JPH0249320B2 - - Google Patents

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JPH0249320B2
JPH0249320B2 JP57101942A JP10194282A JPH0249320B2 JP H0249320 B2 JPH0249320 B2 JP H0249320B2 JP 57101942 A JP57101942 A JP 57101942A JP 10194282 A JP10194282 A JP 10194282A JP H0249320 B2 JPH0249320 B2 JP H0249320B2
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JP
Japan
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methyl
acid
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piperidinyl
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JP57101942A
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Kureigu Kaariru Ian
Samyueru Sauitsuji Deuitsudo
Surei Toomasu
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Akzo NV
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Akzo NV
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Publication date
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Publication of JPH0249320B2 publication Critical patent/JPH0249320B2/ja
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    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、2β，16β−ジ−アミノ−5α−アンド
ロスタン誘導体の新規なモノ−及びビス第四級ア
ンモニウム誘導体とモノ第四級化合物の酸附加塩
に関する。これらの化合物の製造方法も開示され
る。特に、本発明は17β−酸素−含有基の次に
16β−ピペリジン基を有する前記アンドロスタン
誘導体に関する。 2β，16β−ジ−アミノ−5α−アンドロスタン類
の第四級アンモニウム誘導体は、例えば英国特許
明細書第1138605号及び第1454749号により公知で
ある。Journal of Medicinal Chemis−try 16
巻、116頁〜1124頁（1973年）も参照されたい。
これらの化合物は神経筋接合部遮断活性
（neuromuscular blocking activity）を有する。
このタイプの周知の化合物はパンクロニウムブロ
ミド（3α，17β−ジアセトキシ−2β，16β−ジピ
ペリジノ−5α−アンドロスタンジメトブロミド）
である。この化合物は中程度の作用持続期間をも
つ臨床上有用な非脱分極性筋弛緩薬（non−
depolarising muscle relaxant）であることが判
つている。 驚くべきことに、一般式 〔式中、R1は水素又はアルキル（１〜4C）基で
あり；R2及びR3はそれぞれアルキル（１〜4C）
基であるか又はR2とR3が窒素原子と共にピペリ
ジノ基、ピロリジノ基又はモノホリノ基を形成
し；R4は酸素又はＨ（βOR5）（但し、R5は水素又
は１〜18個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有
する有機カルボン酸から誘導されたアシル基であ
る）である〕で示される2β，16β−ジ−アミノ−
5α−アンドロスタン類の新規なモノ−及びビス
第四級アンモニウム誘導体は、急速な攻撃特性及
び回復特性と比較的短い作用持続期間とを有する
極めて強力な神経筋接合部遮断薬である。更に、
この新規な化合物は高い選択性を示す、即ちこれ
らの化合物は神経筋作用と不必要な迷走神経抑制
作用（Vagolytic activity）との好ましい比率を
示し、又心臓血管系に影響しないし、筋弛緩薬ｄ
−tubocurarineと同程度までにはヒスタミンを放
出しない。 従つて、本発明は上記モノ及びビス第四級アン
モニウム誘導体に係り、又本発明の新規化合物の
１種又は２種以上の医薬上有効量を含有する医薬
組成物にも及ぶ。 ３位及び／又は2β−アミノ基に存在しうるア
ルキル（１〜4C）基はメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル又はイソブチルであ
り、好ましくはメチル又はエチルである。 ２位のアミノ基は好ましくはピペリジノであ
る。 第四級アンモニウム誘導体中の第四級化してい
る基は、メチル、エチル、エチニル、プロピル、
アリル、プロパルギル、ブチル、イソブチル等の
１〜４個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の脂
肪族炭化水素基であり、好ましくはメチルであ
る。第四級アンモニウム誘導体中の陰イオンは、
原則として、メチルスルホネート、ｐ−トルエン
スルホネート、Cl-、Br-又はI-等の任意の医薬
上許容しうる有機又は無機の陰イオンであり得、
好ましくはBr-である。モノ第四級アンモニウム
誘導体の場合に、第四級基は2β−位又は16β−位
のいずれにあつてもよく、16β−位にあるのが好
ましい。第四級化されてないピペリジノ基を、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、マ
ロン酸、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、リンゴ酸、ピルビン酸、乳酸、
クエン酸等の任意の医薬上許容しうる有機又は無
機の酸から誘導されたこれらの酸附加塩に転化し
てもよい。 本発明化合物は、当該技術分野の専門家に公知
もしくは自明のステツプを用いる方法で製造する
ことができる。 R1が水素である場合の適当な出発物質は2β−
ヒドロキシ−5α−アンドロスタン−17−オン（J.
Org.Chem.30巻、3786頁、1965年）である。 この17−オキソ化合物はイソプロペニル−アセ
テート／酸と反応して、2β，17β−ジアセチルオ
キシ−5β−アンドロスタン−16−エンを生ずる。
Δ16−化合物は過酢酸等の過酸と反応して、相当
する16α，17α−エポキシドを与える。この16α，
17α−エポキシドは高温で、好ましくは水の存在
下でピペリジンと反応させることにより2β−ア
セチルオキシ−16β−ピペリジノ−5α−アンドロ
スタン−17−オンに転化される。2β−アセチル
オキシ基をアルカリで2β−ヒドロキシ基に加水
分解し、この2β−ヒドロキシ基を通常の方法、
例えばCrO3を用いて２−オキソ基に酸化して、
蟻酸の存在下でこの２−オキソ化合物をアミン
【式】と反応させることにより2β−アミノ 基を導入して相当する2β−アミノ化合物を得る。 ３−アルキル化された化合物に適する出発物質
は、例えば３−メチル−5α−アンドロスト−２
−エン−17β−オールアセテート（Coll.Czech.
Chem.Comm.、25巻、1624頁、1960年）である。
この化合物は17β−オールに加水分解され、この
17β−オールを三酸化クロムで酸化して17−ケト
ンにする。酢酸中で沃化カリウム／沃素で処理す
ると2β−アセトキシ−3α−ヨウド−3β−メチル
−5α−アンドロスタン−17−オンを得る。17−
ケトンを例えばエチレンアセタールとして適切に
保護した後、2β−アセトキシ−3α−ヨウド−3β
−メチル−5α−アンドロスタン−17−オンから
３−ヨウ素原子を水素化アルミニウムリチウムで
除去することができる。次に17−オキソ化合物を
上に指定した反応に更に使用することができる。 17β−ヒドロキシ化合物を得るために、17−オ
キソ化合物を水素化金属複合体、例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元する。この環元は2β−ア
セチルオキシ−16β−ピペリジノ−5α−アンドロ
スタン−17−オン又は相当する2β−アセチルオ
キシ−17β−オールを与える３−アルキル類似体
に対して行われる。アルカリ、例えば水酸化ナト
リウムを用いて加水分解すると、2β，17β−ジヒ
ドロキシ化合物が得られる。2β−ヒドロキシ基
を酸化する前に、例えばピリジン中の酢酸無水物
を用いる選択的アシル化によつて、7β−ヒドロ
キシ基を保護する。。酸化ステツプの後に行われ
る２−位のアミノ化の際に、17−アシル基が加水
分解され、2β−アアミノ−（３−アルキル−）
16β−ピペリジノ−5α−アンドロスタン−17β−
オール化合物を得る。所望とあれば、通常の方
法、例えば酸無水物又はそれらの酸塩化物等の１
〜18個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原
子を有する有機カルボン酸の官能性誘導体を用い
るエステル化によつて17β−オールを再びアシル
化することができる。好ましい有機カルボン酸と
して、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ト
リメチル酢酸がある。 3α−アルキル化された化合物を得るために、
中間生成物17β−アシルオキシ−3β−アルキル−
16β−ピペリジノ−5α−アンドロスタン−２−オ
ンを20％アルコール性硫酸を用いてエピマー化し
て、3β−アルキル−２−オキソ化合物と3α−ア
ルキル−２−オキソ化合物との混合物を得、これ
らの化合物をクロマトグラフイーによつて分離
し、次にそれぞれを更にアミン類と反応させる。 塩化メチレン等の適切な溶媒中で１〜４個の炭
素原子を有する飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素
のハロゲン化物の過剰量と2β−アミノ−16β−ピ
ペリジノ化合物を室温で数日間又は高温で数時間
反応させることにより第四級アンモニウム化合物
が得られる。2β−アミノ−16β−ピペリジノ化合
物と限定された量のハロゲン化炭化水素とを反応
時間を減少させながら反応させ、例えばクロマト
グラフイー又は分別晶出により反応混合物から
2β−モノ第四級化合物及び／又は16β−モノ第四
級化合物を分離することによりモノ第四級化合物
を得ることができる。又16β−モノ第四級化合物
はある溶媒例えばエーテル中で溶解性に乏しいと
いう事実を用いることができる。次に、反応中に
16β−モノ第四級化合物が沈澱するか又は反応後
に16β−モノ第四級化合物がそのような溶媒の添
加によつて反応化合物から沈澱するように、その
ような溶媒の存在下で反応を行うことができる。
母液から例えばアルミナ上のクロマトグラフイー
によつて2β−モノ第四級化合物を得ることがで
きる。 通常の方法、例えば水溶液中で医薬上許容しう
る有機酸又は無機酸と反応させることにより、モ
ノ第四級化合物をそれらの酸附加塩に転化するこ
とができる。 本発明の第四級アンモニウム化合物は特に外科
手術の際に骨格筋麻痺を生ぜしめる実際の臨床に
使用することを意図したものである。 これらの化合物は通常静脈注射により、５〜50
mg（全量注射）の初期用量、次いで必要とあれば
比較的小量の補足的用量で投与される。 クロラロースで麻酔をかけたネコの神経筋接合
部遮断作用と迷走神経遮断作用について、本発明
化合物をパンクロニウムプロミドと比較テストし
た、テストは以下の方法で実施した。 ビス第四級化合物は水に溶解し、また、モノ第
四級化合物は、溶解性を増すために、モル当量の
クエン酸に溶解した。溶液は全て実験当日に新鮮
なものを調製し、各動物には１種類の薬剤のみを
投与した。該化合物のプロミド塩もしくはジプロ
ミド塩として示される薬剤を、蓄積を避けるため
に少なくとも１時間間隔で頚静脈内に投与した。
各実験の終了時に、高用量の薬剤を２〜３分間隔
で与え、迷走神経により誘導される徐脈に及ぼす
該薬剤の効果を評価した。次の神経筋接合部遮断
パラメータを測定した。 攻撃時間（onset time）： 注射から最大遮断（85〜95％）となるまでの時
間 回復指数（recovery index）： 75％遮断から25％遮断となるまでの時間 持続時間（duration）： 注射から最大遮断を経て10％遮断となるまでの
時間（85〜95％遮断を引き起こす用量）。 テスト結果を下表に示す。
【表】
【表】 下記実施例により本発明を説明する。 実施例 (a) 5α−アンドロスト−16−エン−2β，17−ジ
オールジアセテート 濃硫酸（0.4ml）のイソプロペニルアセテー
ト（20ml）溶液の一部（17.23ml）を2β−ヒド
ロキシ−5α−アンドロスタン−17−オン
（27.57ｇ）のイソプロペニルアセテート（140
ml）溶液に適下添加した。６時間後にこの溶液
が約60mlに濃縮されるような速度でビグロイク
スカラム（Vigreux column）を介して蒸留に
より溶媒を徐々に除去した。反応混合物を氷浴
中で冷却して、結晶性生成物を得た。この生成
物を別して、ヘキサン（300ml）で洗滌した。
トルエン中の生成物（33.21ｇ）をシリカゲル
カラム（660ｇ；0.2〜0.5mm）を介して過し
た、溶離液を蒸発乾固し、残留物をアセトンか
ら晶出させて、5α−アンドロスト−16−エン
−2β，17−ジオールジアセテート（24.38ｇ）
〔m.p.133〜134℃；〔α〕D＋34.4゜（CHCl3中Ｃ
0.61）〕を得た。 (b) 16α，17α−エポキシ−5α−アンドロスタン
−2β，17β−ジオールジアセテート 5α−アンドロスト−16−エン−2β，17β−ジ
オールジアセテート（37.3ｇ）のクロロホルム
（190ml）溶液に無水酢酸ナトリウム（3.73ｇ）
を添加し、この懸濁液を氷浴中で冷却した。０
〜５℃の温度を維持しながら、この撹拌した懸
濁液に過酢酸（37.3ml；40％ｍ／ｍ）を滴下添
加した。 3.25時間後、水（200ml）を加え、有機層を
分離し、水で中性になるまで（４×200ml）洗
滌し、乾燥した。（MgSO4）この溶液を蒸発乾
涸し、残留物をジエチルエーテルから晶出さ
せ、16α，17α−エポキシ−5α−アンドロスタ
ン−2β，17β−ジオールジアセテート（31.87
ｇ）〔m.p.162〜164℃；〔α〕D＋11.4゜（CHCl3中
Ｃ0.64）〕を得た。 (c) 2β−アセチルオキシ−16β−（１−ピペリジ
ニル）−5α−アンドロスタン−７−オン ピペリジン（192ml）と水（19.2ml）との混
合物中の16α，17α−エポキシ−5α−アンドロ
スタン−2β，17β−ジオールジアセテート
（31.87ｇ）の溶液を還流下で１時間加熱した。
この溶液を減圧下で蒸発乾固し、残留ゴム質物
をジクロロメタン（200ml）中に捕集した。こ
の溶液を乾燥（MgSO4）し、蒸発乾涸して、
2β−アセチルオキシ−16β−（１−ピペリジニ
ル）−5α−アンドロスタン−17−オン（33.61
ｇ）を非晶質で淡黄色のゴム質物として得た。 (d) 16β−（１−ピペリジニル）−5α−アンドロス
タン−2β，17β−ジオール２−アセテート 2β−アセチルオキシ−16β−（１−ピペリジ
ニル）−5α−アンドロスタン−17−オン（46.99
ｇ）のメタノール（235ml）溶液を撹拌し、こ
れに水素化ナトリウムホウ素（9.40ｇ）分割し
て添加した。１時間後、水（300ml）を加え生
成物をゴム質物として沈殿させた。この生成物
をジエチルエーテル（300ml）中に抽出した。
抽出物を水（３×300ml）で洗滌して中性にし、
乾燥（MgSO4）して、蒸発乾涸した。残留物
をメタノールから晶出させて16β−（１−ピペ
リジニル）−5α−アンドロスタン−2β，17β−
ジオール２−アセテート（25.49ｇ）〔m.p.162
〜166℃、〔α〕D＋29.1゜（CHCl3中Ｃ0.45）〕を得
た。 (e) 16β−（１−ピペリジニル）−5α−アンドロス
タン−2β，17β−ジオール 16β−（１−ピペリジニル）−5α−アンドロス
タン−2β，17β−ジオール２−アセテート
（25.49ｇ）のメタノール（120ml）溶液に水酸
化ナトリウム溶液（60ml；4N）を添加し、こ
の混合物を還流下で１時間加熱した。この溶を
室温まで冷却したときに、水（200ml）を加え
て生成物を沈殿させ、この生成物を別して、
水（３×200ml）で洗滌した。この粗製固体の
ジエチルエーテル（150ml）溶液を水（２×200
ml）で洗滌して中性とし、乾燥（MgSO4）し
て、蒸発乾涸した。得られる白色固体をメタノ
ールアセトンから結晶化させて16β−（１−ピ
ペリジニル）−5α−アンドロスタン−2β，17β
−ジオール（17.51ｇ）〔m.p.215〜219℃；〔α〕
D＋36.1゜（CHCl3中Ｃ0.48）を得た。 (f) 16β−（１−ピペリジニル）−5α−アンドロス
タン−2β，17β−ジオール17−アセテート 16β−（１−ピペリジニル）−5α−アンドロス
タン2β，17β−ジオール（14.0ｇ）のピリジン
（280ml）溶液を撹拌し、氷浴により５℃未満の
温度に維持しながら、この溶液に無水酢酸
（5.25ml）を滴下添加した。添加終了した際に、
冷却浴を除去した。２時間後、飽和炭酸ナトリ
ウム溶液（約120ml）を加えてPH＞７とし、沈
殿した生成物をジクロロメタン（100ml）中に
抽出した。抽出物を水（３×200ml）で洗滌し、
乾燥（MgSO4）して、蒸発乾涸した。残留物
をアセトンから晶出させて16β−（１−ピペリ
ジニル）−5α−アンドロスタン−2β，17β−ジ
オール17−アセテート（14.38ｇ）〔m.p.239〜
240℃；〔α〕D＋25.5℃（CHCl3中Ｃ0.53）〕を得
た。 (g) 17β−アセチルオキシ−16β−（１−ピペリジ
ニル）−5α−アンドロスタン−２−オン アセトン中の16β−（１−ピペリジニル）−5α
−アンドロスタン−2β，17β−ジオール17−ア
セテート（14.0ｇ）の懸濁液を撹拌して氷浴中
で約５℃に冷却して、この懸濁液にジヨーンズ
試薬（21.0ml；8N）を滴下添加した。添加終
了した際に、冷却浴を取り除き、３時間撹拌を
継続した。飽和炭酸ナトリウム溶液（100ml）
を加えてPHを約９にし、生成物をジクロロメタ
ン（150ml）中に抽出した。有機層を分離し、
水（３×150ml）で洗滌して中性にし、乾燥
（MgSO4）した。この溶液を濃縮し、エーテル
を加えて17β−アセチルオキシ−16β−（１−ピ
ペラジニル）−5α−アンドロスタン−２−オン
（12.2ｇ）〔m.p.165〜167℃；〔α〕D＋44.6゜
（CHCl3中Ｃ0.45）〕を得た。 (h) 2β，16β−ジ−（１−ピペラジニル）−5α−ア
ンドロスタン−17β−オール ピペリジン（36ml）と蟻酸（12ml）中の17β
−アセチルオキシ−16β−（１−ピペリジニル）
−5α−アンドロスタン−２−オン（8.24ｇ）の
溶液を窒素（酸素を含まない）雰囲気下、還流
温度で4.5時間加熱した。溶液を室温に冷却し
た後、水（50ml）を加えて生成物を沈殿させ
た。この沈殿を別し、水（300ml）で充分洗
滌した。粗生成物のジエチルエーテル（60ml）
溶液を水（２×100ml）で洗滌し、乾燥
（MgSO4）して、蒸発乾涸した。残留物をアセ
トンから晶出させて、2β，16β−ジ−（１−ピ
ペリジニル）−5α−アンドロスタン−17β−オ
ール（4.17ｇ）〔m.p.176〜181℃；〔α〕D＋41.3゜
（CHCl3中Ｃ0.59）〕を得た。 (i) 2β，16β−ジ−（１−ピペリジニル）−5α−ア
ンドロスタン−17β−オールアセテート 乾燥ピリジン（75ml）中の2β，16β−ジ−
（１−ピペリジニル）−5α−アンドロスタン−
17β−オール（3.77ｇ）の溶液に０〜５℃で無
水酢酸（1.21ml）を加え、この溶液を室温に19
時間放置した。飽和炭酸ナトリウム溶液（40
ml）を加えて生成物を沈殿させた。この生成物
を別し、水（200ml）で充分洗滌した。粗生
成物のジエチルエーテル（50ml）溶液を水（２
×100ml）で洗滌し、乾燥（MgSO4）し、濃縮
して2β，16β−ジ−（１−ピペリジニル）−5α−
アンドロスタン−17β−オールアセテート
（3.91ｇ）〔m.p.156〜161℃；〔α〕D＋28.7゜
（CHCl3中Ｃ0.47）〕を得た。 (j) １−〔17β−アセチルオキシ−2β−（１−ピペ
リジニル）−5α−アンドロスタン−16β−イル〕
−１−メチル−ピペリジニウムプロミド 乾燥ジクロロメタン（10ml）と乾燥ジエチル
エーテル（10ml）との混合物中の2β，16β−ジ
−（１−ピペリジニル）−5α−アンドロスタン
−17β−オールアセテート（1.0ｇ）の溶液にプ
ロモエタン（1.5ｇ）を添加した。この溶液を
耐圧瓶中に封入し、室温で7.5時間放置した。
次に加熱することなしに、減圧下で溶媒を除去
して白色固体を得た。この固体を最少量の乾燥
ジクロロメタン（8.0ml）中に溶解し、乾燥ジ
エチルエーテル（30ml）を加えて粗生成物
（0.3ｇ）を沈殿させた。母液から得られる物質
を、上述の如く、乾燥ジクロロメタン（7.7ml）
と乾燥ジエチルエーテル（7.7ml）中のプロモ
メタン（1.05ｇ）で再処理して粗生成物（0.3
ｇ）を更に取得した。この手順をもう一度繰返
して最後の粗生成物（0.25ｇ）を得た。この３
つの生成物を一緒にして、ジクロロメタン−ア
セトンから晶出させて、１−〔17β−アセチル
オキシ−2β−（１−ピペリジニル）−5α−アン
ドロスタン−16β−イル〕−１−メチル−ピペ
リジニウムブロミド（0.30ｇ）〔m.p.213〜219
℃；〔α〕D−19.5゜（CHCl3中Ｃ0.36）〕を得た。 母液から得た物質を酸洗滌したアルミナ上で注
意深くクロマトグラフイーにかけ、一方のモノ第
四級化合物１−〔17β−アセチルオキシ−16β−
（１−ピペリジニル）−アンドロスタン−2β−イ
ル〕−１−メチル−ピペリジニウムブロミド〔m.
p.206〜211℃；〔α〕20 D＝＋73゜（CHCl2中Ｃ1.2）〕
と少量のビス第四級化合物（実施例参照）とを
得た。 実施例 (a) １，1′−〔17β−アセチルオキシ−アンドロス
タン−2β，16β−ジイル〕ビス〔１−メチル−
ピペリジニウム〕ジブロミド 乾燥ジクロロメタン（20ml）中の2β，16β−
ジ−（１−ピペリジニル）−5α−アンドロスタ
ン−17β−オールアセテート（1.0ｇ）の溶液に
ブロモメタン（2.0ｇ）を添加し、この溶液を
耐圧瓶中に封入した。2.5時間後、この混合物
を加熱することなしに蒸発させて白色固体
（1.1ｇ）を得た。この粗生成物のエチルアセテ
ートイソプロパノール（３：１）溶液を酸洗滌
したアルミナ（44ｇ；等級Ｈ）上にクロマトグ
ラフイーにかけ、前端流出不純物（front
running impurities）（モノ第四級化合物）を
除去した。エチルアセテート−イソプロパノー
ル（２：１）で溶出させ、且つ得られる物質を
ジクロロメタン−エーテルから再結晶させて、
純粋な１，1′−〔17β−アセチルオキシ−5α−ア
ンドロスタン−2β，16β−ジイル〕ビス〔１−
メチル−ピペリジニウム〕ジブロミド（1.0ｇ）
〔m.p.204〜209℃；〔α〕D＋20゜（H2O中Ｃ0.47）〕
を得た。 (b) ビス（１−アリル−ピペリジニウム）化合物 実施例(a)に於いて、プロモメタンの代りに
アリルブロミドを用いると、１，1′−〔17β−ア
セチルオキシ−5α−アンドロスタン−2β，16β
−ジイル〕ビス〔１−アリル−ピペリジウム〕
ジブロミドが得られる。 実施例 17−ヒドロキシ化合物 実施例(j)及び実施例に於いて説明したと類
似の方法で、実施例(h)の17−ヒドロキシ化合物
を、相当する16β−モノ第四級化合物、相当する
2β−モノ第四級化合物及び相当する2β，16β−ビ
ス第四級化合物にそれぞれ転化した。 実施例 17−オキソ化合物 実施例(c)の17−オキソ化合物を実施例(e)に
於いて説明したように２−位で加水分解し、次い
実施例(g)に於いて説明した如く２−位で酸化し
た。実施例(h)で説明した如くアミノ化して、
2β，16β−ジ−（１−ピペリジニル）−5α−アンド
ロスタン−17−オンを得た。この化合物を実施例
(j)及び実施例例に於いて説明したと同様な方
法で、相当する16β−モノ第四級化合物、相当す
る2β−モノ第四級化合物及び相当する2β，16β−
ビス第四級化合物にそれぞれ転化した。モノ第四
級化合物を、塩酸及びクエン酸から誘導される酸
附加塩にそれぞれ転化した。 実施例 各種の2β−アミノ化合物 実施例(h)に説明したと同様の方法で、17β−
アセチルオキシ−16β−（１−ピペリジニル）−5α
−アンドロスタン−２−オンをモルホリン、ピロ
リジン及びジメチルアミンを用いてそれぞれアミ
ノ化し、このようにして得られたジアミノ化合物
を実施例(i)及び(j)、実施例又は実施例に於
いて説明したと同様の方法で第四級化した。モノ
第四級化合物をそれらの酸附加塩に転化した。 実施例 ３−アルキル化した化合物 (a) ３−メチル−5α−アンドロスト−２−エン
−17β−オール ３−メチル−5α−アンドロスト−２−エン
−17β−オールアセテート（50ｇ）のメタノー
ル（400ml）溶液に水酸化ナトリウム水溶液
（50ml）；4N）を添加し、この溶液を還流下で
１時間加熱した。この溶液を冷却し、水を加え
て生成物（43ｇ）を沈殿させた。エーテルから
試料を再結晶させ、純粋な３−メチル−5α−
アンドロスト−２−エン−17β−オール〔m.
p.128〜130゜；〔α〕D＋68゜（EtOH中Ｃ0.31）〕を
得た。 (b) ３−メチル−5α−アンドロスト−２−エン
−17−オン ３−メチル−5α−アンドロスト−２−エン
−17β−オール（43ｇ）のアセトン（170ml）
溶液にキリアニ試薬（100ml）を徐々に添加し
た。添加が終了した際に、水を加えて沈殿を
得、この沈殿を別した。生成物をアセトンに
再溶解し、水を再び加えた。沈殿を別し、水
で洗滌し、乾燥して３−メチル−5α−アンド
ロスト−２−エン−17−オン（35.7ｇ）を得
た。試料をエーテル軽油（ether−light
petroleum）（40〜60゜）から再結晶させ、エー
テルから再結晶させて純粋な物質〔m.p.127〜
126゜；〔α〕D＋141゜（EtOH中Ｃ0.48）〕を得た。 (c) 2β−アセチルオキシ−3α−ヨ−ド−3β−メ
チル−5α−アンドロスタン−17−オン ３−メチル−5α−アンドロスト−２−エン
−17−オン（100ｇ）の氷酢酸（３）溶液に
沃度（47ｇ）と沃化カリウム（18ｇ）を加え、
混合物を60℃で1.5時間撹拌した。混合物を室
温に冷却し、水（2.5）を加えて、生成物を
ジエチルエーテル中に抽出した。抽出物を重炭
酸カリウム溶液（１）、亜硫酸ナトリウム溶
液（500ml）、最後に水（３×１）で洗滌して
中性にした。有機層を乾燥（MgSO4）し、濃
縮して2β−アセチルオキシ−3α−ヨ−ド−3β
−メチル−5α−アンドロスタン−17−オンを
無色固体（94.03ｇ）として得た。 (d) 2β−アセチルオキシ−3α−ヨード−3β−メ
チル−5α−アンドロスタン−17−オンサイク
リツク１，２−エタンジイルアセタール １，２−エタンジオール（115ml）及びトリ
エチルオルトフオーメート（115ml）の混合物
中の2β−アセチルオキシ−3α−ヨード−3β−
メチル−5α−アンドロスタン−17−オン
（57.39ｇ）の懸濁液を撹拌し、この懸濁液に４
−メチル−ベンゼルスルホン酸（5.7ｇ）を添
加した。10分後、完全な溶液が得られ、次いで
生成物を沈殿させた。この沈殿は水（200ml）
を加えることにより完全に沈殿した。生成物を
別し、水（３×500ml）で洗滌し、ジエチル
エーテル（300ml）中に捕集した。溶液を乾燥
（MgSO4）し、蒸発乾固して、白色固体を軽油
（light petroleum）（40〜60゜）から再結晶さ
せ、2β−アセチルオキシ−3α−ヨードー3β−
メチル−5α−アンドロスタン−17−オン−サ
イクリツク１，２−エタンジイルアセタール
（52.3ｇ）を得た。 (e) 2β−ヒドロキシ−3β−メチル−5α−アンド
ロスタン−17−オンサイクリツク１，２−エタ
ンジイルアセタール 2β−アセチルオキシ−3α−ヨード−3β−メ
チル−5α−アンドロスタン−17−オンサイク
リツク１，２−エタンジイルアセタール（61.7
ｇ）のテトラヒドロフラン（１）溶液を、氷
で冷やした水素化リチウムアルミニウム
（12.34ｇ）のテトラヒドロフラン（２）懸濁
液に添加し、得られる混合物を撹拌しながら還
流下で0.5時間加熱した。反応混合物を氷浴中
で冷却し、水（３ml）を注意深く滴下添加し、
次いで水酸化ナトリウム溶液（３ml；4N）を
加え、得られる懸濁液をダイカライトパツド
（dicalite pad）を介して過して無機物質を
除去した。このパツドを熱テトラヒドロフラン
（500ml）で洗滌し、液を蒸発乾涸した。残留
物をジクロロメタン（200ml）中に溶解し、溶
液を乾燥し、蒸発乾涸して白色固体を得た。白
色固体をアセトンから再結晶させて、2β−ヒ
ドロキシ−3β−メチル−5α−アンドロスタン
−17−オン−サイクリツク１，２−エタンジイ
ルアセタール（34.7ｇ）を得た。 (f) 2β−ヒドロキシ−3β−メチル−5α−アンド
ロスタン−17−オン 氷酢酸（210ml）と水（21ml）中の2β−ヒド
ロキシ−3β−メチル−5α−アンドロスタン−
17−オンサイクリツク１，２−エタンジイルア
セタール（42.1ｇ）の溶液を水浴上で10分間加
熱した。冷却した溶液に水（300ml）を加え生
成物を沈殿させ、沈殿を別し、水（３×500
ml）で洗滌し、ジエチルエーテル（300ml）中
に捕集した。この溶液を飽和炭酸ナトリウム溶
液（２×250ml）及び水（２×300ml）で洗滌
し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して2β−ヒドロ
キシ−3β−メチル−5α−アンドロスタン−17
−オン（25.49ｇ）を得た。 (g) 実施例(a)〜(g)に於いて説明したと同様な方
法で、2β−ヒドロキシ−3β−メチル−5α−ア
ンドロスタン−17−オンを17β−アセチルオキ
シ−3β−メチル−16β−（１−ピペリジニル）−
5α−アンドロスタン−２−オンに転化した。 (h) 17β−アセチルオキシ−3β−メチル−16β−
（１−ピペリジニル）−5α−アンドロスタン−
２−オンのエピマー化 硫酸（10.9ml）のメタノール（100ml）溶液
に17β−アセチルオキシ−3β−メチル−16β−
（１−ピペリジニル）−5α−アンドロスタン−
２−オン（20.0ｇ）を分割して添加した。この
溶液を室温で１時間撹拌した。水を加え、生成
物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を
水、重炭酸ナトリウム溶液及び水を用いて洗滌
して中性にし、乾燥（MgSO4）し、蒸発させ
て淡黄色のゴム質物（19.6ｇ）を得た。このゴ
ム質物をエーテル中に溶解し、酸で洗滌したア
ルミナ（200ｇ）上でクロマトグラフイーにか
けた。エーテル−エチルアセテート９：１で溶
出して、回収された17β−アセチルオキシ−3β
−メチル−16β−（１−ピペリジニル）−5α−ア
ンドロスタン−２−オン（9.1ｇ）を得、次に
3α−異性体（7.3ｇ）を得た。この異性体をエ
ーテルから晶出させた。 (i) 3β−メチル−2β，16β−ジ−（１−ピペリジ
ニル）−5α−アンドロスタン−17β−オール 17β−アセチルオキシ−3β−メチル−16−
（１−ピペリジニル）−5α−アンドロスタン−
２−オン、実施例(h)に説明したように、ピペ
リジンと蟻酸で処理して、3β−メチル−2β，
16β−ジ−（１−ピペリジニル）−5α−アンドロ
スタン−17β−オールを得た。 同様にして下記化合物を製造した： 3β−メチル−2β−（４−モルホリニル）−16β
−（１−ピペリジニル）−5α−アンドロスタン
−17β−オール； 3β−メチル−2β−ジエチルアミノ−16β−
（１−ピペリジニル）−5α−アンドロスタ−17β
−オ−ル； 3α−メチル−2β，16β−ジ−（１−ピペリジ
ニル）−5α−アンドロスタン−17β−オール； 3α−メチル−2β−（４−モルホリニル）−16β
−（１−ピペリジニル）−5α−アンドロスタン
−17β−オール； 3α−メチル−2β−ジエチルアミノ−16β−
（１−ピペリジニル）−5α−アンドロスタン−
17β−オール。 (j) 実施例(i)の３−メチル−17β−アルコール
を実施例(i)に説明したようにアセチル化し
た。 (k) 実施例(g)、(i)及び(j)の化合物のモノ第四級
アンモニウム化合物及びビス第四級アンモニウ
ム化合物を、実施例(j)、及びに於いて説
明したと同様の方法で製造した。モノ第四級化
合物をそれらの酸附加塩に転化した。 (l) 実施例に記載したと同様の方法で、2β−
アセチルオキシ−3β−メチル−16β−（１−ピ
ペリジニル）−5α−アンドロスタン−17−オン
を２−位で加水分解し、酸化し、アミノ化し
て、実施例(k)に於けると類似の化合物を得
た。モノ第四級化合物をそれらの酸附加塩に転
化した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1は水素又はアルキル（１〜4C）基で
    あり、R2とR3はそれぞれアルキル（１〜4C）基
    であるか又はR2とR3が窒素原子と共にピペリジ
    ノ基、ピロリジノ基又はモルホリノ基を形成し；
    R4は酸素又はＨ（βOR5）（但し、R5は水素又は１
    〜18個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する
    有機カルボン酸から誘導されたアシル基を表わ
    す）であり、四級化している基は１〜４個の炭素
    原子を有する飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水
    素基であり、陰イオンはハロゲンイオンである］
    で示される2β，16β−ジ−アミノ−5α−アンドロ
    スタン類の新規なモノ第四級アンモニウム誘導体
    とビス第四級アンモニウム誘導体及びモノ第四級
    化合物の酸付加塩。 ２ R1が水素又はメチル基であることを特徴と
    する特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ R2及びR3がそれぞれメチル基又はエチル基
    であることを特徴とする特許請求の範囲第１項又
    は第２項に記載の化合物。 ４ R2及びR3が窒素原子と共にピペリジノ基を
    表わすことを特徴とする特許請求の範囲第１項又
    は第２項に記載の化合物。 ５ R4がＨ（βOR5）であり、R5がアセチル基で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１項〜第
    ４項のいずれか一項に記載の化合物。 ６ 四級化している基がメチル基であることを特
    徴とする特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれ
    か一項に記載の化合物。 ７ ハロゲン陰イオンがBr-であることを特徴と
    する特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか一
    項に記載の化合物。
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