JPH0249763A - 新規なスルホンアミド誘導体、その製造及びそれからの医薬 - Google Patents

新規なスルホンアミド誘導体、その製造及びそれからの医薬

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JPH0249763A
JPH0249763A JP1141284A JP14128489A JPH0249763A JP H0249763 A JPH0249763 A JP H0249763A JP 1141284 A JP1141284 A JP 1141284A JP 14128489 A JP14128489 A JP 14128489A JP H0249763 A JPH0249763 A JP H0249763A
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acid
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phenylsulfonamido
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JP1141284A
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Bernhard Schmied
ベルンハルト・シユミート
Hand D Lehmann
ハンス・デイーター・レーマン
Verena Baldinger
ベレナ・バルデインガー
Klaus Ruebsamen
クラウス・リュープザーメン
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BASF SE
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BASF SE
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換スルホンアミド、その１法並びにそ
れから製造された医薬に関する。
薬理学的作用を持つ置換スルホンアミドは昔から知られ
ている（例えば、Ｔ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍ、７７
　。
３６９　　（１９０８）；　　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｏｃ
、、ｒａｐａｍ　　７０　、　２８３（１９５０）　　
＃照）。脂質低下作用及び血小板凝集抑制作用を持つ一
連のスルホンアミドも既に記載されている（例えばＤＢ
−Ｏ８２８０９５７７、ＤＥ−Ｏ８３０００５７７及び
Ｔｈｒｏｍｂ、Ｒｅｓ、　５３．２７７　（１９８４）
参照）。
本発明者らは、−数式 （式中Ｒ１は０１〜Ｃ４−アルキル基又はフェニル基を
意味し、このフェニル基はハロゲン［子、トリフルオル
メチル基もしくはＣ１〜Ｃ４−アルキル基で置換されて
いてもよく、Ｒ２は水素原子又はｃ、〜ｃ４−−ｙ＃キ
ル基を意味し、Ａは基ＣＩ（ＯＲ３、ｃ＝ｏ、Ｃ＝８又
はＣ！＝Ｎ−ＯＲ’であり、この際Ｒ３は水素原子、Ｃ
１〜Ｃ４−アルキル基、フェニル基、ベンジル基又はＣ
，−Ｃ４−アシル基、そしてＲ４は水素原子又はメチル
基を意味し、Ｂ　Ｌ／′ｉｍ−又はｐ−位に位置するメ
チレン基又はエチレン基を意味し、又はＡがカルボニル
基でないときはメチレンオキシ基を意味してもよく、こ
の際酸素原子は芳香族基に結合しており、Ｅはカルボキ
シル基、りん酸基又はスルホン酸基、その生理的に容認
される塩、０１〜Ｃ４−アルコールとのエステル又はア
ミドの基並びにテトラゾール−５−イル基を意味してよ
い）で表わされる新規なスルホンアミド誘導体が、良好
な経口的使用可能性において非常に高くかつ持続的な血
小板凝集抑制作用により優れていることを見出した。
特に以下の化合物が好ましい。
ａ−（１’−オキソ−２−フェニルスルホンアミド−エ
チル）フェニル酢酸 ３−（１−オキソ−２−フェニルスルホンアミド−エチ
ル）フェニル酢酸 ４−〔１−オキソ−２−（４−クロル−フェニルスルホ
ンアミド）エチル〕フェニル酢唆３−〔１−オキソ−２
−（４−クロル−フェニルスルホンアミド）エチル〕フ
エ＝／ｖ酢酸３−（４−（１−オキソ−２−（フェニル
スルホンアミト）エチル〕フェニル）プロピオン酸５−
（４−（１−チオノ−２−（フェニルスルホンアミド）
エチル〕フェニル）プロピオン酸３−（４−［：１−オ
キシイミノ−２−（フェニルスルホンアミド）エチル〕
フェニル）プロピオン酸 ３−（４−［：１−メトキシイミノ−２−（フェニルス
ルホンアミド）エチル〕フェニル）プロピオン酸 ３−（４−Ｃ１−オキソ−２−（４−メチル−フェニル
スルホンアミド）−エチル〕フェニル）プロピオン酸 ３−（４−（１−オキソ−２−（へ４−ジメチル−フェ
ニルスルホンアミド）−エチル〕フェニル）プロピオン
酸 ３−（４−（：１−オキソ−２−（２，４，６−）リメ
チルーフエニルスルホンアミド）−二千ル〕フエニ〜）
プロピオン酸 ３−（４−［１−オキソ−２−（４−エ千ルーフェニル
スルホンアミド）エチル〕フェニル）プロピオン酸 ３−（４−（１−オキソ−２−（４−メトキン−フェニ
ルスルホンアミド）−エチル〕フェニル）プロピオン酸 Ｓ　　−（ａ　　−（１−オ　キ　ソ　−　２−（４−
）　　リ　フ　ルオロメチル−フェニルスルホンアミド
）エチル〕フェニル）プロピオン酸 ３−（４−（１−オキソ−２−（４−フロル−フェニル
スルホンアミド）エチル〕フェニル）プロピオン酸 ３−（４−［１−オキソ−２−（２−クロル−フェニル
スルホンアミド）エチル〕フェニル）プロピオン酸 ３−（４−［：１−オキソ−２−（２，６−ジクロル−
フェニルスルホンアミド）エチル〕フェニル）プロピオ
ン酸 ３−（４−（１−オキソ−２−（４−クロル−フェニル
スルホンアミド）エチル〕フェニル）プロピオン酸 ３−（４−（１−チエノー２−（４−クロルーフェニル
スルホンアミド プロピオン酸 ３−（４−（１−オキシイミノ−２−（４−クロル−フ
ェニルスルホンアミド）エチル〕フェニル）プロピオン
酸 ３−（４−（：１−メトキシイミノ−２．（４−クロル
−フェニルスルホンアミド）エチル〕フェニル）プロピ
オン酸 ａ−（１−ヒドロキシ−２−フェニルスルホンアミドー
エチ／Ｌ／）フェニル酢酸 ３−（１−ヒドロキシ−２−フェニルスルホンアミド−
エチル）フェニル酢酸 ４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−クロル−フェニルス
ルホンアミド）エチル〕フェニル酢酸５−〔１−ヒドロ
キシ−２−（４−クロル−フェニルスルホンアミド）エ
チル〕フェニル酢酸３−（４−［：１−ヒドロキシ−２
−（フェニルスルホンアミド）エチル］フェニル）プロ
ピオン酸 ３−（４−［：１−ヒドロキシ−２−（４−クロル−フ
ェニルスルホンアミド）エチル〕フェニル）プロピオン
酸 ４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルスルホンアミドー
エチ）Ｖ　）フェノキシ酢酸 ４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−クロル−フェニルス
ルホンアミド）エチル〕フェノキシ酢酸 ４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−フロロ−フェニルス
ルホンアミド）エチル〕フェノキシ酢酸 ４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−クロル−フェニルス
ルホンアミド）エチル〕フェノキシメタンスルホン酸 ４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−クロル−フェニルス
ルホンアミド）エチル〕フェノキシメタンホスホン酸 ４−（１−メトキ，シー２ーフェニルスルホンアミドー
エチ／Ｌ／　）フェニル酢酸 ３−（１−メトキシ−２−フェニルスルホンアミド−エ
チル）フェニル酢酸 ４−〔１−メトキシ−２−（４−クロル−フェニルスル
ホンアミド）エチル〕フェニル酢酸（＋ｌａーＣ１ｌミ
ーＣ１−メトキシ−２ロル−フェニルスルホンアミド）
エチル〕フェニル酢・峻 日−４−〔１−メトキシ−２−（４−クロル−フェニル
スルホンアミド）エチル〕フェニル酢・浚 ５−〔１−メトキシ−２−（４−クロル−フェニルスル
ホンアミド）エチル〕フェニル酢酸３−（４−（１−メ
トキン−２−フェニルスルホンアミドーエチ）Ｖ）フェ
ニル）プロピオン酸３−（４−（１−メトキシ−２−（
４−クロル−フェニルスルホンアミド）エチル〕フェニ
ル）プロピオン酸 ４−（１−メトキシ−２−フェニルスルホンアミドーエ
チ）Ｖ）フェノキシ酢酸 ４−〔１−メトキＳ／−　２　−　（　４−フルオル−
フェニルスルホンアミド）エチル〕フェニル酢酸４−〔
１−メトキシ−２−（４−クロル−フェニルスルホンア
ミド）エチル〕フェノキシ酢・俊４−〔１−メトキシ−
２−（４−クロル−フェニルスルホンアミド）エチル〕
フェノキシ酢峻（→−４−〔１−メトキシ−２−（４−
クロル−フェニルスルホンアミド）エチル〕フェノキシ
酢酸 Ｈ−４−［１−メトキシ−２−（４−クロル−フェニル
スルホンアミド）エチル〕°フェノキシ酢酸 ４−（１−アセトキシ−２−フェニルスルホンアミド−
エチル）フェノキシ酢酸 ４−〔１−アセトキシ−２−（４−クロル−フェニルス
ルホンアミド）エチル〕フェノキシ酢酸 ４−（１−エトキシ−２−フェニルスルホンアミド−エ
チル）フェノキシ酢酸 ４−〔１−メトキシ−２−（Ｎ−フェニルスルホニル、
Ｎ−メチルアミノ）エチル〕フェノキシ酢酸 式■の新規化合物は、 （ａ）　　−数式 Ｒ２ （式中Ｒ２は水素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基好ま
しくけ水素原子又はメチル基を意味し、又は脱離基、好
ましくは塩素−臭素−又は沃素原子であり、Ｙは加水分
解又は水素化分解によって分離し得る保護基又は式ｌに
記載された意味を有する基Ｒ１好ましくはアセチル基、
トリフルオルアセチル基、ベンジノレオキシカルボニル
基、−数式 （式中Ｂ及びＥは一般式Ｉに記載された意味を有し、た
だしＥｋ′ｉ好ましくはカルボキシル基並びにメトキシ
−又はエトキシカルボニル基テチる）で表わされる化合
物と反応させ、こうして得られた化合物から場合により
保護基を脱離し、そして−数式 ％式％ （式中Ｒ１は式Ｉに記載の意味を有し、Ｘは脱離基好ま
しくは塩素−臭素−１沃素原子又はアルコキシ基である
）で表わされる化合物と反応させ、ｋＪｈ合ＩＣよりカ
ルボニル基をアルコールに還元し、既知の方法例えば実
験の部に例示される方法によって希望の誘導体に誘導す
る。
上記の諸反応、アシル化、保護基の脱離、基Ｒ’　−Ｓ
　Ｏ２−の導入、４元及び誘導体化は、それぞれ異なる
有意な順序で実、唯することができ、又は部分的に省略
してよい。
フリーデル−クラフト−アシル化は、ルイス酸、好まし
くは塩化アルミニウム、塩化亜鉛又は三ふつ化はう素の
存在下に不活性溶ａ１好ましくＨＪｌｉ化メチレン、ジ
クロルエタン、ニトロペンゾール、ジメチルホルムアミ
ド又はこれらの混合物中で、０〜１６０℃好ましくは室
温ないし８０℃の温度範囲で実施される。
保護基の脱藩は通常の方法に従って、好ましくは塩・唆
、硫酸又は水酸化アルカリを用いて水又は水とイソプロ
パツール、テトラヒドロフラン又はジオキサンとの混合
物中で０〜１００℃の温度で、これに対してベンジルオ
キシカルボニル基の場合は好ましくば０℃ないし室温で
水素を用いて、触媒例えばパラジウム／炭素の存在下に
溶剤例えば水、氷酢酸、メタノール、エタノール、イソ
プロパツール又は酢酸エチルエステル中で実施される。
スルホン化は同様に普通の方法に従って、不活性溶剤好
ｔしくけ水、メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピ
リジン、テトラヒドロフラン又はこれらの溶剤の混合物
中で、塩基好ましくは炭酸ソーダ、炭ｉ浚カリ、重炭酸
塩、水酸化アルカリ、トリエチルアミン又はピリジンを
添加して０〜１６０℃好ましくは０〜７０℃の温度で実
施され、そして力ｙｖｇニル基のアルコールへの・署元
は、水素化金属又は触媒的に活性化された水素を用いて
、しかし好ましくは０℃ないし室温でほう水素化すＩ−
ＩＪウムを用いて水、メタノール、インプロパツール、
アセトニｌ−ＩＪル中で、又は水素を用いてパラジウム
／炭素の存在下に溶剤例えば水、氷酸や、メタノール、
エタノール、イソゾロパノール又ｈａｅエチルーエステ
ル中で実、崩される。
式ｌの化合物はさら（（、 ｂ）オクトパミンを 一般式 ％式％ （式中Ｒ１は式Ｉに記１戒の意味を有し、Ｘは脱１離基
好ましくは塩素−臭素−１沃素原子又はアルコキシ基で
ある）で表わされる化合物と反応させ、反応生成物をフ
ェノール性酸素において場きによりトリメチルシリル−
クロリドにより活性化して、 一般式 ％式％ （式中Ｘは脱離基好ましくは塩素−１臭素−沃素原子、
トシレート基、メシチレート基又はトリフレート基、Ｅ
は式Ｉに記載の意味を有する）で表わされる化合物によ
ってアルキル化し、保護基を脱；雅し、そして既知の方
法例えば実験の部に記、戒される方法に従って１ｌｉ１
１彷族水酸基の誘導体に変えることによって製造するこ
とができる。
前記の諸反応、スルホン化、活性化、アルキル化、保護
基の脱離及び誘薄体化は、それぞれ異なる有意な順序で
実施することができ、又は部分的に省略してもよい。
スルホン化は、同様に普通の方法例えば前記の方法によ
って実施される。フェノール性酸素におけるアルキル化
は、不活性溶剤、好ましくは水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパツール、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルス！レホキシド、テトラヒドロフラン、ピリジン又は
これら溶剤の混合物中で、塩基好ましくは水酸化アルカ
リ、炭酸ソーダ、炭酸カリ、炭酸セシウム、水酸化アン
モニウム、トリエチルアミンを添加して実施され、又は
フェノラート好ましくはセシウム−フェノラートの分層
後に上記の溶剤中で０〜１６０℃好ましくは０〜７０℃
の温度で実施される。
ＡがＣＨＯＲ３である式Ｉのすべての化合物は、キラル
炭素原子を有する。その結果これらの化合物は光学活性
形で又はラセミ混合物として製造され得る。
望まし５い場合は、ＡがＣＩ（ＯＲ３を意味し、瓦がカ
ルボキシル基又はスルホン酸基である式Ｉのラセミ体は
、キヲルアミンとの反応によってジアステレオマー塩に
変えることができる。
キラルアミンについての例は、デヒドロアビエチルアミ
ン、ブルシン、エフェドリン、シンコニン、α−メチル
ベンジルアミン、２−アミドブタノール、１−フェニル
エチルアミン、１−シクロヘキシルエチルアミン及び３
−アミノメチルピナンの光学活性形である。
−数式 （式中Ｒ２、Ｒ３及びＢは式Ｉに記載された意味を有し
、Ｇはテトラゾ−／Ｖ−５−イル基、又はカルボキシル
基のアミド又はＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルを意味す
る）で表わされるラセミ体前段物質は、キラル酸との反
応によって同様にジアステレオマー塩に変えることがで
きる。キラル唆の例は、カンファー１０−スルホン酸、
α−ブロム−カンファーπ−スルホン酸、カンファー酸
、メントキシ酢酸、酒石酸、マンデル酸、０、Ｏ−ジア
セチル−１０，０−ジベンゾイル−又は０２Ｏ−ジート
ルイル酒石酸及びジアセトンケトグロン酸の光学活性形
である。
ラセミ体はそのジアステレオマー塩の形で、通常の分喝
技術例えば分別結晶化又はカラムクロマトグラフィーに
よって、その光学対掌体に分割することができる。
本発明の化合物は有用な槃理学的特性、特に良好な経口
的使用可能性において顕著な血小板凝集抑制効果を有す
る。その外に、腫瘍転移及び動脈硬化における抑制効果
があげられる。
新規化合物は常法により経口的に又は非経口的に（皮下
、静１派内、筋肉内、腹腔内）投薬できる。
用量は患者の年令、容態及び体重並びに使用形態に依存
する。一般に毎日の有効物質用量は弘者及び１日当たり
、非経口的使用の場合は０．１〜１０Ｍ９好ましくはα
５〜５■、経口的使用の場合は１〜１００ＩＩＩｑ好ま
しくは５〜５０ｒｑである。
新規化合物は通常のガレヌス適用形態で固体又は液状で
、例えば溶液又は坐剤として使用することができる。こ
れらは常法により製造される。その際有効物質は通常の
ガレヌス助剤例えば錠剤用結合剤、充填剤、保存剤、錠
剤崩壊剤、流動調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化
剤、溶剤、遅延剤及び／又は抗酸化剤と共に加工できる
（　Ｈ，５ｕｃｈｅｒ　　ら著：ファーマツオイテツシ
エ・テヒノロギー１９７８年参照）。こうして製造され
た調製物は有効物質を一般に０．１〜９９重ｉ４重量４
含有する。
実施例についての本発明の化合物９ａ、１６ａ及び１７
ａの合成経路： ａ　　　１ ３ａ　　↓ ａ 実施例についての本発明の化合物９ｄ、１２ａ。
１３ａ及び１５の合成経路： ↓ 実１険の部 スヘての反応の経過はシリカゲル板（シリカゲ　ル　６
０　Ｆ２５４　、　５　×　１　０　ｔＭｌ　　メ　ル
　り　隘　５７８９）上での薄層クロマトグラフィーに
よって追跡された。展開剤としては、分析される化合物
の極性に応じて下記の溶剤混合物を使用した。
（Ａ）　　ジクロルメタン：メタノ−／Ｌ’（４０：１
）１’Ｂ）　　ジクロルメタン：メタノール：氷酢酸（
２０：　２　：　１　） （Ｃ）　　ｎ−ブタノ−／Ｌ／：酢酸エチルエステル：
Ｈ２Ｏ（６：　２　：　２　） （Ｄ）　　ｎ−ブタノ−／Ｌ／：酢酸エチルエステ／Ｌ
／：Ｈ２０：ピリジン（６０：６：２４：２０）後記の
すべての反応の生成物は’Ｈ−ＮＭＲ−分光分析により
検討され、記載された構造と一致した。
前段生成物の製造： ５−及び４−（１−オキソ−２−トリフルオルアセトア
ミドーエチ）Ｖ　）フェニル酢酸メチルニス　テ　ル　
（１ａ、１ｂ） ７１５１の三塩化アルミニウムに、徐々に１９６２のジ
メチルホルムアミドを滴下した。
強い発熱反応が衰えた後、８０℃で攪拌しながら徐々に
、１．７ｔのジクロロメタン及び６−のピリジン中の１
０８　ＭのＮ−（）リフルオルアセチ／Ｉ／）グリンル
クロリドＣＪ、　Ｆ、　Ｎｏｒｄｌａｎｄｅｒら著、Ｊ
、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４９　、４１０７　（１９８４）
　’）　　を滴下した。ガス発生が衰えた後、７０〜８
０℃で１６１７のフェニル酢酸メチルエステルヲ滴下し
、この混合物を同じ温度でさらに３０分間撹拌した。
反応混合物を６ｔの氷水中に注入し、濃塩酸で酸性とな
し、沈殿した生成物混合物を炉別した。粗収量：約２８
１１の結晶性固体 この粗主成物を各１５０−のジエチルエーテルで６回室
温で浸出した。結晶性残有を炉別し、約５０−のジエチ
ルエーテルで洗浄し、高真空中で乾燥した。収量：５５
Ｆ（１７４）の４−（１−オキソ−２−トリフルオルア
セトアミド−エチル）フェニル酢酸メチルエステ／Ｖ　
（１ａ　）；融点１５１〜１３２℃。
一緒にしたエーテ／Ｌ／Ｆ液を真空中で蒸発乾固し、暗
色の残有（２２６ｆ）から、フラッシュ−クロマトグラ
フィー（１ｋｇのシリカゲＡ／６０、メツシュ２５０、
（メルク７７２９）；カラム１６０　Ｘ　１９０　ｍｉ
　；溶離勾配：１００＜シクロヘキサンないし８０４シ
クロヘキサン７２０％酢酸エチルエステル；水流真空）
により着色夾雑物を除去した。８０４シクロヘキサノン
／２０壬酢酸エチルエステルで１１３１の生成物が溶離
され、これはなお１０〜２０憾のｐ−成分を含有してい
た。ｐ−生成物は、フラッシュ−クロマトグラフィーか
らの結晶性残有を８０〜９０壬が溶解する世のジエチル
エーテル中で攪拌することにより、大部分分離された。
ｐ−成分は不溶性残有中に富化された。２〜３回の続け
て抽出した後、’　Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル中にＰ成分
はもはや認められなかった。収量：５０１（１５憾）の
６−（１−オキソ−２−（トリフルオルアセトアミドー
エチ）Ｖ　）フェニル酢酸メチルエステル（’　ｂ　）
　；　融点７　ａ〜７５℃。
同様にして下記の化合物が製造された。
３−［４−（１−オ　キ　ソ　−　２−　ト　リ　〕　
ル　オ　ル　アセトアミドーエチ／Ｉ／）フェニル〕プ
ロピオン酸メチルエステル（Ｉ　Ｑ　）、Ｗｌ１点１５
５〜１５７℃ ４−（１−オキソ−２−トリフルオルアセトアミド−エ
チル）フェノキシ酢酸（１ｄ）、％ｌ１点１４５〜１４
８　℃ ４−（１−オキソ−２−トリフルオルアセトアミドーエ
チ）ｖ）フェノール（１ｅ　）、融点１６１〜１６３　
℃ ａ−（ｔ−オキソ−２−トリフルオルアセトアミドーエ
チ／Ｖ）フェノキシ酢酸エチルエステル（ビ）の製造： ５４のジメチルスルホキシド中の２．４７　Ｆのａ、　
−（１−オキソ−２−トリフルオルアセトアミドーエチ
）Ｖ）フェノール（１ｅ）の溶液ニ、室温で撹拌しなが
ら１．０６９の炭酸ナトリウム又Ｆｉ３．２６１の炭酸
セシウム、そして３０分後Ｋ　１．８３　ｔのブロム酢
酸エチルエステル溶液加した。沈殿した結晶性固体は混
合物を徐々に粘着性にする。約２時間後に凝固して、粘
稠な攪拌できない結晶性かゆとなった。
この結晶性物質を約１００−の水中に懸濁させ、濾過し
、水洗した。
この粗生成物がなお出発材料を含有する場合には、酢酸
エチルエステル溶液を炭酸ナトリウム水溶液で反復洗浄
することによって分離できる。
収量：　２．５８　Ｆ　（７７鴫）の結晶性固体１ｆ；
融点１００〜１０２℃。
４−（２−アミノ−１−オキソーエチ／Ｌ／　）フェニ
ル酢酸ハイドロクロライド（２ａ）の製造：５５、　Ｏ
ｒの４−（１−オキソ−２−トリフルオルアセトアミド
ーエチ／Ｌ／）フェニル酢酸メチルエステル（ＬＡ）を
２時間５Ｎ−塩ｉ俊中で還流下に沸壜した。このわずか
に濁った溶液を活性炭と共に攪拌し、熱時テ過し、水浴
中で結晶化させた。結晶性残有を濾過し、冷水で洗浄し
、高真空中で乾燥し−７１（（２７，４ｆ　’）。母液
を真空中で蒸発乾固し、残有をイソプロパツールで浸出
し、濾過し、高真空中で乾燥しｆｃ（６，０Ｏｒ）。
両者の分画は比較できる性質であった。総収量：３五４
Ｆ（８０係）の結晶性固体Ｌ３；融点２５９℃（分解）
。
同様にして下記の化合物が製造された。
５−（２−アミノ−１−オキソ−エチル）フェニル酢酸
−塩酸塩（Ｌよ）、融点１９２℃（分解） ３−（４−（２−アミノ−１−オキソーエチ）ｖ）フェ
ニル〕プロピオン酸−塩酸塩１至）、融☆、１９２〜１
９５℃（分解） ４−（２−アミノ−１−オギソーエチ／Ｌ／）フェノキ
シ酢酸−塩酸塩（Ｚａ）、融点２２０℃（分解） ４−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル）フェニル
酢酸−塩酸塩（土１）、融点２０２〜２０３　℃ ３−（２−アミノ−１−ヒドロキシーエチ／Ｉ／）フェ
ニル酢酸−塩酸塩（４ｂ）、Ｒ５（展開剤Ｃ）＝０．３
９ ３−（４−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル）フ
ェニル〕プロピオン酸−塩酸塩（４ｃ）、融点１８５〜
１８８℃ ４−（１−ヒドロキシ−２−トリフルオルアセト　ア　
ミ　ド　エ　チ　ル　）　フ　エ　ニ　ル６９　　メ　
チ　ル　エ　ス　テ　ル（３ａ）の製造： ４００−のイソゾロパノール中の３６．　ＯＳ’の４−
（１−オキソ−２−トリフルオルアセトアミドーエチ）
Ｖ　）フェニル酢酸メチルエステル（１ａ）の溶液に、
室温で攪拌しながら２．３０２のほう水素化すｌ−ＩＪ
ウムを少量ずつ２０分以内に添加した。反応混合物を、
ガス発生が完全に止むまで３時間攪拌した。
溶剤を真空中で完全に除去し、泡末状の残有を１００−
の水に収容し、各３００　ｍｌのジエチルエーテルで２
回抽出した。エーテル抽出物を乾燥し、濾過し、真空中
で蒸発乾固し、こうして得られた残有を高真空中で乾・
繰した。収量：２９、　Ｏｒ　（８０幅）の粘性固体上
ユｉＲｆ　（展開剤Ｂ　）　＝　０．７８゜ 同様にして下記の化合物が製造された。
３−（１−ヒドロキシ−２−トリフルオルアセトアミド
ーエチ）Ｖ）フェニル酢酸メチルエステル　（３ｂ　）
　、　　融点　９５〜９７　℃３−［：４−（＋−ヒド
ロキシ−２−トリフルオルアセトアミドーエチ／Ｌ／）
フェニル〕プロピオン酸メチルエステ／Ｖ　（３ｃ　）
　、融点１７８℃（分解） ３−（４−［：１−ヒドロキシ−２−（トリフルオルア
セトアミド）エチル〕フエニ／Ｌ／）プロピオン酸メチ
ルエステ７１／　（３ｃ　）の製造：２Ｑ、Ｏｒの３−
［４−（２−アミノ−１−オキソーエチ）Ｖ　）フェニ
ル〕プロピオン酸−塩Ｍ塩のメタノール＠液を、１．０
Ｏｒのパラジウム／活性炭を添加した後、常圧及び室温
で水素添加した。
触媒を炉別し、母液を真空中で蒸発乾固し、残有を高真
空中で乾燥した。収量：　２０．０ｒ（ｑｑ４）の結晶
性固体壜」；、＠点１７８℃（分解）。
同様にして下記の化合物が製造された。
４−（１−ヒドロキシ−２−トリフルオルアセトアミド
−エチル）フェニル酢酸メチルエステル（５ａ　）　、
　Ｒｆ（展開剤Ｂ　）　＝　０．７８１Ｓ−（１−ヒド
ロキシ−２−トリフルオルアセトアミド−エチル）フェ
ニル酢酸メチルエステル（ｓｂ）、融点９５〜９７℃ ４−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル）フェニル
酢酸−塩酸塩（ム３）、融点２０２〜２０３　℃　； ４−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル）フェノキ
シ酢酸−塩酸塩（ＬＡ）、融点１９０℃（分解） ４−（１−ヒドロキシ−２−フタルイミドエチ）ｖ）フ
ェニル酢酸（５ａ）の製造： １α４ｔの４−（２−アミノ−へ−ヒドロキシーエチ）
Ｖ　）フェニル酢酸−塩酸塩（４ａ）及び５．５０　ｒ
の炭酸ナトリウムを１５０−の水に完全溶解した混合物
に、１時間以内に室温で９８５１のフタルイミド−炭酸
エチルエステルを攪拌しながら少量ずつ添加した。さら
に３時間攪拌後、溶液を重炭酸ナトリウムでｐＨ８とな
し、酢虐エチルエステルで洗浄し、重硫酸ナトリウムで
ｐＨ３の酸性となし、氷冷して結晶化させた。収ｔ　：
　９．８０　ｒ　（６７４）の結晶性固体ｓａｉ幅点２
０５〜２０８℃。
同様にして下記の化合物が製造された。
３−（１−ヒドロキン−２−フタルイミドエチル）フェ
ニル酢酸（５ｂ）、融づ、１０７〜１０９℃ ３−（４−（１−ヒドロキシ−２−フタルイミドエチル
）フェニル〕プロピオン酸（５Ｃ）、Ｒｆ（展開剤Ｂ　
）　＝　Ｃ１，６３ Ｎ−フタロイルーオクトバミン（５ｄ）、ｆ４点２０７
〜２０９　℃ ４−（１−メトキン−２−フタルイミドエチ７ｔｚ）フ
ェニル酢酸−メチルエステ／Ｌ／　（７ａ　）の製造：
９、２５　Ｆの４−（１−ヒドロキシ−２−フタルイミ
ドエチ）Ｖ）フェニルｉｔｉ酸（５ａ　）　ヲ、約２０
０−の新たに蒸留した酸及び水を含有し々いジクｃ１ｉ
ｖメタン中に懸濁し、０℃に冷却し、Ｎ２−保護下に淡
黄色が残るまで、乾燥エーテル性ジアゾメタン溶液を加
えた。懸濁された固体はこの際ａ−（１−ヒドロキシ−
２−フタルイミドエチｌｖ）フェニル酢酸メチルエステ
／Ｌ／（６ａ）として溶解した。０℃で１５分間撹拌後
、Ｎ２−保護下に０．１４の塩化亜鉛（工■）を添加し
、その際急激な懸濁液の脱色が生じた。エーテル性ジア
ゾメタン溶液をさらに滴下すると、残りの懸濁固体が溶
解する。反応溶液の黄色前影が持続するようになるとす
ぐに、ジアゾメタン溶液の添加を中止し、さらに３０分
間室温で攪拌し、次いで溶液を数滴の米酢で脱色した。
少量の重合体不純物を戸別し、Ｐ′ｇｋを真空中で蒸発
乾固した。結晶性残香（ｑ、　ｓ　ｏ　ｙ　）を５０−
のイソプロパノ−／Ｌ／／酢酸エ酢酸エチルエステル溶
加熱溶解００−の水冷ペンタン中に滴下した。
収量：　９．２　Ｏｆ　（９２％）の結晶性固体７ａ；
融点１０５〜１０８℃。
同様にして下記の化合物が製造された。
３−（１−メトキシ−２−ナフタルイミドエチ）Ｖ）フ
ェニル酢酸メチルエステｚＬ／（ｙｂ）、融鴫　７６〜
７８℃ ３−（：４−（１−メトキシ−２−フタルイミドエチ／
Ｌ／　）フェニル〕プロピオン酸メチルエステル　（ｌ
−ユ色　）　、　　吊虫点　、　　１　２５〜１　２７
　℃４−〔１−メトギン−２−（Ｎ−フェニルスルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕フェノキシ酢酸メチル
エステｔｖ　（ｑ　ａ　）　、　Ｒｆ（展開剤Ａ　）　
＝　０．６８ ３−（４−（１−メトキシ−２−フタルイミドエチｌｖ
）フェニル〕プロピオン酸メチルエステル（Ｌ至）の製
造： ４５−ジメチルホルムアミド中の４．６０　？の３−（
４−（１−ヒドロキシ−２−フタルイミドエチ／Ｌ／）
−フェニル〕プロピオン酸（５ｃ）００℃に冷却した溶
液に、１時間以内に６．２４２の一俊化銀（Ｕ）ｅ少量
ずつ添加しえ。この混合物を水浴中で、続いて室温で１
夜攪拌した。
５日間毎日、０℃に冷却した後それぞれ同量の沃化メチ
ル及び酸化銀（ＩＩ）を添加した。
反応混合物を５００−の水中に注入し、それぞれ２５０
−のジエチルエーテルで２回抽出した。エーテル抽出物
を乾凍して濾過し、真空中で蒸発乾固した。
油状の残有（約５１）をフラッシュ−クロマトグラフィ
ー（シリカゲル６０、メツシュ２５０（メルク７７２９
）によって精脚した。１嫡点１２５〜１２７℃の所望の
生成物と　３．９０ｒ（７９４）を、１０％酢唆エチル
エステル／９０壬シクロヘキサンで溶出する。５０係酢
酸エチルエステル、”ｓｏ４シクロヘキサンの場合は、
さらに２００〜（４壬）の３−（４−；（１−ヒドロキ
シ−２−フタルイミドエチル）フェニル〕−プロピオン
酸メチルエステル（６ｃ）が溶出された。
同様にして下記の化合物が製造された。
４−（１−メトキシ−２−ブタルイミドエチ／Ｌ／）フ
ェノキシ酢酸メチルエステル（７ｄ）、８点１００〜１
０５　℃ ａ−（１−エトキシ−２−フタルイミドエチ）Ｖ）フェ
ノキシ酢酸メチルエステ／ｌ／（７ｅ　）、Ｒ（（展開
剤Ａ　）　＝　０．７９ ４−（１−メトキシ、２−（Ｎ−フエニ〃スルホニｔＶ
−Ｎ−メナルアミノ）エチル〕フェノキシ酢酸メチルエ
ステＩｖ（１４）、Ｒｆ（展開剤Ａ　）　＝　０．６８ ４−（１−メトキシ−２−アミノエチル）フェノキシ酸
・俊（支Ａ）の製造： ＆３０Ｌ１の４−（１−メトキシ−２−フタルイミドエ
チ／Ｌ／）フェノキシ酢酸エチルエステル（７ｄ）及び
８３−の２５幅水溶液水酸化カリウムからの混合物を、
６時間１００〜１１０℃で攪拌した。
この水溶液を塩酸でｐＨ３となしそれぞれ１００−の酢
酸エチルエステル又はジエチルエーテルで２回抽出し、
重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７となし水浴中で結晶化を
行った。濾過及び洗浄後、結晶性残有を高真空中で乾燥
した。
収量：　２．５６　ｔ　（４９憾）の結晶性固体ｌ」２
；融点、１０７〜１１０℃。母液はこの生成物をなお含
有していた。
その代わりに、塩酸で中和後の水性加水分解物を、仕上
げ処理生成物の分離なしに、直接にスルホン化に供給す
ることができる（例９ｄ参照）。
Ｎ−フェニルスルホニルーオクトパミン（１Ｏａ）の製
造： ２００−エタノール中の１ａ９２のオクトパミン−塩酸
塩及び３２．８　Ｆの酢酸す）ＩＪウムの溶液に、撹拌
しながら室温で１１６？のペンゾールスルホニルクロリ
ドを３０分以内に滴下した。さらに３０分間峰拌後、反
応混合物を２ｔの水に注入した。沈殿した結晶性固体を
テ別・し、洗浄して乾燥し、約３００−のメタノールか
ら再結晶した（　９．９５　Ｆ　）。メタノール性母液
からさらに＆９５ｔの幌枠な生成物が得られた。
収量：１６．９Ｆ（５８幅）の結晶性固体１０ａ；融点
、１６６〜１７０℃。
同様にして下記の化合物が製造された。
Ｎ−（４−クロル−フェニルスルホニ／Ｌ／）−オクト
パミン（１ａｂ）　１．”４１点　１４５〜１４８℃Ｎ
　−（４−フルオル−フェニルスルホニル）−オフ　　
ト　パ　ミ　ン　（１［口≧）　、　　肖虫　点　　　
　１１８　〜１　２２　　℃本発明の化合物の製造： 実施例１ ４−（１−ヒドロキシ−２−フタルイミドエチ／Ｌ／　
）フェノキシ酢酸エチルエステ／ｌ／　（６ａ　）の製
造 ３０−のジメチルスルホキシド中の１４．１　？のＮ−
フタロイルーオクトパミン（ｓａ）の溶液に、室温で攪
拌しながら１６．５　？の炭酸セシウムを添加した。１
０分間攪拌後、１２．５５’のブロム酢酸エチルエステ
ルを３０分以内に滴下した。反応混合物全４時間室温で
攪拌し、約５００−の水で希釈し、それぞれ１００　ｔ
ｎｌの酢酸エチルエステルで２回抽出した。酢酸エチル
エステル溶液を乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固した
。油状残有（１ａ８ｓ’）を２００−〇ジエチルエーテ
ルで浸出し、その際これは結晶化した。収量：１＆９ｆ
（７５４）の結晶性固体６ｄ；融点９５〜９６℃。
同様にして下記の化合物が製造された。
４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルスルホンアミド−
エチル）フェノキシ酸・酸エチルエステル（１１ａ）、
Ｒｆ（展開剤Ｂ）＝０．６８４−〔１−ヒドロキシ−２
−（４−クロルフェニルスルホンアミド）エチル〕フェ
ノキシ酢酸エチルエステル（μｂ）　、Ｒｆ（展開剤Ｂ
　）０．７６ ４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−フロルフェニルスル
ホンアミド）エチル〕フェノキシ酢酸エチルエステル（
月１）、Ｒｆ（展開剤Ｂ）０．７１ 実施例２ ４−（１−メトキシ−２−フェニルスルホンアミドーエ
チ）Ｖ　）フェノキシ酸＠（９ｄ）の製造：１００４の
水中の４．８９　？の４−（１−メトキシ−２−アミノ
エチ／Ｖ）フェノキシ酢酸（旦）の溶液、又はａ５２？
の４−（１−メトキシ−２−ブタルイミドエチル）フェ
ノキシ酢酸エチルエステ／Ｌ／（７ｄ）の中和された水
性加水分解物（例−敷」ユの注釈参照）を、４．１４　
ｔの炭酸カリウムで緩衝し、３０分以内に室温で５−の
ジメチルホルムアミド中の４．２１　ｆのペンゾールス
ルホン酸クロリドの溶液を加え、反応混合物をさらに２
時間攪拌した。
水性混合物を１００−の酢酸エチルエステルで洗浄し、
酸性硫酸ナトリウムでｐＨ３の酸性となし、それぞれ１
５０−のジエチルエーテルで２回抽出した。エーテル性
溶液を乾燥し、濾過し、真空中で蒸発乾固した。
油状残有（約６１）をフラッシュ−クロマトグラフィー
（シリカゲ／Ｌ／　６０　、メツシュ２３０（メルク７
７２９）によって精製した。所望の生成物は４０４酢酸
エチｌレエステ／１／　／　ｂ　ｏ　４ンクロヘキサン
と１００４醋し俊エチ／Ｌ／　ｘ　ステＡ／　（Ｄ間で
溶出される。収量：　３．６６　ｆ　（４６４）の油状
物としての９ｄ；Ｒｆ　（展開剤Ｂ　）　＝　ｏ、ａｏ
；融点（アンモニウム塩）：１３５℃（分解）、。
同様にして下記の化合物が製造された。
４−（１−メトキシ−２−フェニルスルホンアミドーエ
チ）Ｖ）フェニル酸’ｔｌ！！　（９ａ　）　、融点１
２１〜１２２　℃ ３−（１−メトキシ−２−フェニルスルホンアミドーエ
チ／Ｌ／）フェニル酢酸（Ｌよ）、無定形３−（４−（
１−メトキシ−２−フェニルスルホンアミド−エチル〕
フエニ／Ｌ／　）１０ピオン駿（９ｃ）、融点（カリウ
ム塩）：１４５℃（分眸） ４−〔１−メトキシ−２−（４−クロル−フェニルスル
ホンアミド）エチル〕フェニル［２（９ｅ）、融点、１
３０〜１３１℃ ３−〔１−メトキン−２−（４−クロル−フェニルスル
ホンアミド）エチル〕フェニル酢酸（９ｆ）、無定形 ３−［４−［１−メトキシ−２−（４−クロル−フェニ
ルスルホンアミド）エチル〕フェニル）プロピオン酸（
９ｇ）、’、礫点　１４９℃（分解）４−〔１−メトキ
シ−２−（４−クロル−フェニルスルホンアミド）エチ
ル〕フェノキシ酢酸（９ｈ）、：触点　１３５℃（分解
） ４−（：　１−工）キ７−２−フェニルスルホンアミド
−エチル）フェノキシ酢酸（Ｌユ）、ｔｄ点１３０℃（
分解） ４−（１−、ｔ２７−２−フェニルスルホンアミドーエ
チ／Ｌ／）フェニル酢酸（」区）、融点１５６〜１６０
　℃ ３−（１−オキソ−２−フェニルスルホンアミド−エチ
ル）フェニル酢酸（ｔ６ｂ）　、融点１３５〜１６７　
℃ ４−〔１−オキソ−２−（４−クロル−フェニルスルホ
ンアミド）エチル〕フェニル酢酸（１６ｄ）、融点　１
８８〜１９１℃ ３−〔１−オキソ−２−（４−クロル−フェニルスルホ
ンアミド）エチル〕フェニル酢酸（１６ｅ）、融点　１
７４℃（分解） ３−［：４−（１−オキソ−２−フェニルスルホンアミ
ド−エチル）フェニル〕プロピオン酸（１６ｃ）　、融
点　１５０〜１５５℃３−（４−［１−オキソ−２−（
４−クロル−フェニルスルホンアミド）−エチル〕フエ
ニ／Ｌ／）プロピオン酸（と賢）、融点、１９６〜１９
８℃ｘ−（ａ−１：１−オキソ−２−（４−メチル−フ
ェニルスルホンアミド）エチル〕フェニル）プロピオン
酸（ｔｇ６）　、融点、１６６〜１６７℃４−〔１−ヒ
ドロキシ−２−（フェニルスルホンアミド）エチル〕フ
エニｔｖ酢酸（１７ａ）　、Ｍ　点１５１〜１５５　℃ ３−（１−ヒドロキシ−２−フェニルスルホンアミド−
エチル）フェニル酢酸（１７１））　、融点。
（アンモニウム塩）：５９〜６５℃； ４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−クロル−フェニルス
ルホンアミド）エチル〕フェニル酢酸（１７ｄ）、融点
、１５９〜１６４℃；３−〔１−ヒドロキシ−２−（４
−クロル−フェニルスルホンアミド）エチル〕フェニル
酢酸（１７ｅ）　、融点　９６〜１０２℃ ３−（４−ＣＩ−ヒドロキシ−２−フェニルスルホンア
ミド−エチル〕フエニ）Ｖ）−プロピオン・俊（１７ｃ
）　、融点　１２８〜１３３℃３−　（’４−　（１−
ヒドロキシ−２−（４−クロルフェニルスルホンアミド
）エチル〕フェニル）プロピオン竣（１７ｆ）　、融点
　１４３〜１５０℃；４−（１−ヒドロキシ−２−フェ
ニルスルホンアミドーエチ／Ｌ／）フェノキシ酢酸（１
２ａ）　、融点（カリウム塩）：１８０℃（分解） ４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−クロルフェニルスル
ホンアミド）エチル〕フェノキシ酢酸（１２ｂ）　、融
点　１１３〜１１６℃４−〔１−ヒドロキシ−２−（４
−フルオルフェニルスルホンアミド）エチル〕フェノキ
シ酢酸（１２Ｃ）、融点　１１４〜１１７℃ 実施例６ ４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−クロルフェニルスル
ホンアミド）エチル〕フェノキン酢酸（１２ｂ）の製造
： １０、２９の４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−クロル
フェニルスルホンアミド）エチル〕フェノキシ酢、酸エ
チルエステル（１１ｂ）（例１ｆと同様に製造）を、室
温で１時間２５−のｌＮ−ＮａＯＨ中で接伴した。この
溶液を酢酸エチルエステルで洗浄し、峻性硫峻ナトリウ
ムでｐＨ３の酸性となし、それぞれ５０−のジエチルエ
ーテルで２回抽出した。エーテル性溶液を乾・燥し、濾
過し、真空中で蒸発乾固した。粘性の残有を約２００−
のジイソプロピルエーテルで浸出することによって結晶
化を行った。収量：　５．６７１（５９壬）の結晶性固
体１２ｂ；融点、１１３〜１１６℃。
同様にして下記の化合物が製造された。
４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルスルホンアミドー
エチ／ｌ／　）フェノキシ酸ｄ　（ｊ２ａ）　、ａ　点
（カリウム塩）：１８０℃（分解） ４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−フルオルフェニルス
ルホンアミド）エチル〕フェノキシ酢酸（１２（り　、
融点　１１４〜１１７℃４−〔１−メトキシ−２−（Ｎ
−フェニルスルホニ／Ｖ、Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
フェノキシ酢−俊（１５）　、融点（アンモニウム塩）
　：　６゜〜　６５　℃ 実施例４ ４−〔１−アセトキシ−２−（４−クロルフェニルスル
ホンアミド）エチル〕フェノキシ酢酸の製造： ２２の４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−クロルフェニ
ルスルホンアミド）エチル〕フェノキシ酢Ｑ　（１２ｂ
）を、１０−の氷酢酸及び１０Ｔｎ！。
の無水酢酸の混合物に溶解した。１００ＨｉのＮ。
Ｎ−ジメチルアミノピリジンの添加後、反応溶液を８時
間５０℃で攪拌１７た。
この溶液を真空中で完全に蕉発祷縮し２、残有を少欧の
酢酸エチルエステルに溶解し水洗し、乾・幀し、濾過し
、ｐ液を約１０献の容積まで蒸発／農縮し、徐々に２０
０−の米作石油エーテル中に滴下した。沈殿した結晶性
固体を戸別し、高真空中で乾・燥した。収ｔ　：　１．
２５　ｒ　（５７壬）の結晶性固体１３ｂ；４点　１３
７〜１４０℃。
同様にし１下記の化合物が製造された。
ａ−（１−アセトギシー２−フェニルスルホンアミド−
エチル）フェノキシ酢酸（工湛）、融点２１６℃（分解
） 本発明の生成物の桑理学的特性を調べるため、下記の方
法が用いられた。
１、　血栓症−Ａ２−類似物（Ｕ　４６６１９　’）に
よって誘導されたヒト、兎及び犬の血小板凝集の試検管
内での抑制： 遠心外４（１６０ｘ、４℃で１６分間持読）によって、
くえん酸塩処理静脈血から血小板に冨んだ血漿が得られ
る。血小板凝集体の光度測定は、Ｂｏｒｎ−凝集計−３
においてＭ　ｇ　Ｃｚ２（最終濃度１０ミリモル／ｌ）
及びＵ　４６１９（最終濃度５Ｘ１０’モル／　１　）
の添加によって行われる。凝集の尺度としては、最高の
吸光変化７秒が用いられる。物質の凝集抑制作用の試験
は、１０分間の保温期間後に行われる。
ｏ、１ｒｑ／を濃度における本発明の若干の化合物によ
る試験管内での血小板凝集の！抑制パーセント ａ ｂ ｄ ｅ ｆ ｈ ６ａ ６ｃ ６ｄ ６ｆ ６ｇ ７ｃ ７ｄ ２４ｂ ２６壬 ７０憾 １９憾 ６４憾 ８７憾 ９憾 ９６憾 ７６憾 ｊ２憾 ８１壬 ２、トロンボキサン−Ａ、−類似物（Ｕ４６６１９）に
よって誘導された兎及び犬の血小板凝集の生体外抑制： 物質を、１２〜１６羽の兎（白色ニューシーラント、２
．５〜五２　ｋｇ　）又は３〜５匹のビークル犬からな
る群に静職内又は経口的に投与する。静賛内投与又は経
口投与後の種々の時間で動物から採血し、遠心分離によ
って血小板に富む血漿が得られる。。Ｕ　４６６１９添
加後の凝集の測定は、１に記載のようにして行われる。
トロンボキサン−Ａ２−類似物によって誘導された血小
板凝集を５０幅抑制する用量を、ＫＤ５０壬として定め
る。
５、　麻酔兎の血小板凝集の生体内での抑制：物質の血
小板漿果抑制作用を試験するため、麻酔兎において、開
腹後に腹大＠賛を注意深く２〜ろ−露出させ、電磁気流
欧計ヘッドを取付ける。流量計ヘッドから約１ｃｎ１末
梢で、血管を鉗子により機械的に傷ける。適当な直径の
括約筋を有する血管のある特定の狭窄によって周期的に
繰返えされる血流の変化が生じ、この変化は血小板の凝
集及び続く自発的な脱懺によって、狭窄の範囲内で起こ
る。この周期的血流変化の数と振幅の減少は、物質の有
効性についての尺度として役立つ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基又はフェニ
    ル基を意味し、このフェニル基はハロゲン原子、トリフ
    ルオルメチル基もしくはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基で
    置換されていてもよく、Ｒ＾２は水素原子又はＣ＿１〜
    Ｃ＿４−アルキル基を意味し、Ａは橋状因子ＣＨＯＲ＾
    ３、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＣ＝Ｎ−ＯＲ＾４であり、この
    際Ｒ＾３は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、フ
    ェニル基、ベンジル基又はＣ＿１〜Ｃ＿４−アシル基、
    そしてＲ＾４は水素原子又はメチル基を意味し、Ｂはｍ
    −又はｐ−位に位置するメチレン基又はエチレン基を意
    味し、又はＡがカルボニル基でないときはメチレンオキ
    シ基を意味してもよく、この際酸素原子は芳香族基に結
    合しており、Ｅはカルボキシル基、りん酸基又はスルホ
    ン酸基、その生理的に容認される塩、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−
    アルコールとのエステル又はアミドの基並びにテトラゾ
    ール−５−イル基を意味してよい）で表わされるスルホ
    ンアミド誘導体。 ２、有効物質として第１請求項に記載の化合物を、個々
    の用量当り０．１〜１０ｍｇ含有する、非経口的使用の
    ための医薬。 ３、有効物質として第１又は第２請求項に記載の化合物
    を、個々の用量当たり１〜１００ｍｇ含有する、経口的
    使用のための医薬。
JP1141284A 1988-06-04 1989-06-05 新規なスルホンアミド誘導体、その製造及びそれからの医薬 Pending JPH0249763A (ja)

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EP0345572A2 (de) 1989-12-13
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