JPH0541639B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0541639B2 JPH0541639B2 JP63044879A JP4487988A JPH0541639B2 JP H0541639 B2 JPH0541639 B2 JP H0541639B2 JP 63044879 A JP63044879 A JP 63044879A JP 4487988 A JP4487988 A JP 4487988A JP H0541639 B2 JPH0541639 B2 JP H0541639B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- lower alkyl
- group
- alkyl group
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明はアンジオテンシン変換酵素（ACE）
阻害作用に基づく降圧作用を有するインダン誘導
体およびその製造中間体の製造法に関する。 （従来の技術および発明が解決しようとする課
題） ACE阻害作用に基づく降圧作用を有する化合
物として、式 ［式中、R2は低級アルキル基（好ましくはメ
チル基）、R3はアラルキル基（好ましくはフエネ
チル基）およびR4は低級アルキル基（好ましく
はエチル基）を示す。（* 1）および（* 2）の不斉炭
素はともに(S)−配置であることが望ましい。］で
表わされるインダン誘導体およびその塩（好まし
くは塩酸塩）が知られている［特開昭57−77651
号公報；特開昭57−179141号公報；ケミカル・ア
ンド・フアーマシユーテイカル・ブレチン
（Chem.Pharm.Bull），34巻、2852頁（1986年）］。 特開昭57−77651号公報および特開昭57−
179141号公報には化合物（ａ）の代表的製造法
として以下の方法が記載されている。 ［式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示
す］ 上記方法においては、化合物（ａ）は通常２
種の立体異性体（＊ ２の不斉炭素）の混合物として
得られるため、所望の光学活性体を得るためには
光学分割などの手段を用いる必要がある。 ケミカル・アンド・フアーマシユーテイカル・
ブレチン、34巻、2852頁（1986年）には以下の方
法が記載されている。 上記方法は、化合物（）と（）をジエチル
ホスホロシアニデート（DEPC）の存在下で縮合
させる方法である。この方法は毒性の高いDEPC
を使用すること、DEPCの加水分解によつてシア
ン化水素が発生すること、および収率がそれ程高
くない（収率：68％）ことから、工業的製造法と
しては問題がある。 また、特開昭57−176941号公報には以下に示す
方法が記載されている。 上記反応は、アミド形成条件下に化合物（）
を、式（）で表わされる酸のアシル誘導体と反
応させて化合物（）を得る方法である。本方法
は式（）の化合物のアシル誘導体を経由しなけ
ればならないこと、および収率もそれ程高くない
（収率：69.7％）ことから、工業的製造法として
は問題がある。 （課題を解決するための手段） 本発明者らは化合物（ａ）の工業的製造法を
鋭意研究した結果、ペプチド合成の際のカルボキ
シル基を活性化するための混合酸無水物の原料と
して知られているジフエニルホスホロクロリデー
ト類［ケミユツシエ・ベリヒテ（Chem.Ber.）、
94巻、2644頁（1961年）］が高収率で式 ［式中、R1は低級アルキル基またはアラルキ
ル基を示す］で表わされる化合物と式 ［式中、R2は低級アルキル基を、R3はアラル
キル基を、R4は低級アルキル基を示す］で表わ
される化合物を直接縮合させ、式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる
化合物を生成させることを見い出した。 さらに驚くべきことに、化合物（XI）とジフエ
ニルホスホロクロリデート類を撹拌した後、化合
物（XII）を加えても高収率で化合物（）が得ら
れることを見い出した。この事実は、ジフエニル
ホスホロクロリデート類を縮合剤として使用する
縮合反応はケミユツシエ・ベリヒテ、94巻、2644
頁（1961年）に報告されているような式（）の
化合物の混合酸無水物を経由していないことを、
また、特開昭57−176941号公報に記載の式（）
の化合物のアシル誘導体を経由していないことを
示している。すなわち、本発明者らはジフエニル
ホスホロクロリデート類が新しいタイプの縮合剤
であることを見い出し、本発明を完成させるに至
つた。 すなわち、本発明は式（XI）で表わされる化合
物に式 ［式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素、低級アル
キル基、低級アルコキシ基またはハロゲンを示
す］で表わされるジフエニルホスホロクロリデー
ト類と式（XII）で表わされる化合物とを反応させ
ることを特徴とする式（）で表わされる化合物
の製造法、および上記方法で得られる式（）で
表わされる化合物を加水分解反応、脱離反応また
は接触還元反応に付すことを特徴とする式（
ａ）で表わされる化合物またはその塩の製造法を
提供するものである。 上記式に関し、R1，R2，R4，ＸおよびＹで示
される低級アルキル基としてはメチル、エチル、
プロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チルなどの炭素数１〜４程度のアルキル基があげ
られる。R2としてはメチル基が好ましく、また、
R4としてはエチル基が好ましい。 R1で示されるアラルキル基としてはベンジル、
フエネチル、ジフエニルメチルなどのフエニル−
低級（C1-4）アルキル基およびジフエニル−低級
（C1-4）アルキル基があげられる。該フエニル−
低級アルキル基およびジフエニル−抵級アルキル
基のフエニル部はたとえば低級（C1-4）アルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル）、低級
（C1-4）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ）、ハロゲン（例、
フツ素、塩素、臭素）などの置換基を１〜３個程
度有していてもよい。 R3で示されるアラルキル基としてはベンジル、
フエネチル、３−フエニルプロピルなどのフエニ
ル−低級（C1-4）アルキル基があげられ、なかで
もフエネチル基が好ましい。 ＸおよびＹで示される低級アルコキシ基として
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシなどの炭素数１〜４程度のアルコ
キシ基があげられる。 ＸおよびＹで示されるハロゲンとしてはたとえ
ばフツ素、塩素、臭素があげられる。 R1としてはtert−ブチル基またはベンジル基が
好ましく（さらに好ましくはベンジル基）、Ｘお
よびＹとしては水素が好ましい。化合物（XII）と
してはＮ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピル］−Ｌ−アラニンが好ましい。 上記化合物（XI）、（XII）および（）の反応
は通常溶媒中、塩基の存在下で行われる。用いら
れる塩基としては反応に関与しない第３級アミン
（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、
ジメチルアニリン、ピリジン，４−ジメチルアミ
ノピリジン）が好ましく、トリエチルアミンがさ
らに好ましい。溶媒としては反応に関与しないも
のであればいかなるものであつてもよいが、塩化
メチレン、酢酸エチル、クロロホルム、四塩化エ
タン、テトラヒドロフランなどの比較的低沸点の
有機溶媒が好ましい。また上記塩基を溶媒として
用いることもできる。反応温度は通常−20゜〜＋
50℃であり、好ましくは−5゜〜＋30℃である。化
合物（XI）、（）および塩基の使用量は特に制
限されないが、一般に化合物（XII）に対し、化合
物（XI）は1.0〜1.5当量を、化合物（）は1.0
〜2.0当量を、また塩基は１〜４当量を用いるこ
とが経済上効率的である。反応時間は特に限定さ
れないが、化合物（XI）および（XII）を化合物
（）の存在下に縮合させる場合には0.5〜５時
間であることが好ましい。 また、化合物（XI）と（）を塩基の存在
下、溶媒中で撹拌した後、化合物（XII）を該反応
混合物に添加してもよい。用いられる塩基、溶媒
の種類および量、および反応温度は前記と同様で
ある。化合物（XI）と（）の溶媒中での撹拌
時間は特に限定されないが、一般には１〜20時間
であることが好ましい。 反応混合物からの化合物（）の分離精製は通
常の手段（例、抽出、濃縮、カラムクロマトグラ
フイ）を用いて行うことができる。 化合物（XI）はたとえば、特開昭57−77651号
公報；特開昭57−179141号公報；ケミカル・アン
ド・フアーマシユーテイカル・ブレチン、34巻、
2852頁（1986年）に記載の方法により合成するこ
とができる。 化合物（XII）はたとえば、特開昭58−103364号
公報；特開昭61−178954号公報；ケミカル・アン
ド・フアーマシユーテイカル・ブレチン、34巻、
2852頁（1986年）に記載の方法により合成するこ
とができる。 化合物（）はたとえば、特開昭47−14127
号公報；特開昭47−16422号公報；特開昭48−
1001号公報に記載の方法により合成することがで
きる。また、塩基の存在下、オキシ塩化リンと、
オキシ塩化リンの約２倍モルのフエノール類
阻害作用に基づく降圧作用を有するインダン誘導
体およびその製造中間体の製造法に関する。 （従来の技術および発明が解決しようとする課
題） ACE阻害作用に基づく降圧作用を有する化合
物として、式 ［式中、R2は低級アルキル基（好ましくはメ
チル基）、R3はアラルキル基（好ましくはフエネ
チル基）およびR4は低級アルキル基（好ましく
はエチル基）を示す。（* 1）および（* 2）の不斉炭
素はともに(S)−配置であることが望ましい。］で
表わされるインダン誘導体およびその塩（好まし
くは塩酸塩）が知られている［特開昭57−77651
号公報；特開昭57−179141号公報；ケミカル・ア
ンド・フアーマシユーテイカル・ブレチン
（Chem.Pharm.Bull），34巻、2852頁（1986年）］。 特開昭57−77651号公報および特開昭57−
179141号公報には化合物（ａ）の代表的製造法
として以下の方法が記載されている。 ［式中、Ｒは水素または低級アルキル基を示
す］ 上記方法においては、化合物（ａ）は通常２
種の立体異性体（＊ ２の不斉炭素）の混合物として
得られるため、所望の光学活性体を得るためには
光学分割などの手段を用いる必要がある。 ケミカル・アンド・フアーマシユーテイカル・
ブレチン、34巻、2852頁（1986年）には以下の方
法が記載されている。 上記方法は、化合物（）と（）をジエチル
ホスホロシアニデート（DEPC）の存在下で縮合
させる方法である。この方法は毒性の高いDEPC
を使用すること、DEPCの加水分解によつてシア
ン化水素が発生すること、および収率がそれ程高
くない（収率：68％）ことから、工業的製造法と
しては問題がある。 また、特開昭57−176941号公報には以下に示す
方法が記載されている。 上記反応は、アミド形成条件下に化合物（）
を、式（）で表わされる酸のアシル誘導体と反
応させて化合物（）を得る方法である。本方法
は式（）の化合物のアシル誘導体を経由しなけ
ればならないこと、および収率もそれ程高くない
（収率：69.7％）ことから、工業的製造法として
は問題がある。 （課題を解決するための手段） 本発明者らは化合物（ａ）の工業的製造法を
鋭意研究した結果、ペプチド合成の際のカルボキ
シル基を活性化するための混合酸無水物の原料と
して知られているジフエニルホスホロクロリデー
ト類［ケミユツシエ・ベリヒテ（Chem.Ber.）、
94巻、2644頁（1961年）］が高収率で式 ［式中、R1は低級アルキル基またはアラルキ
ル基を示す］で表わされる化合物と式 ［式中、R2は低級アルキル基を、R3はアラル
キル基を、R4は低級アルキル基を示す］で表わ
される化合物を直接縮合させ、式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる
化合物を生成させることを見い出した。 さらに驚くべきことに、化合物（XI）とジフエ
ニルホスホロクロリデート類を撹拌した後、化合
物（XII）を加えても高収率で化合物（）が得ら
れることを見い出した。この事実は、ジフエニル
ホスホロクロリデート類を縮合剤として使用する
縮合反応はケミユツシエ・ベリヒテ、94巻、2644
頁（1961年）に報告されているような式（）の
化合物の混合酸無水物を経由していないことを、
また、特開昭57−176941号公報に記載の式（）
の化合物のアシル誘導体を経由していないことを
示している。すなわち、本発明者らはジフエニル
ホスホロクロリデート類が新しいタイプの縮合剤
であることを見い出し、本発明を完成させるに至
つた。 すなわち、本発明は式（XI）で表わされる化合
物に式 ［式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素、低級アル
キル基、低級アルコキシ基またはハロゲンを示
す］で表わされるジフエニルホスホロクロリデー
ト類と式（XII）で表わされる化合物とを反応させ
ることを特徴とする式（）で表わされる化合物
の製造法、および上記方法で得られる式（）で
表わされる化合物を加水分解反応、脱離反応また
は接触還元反応に付すことを特徴とする式（
ａ）で表わされる化合物またはその塩の製造法を
提供するものである。 上記式に関し、R1，R2，R4，ＸおよびＹで示
される低級アルキル基としてはメチル、エチル、
プロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チルなどの炭素数１〜４程度のアルキル基があげ
られる。R2としてはメチル基が好ましく、また、
R4としてはエチル基が好ましい。 R1で示されるアラルキル基としてはベンジル、
フエネチル、ジフエニルメチルなどのフエニル−
低級（C1-4）アルキル基およびジフエニル−低級
（C1-4）アルキル基があげられる。該フエニル−
低級アルキル基およびジフエニル−抵級アルキル
基のフエニル部はたとえば低級（C1-4）アルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル）、低級
（C1-4）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ）、ハロゲン（例、
フツ素、塩素、臭素）などの置換基を１〜３個程
度有していてもよい。 R3で示されるアラルキル基としてはベンジル、
フエネチル、３−フエニルプロピルなどのフエニ
ル−低級（C1-4）アルキル基があげられ、なかで
もフエネチル基が好ましい。 ＸおよびＹで示される低級アルコキシ基として
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシなどの炭素数１〜４程度のアルコ
キシ基があげられる。 ＸおよびＹで示されるハロゲンとしてはたとえ
ばフツ素、塩素、臭素があげられる。 R1としてはtert−ブチル基またはベンジル基が
好ましく（さらに好ましくはベンジル基）、Ｘお
よびＹとしては水素が好ましい。化合物（XII）と
してはＮ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピル］−Ｌ−アラニンが好ましい。 上記化合物（XI）、（XII）および（）の反応
は通常溶媒中、塩基の存在下で行われる。用いら
れる塩基としては反応に関与しない第３級アミン
（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、
ジメチルアニリン、ピリジン，４−ジメチルアミ
ノピリジン）が好ましく、トリエチルアミンがさ
らに好ましい。溶媒としては反応に関与しないも
のであればいかなるものであつてもよいが、塩化
メチレン、酢酸エチル、クロロホルム、四塩化エ
タン、テトラヒドロフランなどの比較的低沸点の
有機溶媒が好ましい。また上記塩基を溶媒として
用いることもできる。反応温度は通常−20゜〜＋
50℃であり、好ましくは−5゜〜＋30℃である。化
合物（XI）、（）および塩基の使用量は特に制
限されないが、一般に化合物（XII）に対し、化合
物（XI）は1.0〜1.5当量を、化合物（）は1.0
〜2.0当量を、また塩基は１〜４当量を用いるこ
とが経済上効率的である。反応時間は特に限定さ
れないが、化合物（XI）および（XII）を化合物
（）の存在下に縮合させる場合には0.5〜５時
間であることが好ましい。 また、化合物（XI）と（）を塩基の存在
下、溶媒中で撹拌した後、化合物（XII）を該反応
混合物に添加してもよい。用いられる塩基、溶媒
の種類および量、および反応温度は前記と同様で
ある。化合物（XI）と（）の溶媒中での撹拌
時間は特に限定されないが、一般には１〜20時間
であることが好ましい。 反応混合物からの化合物（）の分離精製は通
常の手段（例、抽出、濃縮、カラムクロマトグラ
フイ）を用いて行うことができる。 化合物（XI）はたとえば、特開昭57−77651号
公報；特開昭57−179141号公報；ケミカル・アン
ド・フアーマシユーテイカル・ブレチン、34巻、
2852頁（1986年）に記載の方法により合成するこ
とができる。 化合物（XII）はたとえば、特開昭58−103364号
公報；特開昭61−178954号公報；ケミカル・アン
ド・フアーマシユーテイカル・ブレチン、34巻、
2852頁（1986年）に記載の方法により合成するこ
とができる。 化合物（）はたとえば、特開昭47−14127
号公報；特開昭47−16422号公報；特開昭48−
1001号公報に記載の方法により合成することがで
きる。また、塩基の存在下、オキシ塩化リンと、
オキシ塩化リンの約２倍モルのフエノール類
【式】とを−５℃〜＋30℃で0.5〜３
時間反応させ、化合物（）を分離精製するこ
となく、反応混合物のまま化合物（XI）と（XII）
の縮合反応に使用することもできる。 本発明で得られる化合物（）は、たとえば加
水分解反応、脱離反応または接触還元反応によ
り、容易に化合物（ａ）に導くことができ、加
水分解反応（R1が低級アルキル基またはアラル
キル基の場合）あるいは脱離反応（R1がtert−ブ
チル基の場合）は水またはたとえばメタノール、
エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、酢酸、ア
セトン、塩化メチレンなどの有機溶媒あるいはそ
れらの混合溶媒中で行なわれ、酸（例、塩化水
素、臭化水素、フツ化水素、沃化水素、硫酸、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリ
フルオロ酢酸）あるりいは塩基（例、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム）を添加して行なうこともできる。上記反応は
通常−20〜＋150℃程度で範囲で行なわれる。ま
た接触還元反応（R1がベンジル基の場合）は水
またはたとえばメタノール、エタノール、酢酸エ
チル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの有
機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、たとえばパ
ラジウム−炭素などの適当な触媒の存在下に行わ
れる。本反応は常圧ないし150Kg／cm2程度までの
圧力下、−20゜〜＋150℃の温度で行われる。 前記接触還元反応は、化合物（）に対してパ
ラジウム−炭素、１〜100（Ｗ／Ｗ）％（さらに好
ましくは２〜20（Ｗ／Ｗ）％）［乾燥物換算］を用
い、低級（C1-4）アルコール（例、メタノール、
エタノール、プロパノール）または水および前記
低級アルコールの混合溶媒中、常圧ないし10Kg／
cm2の水素圧中、0゜〜＋40℃で行われることが望ま
しい。反応時間は0.5〜５時間程度であり、溶媒
中に酸（例、塩化水素）が添加されることが好ま
しい。 化合物（ａ）の塩（好ましくは薬理学的に許
容されうる酸付加塩）は化合物（ａ）を製造す
るための反応自体で得られることもあるが、化合
物（ａ）に酸（例、塩化水素）を加えて製造す
ることもできる。 （実施例） 以下に、実施例をあげて本発明を説明するが、
もとより本発明はこれらに限定されるものではな
い。生成物の純度は高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）を用い、標準品との比較、あるいはピ
ーク面積百分率法により算出した。また分析には
下記条件を使用した。 カラム：Nucleosil 10C18（4.0mmID×300mm） 移動相：アセトニトリル／0.03Mリン酸二水素カ
リウム溶液＝65／35 流速：１ml／min 検出：254nm 実施例 １ Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル］−Ｌ−アラニン5.0g（18mmol）と
tert−ブチル、Ｎ−（インダン−２−イル）グリ
シナート5.5g（22mmol）を塩化メチレン200mlに
加えた後氷冷し、トリエチルアミン2.6ml
（19mmol）を加えた。氷冷下反応液をかき混ぜ
ながらジフエニルホスホロクロリデート（市販
品）7.2g（27mmol）を加えた後トリエチルアミン
2.6ml（19mmol）の塩化メチレン溶液（30ml）を
滴下した。反応液を10℃以下で２時間かき混ぜた
後水400mlと塩化メチレン200mlの混液に注ぎ、有
機層を分取した。有機層を10％リン酸水300ml、
1Nカセイソーダ溶液300mlおよび水400mlで洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で
留去して黄色油状物13.9gを得た。本油状物中の
目的物tert−ブチル Ｎ−［Ｎ−［(S)−１−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピル］−Ｌ−ア
ラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシナー
トをHPLCで標準品と比較して定量すると純度
65.6％で収率は98％であつた。 上記油状物を酢酸エチル100mlに溶かし、10％
重曹水100mlを加え室温で30分撹拌した。酢酸エ
チル層を分取し、減圧で濃縮すると目的物の純度
は94％となつた。 なお標準品はChem.Pharm.Bull.，34巻．2852
頁（1986年）の記載の方法によつて製造した。 実施例 ２ tert−ブチル Ｎ−（インダン−２−イル）グ
リシナート3.54g（14.3mmol）を塩化メチレン90
mlに溶かし、５℃以下に冷却した。撹拌下同温度
でジフエニルホスホロクロリデート4.81g
（17.9mmol）の塩化メチレン溶液（10ml）および
トリエチルアミン2.5g（25mmol）を加え、さらに
２時間撹拌した後室温で一夜放置した。反応液に
Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル］−Ｌ−アラニン3.33g（11.9mmol）を
加え室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を水
100mlおよび10％リン酸溶液60mlで洗つた後溶媒
を留去した。残留物を酢酸エチル100mlに溶かし、
10％炭酸ソーダ溶液50mlおよび水60mlで洗つた後
酢酸エチルを減圧で留去すると7.61gの黄色油状
物が得られた。本油状物中のtert−ブチル Ｎ−
［Ｎ−(S)−１−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−
２−イル）グリシナートを定量すると純度80.0％
で収率は100％であつた。 実施例 ３ 塩化メチレン250mlにＮ−［(S)−１−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル］−Ｌ−アラニ
ン10.0g（35.8mmol）とエチル Ｎ−（インダン−
２−イル）グリシナート9.42g（43.0mmol）を懸
濁させて氷冷し、トリエチルアミン5.2ml
（37mmol）を加え溶解させた。ジフエニルホス
ホロクロリデート8.9ml（43mmol）を添加後トリ
エチルアミン5.2ml（37mmol）の塩化メチレン溶
液（25mm）を滴下し、10℃以下で２時間撹拌し
た。反応液を水300ml、10％リン酸溶液300mlで２
回、水300mlで洗浄した後有機層を減圧濃縮した。
残留物を酢酸エチル300mlに溶かし、10％リン酸
溶液300ml、10％炭酸ナトリウム溶液300ml、希食
塩水300mlで順番に洗浄後無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下で留去してエチル Ｎ
−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２
−アル）グリシナートを主成分とする油17.12gを
得た。HPLCピーク面積百分率91.5％、収率91.1
％。 NMRスペクトル（CDCl3）δ：1.23，1.26（各々
3H，t.CH3×２），1.32（3H，ｄ，CH3），4.12，
4.15（各々2H，ｑ，CH2），6.9−7.3（9H，ｍ，
Ph）。 但し、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、
ｑは四重線、ｍは多重線、Phはフエニル基を意
味する（以下の実施例においても同様である）。 IRスペクトルNeat naxcm-1：3300，1740，1645。 実施例 ４ Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル］−Ｌ−アラニン8.00g（28.6mmol）
とベンジル Ｎ−（インダン−２−イル）グリシ
ナート9.67g（34.4mmol）を実施例３と同様に反
応・処理してベンジル Ｎ−［Ｎ−［(S)−１−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル］−Ｌ−
アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシナ
ートを主成分とする油17.04gを得た。 HPLCピーク面積百分率87.5％、収率 96.0％。 NMRスペクトル（CDCl3）δ：1.29（3H，ｔ，
CH3）、1.33（3H，ｄ，CH3），4.16（2H，ｑ，
CH2），5.07（2H，ｓ，CH2）7.0−7.4（14H，
ｍ，Ph）。 IRスペクトルNeat naxcm-1：3300，1740，1645。 実施例 ５ 塩化メチレン240mlにエチル Ｎ−（インダン−
２−イル）グリシナート8.16g（37.2mmol）、ジフ
エニルホスホロクロリデート7.2ml（34mmol）お
よびトリエチルアミン4.8ml（34mmol）を溶か
し、室温で７時間撹拌した後一夜放置した。反応
液にＮ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル］−Ｌ−アラニン8.00g
（28.6mmol）を加え、氷冷後トリエチルアミン
4.2ml（30mmol）の塩化メチレン溶液（12ml）を
滴下した後10℃以下で２時間撹拌した後、実施例
３と同様に処理してエチル Ｎ−［Ｎ−［(S)−１−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル］−
Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリ
シナートを主成分とする油13.46gを得た。HPLC
ピーク面積百分率91.6％、収率89.6％。 実施例 ６ 塩化メチレン200mlにベンジル Ｎ−（インダン
−２−イル）グリシナート9.67g（34.4mmol）、ジ
フエニルホスホロクロリデート7.2ml（34mmol）
およびトリエチルアミン4.8ml（34mmol）を溶か
し、室温で６時間撹拌した後一夜放置した。反応
液にＮ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル］−Ｌ−アラニン8.00g
（28.6mmol）を加え、氷冷後トリエチルアミン42
ml（30mmol）の塩化メチレン溶液（20ml）を滴
下した後10℃以下で２時間撹拌した後、実施例３
と同様に処理してベンジル Ｎ−［Ｎ−［(S)−１−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル］−
Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリ
シナートを主成分とする油16.94gを得た。HPLC
ピーク面積百分率88.7％、収率96.7％。 実施例 ７ 塩化メチレン100mlにフエノール10.1g
（0.107mol）を溶かし、５℃以下に冷却してオキ
シ塩化リン8.23g（54mmol）を加え、さらに同温
度でトリエチルアミン10.9g（0.107mol）のジクロ
ルメタン溶液（30ml）を滴下した後10℃以下で11
時間撹拌した。 別に塩化メチレン300ml，Ｎ−［(S)−１−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピル］−Ｌ−ア
ラニン10.0g（35.8mmol），tert−ブチルＮ−（イン
ダン−２−イル）グリシナート10.6g（42.9mmol）
およびトリエチルアミン3.78g（37.8mmol）の溶
液を調製した。本溶液に前記ジフエニルホスホロ
クロリデート溶液を10℃以下で滴下した後トリエ
チルアミン3.78g（37.3mmol）を滴下し、さらに
同温度で２時間撹拌した。反応液を水400ml、10
％リン酸溶液300mlで２回、水400mlで洗浄した後
溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル150mlに溶
かし、10％リン酸溶液100ml、10％炭酸ソーダ溶
液150ml、水150mlで洗つた後濃縮して残留物
20.56gを得た。本油状物中のtert−ブチル Ｎ−
［Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−
２−イル）グリシナートの純度は82.7％で収率は
93.4％であつた。 実施例 ８〜15 実施例７と同一条件で各種フエノール（３当
量）とオキシ塩化リン（1.5当量）からビス置換
フエニルホスホロクロリデートを製造し、tert−
ブチル Ｎ−［Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−
（インダン−２−イル）グリシナートを得た。本
品をHPLCで定量し、収率を算出した。
となく、反応混合物のまま化合物（XI）と（XII）
の縮合反応に使用することもできる。 本発明で得られる化合物（）は、たとえば加
水分解反応、脱離反応または接触還元反応によ
り、容易に化合物（ａ）に導くことができ、加
水分解反応（R1が低級アルキル基またはアラル
キル基の場合）あるいは脱離反応（R1がtert−ブ
チル基の場合）は水またはたとえばメタノール、
エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、酢酸、ア
セトン、塩化メチレンなどの有機溶媒あるいはそ
れらの混合溶媒中で行なわれ、酸（例、塩化水
素、臭化水素、フツ化水素、沃化水素、硫酸、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリ
フルオロ酢酸）あるりいは塩基（例、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム）を添加して行なうこともできる。上記反応は
通常−20〜＋150℃程度で範囲で行なわれる。ま
た接触還元反応（R1がベンジル基の場合）は水
またはたとえばメタノール、エタノール、酢酸エ
チル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの有
機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、たとえばパ
ラジウム−炭素などの適当な触媒の存在下に行わ
れる。本反応は常圧ないし150Kg／cm2程度までの
圧力下、−20゜〜＋150℃の温度で行われる。 前記接触還元反応は、化合物（）に対してパ
ラジウム−炭素、１〜100（Ｗ／Ｗ）％（さらに好
ましくは２〜20（Ｗ／Ｗ）％）［乾燥物換算］を用
い、低級（C1-4）アルコール（例、メタノール、
エタノール、プロパノール）または水および前記
低級アルコールの混合溶媒中、常圧ないし10Kg／
cm2の水素圧中、0゜〜＋40℃で行われることが望ま
しい。反応時間は0.5〜５時間程度であり、溶媒
中に酸（例、塩化水素）が添加されることが好ま
しい。 化合物（ａ）の塩（好ましくは薬理学的に許
容されうる酸付加塩）は化合物（ａ）を製造す
るための反応自体で得られることもあるが、化合
物（ａ）に酸（例、塩化水素）を加えて製造す
ることもできる。 （実施例） 以下に、実施例をあげて本発明を説明するが、
もとより本発明はこれらに限定されるものではな
い。生成物の純度は高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）を用い、標準品との比較、あるいはピ
ーク面積百分率法により算出した。また分析には
下記条件を使用した。 カラム：Nucleosil 10C18（4.0mmID×300mm） 移動相：アセトニトリル／0.03Mリン酸二水素カ
リウム溶液＝65／35 流速：１ml／min 検出：254nm 実施例 １ Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル］−Ｌ−アラニン5.0g（18mmol）と
tert−ブチル、Ｎ−（インダン−２−イル）グリ
シナート5.5g（22mmol）を塩化メチレン200mlに
加えた後氷冷し、トリエチルアミン2.6ml
（19mmol）を加えた。氷冷下反応液をかき混ぜ
ながらジフエニルホスホロクロリデート（市販
品）7.2g（27mmol）を加えた後トリエチルアミン
2.6ml（19mmol）の塩化メチレン溶液（30ml）を
滴下した。反応液を10℃以下で２時間かき混ぜた
後水400mlと塩化メチレン200mlの混液に注ぎ、有
機層を分取した。有機層を10％リン酸水300ml、
1Nカセイソーダ溶液300mlおよび水400mlで洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で
留去して黄色油状物13.9gを得た。本油状物中の
目的物tert−ブチル Ｎ−［Ｎ−［(S)−１−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピル］−Ｌ−ア
ラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシナー
トをHPLCで標準品と比較して定量すると純度
65.6％で収率は98％であつた。 上記油状物を酢酸エチル100mlに溶かし、10％
重曹水100mlを加え室温で30分撹拌した。酢酸エ
チル層を分取し、減圧で濃縮すると目的物の純度
は94％となつた。 なお標準品はChem.Pharm.Bull.，34巻．2852
頁（1986年）の記載の方法によつて製造した。 実施例 ２ tert−ブチル Ｎ−（インダン−２−イル）グ
リシナート3.54g（14.3mmol）を塩化メチレン90
mlに溶かし、５℃以下に冷却した。撹拌下同温度
でジフエニルホスホロクロリデート4.81g
（17.9mmol）の塩化メチレン溶液（10ml）および
トリエチルアミン2.5g（25mmol）を加え、さらに
２時間撹拌した後室温で一夜放置した。反応液に
Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル］−Ｌ−アラニン3.33g（11.9mmol）を
加え室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を水
100mlおよび10％リン酸溶液60mlで洗つた後溶媒
を留去した。残留物を酢酸エチル100mlに溶かし、
10％炭酸ソーダ溶液50mlおよび水60mlで洗つた後
酢酸エチルを減圧で留去すると7.61gの黄色油状
物が得られた。本油状物中のtert−ブチル Ｎ−
［Ｎ−(S)−１−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−
２−イル）グリシナートを定量すると純度80.0％
で収率は100％であつた。 実施例 ３ 塩化メチレン250mlにＮ−［(S)−１−エトキシカ
ルボニル−３−フエニルプロピル］−Ｌ−アラニ
ン10.0g（35.8mmol）とエチル Ｎ−（インダン−
２−イル）グリシナート9.42g（43.0mmol）を懸
濁させて氷冷し、トリエチルアミン5.2ml
（37mmol）を加え溶解させた。ジフエニルホス
ホロクロリデート8.9ml（43mmol）を添加後トリ
エチルアミン5.2ml（37mmol）の塩化メチレン溶
液（25mm）を滴下し、10℃以下で２時間撹拌し
た。反応液を水300ml、10％リン酸溶液300mlで２
回、水300mlで洗浄した後有機層を減圧濃縮した。
残留物を酢酸エチル300mlに溶かし、10％リン酸
溶液300ml、10％炭酸ナトリウム溶液300ml、希食
塩水300mlで順番に洗浄後無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧下で留去してエチル Ｎ
−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２
−アル）グリシナートを主成分とする油17.12gを
得た。HPLCピーク面積百分率91.5％、収率91.1
％。 NMRスペクトル（CDCl3）δ：1.23，1.26（各々
3H，t.CH3×２），1.32（3H，ｄ，CH3），4.12，
4.15（各々2H，ｑ，CH2），6.9−7.3（9H，ｍ，
Ph）。 但し、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、
ｑは四重線、ｍは多重線、Phはフエニル基を意
味する（以下の実施例においても同様である）。 IRスペクトルNeat naxcm-1：3300，1740，1645。 実施例 ４ Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フエ
ニルプロピル］−Ｌ−アラニン8.00g（28.6mmol）
とベンジル Ｎ−（インダン−２−イル）グリシ
ナート9.67g（34.4mmol）を実施例３と同様に反
応・処理してベンジル Ｎ−［Ｎ−［(S)−１−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル］−Ｌ−
アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリシナ
ートを主成分とする油17.04gを得た。 HPLCピーク面積百分率87.5％、収率 96.0％。 NMRスペクトル（CDCl3）δ：1.29（3H，ｔ，
CH3）、1.33（3H，ｄ，CH3），4.16（2H，ｑ，
CH2），5.07（2H，ｓ，CH2）7.0−7.4（14H，
ｍ，Ph）。 IRスペクトルNeat naxcm-1：3300，1740，1645。 実施例 ５ 塩化メチレン240mlにエチル Ｎ−（インダン−
２−イル）グリシナート8.16g（37.2mmol）、ジフ
エニルホスホロクロリデート7.2ml（34mmol）お
よびトリエチルアミン4.8ml（34mmol）を溶か
し、室温で７時間撹拌した後一夜放置した。反応
液にＮ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル］−Ｌ−アラニン8.00g
（28.6mmol）を加え、氷冷後トリエチルアミン
4.2ml（30mmol）の塩化メチレン溶液（12ml）を
滴下した後10℃以下で２時間撹拌した後、実施例
３と同様に処理してエチル Ｎ−［Ｎ−［(S)−１−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル］−
Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリ
シナートを主成分とする油13.46gを得た。HPLC
ピーク面積百分率91.6％、収率89.6％。 実施例 ６ 塩化メチレン200mlにベンジル Ｎ−（インダン
−２−イル）グリシナート9.67g（34.4mmol）、ジ
フエニルホスホロクロリデート7.2ml（34mmol）
およびトリエチルアミン4.8ml（34mmol）を溶か
し、室温で６時間撹拌した後一夜放置した。反応
液にＮ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル］−Ｌ−アラニン8.00g
（28.6mmol）を加え、氷冷後トリエチルアミン42
ml（30mmol）の塩化メチレン溶液（20ml）を滴
下した後10℃以下で２時間撹拌した後、実施例３
と同様に処理してベンジル Ｎ−［Ｎ−［(S)−１−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル］−
Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリ
シナートを主成分とする油16.94gを得た。HPLC
ピーク面積百分率88.7％、収率96.7％。 実施例 ７ 塩化メチレン100mlにフエノール10.1g
（0.107mol）を溶かし、５℃以下に冷却してオキ
シ塩化リン8.23g（54mmol）を加え、さらに同温
度でトリエチルアミン10.9g（0.107mol）のジクロ
ルメタン溶液（30ml）を滴下した後10℃以下で11
時間撹拌した。 別に塩化メチレン300ml，Ｎ−［(S)−１−エトキ
シカルボニル−３−フエニルプロピル］−Ｌ−ア
ラニン10.0g（35.8mmol），tert−ブチルＮ−（イン
ダン−２−イル）グリシナート10.6g（42.9mmol）
およびトリエチルアミン3.78g（37.8mmol）の溶
液を調製した。本溶液に前記ジフエニルホスホロ
クロリデート溶液を10℃以下で滴下した後トリエ
チルアミン3.78g（37.3mmol）を滴下し、さらに
同温度で２時間撹拌した。反応液を水400ml、10
％リン酸溶液300mlで２回、水400mlで洗浄した後
溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル150mlに溶
かし、10％リン酸溶液100ml、10％炭酸ソーダ溶
液150ml、水150mlで洗つた後濃縮して残留物
20.56gを得た。本油状物中のtert−ブチル Ｎ−
［Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−
２−イル）グリシナートの純度は82.7％で収率は
93.4％であつた。 実施例 ８〜15 実施例７と同一条件で各種フエノール（３当
量）とオキシ塩化リン（1.5当量）からビス置換
フエニルホスホロクロリデートを製造し、tert−
ブチル Ｎ−［Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−
（インダン−２−イル）グリシナートを得た。本
品をHPLCで定量し、収率を算出した。
【表】
実施例 16
塩化メチレン90mlにｍ−クレゾール11.50g
（0.106mol）を溶かし、氷冷下オキシ塩化リン
7.41g（48.3mmol）を加え、さらにトリエチルア
ミン10.76g（0.106mol）の塩化メチレン溶液（10
ml）を滴下した後１時間撹拌した。後10℃以下で
tert−ブチル Ｎ−（インダン−２−イル）グリ
シナート9.56g（38.7mmol）を加えた後トリエチ
ルアミン3.78g（37.3mmol）を加え、さらに室温
で７時間撹拌して一夜放置した。別に塩化メチレ
ン290ml、Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピル］−Ｌ−アラニン9.0g
（32.2mmol）およびトリエチルアミン3.40g
（33.6mmol）の溶液を調製し、氷冷下前記の反応
液を滴下した。後10℃以下で２時間撹拌後実施例
７と同様に処理・定量した。収量21.9g、純度
61.8％、収率82.7％。 実施例 17 実施例４と同様にして得られたベンジル Ｎ−
［Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル］−Ｌ−アラニル］−２−（インダン−
２−イル）グリシナート30.0g（純度81.1％）をエ
タノール250mlに溶解し、35％塩酸9.3gおよび５
％パラジウム炭素（50％湿性）5.0gを加えた後約
30℃で水素を通導した（約１時間）。反応終了後
触媒をろ去し、エタノールで洗つた後、ろ液およ
び洗液を減圧で濃縮した。残留物に酢酸エチル
200mlを加えて再濃縮した後酢酸エチル250mlを加
え、10℃以下に冷却した。析出結晶をろ取、酢酸
エチルで洗つた後減圧で乾燥し、21.9g（純度94.7
％）のＮ−［Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−
３−フエニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−
（インダン−２−イル）グリシン塩酸塩を得た。
収率94.3％。なお母液には3.0％に相当する目的
物が認められた。 実施例 18 酢酸エエチル 70mlにtert−ブチル Ｎ−［Ｎ
−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２
−イル）グリシナート19.4g（純度83.6％）を溶か
し、10℃以下に冷却しながら、塩酸ガスを17.5g
吹き込んだ。冷浴をはずし、室温で３時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル70mlを
加え、10℃以下に冷却しながら１時間撹拌した。
析出結晶をろ取、酢酸エチルで洗つた後減圧で乾
燥し、14.7g（純度96.0％）のＮ−［Ｎ−［(S)−１−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル］−
Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリ
シン塩酸塩を得た。収率91％。 （発明の作用および効果） 本発明により、ACE阻害作用に基づく降圧作
用を有するインダン誘導体の製造中間体が安全
に、しかも収率よく得られ、また、得られた製造
中間体は容易に降圧作用を有するインダン誘導体
に導くことができ、本発明はインダン誘導体の工
業的製造法として有用である。
（0.106mol）を溶かし、氷冷下オキシ塩化リン
7.41g（48.3mmol）を加え、さらにトリエチルア
ミン10.76g（0.106mol）の塩化メチレン溶液（10
ml）を滴下した後１時間撹拌した。後10℃以下で
tert−ブチル Ｎ−（インダン−２−イル）グリ
シナート9.56g（38.7mmol）を加えた後トリエチ
ルアミン3.78g（37.3mmol）を加え、さらに室温
で７時間撹拌して一夜放置した。別に塩化メチレ
ン290ml、Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピル］−Ｌ−アラニン9.0g
（32.2mmol）およびトリエチルアミン3.40g
（33.6mmol）の溶液を調製し、氷冷下前記の反応
液を滴下した。後10℃以下で２時間撹拌後実施例
７と同様に処理・定量した。収量21.9g、純度
61.8％、収率82.7％。 実施例 17 実施例４と同様にして得られたベンジル Ｎ−
［Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル］−Ｌ−アラニル］−２−（インダン−
２−イル）グリシナート30.0g（純度81.1％）をエ
タノール250mlに溶解し、35％塩酸9.3gおよび５
％パラジウム炭素（50％湿性）5.0gを加えた後約
30℃で水素を通導した（約１時間）。反応終了後
触媒をろ去し、エタノールで洗つた後、ろ液およ
び洗液を減圧で濃縮した。残留物に酢酸エチル
200mlを加えて再濃縮した後酢酸エチル250mlを加
え、10℃以下に冷却した。析出結晶をろ取、酢酸
エチルで洗つた後減圧で乾燥し、21.9g（純度94.7
％）のＮ−［Ｎ−［(S)−１−エトキシカルボニル−
３−フエニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−
（インダン−２−イル）グリシン塩酸塩を得た。
収率94.3％。なお母液には3.0％に相当する目的
物が認められた。 実施例 18 酢酸エエチル 70mlにtert−ブチル Ｎ−［Ｎ
−［(S)−１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２
−イル）グリシナート19.4g（純度83.6％）を溶か
し、10℃以下に冷却しながら、塩酸ガスを17.5g
吹き込んだ。冷浴をはずし、室温で３時間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル70mlを
加え、10℃以下に冷却しながら１時間撹拌した。
析出結晶をろ取、酢酸エチルで洗つた後減圧で乾
燥し、14.7g（純度96.0％）のＮ−［Ｎ−［(S)−１−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル］−
Ｌ−アラニル］−Ｎ−（インダン−２−イル）グリ
シン塩酸塩を得た。収率91％。 （発明の作用および効果） 本発明により、ACE阻害作用に基づく降圧作
用を有するインダン誘導体の製造中間体が安全
に、しかも収率よく得られ、また、得られた製造
中間体は容易に降圧作用を有するインダン誘導体
に導くことができ、本発明はインダン誘導体の工
業的製造法として有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R1は低級アルキル基またはアラルキ
ル基を示す］で表わされる化合物に式 ［式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素、低級アル
キル基、低級アルコキシ基またはハロゲンを示
す］で表わされるジフエニルホスホロクロリデー
ト類と式 ［式中、R2は低級アルキル基、R3はアラルキ
ル基を、R4は低級アルキル基を示す］で表わさ
れる化合物とを反応させることを特徴とする式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる
インダン誘導体の製造法。 ２ R1がtert−ブチル基である請求項１記載の製
造法。 ３ R1がベンジル基である請求項１記載の製造
法。 ４ 式 ［式中、R1は低級アルキル基またはアラルキ
ル基を示す］で表わされる化合物に式 ［式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素、低級アル
キル基、低級アルコキシ基またはハロゲンを示
す］で表わされるジフエニルホスホロクロリデー
ト類と式 ［式中、R2は低級アルキル基を、R3はアラル
キル基を、R4は低級アルキル基を示す］で表わ
される化合物とを反応させ、得られる式 ［式中、各信号は前記と同意義］で表わされる
化合物を加水分解反応に付すことを特徴とする式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる
インダン誘導体またはその塩の製造法。 ５ 式 ［式中、R1はtert−ブチル基を示す］で表わさ
れる化合物に式 ［式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素、低級アル
キル基、低級アルコキシ基またはハロゲンを示
す］で表わされるジフエニルホスホロクロリデー
ト類と式 ［式中、R2は低級アルキル基を、R3はアラル
キル基を、R4は低級アルキル基を示す］で表わ
される化合物とを反応させ、得られる式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる
化合物を脱離反応に付すことを特徴とする式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる
インダン誘導体またはその塩の製造法。 ６ 式 ［式中、R1は置換されていてもよいベンジル
基を示す］で表わされる化合物に式 ［式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素、低級アル
キル基、低級アルコキシ基またはハロゲンを示
す］で表わされるジフエニルホスホロクロリデー
ト類と式 ［式中、R2は低級アルキル基を、R3はアラル
キル基を、R4は低級アルキル基を示す］で表わ
される化合物とを反応させ、得られる式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる
化合物を接触還元反応に付すことを特徴とする式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる
インダン誘導体またはその塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-44879A JPH01100A (ja) | 1987-03-04 | 1988-02-26 | インダン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5087687 | 1987-03-04 | ||
| JP62-50876 | 1987-03-04 | ||
| JP63-44879A JPH01100A (ja) | 1987-03-04 | 1988-02-26 | インダン誘導体の製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS64100A JPS64100A (en) | 1989-01-05 |
| JPH01100A JPH01100A (ja) | 1989-01-05 |
| JPH0541639B2 true JPH0541639B2 (ja) | 1993-06-24 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS64100A (en) | 1989-01-05 |
| US4835302A (en) | 1989-05-30 |
| HU200476B (en) | 1990-06-28 |
| DE3882744T2 (de) | 1994-02-17 |
| ES2058253T3 (es) | 1994-11-01 |
| HUT47308A (en) | 1989-02-28 |
| CA1312995C (en) | 1993-01-19 |
| DK100788D0 (da) | 1988-02-26 |
| ATE92500T1 (de) | 1993-08-15 |
| KR880011080A (ko) | 1988-10-26 |
| EP0281393B1 (en) | 1993-08-04 |
| EP0281393A3 (en) | 1990-01-03 |
| DE3882744D1 (de) | 1993-09-09 |
| DK100788A (da) | 1988-09-05 |
| EP0281393A2 (en) | 1988-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3448275B2 (ja) | アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 | |
| US6271238B1 (en) | Acetamide derivatives and protease inhibitors | |
| JP4177483B2 (ja) | スルホニルアミノカルボン酸 | |
| TW200819418A (en) | Biaryl sulfonamide derivatives | |
| EA002767B1 (ru) | Ингибиторы тромбина | |
| CN1168673A (zh) | 具有n-末端磺酰基或氨基磺酰基的新颖二肽对-脒基苄基酰胺 | |
| JPH07304770A (ja) | 新規ベンゾアゼピノン誘導体 | |
| JP4171423B2 (ja) | 高純度ペリンドプリルの調製方法および合成に有用な中間体 | |
| KR100337579B1 (ko) | 사람 면역결핍성 바이러스(hiv) 프로테아제 억제제를 제조하는 방법 | |
| KR100520700B1 (ko) | Ｎ-[(ｓ)-1-카르복시부틸]-(ｓ)-알라닌 에스테르의 합성방법 및 페린도프릴 합성에서의 용도 | |
| WO2000059865A1 (en) | 4-aminobutanoic acid derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient | |
| US6818788B2 (en) | Method for synthesis of n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine esters and use in synthesis of perindopril | |
| KR100377718B1 (ko) | 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제의 제조에 유용한장애 설폰아미드의 알킬화 방법 | |
| JPH09508107A (ja) | 純粋な鏡像的シクロペンタンおよびシクロペンテンβ−アミノ酸の新規な高度に鏡像選択的製造方法 | |
| EP0710652B1 (en) | Process for preparing optically active piperazine derivatives and intermediates for preparation | |
| JPH06145148A (ja) | 新規ベンズアゼピノン誘導体 | |
| JPH0541639B2 (ja) | ||
| JP2659990B2 (ja) | 結晶性キナプリルおよびその製法 | |
| JP4861179B2 (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤として使用される二環式イミノ酸誘導体 | |
| JP3250806B2 (ja) | Ｎ−（メルカプトアシル）アミノ酸と、その製造方法と、その治療での使用と、それを含む医薬組成物 | |
| US20240317784A1 (en) | Process for the synthesis of 4-((r)-2-{[6-((s)-3-methoxy-pyrrolidin-1-yl)-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl]-amino}-3-phosphono-propionyl)-piperazine-1-carboxylic acid butyl ester | |
| KR0181215B1 (ko) | N-치환 헤테로 화합물 및 이의 제조방법 | |
| JPH01100A (ja) | インダン誘導体の製造法 | |
| CN1051725A (zh) | 戊二酸衍生物及其制备方法 | |
| JPH09241227A (ja) | 新規光学分割剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080624 Year of fee payment: 15 |