ホルミルオキサゾリジン−３−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ、　　−ブチルエステル（例５Ｃに記載）
６．９ｇの溶液へＯ−５°で２５分以内に滴加する。そ
の混合物を０°で４５分間攪拌し、室温まで昇温させ、
そして再び０℃に冷却し、次いで緩′ｌｋ液（１モノへ
リン酸塩、ｐＨ７）９０−を加える。その混合物を濾過
し、そしてその濾液を各回１００−の酢酸エチルで２回
抽出する。有機相を各回５０−の水で２回で洗い飽和食
塩水で洗い、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発に
より溶媒を除去すると、ジアステレオマー混合物の１・
８ｇを得る。ヘキサン／酢酸エチル４：１を使ったシリ
カゲルにおけるクロマトグラフィーにより分離してもよ
く、（１’　Ｓ）−スレオ−エピマー（Ｒｆ値：　０．
２　）および（１′Ｒ）−エリスローエピマー（Ｒｆ値
：　０．１６）が約１：２の比において得られる。

ｂ）（４Ｒ）−４−（１’−アセトキシ−２′メチルプ
ロブ−２′−エニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリ
ジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ、　　−ブチルエステル
（２）無水酢酸６０−をピリジン６０ＩｌｌＩ中のａ）
に記載のエピマー混合物１５．６　ｇの溶液へ０−５°
て１０分以内に滴加する。その混合物を室温で１５時間
攪拌し、ジエチルエーテル０，５βで希釈し、そして氷
冷しながら２Ｎ塩酸２００−を添加する。

有機相を２５０−の２Ｎ塩酸で洗い、そして各回２０〇
−の１０％炭酸ナトリウム溶液で２回洗う。硫酸す）　
ＩＪウム上での乾燥および蒸発による溶媒の除去により
、１５．４　ｇの２を得る。

ｃ）　　（４Ｒ）−４−（４’　−力ルボキシ−２′メ
チルブテニル）−２，２−ジメチル−オキサシリ　ジン
−３−カルボン酸ｔｅｒｔ、　　−ブチルエステル（３
） ヘキサン中ブチルリチウムの１．６モル溶液３４．５−
を無水テトラヒドロフラン２００−中ジイソプロピルア
ミン５．２５　ｇの溶液へ０℃で添加する。

その混合物を一７５℃まで冷却し、そしてテトラヒドロ
フラン１００ｅ１中のｂ）に記載のアセテート１５ｇの
溶液を１０分間以内で滴加し、そして５後節１・３−ジ
メチル−３，４，５・６−チトラヒドロー２−（ＩＨ）
−ピリミジノン３〇−中のｔｅｒｔ、　　−ブチルジメ
チルシリルクロリド８ｇの溶液を添加する。その混合物
を室温まで昇温し、次し）で還流下２時間・加熱し、そ
して室温まで冷却する。４５％フッ化アンモニウム２３
０−を加え、全体を室温で２０時間攪拌し、そして蒸発
により濃縮する。ＩＮ水酸化す）　ＩＪウム溶液１５０
−を有機相の蒸発による濃縮の後に得られた油状残留物
へ氷冷しながら加え、そしてその混合物を各回２００−
のジクロロメタンで２回抽出する。水相を２０％クエン
酸溶液３００−で酸性にし、各回３０〇−のジクロロメ
タンで３回抽出する。その有機相を２０％食塩水で洗い
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。溶
離液としてヘキサン／酢酸エチル１：１を使ったシリカ
ゲル５０ｇにおける残留物のクロマトグラフィーにより
、１１ｇの固体主を得る。

ｄ）（４Ｒ）−４−（４’−力ルバエトキシ−２′−メ
チルブテニル）　−２、２’−ジメチル−オキサゾリジ
ン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ。

−ブチルエステル（４） ｄａ　　　３か゛の」 １−アミノ−１−クロロ−Ｎ、Ｎ、２−トリメチルプロ
ペン３．９−を°無水ジクロロメタン１０〇−中のＣ）
に記載のカルボン酸３７．８ｇの水冷溶液に１０分間以
内に滴加する。０°Ｃで３０分後、エタノール８０ｍ！
中ピリジン２．２ｇの溶液を２０分以内に滴加する。室
温で１２時間攪拌した後、その混合物をジクロロメタン
１００ｒｎ！で希釈し、そして各回１００艷の水で２回
洗う。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により
濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル１０：１を使ったシリ
カゲルにおける残留物のクロマトグラフィーは、６．５
ｇのエステル↓、〔α）　ｏ　＝　＋６．１７°（ｃ＝
１．ＣＨＣｊ！　３）を与える。Ｃ＋ａＨ３＋ＮＯｓ；
計算値：　Ｃ６３，３２Ｚ、　Ｈ９，１５ＬＮ　４．１
０’Ｘ；　　実測値：　Ｃ６３，４Ｌ　１１９．２Ｌ　
Ｎ　４．５％ｄｂ　　エピマー　ム　１からの １０．５−〇オルト酢酸トリエチルエステル中の８ｇの
ａ）に記載のアルコール上および０．０５１Ｒ１のプロ
ピオン酸の溶液を１３５−１４０°でエタノールをゆっ
くり留去しながら１４時間加熱する。全体を高真空下′
４０°Ｃで蒸発により濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル
１０：１を使った残留物のクロマトグラフィーにより、
８ｇの土を得る。

ｅ）（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（５’ヒドロキ
シ−２′−メチルベンター１′−エニル）−オキサゾリ
ジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ、−ブチルエステル（５
） 水素化リチウムアルミニウム１．６１　ｇを無水ジエチ
ルエーテル２５０　ｍｌ中の１４．５　ｇのｄ）に記載
した土の溶液へ０°Ｃで分割して添加する。その混合物
をＯ−２°で１８時間攪拌し、そしてアセトン／ドライ
アイスで冷却しながら、水６０ｍｌ中の硫酸水素カリウ
ム５ｇの溶液を加える。その混合物を濾過し、各回２０
０　ｍｌのジエチルエーテルで４回洗う。有機相を各回
８０ｍｊのＩＮ塩酸で３回、各回８０−の飽和炭酸水素
ナトリウｌ、溶液で３回、および各回２００１ｍ７の飽
和食塩水で２回洗い、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し
、蒸発により濃縮する。

ヘキサン／酢酸エチル１：１を使ったシリカゲルにおけ
るクロマトグラフィーにより１１．３　ｇのｊを得る。

自６ＬｓＮＬ　：計算値：Ｃ６４，１９％、８９．７７
％。

Ｎ４．６８％；実測値：Ｃ６３，６％、８９．８％１４
．７％ｆ）（４Ｒ）−４＝　（５’−ブロモ−２′−メ
チルベンター１′−エニル）−２，２−ジメチル−オキ
サゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６） テトラブロモメタン４．８７ｇ、　　トリフェニルホス
フィン３．８５　ｇおよびピリジン０．６−をジクロロ
メタン２０〇−中４．４ｇのｅ）に記載のアルコール上
の溶液に０−２°で添加する。０−２°で１２時間後、
さらにテトラブロモメタン１ｇおよびトリフェニルホス
フィン１ｇを添加し、そしてその混合物を０゛で６時間
攪拌する。その混合物を蒸発によりｍ縮し、酢酸エチル
中に取り出し、濾過し、そして濃縮する。ヘキサン／酢
酸エチル１０：１を使ったシリカゲルにおけるクロマト
グラフィーにより、４．５ｇの６を得る。自５Ｈ２ｓＮ
Ｏ３Ｂｒ　：計算値：Ｃ５３，０４％、Ｎ７，７９％、
Ｎ３．８７％、　Ｂｒ　２２．０６％：実測値：Ｃ５３
，１％、８７．７％、Ｎ３．９％、　Ｓｒ　２１．６％
ｇ）　　（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（２’メチ
ル−５−ジイソプロピルホスホノ−ペンタ−１′−エニ
ル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ、−ブ
チルエステル（７）亜リン酸トリイソプロピル２２−中
の１０．９　ｇの臭化物６の溶液をｌＱＱｍｂａｒ下１
３５−１４０°で２４時間加熱する。過剰の試薬を０．
１　ｍｂａｒ／　６０°で留去する。ヘキサン／酢酸エ
チル１：１を使ったシリカゲルにおける残渣のクロマト
グラフィーにより、１０．７　ｇの７を得る。

ｈ）Ｎ−Ｃ（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−７
−ジイソプロピルホスホノへブタ−３−エン−２−イル
〕−力ルバミン酸ｔｅｒｔ。

ブチルエステル（８） ３ｇの八ｍｂｅｒ　１ｙｓｔ■１５（ド÷型）をエタノ
ール１０〇−中３ｇのｇ）に記載のユの溶液へ添加する
。

その混合物を室温で２０時Ｍ攪拌し、濾過し、蒸発によ
り濃縮し、そしてシリカゲル５０ｇにおいてクロマトグ
ラフィを行なう。酢酸エチル／メタノール１０：１での
溶出により２．３ｇの８゜〔α）Ｄ＝−５，９°（Ｃ＝
１．　ＣＨＣβ３）を得る。

Ｃ＋５Ｈ３ＪＯｔ；　Ｐ；計算値：Ｃ５６，０％、）１
９．４％、Ｎ３．４４に。

Ｐ７．６％；実測値：Ｃ５５，４％、８９．３％、Ｎ３
．４％。

Ｐ７．３％ ｉ）　　（２Ｒ）　−２−ｔｅｒｔ、　　ブトキシカル
ボニルアミノ−４−メチル−７−ジイソプロピルホスホ
ノ−３−ヘプテン酸（９） ｉ、　　ａ）クロム酸での酸化 三酸化クロムにおいて３．２５モルおよび硫酸において
５．２９モルである溶液０．８４−をアセトン１５社中
０．５ｇのｈ）に記載のアルコール８の溶液へ０−５°
で滴加する。混合物を０℃で３０分間および室温で３５
分間攪拌し、次いでそこにインプロパツール４−１酢酸
エチル８０−’および２０％食塩水３０１１７を加え、
そしてその混合物を濾過する。

水相を各回２０−の酢酸エチルで３回抽出する。

その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発に
より濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル／酢酸１６：１０
：１を使ったシリカゲルにおけるクロマトグラフィーに
より、０．３４ｇの９、〔α〕Ｄ＝３５、２５°（ｃ＝
１．３９．ＣＨＣｊ！　３）、を得る。”Ｃ−ＮＭＲ（
７５ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　３）　’　１７３．８　（Ｃ
Ｏ２Ｈ）　；　１５５．０　（ＯＣＯＮ）　：１４０．
４（Ｃ（４））　；　１２１．１（Ｃｒ３））　；　７
９．５（ＤＣ（ＣＨ３）３）　；７０．３　（（ＩＣＨ
ン　；　　　５２．１（Ｃ（２））；　　　３９．７（
ｄ、Ｊ＝１８．Ｃ（５））　　：２８、３（（ＣＨ３）
　３Ｃ）　；　２５．７（ｄ、　Ｊ＝１４２．　Ｃ（７
））；　２４．０（（ＣＩ（３）　２ＣＨ）　；　２０
．２　（ｄ、　Ｊ＝５．　Ｃ（６）　）ｉ、ｂ）白金／
酸素での酸化 ジオキサン１０５社中３ｇのｈ）に記載のアルコール上
の溶液へ４５−の水中１ｇの酸化白金を水素化および脱
ガスすることにより調製した４５−の水中の白金懸濁液
を５５°で加える。激しく攪拌しながらく約１９００ｒ
ｐｍ）、５５−６０°で混合物に酸素を通す。Ｃｅｌ　
ｉｔｅ　Ｏを通して混合物を濾過し、各回８０−の水で
２回洗い、そしてその濾液を高真空下４０°で蒸発によ
り濃縮する。生じた生成物を水２００−に溶かし、炭酸
水素ナトリウム１ｇおよび２０％食塩水５０−を添加し
、そしてその混合物を各回１００−の酢酸エチルで３回
抽出する。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過および蒸発
による濃縮により１．８ｇの抽出物８を与える。水相を
ＩＮ硫酸約２０−で酸性にし、各回１２０−の酢酸エチ
ルで５回抽出する。硫酸ナトリウム上での乾燥、蒸発に
よる濃縮、およびその残留物の１．ａ）に準じたクロマ
トグラフィーにより、０．８ｇの酸９を得る。

Ｊ）（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−７−ホスホノ
−３−ヘプテン酸（１０） ３．３ｇのｌ）に記載の酸９および２．６ｇのＮＯ−ビ
ス−トリメチルシリルアセタミドの溶液をアルゴン下室
温で１時間攪拌する。トリメチルブロモシラン４．４ｇ
の添加の後、混合物を２４時間攪拌する。その反応混合
物を水４００−へＯｏで滴加し、そして全体を３０分間
攪拌する。有機相を分離し、各回５０−の水で３回洗う
。水相を各回３０−のジクロロメタンで３回抽出し、高
真空下４０°で１０−まで濃縮する。水を溶離液とじて
使った２０−のＤｏｖ＋ｅｘ■５０１’：ｘ８　におけ
るクロマトグラフィーおよびその溶出物の凍結乾燥によ
り、融点２５２°　（分解）を有する非結晶貿白色粉末
の形において、０．４ｇの１０を得る。

１″：α〕、　−−８６，５°（ｃ＝１．　　Ｈ２Ｏ）
　　；　Ｃ８旧６ＮＯ５Ｐ　・１）１□０；計算値：Ｃ
３７，０５％、８６．９％、Ｎ５．５％；実測イｕ　　
：Ｃ３６，３３！、　　Ｈ６，５％、Ｎ５．６　％エナ
ンチオマーの純度を分析するために、試料を（Ｒ）−（
＋）−メトキシトリフルオロメチルフェニル酢酸クロラ
イドてアミドに誘導化する。

０Ｃ１１３シグナルの積分による’Ｈ−ＮＩＭＲ分析（
３００！、Ｉ）Ｉｚ）は、（２Ｒ）−異性体（３，２４
ｐｐｍ）２９４％および（２Ｓ）−異性体（３，１７ｐ
ｐｍ）≦６％を与える。

ａ）　　（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１’ヒド
ロキシプロプ−２′−エニル）−オキサゾリジン−３−
カルボン酸ｔｅｒｔ、−ブチルエステル（１） テトラヒドロフラン中のビニルマグネシウムブロマイド
の２．４Ｍ溶液６０−を無水テトラヒドロフラン３０〇
−中２５ｇの（４３）　−２，２−ジメチル−４−ホル
ミルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ、−ブチ
ルエステル（例５ｃに記載）の溶液へＯ−５°で３０分
以内に添加する。その混合物を０°で１時間攪拌し、室
温まで昇温させ、次いで室温でさらに１時間攪拌する。

１０°に冷却しながら緩衝液（１モノへリン酸塩、ｐＨ
７）　３００−を加える。１０分後、混合物を濾過し、
各回１５０−の酢酸エチルで２回抽出し、そして各回１
００−の水で２回洗う。水相を各回１００Ｉｄの酢酸エ
チルで２回抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして蒸発により濃縮する。ヘキサン／酢酸エ
チル４：１°を使ったシリカゲルにおける残留物のクロ
マトグラフィーは、２４．２　ｇのエピマー混合物１を
与える。Ｃｌ３８２９ＮＯ４；計算値：Ｃ６０，６８％
、８９．０１％、Ｎ５．４４％；実測値：Ｃ６０，７％
。

Ｈ９，１％、Ｎ５．５％ ｂ）（４Ｒ）−４−（４’　−エトキシカルボニルブテ
ニル）　−２、２−ジメチルオキサプリジン−３−カル
ボン酸ｔａｒｔ、−ブチルエステルオルトぎ酸トリエチ
ルエステル３８．５ｄ中の２２．５ｇのａ）に記載のア
ルコール１および０．３　ｔｎｌのプロピオン酸の溶液
を１３５−１４０°Ｃでエタノールをゆっくり留去しな
がら４時間加熱する。その混合物を高真空下５０°で蒸
発により濃縮し、そしてシリカゲル３００　ｇにおいて
クロマトグラフする。ヘキサン／酢酸エチル４：ｌでの
溶出により、２３．９ｇの又を得る。　〔α）ｏ＝　　
１０．０°　（Ｃ・１．５．ＣｌＩＣ尼３）二Ｃ１？ｌ
Ｉ２９ＮＯ５；計算値：　Ｃ６２，３６χ、　Ｈ８，９
３，Ｎ　４．２８χ；実測値：　Ｃ６２，２χ、　Ｈ８
，９χ、　Ｎ　４．４χｃ）（４Ｒ）−２，２−ジメチ
ル−４−（５’ヒドロキシペンテニル）−オキサゾリジ
ン３−カルボン酸ｔｅｒｔ、−ブチルエステル（３）水
素化リチウムアルミニウム２．７ｇを分割して無水ジエ
チルエーテル５５０　ｍＺ中の２３．５ｇのｂ）に記載
の主の溶液へ０−２°で加える。０−２°で３時間攪拌
した後、水２５〇−中の硫酸水素カリウム２５ｇの溶液
を冷却しながら滴加する。その混合物をＣｅ１ｉｔｅ■
を通して濾過し、そしてジエチルエーテルで徹底的に洗
う。有機相を各回２００　ｍＺのＩＮ塩酸で２回、およ
び各回２５０　ｍｌの１０％炭酸水素ナトリウム溶液で
２回洗う。水相を各回１００　ｍＺのエーテルで２回抽
出する。有機相を２０％食塩水で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。溶離液として
ヘキサン／酢酸エチルを使ったシリカゲルにおけるクロ
マトグラフィーにより、１８．６　ｇの主を得る。〔α
］、−−１０．１°（ｃ＝１．４．ＣＨＣ４２ｉ）　；
　Ｃｌ５）１２７ＮＯ４Ｆ計算値：０６３．１３Ｌ　Ｈ
９，５４Ｘ、Ｎ　４．９１Ｘ　；実測値：　Ｃ６３，０
χ。

１１９．５Ｘ、　Ｎ　５．Ｏ！ ｄ）（４Ｒ）−４−（５’−ブロモペンテニル）＝２，
２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ
、−ブチルエステル（４）ピリジン７ｍＺをジクロロメ
タン６００−中のＣ）に記載のアルコール３　１８．５
　ｇ　、テトラブロモメタン２８．２　ｇおよびトリフ
ェニルホスフィン２２．３ｇの溶液へＯｏで滴加する。

その混合物をＯ−２゜で１２時間攪拌し、蒸発により濃
縮し、酢酸エチル１５０　ｍｊ中に取り出し、濾過し、
５０ｍＺまで濃縮し、そしてシリカゲル２００ｇにおい
てクロマトグラフィーを行なう。ヘキサン／酢酸エチル
１ｏ：１での溶出により、１９．９　ｇの臭化物土を得
る。

［α］ｏ−１８，９°（ｃ＝１．ＣＩ＋（１／！　３）
；　Ｃ＋５Ｈｚ６ＮＯｓＢｒ；計算値：　Ｃ５１，７３
Ｌ　Ｈ’　７．５３χ、　Ｎ　４．０２χ、　Ｂｒ　２
２．９４χ；実測値：　Ｃ５１，７χ、　Ｈ７，７Ｘ、
　Ｎ　４．２Ｘ、　Ｂｒ　２３．０Ｘｅ）（４Ｒ）−２
，２−ジメチル−４−（５’ジ−２−プロピルホスホノ
ペンテニル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ、−ブヂルエステル（５） 亜すン酸トリイソプロピル６０ｍＩ中１９．９ｇのｄ）
に記載の臭化物土の溶液を１３０−１３５°で２０時間
１００ｍｂａｒで加熱する。過剰の試薬を６０°１０．
１ｍｂａｒで留去し、そして残渣をシリカゲル２５０　
ｇにおいてクロマトグラフする。ヘキサン／酢酸エチル
１：１での？３出により、２０．６ｇのホスホン酸エス
テルエを得る。　〔α）、＝−８，６°　（ｃ＝０．８
゜ＣＨＣβ：ｌ）　；Ｃ２＋）１．。Ｎ０６Ｐ　；計算
値：Ｃ５８，１８％。

Ｈ９ＪＯ％、Ｎ３．２３％、Ｐ７．１５％　；実測値：
Ｃ５７，４％。

Ｎ９．３％、Ｎ３，２％、Ｐ７．５％ ｆ）Ｎ−Ｃ（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−７−（ジイソプ
ロピルホスホノへブタ−３−エン−２−イル）−力ルバ
ミン酸ｔｅｒｔ、　　ブチルエステル（６） メタノール８００−・中２０．６　ｇのｅ）に記載の５
の溶液を３０ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ■１５（Ｈ’−型
）と共に室温で２０時間攪拌する。その混合物を濾過し
、メタノールで洗い、蒸発により濃縮し、そして１００
ｇのシリカゲルにおいてクロマトグラフィーを行なう。

酢酸エチルでの溶出により、１４．８　ｇの６を得る。

　〔α］ｆｌ＝−３，６°　（Ｃ・１．５．　ＣＨＣｌ
　３）　；ＣＩａＬｓＮ［ｌｓＰ　；計算値：Ｃ５４，
９５％、８９．２２％、Ｎ３．５６％、Ｐ７．８７％；
実測値：Ｃ５３，６％、Ｎ９，０％、Ｎ３．４％、Ｐ９
．０％ ｇ）　　（２Ｒ）　−２−ｔｅｒｔ、−ブトキ’ｙ　ｊ
Ｊ　／Ｌ／　ホニ／Ｌ／アミノ−７−ジイツプロピルホ
スホノー３−ヘプテン酸（７） アセトン３００社中７．４ｇのｆ）に記載のアルコール
６の溶液に三酸化クロムにおいて３．２５モルおよび硫
酸において５．２９モルである溶液１５−を０２°で２
０分以内に滴加する。その混合物を〇−２°で２時間お
よび室温で４時間攪拌し、そしてインプロパツール３０
−７．酢酸エチル３００−および２０％食塩水２００−
を添加する。水相を各回２５０−の酢酸エチルで３回抽
出し、そしてを機相を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、
蒸発により濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル／酢酸１６
：１０：１を使ったシリカゲルにおけるクロマトグラフ
ィーにより、４．５５　ｇの酸７、〔α〕。＝　−２４
，９°（ｃ＝０．８゜ＣＨＣβ３）を得る。

ｈ）（２Ｒ）−２−アミノ−７−ホスホノ−３−ヘプテ
ン酸（８） 無水ジクロロメタン２００社中３．１ｇの酸７およｔ、
Ｃ３−（７）Ｎ、Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトア
ミドの溶液を室温で１時間攪拌する。トリメチルブロモ
シラン３．５　ｍｊを加え、その混合物を室温で３０時
間攪拌する。揮発分を留去し、残留物をジクロロメタン
５０ｍ１中に取り出し、そして水２５０−を０−２°で
加える。水相を分離し、高真空下で１０−まで濃縮する
。水を溶離液として使った２０ｍ１のＤｏｗｅｘ＠５０
　ＷＸ８におけるクロマトグラフィーおよび溶出液の°
凍結乾燥により、非結晶質粉末の形において１．０４ｇ
の工を得る。

〔α）　、　＝　−６５，２°（ｃ＝Ｌ　ＨｚＯ）　；
　Ｉ３Ｃ−ＮＭＲ（７５Ｍｆｌｚ。

ＤｚＯ）：　１７２．８（ＣＯｚＨ）；　１４０．３（
Ｃ（４））；　１２２．２（Ｃ（３））；５６．４（Ｃ
（２））：　３３．３（ｄ、Ｊ＝１７．Ｃ（５））；　
２７．３（ｄ、Ｊ＝１３４゜Ｃ（７））；　２２．６（
ｄ、Ｊ＝４．Ｃ（６））エナンチオマーの純度を分析す
るために、（Ｒ）−（＋）−メトキシトリフルオロメチ
ルフェニル酢酸クロライドとそれに続（ジアゾメタンで
試料をトリメチルエステルアミドに誘導化する。０ＣＨ
ｔシグナルの積分による’Ｈ−ＮＭＲ分析（３００ＭＨ
ｚ）は、（２Ｒ）−異性体（３，５４ｐｐｍ）・２９５
％および（２Ｓ）−異性体（３，３７ｐｐｍ）　＜　５
％を与える。

例９：　　　（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５チ
ル ａ）　　（２Ｒ１３３）−２−ホルミルアミノ−３−ヒ
ドロキシ−４−メチル−４−ペンテン酸エチルエステル
（１） ａ、ａ）１，１，３．３−テトラメチル−１，３−ジシ
ラン−２−アゾリジン−Ｎ＝酢酸エチルエステルからの
出発 ヘキサン中のブチルリチウムの１．６モル溶液７．６．
／を無水テトラヒドロフラン６０−ｊ中Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ−イソプロピルアミン２．２６−の溶液へ一２
０°で添加する。２０分後、その混合物を一７８℃まで
冷却し、そこにテトラヒドロフラン６（Ｅ中１・１，３
・３−テトラメチル−１・３−ジシラン−２−アゾリジ
ン−Ｎ−酢酸エチルエステル３ｇの溶液を滴加する。そ
の混合物を一７８°で１時間攪拌し、次いでエーテル中
のシクロペンタジェニル−ビスー〇−１，２：５６−ジ
イツプロピリデンー〇−グルコフラノシルチタニウム（
ＩＶ）クロライドの約０．０３５モル溶液１４２−を添
加し、そしてその混合物を一７８°で１７時間攪拌する
。アルゴン圧により細いスチールチニーブを経由して、
−７８°に冷却したテトラヒドロフラン１５社中１．１
−のメタクロレインの溶液を含むフラスコへ反応液を移
す。全体を室温までゆっくり昇温し、次いで２時間攪拌
する。

水１．５−を添加し、混合物を濾過する。その濾液をジ
エチルエーテル２５０−で希釈し、そして各回２５０−
の約１０％食塩水で３回洗い、２５０−の飽和食塩水で
洗う。水相を各回２５０−のジエチルエーテルで２回抽
出する。有機相を硫酸ナトＩＪウム上で乾燥し、蒸発に
より濃縮し、そしてシクロヘキサン１５０社中に加熱融
解する。冷却するに従って、１・２＋５．６−ジ−○−
イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノースが結晶化する
。母液を蒸発により濃縮し、その残渣をテトラヒドロフ
ラン１２０−１水２４−および酢酸４．５−中に取り出
し、そしてその混合物を室温で２時間攪拌する。高真空
下室温での蒸発による濃縮により、（２Ｒ・３Ｓ）−２
−アミノ−３−ヒドロキシ−メチル−４−ペンテン酸エ
チルエステルを含む残留物１０．６ｇを得る。試料（５
ｍｇ）をジクロロメタン０．３−中のトリフルオロ酢酸
無水物０．２−で２時間誘導化する。キャピラリーガス
クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｓｉｌ■−Ｌ−Ｖａｌ
、９０−１８０’　／　１分間に２″昇゛温）は、９９
．２５％の（２Ｒ，３Ｒ）−エナンチオマー（保持時間
Ｔｒｅｔ　＝　１０．２８分）および０．７５％の（２
３，３Ｒ）−エナンチオマー（保持時間Ｔｒｅｔ　＝　
１１．４８）を与える。主要混合物をギ酸エチルエステ
ル８０ＩＫ／中で還流下５．５時間加熱する。蒸発によ
る濃縮およびヘキサン／酢酸エチルを使ったシリカゲル
クロマトグラフィーにより、１．６４ｇのホルミルアミ
ド１を得る。アセテートの形における試料（５ｍｇ）の
ガスクロマトグラフィーによる分析（Ｃｈｉｒａｓｉｌ
■−Ｌ　−Ｖａｌ、　１６０−１８０°、１分につき１
°昇温）　　：９９．２％の（２Ｒ，３Ｓ）−エナンチ
オ？　−（Ｔｒｅｔ＝１３．６４分）、０．８％の（２
Ｒ・３３）−４−）−ンチオマ＝　（Ｔｒｅｔ＝１３．
６４分）。

ａ、ｂ）イソシアノ酢酸エチルエステルからの出発 ＜５）−Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ２−（、ジメチルアミノ）
−エチル）−１−Ｃ（Ｒ）−１’　、２−ビス−（ジフ
ェニルホスフィノ）−フェロセニル〕−エチルアミン１
．６５　ｇおよびビス（シクロヘキシルイソシアニド）
金（Ｉ）テトラフルオロボレー）１．１０５　ｇを１．
２−ジクロロエタン２２〇−中のイソシアノ酢酸エチル
エステル２４．８８　ｇオよびメタクロレイン１８．５
１　ｇの溶液へ５０℃で添加する。

その混合物をアルゴン下５０°で５時間攪拌し、蒸発に
より濃縮し、ジエチルエーテル４００−’中に取り出し
、濾過し、そしてその濾液を蒸発により濃縮する。残渣
の高真空下（０，０４ｍｂａｒ）での蒸留により、沸点
４２−５２°　；ＭＳ、：　ｍ／ｅ４８３（２％、Ｍ＝
）。

１１０（８０％）　、　８５（１００％）を有する、５
−（２−プロペニル）−オキサゾリン−４−カルボン酸
エチルエステルの立体異性体混合物３３．６２　ｇを得
る。

水７４−およびテトラヒドロフラン３３社中のこの混合
物３３ｇの溶液を還流下３時間加熱する。

真空中の蒸発による濃縮により、２−ホルムアミノ−３
−ヒドロキシ−４−メチル−４−ペンテン酸エチルエス
テルＩの立体異性混合物３６．１ｇを得る。試料（３５
■）をジクロロメタン２ｒｎＩ中で、Ｎ、Ｏ−ビス−ト
リメチルシリルアセトアミド０．０５−で誘導化し、そ
してキャピラリーガスクロマトグラフィー　（Ｃｈｉｒ
ａｓｉｌ＠　−Ｌ　−Ｖａｌ＋　１５０°　）により分
析する：８９．ｌ気の（２Ｒ，３３）−異性体（Ｔｒｅ
ｔ＝２２．１分）、５．８％の（２Ｓ、３Ｒ）−異性体
（Ｔｒｅｔ＝２３．１分）、２．８％の（２Ｒ，３Ｒ）
異性体（Ｔｒｅｔ＝２４．３分）、２．３％の（２Ｓ、
３Ｓ）−異性体（Ｔｒｅｔ＝２５．４分）。

ジクロロメタン５０ｍ！中の無水酢酸１１．４２　ｍ７
の溶液をジクロロメタン３０〇−中２０．２ｇの叢、１
６．８３−のトリエチルアミンおよび０．６２　ｇの４
−（ジメチルアミノ）−ピリジンの溶液へ０−３°で２
５分以内に滴加する。３０分後、その混合物を氷冷した
２Ｎ塩酸で２回および１０％食塩水で２回洗う。水相を
ジクロロメタン１００−で抽出する。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そして残渣をヘ
キサン／酢酸エチル４：１中に加熱溶解する。それをゆ
っくりと約３０”　まで冷却すると、融点９８−１０６
°を有するラセミ体（２Ｒ”　、２３”）−２−ホルム
アミノ−３−アセトキシ−４−メチル−４−ペンテン酸
エチルエステル１．８２　ｇが結晶化する。母液を一１
２°Ｃまでゆっくり冷却し、その温度で１時間保つ。濾
過により１５．０４　ｇのアセテートユを得る。ｍ、ｐ
、　７３−７５°　（α）　ｏ　＝　７５．６°（ｃ＝
　１　、ＣｔｌＣｆ　３）、ガスクロマトグラフィーに
よる分析（Ｃｈｉｒａｓｉｌ［Ｆ］−Ｌ　−Ｖａｌ、　
１６０−１８０°、１分につき１°昇温）＝（２Ｒ，３
３）−異性体９３．５％（Ｔｒｅｔ＝１４．５分）、（
２Ｓ、３Ｒ）−異性体２．２％（Ｔｒｅｔ＝１４．８分
）、（２Ｒ，３Ｒ）−異性体２．２％（Ｔｒｅｔ＝１６
．８分）、（２Ｓ、３Ｓ）−異性体２．１％（Ｔｒｅｔ
＝１７．１分）無水炭酸カリウム２０．６４　ｇを無水
エタノール４０〇−中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−ホルミル
アミノ−３−アセトキシ−４−メチル−４−ペンテン酸
エチルエステル（３）の溶液に一１６°で添加する。

１８°〜−１１°で４時間攪拌した後、緩衝液（１モル
、リン酸塩、　ｐＨ＝７）５００　ｍｌを滴加する。

その混合物を室温で３０分間攪拌し、そして各回３５０
　ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。そしてヘ
キサン／酢酸エチル１：２を溶離液として使ったシリカ
ゲル１　ｋｇにおける残留物のクロマトグラフィーによ
り、９．８ｇのアルコール上を得る。

ｂ）（２Ｒ）−２−ホルミルアミノ−４−メチル５−ジ
イソプロピルホスホノ−３−ペンテン酸　エチルエステ
ル（↓） １．２−ジクロロエタン２１〇−中１４．１９　ｇのａ
）ニ記載の上の溶液へ臭化チオニル６．５７−を１８−
２０°で添加し、そして２時間攪拌した後に水１３５−
を添加する。１５分後、有機相を分離し、各回１５０　
ｍＺの氷水で３回および１００　ｍｌの水冷した飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で１回洗う。有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し蒸発により濃縮し、そして残渣を亜リン
酸トリイソプロピル６０＠ｌ中に溶かし、７５°／１０
０ｍｂａｒで１７時間攪拌する。過剰の試薬を高真空下
９０°で留去する。酢酸エチル／メタノール２０：１を
使ったシリカゲル６５０ｇにおける残留物のクロマトグ
ラフィーにより、１０．８８　ｇのホスホン酸エステル
↓、〔α〕Ｄ＝−１２３，５°（ｃ＝　１　、　ＣｌＩ
Ｃｌ　３）、を得る。（ＩＲ）−１−（９′−アントラ
セニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを加え
た、’Ｈ−ＮＭＲ分析（３００Ｍｌ＋２）は、〉９０％
のエタンチオマー純度を示す。

ｃ）（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸エチルエステル（５）トリメチルブロ
モシラン２３ｍ１をジクロロメタン４２ｍ！中のｂ）に
記載の４１０．３　ｇの溶液へ室温で１５分以内に滴加
する。２１．５時間後、氷冷しながらエタノール４２ｍ
１を加え、その混合物を２０時間攪拌する。全体を蒸発
により濃縮し、そしてその残渣を各回７０−のトルエン
に溶解して各場合蒸発により再び濃縮することを３回繰
り返す。その残渣をエタノール４２ｍ１に溶かしてプロ
ピレンオキシド４２ｍｊを添加する。１．５時間後、混
合物を濾過する。濾過残渣を真空デシケーター中Ｐ２Ｏ
５／に計上で乾燥することにより、６．１７　ｇの１を
得る。（α〕、＝−７８°（ｃ＝０．６．８２０）　；
ｍ、ｐ。

１９４−１９７°（分解）；　Ｃ８Ｈ，５ＮＯ５Ｐ　；
計算値：Ｃ４０，５１％。

８６．８０％、Ｎ５．９１％、　Ｐ　１３．０６％；実
測位：Ｃ３９，４％。

８７．０９％、Ｎ５．７３％、　Ｐ　１２．９８％エナ
ンチオマーの純度を分析するために、試料を（Ｒ）　−
（−１−）−メトキシトリフルオロメチルフェニル酢酸
クロライドおよびジアゾメタンでホスホン酸ジメチルア
ミドに誘導化し、そしてＱＣ）＋３シグナルの積分を使
って１Ｈ−＼Ｍ、Ｒ（３００！、１Ｈｚ）により分析す
る：　　（２Ｒ）−異性体２９３％（３，５１ｐｐｍ）
　。

（２Ｓ）−異性体く７％（３，３７ｐｐｍ）１Ｎ塩酸３
−中側６に記載の（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−
５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルｔｏｏ　
ｍｇの溶液を浴温１００℃で４．５時間加熱する。その
溶液を蒸発により濃縮し、そして残渣を高真空下６０°
で３０分間乾燥する。

残渣を１５−のエタノールに溶かし、そこにプロピレン
オキシド４ｍｌを添加する。濾過および真空デシケータ
−中ＰｚＯｓ／ＫＯＨ上での濾過残渣の乾燥により６２
■の酸を得る。

エナンチオマー純度の測定のために、試料を（Ｒ）−（
＋）−メトキシドリフルオロフェニル酢酸クロライドで
アミドに誘導化し、そして’ＩＩ−ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ）により分析する。ＯＣＲ３シグナルの積分値：　　
（２Ｒ）−エナンチオマ−（３，２５ｐｐｍ）　２９５
％および（２Ｓ）−エナンチオマー（３，１８ｐｐｍ）
く５％ Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ３−ペンテ
ン酸エチルエステル１２ｇを７０ｍＺの水中で還流下１
９時間攪拌する。その反応混合物を室温までゆっくり冷
却し、水浴中で１時間攪拌し、濾過し、そして冷水で洗
う。このようにして、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５
−ホスホノ−３−ペンテン酸が一水和物、鶴、ｐ、　１
６３°　（分解）、の形において得られる。

例１２：　　Ｅ−２ジメチルアミノ−４−メチル−５Ｅ
−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテ
ン酸エチルエステル３．５６ｇ、９８％ギ８４５−およ
び３７％ホルムアルデヒド水溶液３０−の混合物を浴温
１０５°で３０分間攪拌する。

次いでその混合物を真空中蒸発により濃縮して乾固する
。残渣を１β・の水に取り出し、全体を再び真空中蒸発
により濃縮する。この操作をさらに２回繰り返す。固体
残渣を水８０−と共に攪拌する。

１時間後、厚いフィルターを通して不溶物を分離して水
で洗う。濾液および洗浄した水を真空中蒸発により濃縮
して乾固する。残渣を水１０〇−中に懸濁し、そしてＩ
Ｎ水酸化ナトリウム溶液３０−を添加した後、室温で２
日放置する。反応混合物を真空中の蒸発により約２５−
の残存量までａｍし、そしてイオン交換クロマトグラフ
ィー（［］ｏｗｅｘ５０Ｗｘ　８Ｈ２０）により精製す
る。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、真空中
の蒸発により濃縮し、そして水／エタノールから再結晶
する。このようにして、Ｅ−２−ジメチルアミノ−４−
メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸、ｍ、ｐ、　２
３９゜（分解）が得られる。

ステル ８Ｎ塩酸／エタノール溶液３０−をＥ−２−ジメチルア
ミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸１．
１９　ｇに添加し、混合物を４０°で２４時間攪拌する
。その反応混合物を真空中の蒸発により濃縮する。精製
エタノール３０−の添加の後、その混合物を再び蒸発に
より濃縮すると赤色のオイル１．１９　ｇを与え、それ
を熱イソプロパツールに溶解する。それを冷却すると、
Ｅ−２−ジメチルアミノ−４−メチル−５−ホスホノ−
３−ペンテン酸エチルテステル塩酸塩、ｍ、ｐ、　２０
３”（分解）が得られる。

ｌ　　Ｅ−２−ベンジルアミノ−４−メチル−ステル 氷酢酸１６ｍ７、酢酸ナトリウム（無水）５．９０ｇお
よびベンズアルデヒド１２．２＋ｎｊを水４８−および
エタノール４８ｍｆ中のＥ−２−アミノ−４−メチル−
５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル５．６９
ｇの溶液に添加する。氷／塩化ナトリウムで強力に冷却
しながら、水素化ホウ素ナトリウム１５．７０　ｇを約
７０に分割して１時間以内で添加する。約３０分後、添
加が半分終わったら、ベンズアルデヒド４ｍ７を添加す
る。反応混合物の温度は０−１０°に保たれている。添
加が完了したら、反応を完全にするために０°で１時間
混合物を攪拌し、次いでＩＮ塩酸をコンゴーレッド（Ｃ
ｏｎｇ。

ｒｅｄ）への酸性反応が起こるまで滴加する。不溶性の
塩を濾別し、水で洗う。濾液を真空中の蒸発により濃縮
して乾固し、そしてその残渣をエタノールの添加の後さ
らに２回濃縮する。ついで残渣をエタノール１５０−と
共に攪拌し、そして不溶物を吸引で濾別し、エタノール
で洗う。その濾液にプロピレンオキシド２５−を加え、
そしてその混合物を２時間攪拌する。析出する物質（主
として遊離体）を濾別する。母液を蒸発により濃縮乾固
し、酢酸エチル３５０−と共に攪拌する。吸引での濾過
の後に得られる結晶性の粗生成物をエタノールから再結
晶する。このようにして、Ｅ−２−ベンジルアミノ−４
−メチ・ルー５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエス
テル、ｍ、ｐ、１９２°　（分解）が得られる。

水６−’中Ｅ−２−ベンジルアミノ−４−メチル−５−
ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル１．００ｇの
溶液を還流下２０時間攪拌する。その反応混合物を真空
中蒸発により濃縮し乾固する。残渣にエタノールを加え
、その混合物を再び蒸発により濃縮する。この操作をさ
らに２回繰り返す。

その残渣を沸騰メタノール中に溶解する。冷却の後、結
晶のＥ−２−ベンジルアミノ−４−メチル−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸、ｍ、ｐ、　１５０゜（分解）が得
られる。

ルエステル 酢酸ナトリウム（無水）６．６４ｇおよびアセトン１８
ｍ１を水５４Ｉｎ！および氷酢酸１８！ｄ中Ｅ−２−ア
ミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチ
ルエステル６、４０　ｇの溶液に添加する。氷／塩化ナ
トリウムで強力に冷却しながら、水素化ホウ素ナトリウ
ム１７．６７　ｇを約７０に分割して９０分以内に添加
し、２０分後および５０分後にアセトン１８ＩＩｌ’を
添加する。添加が完了した時、反応を完全にするために
濃厚な白色懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、次いでＩＮ
塩酸をＣｏｎｇｏ　ｒｅｄへの酸性反応が起こるまで滴
加する。生じた透明な溶液を真空中蒸発により濃縮し、
そしてその残渣をエタノールの添加の後さらに２回蒸発
により′ａ縮する。次いで残渣をエタノール２００−と
共に室温で攪拌し、不溶物を濾別し、そしてエタノール
で洗う。濾液を真空中蒸発により濃縮し、そして残渣を
インプロパツールから再結晶する。このようにして、Ｅ
−２−イソプロピルアミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸エチルエステル塩酸塩、ｍ、ｐ、　２
０３−２０５°　（分解）、が得られる。

水７−中Ｅ−２−イソプロピルアミノ−４−メチル−５
−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル塩酸塩１．
２０　ｇの溶液を還流下２０時間攪拌する。反応混合物
を真空中蒸発により濃縮し乾固する。その残渣にエタノ
ールを加え、混合物を再び蒸発によりａ縮する。この操
作をさらに２回繰り返す。その残渣をエタノール２５−
中に溶解し、攪拌しながらそこに全体で５−のプロピレ
ンオキシドを滴加し、そして全体を蒸発により濃縮し乾
固する。その残渣を水１７に溶かし、溶液が濁るまでエ
タノールを添加する。反応を完全にするために、その溶
液を室温で４時間攪拌する。その間に結晶化がゆっくり
起こる。生成物を濾別し、エタノールおよびエーテルで
洗い、そして高真空下１００°Ｃで乾燥する。このよう
にして、Ｅ−２−イソプロピルアミノ−４−メチル−５
−ホスホノ−３−ペンテン酸、ｍ、ｐ、　２２５−２２
７°　（分解）、が得られる。

ａ）２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルアミノ）−３−ヒ
ドロキシ−４−メチル−４−ペンテン酸エチルエステル
（上） 例１に従って調製した５−（２−プロペニル）＝２−オ
キサゾリン−４−カルボン酸エチルエステル２０．６０
　ｇをアルゴン下で無水ジクロロメタン２００　ｍｌ中
に溶解する。次いで無水ジクロロメタン２０〇−中のト
リメチルオキソニウム１６．６０　ｇの懸濁液を１５°
で滴加する。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、次い
で水１５０　ｒｎｌおよび飽和炭酸水素カリウム４５＋
ｎｊをゆっくり加えてｐＨを７にする。有機相を分離し
、水で２回飽和食塩水で１回洗い、そして硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。ジクロロメタンを留去した後、残渣を
バルブ管においてす、ｐ、　１２０−１３０°／１３　
Ｐａ、で蒸溜する。このようにして、２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−ホルミルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル
−４−ペンテン酸エチルエステルが淡黄色ハチミツ状の
形において得られる。ＩＲ（ＣＨ，Ｃｈ）　：３５５０
（ＯＨ）　；１７４０　ＣＣＣＪＬ　、２．チル）；１
６７５　（Ｃｏアミド） ｂ）Ｅ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルアミノ）＝４
−メチル−５−ジイソプロピル−ホスホノ−３−ペンテ
ン酸エチルエステル（２）臭化チオニル７．７０ｍＺを
１，２−ジクロロエタン２４８−中の２−（Ｎ−メチル
ホルミルアミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−
ペンテン酸エチルエステル１７．８０　ｇの溶液へアル
ゴン下２０°Ｃで滴加する。その混合物を室温で２時間
撹拌する。次いで僅かに冷却しながら（２０°Ｃ）水１
５０　ｍ７を滴加する。反応を完全にするため二相の混
合物をさらに２０分間徹底的に攪拌する。有機相を分別
し、水／氷で２回、氷／飽和炭酸水素カリウムで１回そ
して氷／飽和食塩水で１回洗う。硫酸ナトリウム上での
乾燥および真空中３５℃での蒸発による１、２−ジクロ
ロエタンの除去の後に得られる中間体へ、亜リン酸トリ
イソプロピル６６−を室温で添加し、そしてその混合物
を減圧下（約１３ｋＰａ）７５℃で１７時間攪拌する。

次いで過剰の亜リン酸トリイソプロピルおよび他の揮発
性副生成物を高真空下留去する。カラムクロマトグラフ
ィー（ンリカゲノベ酢酸エチル）による精製；ま、Ｅ−
２−（Ｎ−メチルホルミルアミノ）−４−メチル−５−
ジイソプロピル−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエス
テルを淡黄色ハチミツ状；　ＩＲ（Ｃ１４２ＣＩ２）　
：１７４０　（ＣＯＯＨテル）；　１６７０（Ｃｏアミ
ド）；　１２３５（Ｐ＝Ｏ）；９８０−１０１０　（Ｐ
−０−Ｃ）の形において与える。’Ｈ−Ｎ！、！Ｒスペ
クトルによれば、化合物は２つの回転体の混合物である
。

ｃ）Ｅ−２−メチルアミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸（３） トリメチルブロモシラン２０−を無水ジクロロメタン４
〇−中のＥ−２−（Ｎ−メチルホルミルアミノ）−４−
メチル−５−ジイソプロピル−ホスホノ−３−ペンテン
酸エチルエステル９．５ｇの溶液にアルゴン下２０°Ｃ
で１０分以内に滴加する。

室温で２０時間攪拌したのち、エタノール３７ｍ１を１
５分以内に滴加し、そして全体をさらに２０時間攪拌す
る。次いで透明な反応液を真空中の蒸発により濃縮し乾
固する。残渣を各場合３０艷のトルエンの添加の後だ２
回さらに蒸発により濃縮する。生じたオイルに２Ｎ塩酸
１２８　ｍＺを加え、そしてその混合物を浴温８５°Ｃ
で１６時間攪拌する。

その反応混合物を真空中蒸発により濃縮する。エタノー
ル／トルエン１：１の添加の後の２回の蒸発による濃縮
は油状残留物を与え、それをエタノール５１＋ｎ７に溶
かし、そしてそこへエタノール５１−中のプロピレンオ
キシド５１−の溶液を滴加する。結晶形において得られ
た生成物を２時間後濾別し、水／エタノールから再結晶
する。この様にして、Ｅ−２−メチルアミノ−４−メチ
ル５−ホスホノ−３−ペンテン酸、ｍ、ｐ、２３９°（
分解）が得られる。

例１９：　　下記もまた、例１−３または６および９に
記載したのと同様にして調製することができる。

Ｅ−２−アミノ−５−ホスフィノ−３−ペンテン酸エチ
ルエステル、僧、ｐ、　１７２−１７３°　；Ｅ−２−
アミノ−５−ホスフィノ−３−ペンテン酸ブチルエステ
ル、ｍ、ｐ、　１６０−１６１°　；Ｅ−２−アミノ−
５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル、ｍ、ｐ
、　１６７−１６８＠；Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸ブチルエステル、ｍ、ｐ、　１６０−
１６１°　：Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸オクチルエステル、ｍ、ｐ、　１６１−１６２°
　：Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸プ
ロピルエステル、ｍ、ｐ、　１６１−１６２°　；Ｅ−
２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸ペンチルエ
ステル、ｍ、ｐ、　１６０−１６１°　；Ｅ−２−アミ
ノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸イソブチルエステル
、ｍ、ｐ、　１６３−１６４°　；Ｅ−２−アミノ−５
−ホスホノ−３−ペンテン酸ｓｅｃ、−ブチルエステノ
ペｍ、ｐ、　１６９−１７０＠：Ｅ−２−アミノ−４−
メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸メチルエステル
、ｍ、Ｉ］、　１９３−１９４゜〔水／アセトン（９：
１）　］　　； ］Ｅ−２−アミノー４−メチルー５ホスホノ−３−ペン
テン酸ｎ−プロビルエステノペｍ、Ｉ］、　１８４−１
８５°、（水） Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸ｎ−ブチルエステル、ｍ、Ｉ）、　　１８６−１
８７°、〔水／アセトン（２：１）　Ｅ　　；Ｅ−２−
アミン−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸イ
ンブチルエステノヘｍ、ｐ、　１８１−１８２’、〔水
／アセトン（９：１）　〕；〕Ｅ−２−アミノー４−メ
チルー５ホスホノ−３−ペンテン酸ｎ−ペンチルエステ
ル、ｍ、！］、　２０７−２０８°　： Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸ｎ−ヘキシルエステル、ｍ、ｐ、　２０７−２０
８°　； Ｅ−２−アミノ−７−ホスホノ−４−ヘプテン酸ブチル
エステル、ｍ、ｐ、　１８６°　；Ｅ−２−アミノ−５
−ホスホノ−４−ペンテン酸メチルエステル、ｍ、ｐ、
　２１９−２２０’、　；Ｅ−２−アミノ−５−ホスホ
ノ−４−ペンテン酸エチルエステル、ｍ、ｐ、　２３４
＠；Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−４−ペンテン酸ブ
チルエステル、ｍ、ｐ、　２３９°　；Ｅ−’２−アミ
ノーら一ホスホノー４−ペンテン酸オクチルエステル、
ｍ、ｐ、　２３６°　；Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ
−４−ペンテン酸２−ヒドロキシエチルエステル、ｍ、
ｐ、　１９７゜■粒土　下記もまた、例４．１１．１２
．１７および１８または５，７，８．９および１０に記
載したのと同様にして調製することができる。

Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−４−ペンテン酸、ｍ、
ｐ、　２１９−２２０°　； Ｅ−２−アミノ−５−メチルホスホニル−４−ペンテン
酸、ｍ、ｐ、　２２２°　； Ｅ−２−アミノ−５−ブチルホスホニル−４−ペンテン
酸、ｍ、ｐ、２３２−２３３°　；Ｅ−２−アミノ−５
−オクチルホスホニル−４−ペンテン酸、ｍ、ｐ、　２
２１−２２３°　：Ｅ−２−アミノ−５−ドデシルホス
ホニル−４−ペンテン酸、ｍ、Ｉ）、　２１１＠；Ｅ−
２−アミノ−６−ホスホノ−４−ヘキセン酸、ｍ、ｐ、
　２４４−２４６”　　；Ｅ−２−アミノ−６−メチル
ホスホニル−４−ヘキセン酸、ｍ、ｐ、　１４５−１５
０°　；Ｅ−２−アミノ−６−ブチルホスホニル−４＝
ヘキセン酸、ｍ、ｐ、　２１６’　　；Ｅ−２−アミノ
−６−オクチルホスホニル−４−ヘキセン酸、ｍ、ｐ、
　２０９−２１０°　；Ｅ−２−アミノ−６−ドデシル
ホスホニル−４−ヘキセン酸、ｍ、ｐ、　１９７−２０
０°　：Ｅ−２−アミノ−７−ホスホノ−４−ヘキセン
酸、ｍ、Ｉ］、　１２５°　（分解）：（２Ｒ）　−Ｅ
−２−アミノ−４−フルオロ−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸。

〔α）　、　＝−４４，８°（ｃ＝Ｑ、”ｉ；Ｈ，０）
　；”Ｃ−ＮＭＲ−スペク）　ル（７５ＭＨｚ、　ＬＯ
）　：　　１７２．７（ＣＯＯＨ）　；　１６１．５（
ｄｘｄ、　ｊ＝２６３＋１２：Ｃ，）；　１００．９（
ｔｇ・１１：Ｃ，）　；４９．５（Ｃ，）；　３３．５
（ｄｘｄ、　Ｊ＝１２８”２６：Ｃｓ）　：Ｅ−２−ア
ミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸、非結晶質白色粉
末、 ’Ｉｔ−：＜！、ｌＦｌ　（［）２［１）　：２．３９
　（ｄｄ、　２Ｈ，Ｃ（５）　−）１）　；４．２７　
（ｄ、　１）１．　Ｃ（２）−Ｈ）　；５．５３（ｍ、
　ＬＨ，Ｃ（３）−Ｈ）　；５．８７（ｍ、　ＬＨ，Ｃ
（４）−Ｈ）　；　：ｒ−タノール／水から再結晶後の
ｍ、ｐ、　１９１−１９２°　：Ｅ−２−アミノ−４−
メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸、 ’ＨＮ＞、ＩＲ（Ｄ２１１Ｌ　１，７３（ｓ、３）１．
１：、Ｌ）；　４．５５（ｓ、ＩＨ。

Ｃ（２）　−Ｈ）　； Ｅ−２−アミノ−５−メチルホスホニル−３＝ペンテン
酸、非結晶質白色粉末、 Ｈ−Ｎ！、ＩＲ（０２０）　：　２．５５（ｄｄ、　２
Ｈ，Ｃ（５）−１ｔ）　；　４．３８（ｄ、　ＬＨ。

Ｃ（２）−）１）　；　５．６４（ｍ、　１１（、Ｃ（
３）−）１）　；　５．９１　（ｍ、　ＩＨ，Ｃ（４）
　−Ｈ）　；Ｅ−２−アミノ−５−ホスフィノ−３−ペ
ンテン酸、ｍ、Ｉ）、　　１３９−１４０°　；Ｅ−２
−アミノ−４−メチル−５−ホスフィノ−３−ペンテン
酸、ｍ、ｐ、　　１７６−１７７°　；（２Ｓ）−Ｅ−
２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン
酸、ｍ、ｐ、　１９６°。

〔α）ｏ　　　＝＋９７．１±１．９°　（ｃ＝ｏ、５
；　水）；（２Ｒ）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５
−ホスホノ−３−ペンテン酸、ｍ、ｐ、　１９４°。

〔α〕。　＝−９６，７±１．２°（ｃ＝ｏ、８；水）
；Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−メチルホスホニル
−３−ペンテン酸、 Ｉｔ−ＮＭＲ（ＤｔＯ）　：１．２０（ｄ、“３Ｈ，Ｃ
Ｉ＋３−Ｐ）　：１．７５　（ｄ、　３１Ｌ　ＣＨ３）
　；２．４５（ｄ、２Ｈ，Ｃ（５）−１ｔ）；　４．５
０（ｄ、ＬＨ，Ｃ（２）−ｆｌ）；　５．１５（ｍ。

ＩＨ，Ｃ（３）−１１）　； Ｅ−２−アミノ−２−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸、ｍ、ｐ、　２２５−２２６°　（水から）；Ｅ
−２−アミノ−３−メチル−５−ホスホノ３−ペンテン
酸、白色粉末、ｍ、ｐ、　１６８’’ＩＩ−ＮＭＲ（Ｄ
ｚＯ）　：　１．５０（ｄ、３Ｈ，Ｃｌ５）　：　２．
４（ｍ、２１［、ＣＨｚ）　；４．３０（Ｓ、ＬＨ，Ｃ
（２）−１ｔ）；　５．６０（ｍ、ＬＨ，Ｃ（４）−Ｈ
）　；Ｅ−２−アミノ−５−メチル−５−ホスホノ３−
ペンテン酸、非結晶質白色固体、 ’Ｉｆ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）：　１．０５（ｄｄ、３１１
．Ｃｌ１ｚ）　；　２．４５（ｍ、ｉｌｌ、Ｃ（５）Ｉ
Ｉ）；　４．３３（ｄ、２１ｔ、Ｃ（２）−Ｉｔ）；　
５．５及び５−９（２５−９（２゜Ｃ（３）−Ｈ及びＣ
（４）−Ｈ）； Ｅ−２−アミノ−４−エチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸、ｍ、ｐ、　１７６°　；Ｅ−２−アミノ−４−
プロピル−５−ホスホノ３−ペンテン酸、ｍ、ｐ、　１
９３°　；Ｅ−２−アミノ−４−ブチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸、ｍ、ｐ、　１８６−１８７°　；Ｅ
−２−アミノ−４−イソプロピル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸、ｍ、ｐ、　２０１°　；Ｅ−２−アミノ−
４−ｔｅｒｔ、−ブチル−５−ホスホノ−３−ペンテン
酸、ｍ、ｐ、　２５２−２５３゜’ＩＩ−ＮＭＲ（Ｄｚ
Ｏ）　：　　０．９５（Ｓ、９８．　（Ｃ１１３）３Ｃ
）　；Ｚ−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ、−ブチル−５−
ホスホノ−３−ペンテン酸、 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）：　１．０８（ｓ、９Ｈ，（Ｃ
Ｈ３）３Ｃ）；　２．４５（ｍ、２１１゜ＣＨｚ）；　
４．９５（ｄ、ＬＨ，Ｃ（２）−Ｈ）；　５．２０（ｍ
、ＩＨ，Ｃ（３）−ＨＨＥ−２−アミノ−４−ベンジル
−５−ホスホノ３−ペンテン酸、無色針状晶、ｍ、ｐ、
　１９６−１９８°；Ｅ−２−アミノ−４−フェニル−
５−ホスホノ−３−ペンテン酸、無色針状晶、ｍ、ｐ、
　２３０−２３３°；副生成物としてのＥ−２−アミノ
−４−メチル−５−メチルホスホノ−３−ペンテン酸、
ｍ、Ｉ）、　１４９−１５０゜ ５０−の８Ｎ塩化水素／エタ／−ルを１．２０　ｇのＥ
−２−メチルアミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸°に添加し、そしてその混合物を４０℃で２
５時間攪拌する。反応混合物を真空中蒸発により濃縮し
乾固するつエタノール／トルエン１：１の添加の後の蒸
発による２回の濃縮は油状の残渣を与え、それをエタノ
ール５社中に溶解し、そしてそこへエタノール５−中の
プロピレンオキシド５−の溶液を滴加する。結晶形にお
いて得られた生成物を２時間後濾別し、そしてエタノー
ルおよびエーテルで洗う。高真空下乾燥した後、（８０
°、４時間）Ｅ−２−メチルアミノ−４−メチル−５−
ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル、ｍ、ｐ、　
２３５−２４０°　（分解）が得られる。

例２２：　　各々、例６の活性成分１０ｍｇを含み下記
の組成を有する１０００カプセルの調製：Ｅ−２−アミ
ノ−６−ホスホノ−４−ヘキセン酸　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１０．０　ｇラクト・
−ス　　　　　　　　　　　　　２０？、　Ｏｇ改質ス
ターチ　　　　　　　　　　　　８０．０　ｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　３．０ｇ方法；全での
粉末成分をメツシュ径０．６ｍ口を有するふるいに通す
。次いで活性成分を適当なミキサー中に入れ、最初にス
テアリン酸マグネシウムと、次にラクトールおよびスタ
ーチと均一な混合物が得られるまで混合する。カプセル
注入機を使って、この混合物３００　ｍｇをＮｏ、　２
のゼラチンカプセルに各々充填する。

例１−２０において記載した他の開示された化合物のう
ちの一つを１０−２００　ｍｇ含むカプセルは同様にし
て調製される。

例２３：　　各々、例６の活性成分１０ｍｇを含み下記
の組成を有する１０．０００個の錠剤の調製：Ｅ−２−
アミノ−６−ホスホノ−４−ヘキセン酸　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００　ｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　２５３５．００　
ｇコーンスターチ　　　　　　　　　　１２５．００　
ｇポリエチレングリコール６０００　　　１５０．００
　ｇステアリン酸マグ・ネシウム　　　　　　４０．０
０　ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　　　十分量方
法：全での粉末成分をメツシュ径０．６鮒を有するふる
いに通す。次いで活性成分を適当なミキサー中でラクト
ース、ステアリン酸マグネシウムおよび半分のスターチ
と混合する。あと半分のスターチは水６５−に懸濁し、
そしてその懸濁液を水２６〇−中のポリエチレングリコ
ールの沸謄溶液へ添加する。必要であればさらに水を加
えながら、生じたペーストを前記粉体に添加しその混合
物を顆粒にする。その顆粒を３５℃で一晩乾燥し、メツ
シュ径１．２　ｍｍを有するふるいに強引に通し、そし
て圧縮してとぎれた溝を有する錠剤を作る。

例１−２０において記載した他の開示された化合物のう
ちの一つを１０−２００ｍｇ含む錠剤は同様にして調製
される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、アルキル又はヒドロキシで
   あり、Ｒ＿２は水素原子、アルキル、ハロアルキル、ヒ
   ドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、アリール
   低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲンまたはアリー
   ルであり、Ｒ＿３は水素原子、アルキルまたはアリール
   であり、Ｒ＿４は水素原子またはアルキルであり、Ｒ＿
   ５は非置換のカルボキシまたはエステル化もしくはアミ
   ド化カルボキシであり、Ｒ＿６は非置換のアミノ基また
   はアルキル置換もしくはアリール化アルキル置換のアミ
   ノ基であり、Ａは１〜３個の炭素原子（Ｃ原子）を有す
   る非置換のまたはアルキル置換のα，ω−アルキレンで
   あるかあるいは直接結合であり、そしてＢはメチレンま
   たは直接結合であり、但し、Ｂが直接結合である時には
   Ａは１〜３個のＣ原子を有する非置換のまたはアルキル
   置換のα，ω−アルキレンである〕の不飽和アミノ酸化
   合物の製造方法であって、式II、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｚ＿１は遊離のまたは保護されたヒドロキシで
   あり、Ｚ＿２はＲ＿１基または保護されたヒドロキシで
   あり、Ｚ＿５はＲ＿５基または保護されたカルボキシ基
   であり、Ｚ＿６は保護されたＲ＿６基であり、そしてＲ
   ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ａお
   よびＢは前記で定義されたのと同じである）の化合物に
   おける保護された基Ｚ＿６並びに、適用できる場合には
   、Ｚ＿１、Ｚ＿２および／Ｚ＿５を、トリ低級アルキル
   ハロシランで処理することにより遊離せしめそして、所
   望であれば、生成した化合物を式 I の別の化合物へ転
   換し、生成した光学異性体混合物をその成分へ分割しそ
   して所望の異性体を分離し、そして／または生成した遊
   離化合物を塩へ転換し、または生成した塩を遊離化合物
   へ転換する、ことを特徴とする方法。 ２、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ａおよ
   びＢが請求項１において定義されたと同じであり、そし
   てＲ＿５がエステル化またはアミド化カルボキシである
   、式 I の化合物およびそれの塩の製造方法であって、
   式III、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、ＡおよびＢは式 I
   において定義されたと同じであり、Ｚ＿５はＲ＿５の意
   味を有し、Ｚ＿６は保護されたアミノであり、そしてＸ
   は反応性エステル化ヒドロキシである）の化合物と式I
   V、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｚ＿１は遊離のまたは保護されたヒドロキシで
   あり、Ｚ＿２はＲ＿１の意味を有するかまたは保護され
   たヒドロキシであり、そしてＲはエーテル化している基
   である）の化合物と反応せしめ；トリメチルブロモシラ
   ンで処理することにより、生成した中間体におけるＲ＿
   ５を残したままで保護された基Ｚ＿６並びに適用できる
   場合にはＺ＿１および／またはＺ＿２を遊離せしめ、そ
   して；所望であれば、生成する式 I の化合物を塩へ転
   換するかまたは生成する塩を式 I の別の塩もしくは遊
   離化合物へ転換し、そして／または所望であれば、生成
   する式 I の化合物またはそれらの塩の立体異性体混合
   物から１つの光学異性体を分離することを特徴とする、
   請求項１に記載の方法。 ３、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿６、Ａおよ
   びＢが請求項１において定義されたと同じでありそして
   Ｒ＿５がカルボキシである式 I の化合物およびそれら
   の塩の製造方法であって、Ｚ＿１が遊離のまたは保護さ
   れたカルボキシであり、Ｚ＿２がＲ＿１基または保護さ
   れたヒドロキシであり、Ｚ＿５が遊離のまたは保護され
   たカルボキシであり、Ｚ＿６が保護されたＲ＿６基であ
   りそしてＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿６、Ａ
   およびＢが前記に定義されたと同じである式 I の化合
   物における保護された基Ｚ＿６並びに適用できる場合に
   はＺ＿１、Ｚ＿２および／又はＺ＿５をトリ−低級アル
   キルハロシランで処理することにより遊離せしめ、そし
   て所望であれば、Ｒ＿５がエステル化カルボキシである
   本法に従って得られた化合物においてそのエステル化カ
   ルボキシ基をカルボキシに転換するかまたは本方法に従
   って得られたＲ＿５がカルボキシである化合物において
   そのカルボキシ基をエステル化カルボキシに転換しそし
   て／または所望であれば、生成する式 I の化合物を塩
   に転換するかまたは生成する塩を式 I の別の塩または
   遊離化合物へ転換しそして／または、所望であれば生成
   する式 I の化合物のまたはそれらの塩の立体異性体型
   の混合物から光学異性体を単離する；ことを特徴とする
   、請求項１に記載の方法。 ４、保護されたヒドロキシＺ＿１および／またはＺ＿２
   が、脂肪族アルコールによりエーテル化されたヒドロキ
   シ、例えば低級アルコールにより、低級アルケノールに
   よりまたは低級アルキノールにより（これらのそれぞれ
   は置換されていないか、あるいはハロゲンにより、また
   はα位より高位においてヒドロキシにより、オキソ、低
   級アルコキシ、低級アルカノイルオキシおよび／又はモ
   ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、特に低級アルコ
   キシにより置換されている）エーテル化されたヒドロキ
   シである式 I の化合物を出発物質として使用すること
   を特徴とする、請求項２に記載の方法。 ５、保護された基Ｚ＿６がアシルアミノ基または低級ア
   ルキルによりもしくはフェニル低級アルキルによりＮ−
   置換されたアシルアミノ基である式IIまたはIIIの化合
   物を出発物質として使用することを特徴とする、請求項
   １〜４のいずれか一項に記載の方法。 ６、保護された基Ｚ＿６が１または２位において置換さ
   れているかまたは置換されていない低級アルコキシカル
   ボニルアミノ、特にｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルア
   ミノである式IIまたはIIIの化合物を出発物質として使
   用することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項
   に記載の方法。 ７、保護された基Ｚ＿６が低級アルカノイルアミノ基、
   または低級アルキルによりもしくはフェニル低級アルキ
   ルによりＮ−置換された低級アルカノイルアミノ基、特
   にホルミルアミノである式IIまたはIIIの化合物を出発
   物質として使用することを特徴とする、請求項１〜５の
   いずれか一項に記載の方法。 ８、使用するトリ低級アルキルハロシランが、トリ低級
   アルキルクロロシラン、トリ低級アルキルヨードシラン
   またはトリ低級ブロモシラン、特にトリメチルブロモシ
   ランであり；そして、保護された基Ｚ＿６並びに、適用
   できる場合には、Ｚ＿１、Ｚ＿２および／またはＺ＿３
   を溶媒または希釈剤としてのハロゲン化炭化水素、例え
   ば脂肪族ハロゲン化炭化水素、特にジクロロメタン、中
   で遊離せしめ；そして、ハロゲン化水素吸収物質、例え
   ば低級アルカノールと混合したエポキシ低級アルカンを
   添加することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一
   項に記載の方法。 ９、式 I ａ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、アルキルまたはヒドロキシ
   であり、Ｒ＿２は水素原子、アルキル、ハロアルキル、
   ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、アリー
   ル低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲンまたはアリ
   ールであり、Ｒ＿３は水素原子、アルキルまたはアリー
   ルであり、Ｒ＿４は水素原子またはアルキルであり、Ｒ
   ＿５はカルボキシであり、Ｒ＿６はアルキルによりもし
   くはアリル化アルキルにより置換されたアミノ基または
   非置換のアミノ基であり、Ａは１〜３個の炭素原子（Ｃ
   原子）を有する非置換のまたはアルキル置換のα，ω−
   アルキレンであるかあるいは直接結合であり、そしてＢ
   はメチレンまたは直接結合であり、但し、Ｂが直接結合
   の時にはＡは１〜３個の炭素原子を有する非置換のまた
   はアルキル置換のα，ω−アルキレンである〕の不飽和
   アミノ酸およびそれらの塩の製造方法であって、式 I
   ｂ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ｒ＿５′はエステル化カルボキシ、特に低級ア
   ルコキシカルボニル基である）の化合物を酸または塩基
   の添加なしに水中で加水分解することを特徴とする方法
   。 １０、Ｒ＿１が水素原子、低級アルキルまたはヒドロキ
   シであり、Ｒ＿２が水素原子または低級アルキルであり
   、Ｒ＿３およびＲ＿４が水素原子であり、Ｒ＿５が低級
   アルコキシカルボニルであり、Ｒ＿６がアミノであり、
   Ａが１〜３個の炭素原子を有するα，ω−アルキレンを
   表し、そしてＢが直接結合を表わす式 I の化合物また
   はそれらの医薬として許容され得る塩を製造することを
   特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法
   。 １１、Ｒ＿１がヒドロキシであり、Ｒ＿２がヒドロキシ
   または低級アルキルであり、Ｒ＿３およびＲ＿４が水素
   原子であり、Ｒ＿５が低級アルコキシカルボニルまたは
   カルボキシであり、Ｒ＿６がアミノであり、Ａがメチレ
   ンでありそしてＢが直接結合である、式 I の化合物ま
   たはそれらの医薬として許容され得る塩を製造すること
   を特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方
   法。 １２、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３
   −ペンテン酸エチルエステルまたはＥ−２−アミノ−４
   −メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸またはそれら
   の医薬として許容され得る塩を製造することを特徴とす
   る、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。 １３、Ｅ−２−アミノ−４−ホスホノメチル−３，６−
   ヘプタジエン酸およびそれらの医薬として許容され得る
   塩の製造方法であって、Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−
   ジエチルホスホノメチル−３，６−ヘプタジエン酸メチ
   ルエステルをジクロロメタン中でトリメチルヨードシラ
   ンと反応せしめそしてその一次生成物を塩酸で処理する
   ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。 １４、（２Ｒ）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホ
   スホノ−３−ペンテン酸、（２Ｒ）−Ｅ−２−アミノ−
   ４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエス
   テル、（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−７−ホスホ
   ノ−３−ヘプテン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチ
   ル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル、Ｅ
   −２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテ
   ン酸メチルエステル、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５
   −ホスホノ−３−ペンテン酸ｎ−プロピルエステル、Ｅ
   −２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテ
   ン酸ｎ−ブチルエステル、Ｅ−２−アミノ−４−メチル
   −５−ホスホノ−３−ペンテン酸イソブチルエステル、
   Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
   テン酸ｎ−ペンチルエステル、Ｅ−２−アミノ−４−メ
   チル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸ｎ−ヘキシルエス
   テルまたは各場合においてそれらの医薬として許容され
   得る塩を製造することを特徴とする、請求項１〜９のい
   ずれか一項に記載の方法。 １５、（２Ｒ）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホ
   スホノ−３−ペンテン酸エチルエステルまたはそれらの
   医薬として許容され得る塩、並びに（２Ｒ）−Ｅ−２−
   アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エ
   チルエステルまたはそれらの医薬として許容され得る塩
   および典型的な製薬担体を含む医薬組成物。