JPH068263B2 - 新規な４−ビニル安息香酸誘導体類、それらの製法及びそれらの治療剤及びリガントとしての用途 - Google Patents

新規な４−ビニル安息香酸誘導体類、それらの製法及びそれらの治療剤及びリガントとしての用途

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JPH068263B2
JPH068263B2 JP60501612A JP50161285A JPH068263B2 JP H068263 B2 JPH068263 B2 JP H068263B2 JP 60501612 A JP60501612 A JP 60501612A JP 50161285 A JP50161285 A JP 50161285A JP H068263 B2 JPH068263 B2 JP H068263B2
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Description

【発明の詳細な説明】 要旨 この発明は式 の化合物に関する。
これらの化合物は、アクネ、乾癬、ケラチン化障害の治
療剤、ある形の癌及び特に眼科領域での治癒剤として用
いることができる。
図なし この発明は、発育活性、生理組織の分化活性を有し、か
つアクネ、乾癬、ケラチン化障害の治療剤、ある形の癌
及び特に眼科領域での治癒剤として用いることができる
新規な安息香酸誘導体類に関する。
ビタミンＡは、視力、生育、繁殖のようなある種の機能
に必須である。それは、発育のコントロール及び上皮組
織分化のコントロールに重要な役割をする。ビタミンＡ
欠乏では、皮膚角質増殖症と粘膜のケラチン化化生の原
因となる。
レチノイド（retinoids）（ビタミンＡの類似体）の作
用機序は未だあまり理解されていないが、 このものは発育と、前癌及び癌細胞の発達を遅らすこ
と、 このものは抗炎症効果を有し、組織再生過程に不可欠な
蛋白合成レベルでの作用により治療のメカニズムに関与
できること、 が知られている。
レチノイドは、急性アクネや乾癬の治療剤として用いら
れる。しかし、非常に有効であるものの、これらの製品
は、無視できない副作用、すなわちビタミン過剰症、毒
性、刺激を示す大きな欠点を有する。
フランス特許明細書2422620号には、スチルベンの誘導
体が、構造上のある種の類似性とレチノイドとの活性を
示すと記述されている。
この発明の目的は、組織レベルでレチノイン酸のレセプ
ター（Ｃ．Ｒ．Ａ．Ｂ．Ｐ）と結合し、レチノイドに類
似のしかしその副作用を示さず特に眼科領域での治療効
果を示す新規化合物を提供することにある。
かくして、この発明は式（Ｉ） 〔式中 Ｒ１はメチル基、 Ａｒはフェニル基、又はＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換さ
れたフェニル基、窒素、酸素及び硫黄から選択された１
つもしくは２つの異原子を含有する５〜11員単環ヘテロ
芳香族基あるいはＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたこ
のようなヘテロ芳香族基、 Ｒ２は、ヒドロキシ基；式 （式中Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１
〜６のアルキル基あるいはアミノ（Ｃ１〜６アルキル）
基；またはＲ３とＲ４はそれが結合する窒素原子と共
に、飽和もしくは不飽和で、窒素、酸素及び硫黄から選
択された他の異原子を含みうる５〜８員ヘテロ環基）の
アミノ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；式−Ｏ−Ａｒ（Ｓ
ｒは前記と同じ意味）； 式 （式中Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル基、及びｎ＝１〜４）のアミノアルコキシ基を表わ
す〕 の化合物及びこれらの医薬的に受容な塩類に関する。
この発明は、また、有効成分として、式（Ｉ）の化合物
またはその医薬的に受容な塩類の一つを含有する治療剤
に関する。
用語“医薬的に受容な塩類”とは、塩基性基を有する式
（Ｉ）の化合物と医薬的に受容な酸類とで形成される付
加塩類、並びに酸性基を有する式（Ｉ）の化合物と医薬
的に受容な塩基類とで形成される塩を意味する。
“医薬的に受容な酸類との付加塩類”とは、好ましから
ざる作用を有することなく、遊離塩基の性質を与える塩
類を意味する。この塩類には、特に、塩化水素酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸のような無機酸類、オルトリン酸ジ
ナトリウム、硫酸モノカリウム塩のような酸金属塩類、
及びギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、オキサ
ル酸、フマル酸、乳酸、コハク酸、酒石酸やパモ酸のよ
うな有機酸類とで形成されたものがある。
同様に、“医薬的に受容な塩基類との塩類”とは、遊離
的の生物学的性質を変えない塩類を意味する。これらの
塩類には特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム
のような無機塩基類、またはグルカミン、Ｎ−メチル−
グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、エタノール
アミン、ジエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチル
モルホリンおよびトリス（ヒドロキシ−メチル）−メチ
ルアミンのような有機塩基類で形成されたものがある。
式（Ｉ）の好ましい群の化合物は、二重結合に関して分
子のＥ配置を有する化合物で形成されたものであり、か
つ特に式（Ｉ）のＲ１が水素原子またはメチル基である
化合物である。
式（Ｉ）の化合物は、一般に式（II） の化合物と式（III） （Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は上記と同じ意味） のベンズアルデヒドとのウィティヒ反応によって作るこ
とができる。
この反応は、一般にＥ配置の異性体を生ずる。
Ｚ異性体は、特に、Ｅ異性体のＵ．Ｖ照射で得ることが
できる。式（II）のホスホニウム塩は、対応する式 のアルデヒド及びケトンから公知の方法で得られる。
式（Ｉ）の化合物を作るには、前記の方法により、式
（Ｉ）の化合物（Ｒ２がエトキシ基）を得、次いで加水
分解して、対応する酸（Ｒ２＝ＯＨ）を合成するのが好
ましい方法で、対応するエステル類とアミド類（Ｒ２＝
アルコキシ、−ＯＡｒ； は、酸から酸クロリド（Ｒ２＝Ｃ）の手段により当業
者に公知の方法で得られる。
式（Ｉ）の化合物の塩類は、塩基又は酸と普通の溶媒中
反応させる常法により作ることができる。
下記の表Ｉ中にＥ配置の式（Ｉ）の化合物の例を示す。
次の実施例は、これらの化合物の製法を例証するもので
ある。
実施例１ （Ｅ）エチル４−〔２−（４−イソプロピルフェニル）
プロペニル〕ベンゾエートの製造 ａ）１−（４−イソプロピルフェニル）エチルトリフェ
ニルホスホニウムブロミドの製造 ５００ｍのメタノール中に溶解した0.32モルのｐ−ア
セチルクメンに0.17モルのＮａＢＨ４を０℃で加える。
添加後これを１時間攪拌し、反応混合物を氷冷１Ｎ−Ｈ
Ｃ中に注加する。ジエチルエーテルで抽出し、有機相
をＮａＨＣＯ３飽和液で洗い、乾燥し、溶剤を蒸発させ
る。
粗油分を、一度、５滴のピリジン含有エーテル・ヘキサ
ン（10:100V/V）中0℃で処理する。次いで１５ｍのＰ
Ｂｒ３を溶液に加える。２時間攪拌を続け、反応混合物
を氷水中に注加し、ジエチルエーテルで抽出し、有機相
をＮａＨＣＯ３の飽和液で洗い、次いで芒硝で乾燥す
る。溶剤を除去し、２００ｍのキシレンに溶解した残
渣油分に、0.31モルのトリフェニルホスフィンを加え、
48時間100℃に保つ。１−（４−イソプロピルフェニ
ル）エチルトリフェニルホスホニウムブロミドを冷却後
吸引濾過する（収率：76％）。
ｂ）（Ｅ）エチル４−〔２−（４−イソプロピルフェニ
ル）ベンゾエートの製造 0.118モルの１−（４−イソプロピルフェニル）エチル
ブロミド、0.129モルのｐ−エトキシカルボニルベンズ
アルデヒド及び５００ｍの1,2−エトキシブタンの混
合物を12時間還流する。
生成した沈殿物を冷却後吸引濾過する。濾液から、溶剤
を減圧下に蒸発させる。残渣の油をジエチルエーテル−
石油エーテル（200:600Ｖ／Ｖ）中でトリチュレートす
る。不溶区分を濾別する。濾液は蒸発後５０ｍの冷メ
タノール中で結晶化さす。
収率：41％ 白色結晶、融点65〜67℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ３） ＝1.26ppm 6H(d); 1.36ppm 3H(E); 2.26ppm 3H(a);2.93ppm 1H(m); 4.40ppm 2H( q); 6.90ppm 1H(s.widened);7.20at 8.2 0ppm 8H(m) 実施例２ （Ｅ）−４−〔２−（４−イソプロピルフェニル）プロ
ペニル〕安息香酸の製造 0.04モルの（Ｅ）エチル４−〔２−（４−イソプロピル
フェニル；プロピニル〕ベンゾエート0.1モルのカリウ
ム、２００ｍのエタノールと６０ｍの蒸溜水の混合
物を３時間還流する。冷後、反応混合物を塩酸で酸性化
する。粗製の酸を濾別し、メタノール中で再結晶する。
収率：90％、白色結晶、融点235〜240℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ３＋εＤＭＳＯ） ＝1.25ppm 6H(d);2.30ppm 3H(E) (s.widened);2.86ppm 1H(m);6.90p pm 1H (s.widened);7.16at 8.16ppm 8H(m) 実施例３ （Ｅ）−４−〔２−（４−イソプロピルフェニル）プロ
ペニル〕−Ｎ−ベンゾイルモルホリンの製造 ａ）（Ｅ）−４−〔２−（４−イソプロピルフェニル）
プロペニル〕ベンゾイルクロリドの製造 0.01モルの対応する酸と0.02モルのチオニルクロリドの
存在、及び１００ｍのジエチルエーテル、１ｍのピ
リジンと３滴のジメチルホルムアミドを室温で20時間攪
拌する。濾過後、エーテル溶液を蒸発し、残渣をベンゼ
ン中でトリチコレートする。ベンゼンを減圧蒸発除去
後、酸クロリドを単離し、さらに精製することなく次の
工程に用いる。収率：84％。
ｂ）（Ｅ）−４−〔２−（４−イソプロピルフェニル）
プロペニル〕−Ｎ−ベンゾイルモルホリンの製造 0.01モルのホルホリンの２０ｍベンゼン溶液を還流下
に保ちつつ、これに0.05モルの（Ｅ）−４−〔２−（４
−イソプロピルフェニル）プロペニル〕ベンゾイルクロ
リドの10ｍベンゼン溶液を滴下する。４時間還流した
後、不溶区分を濾別し、ベンゼン溶液を減圧留去し、残
渣をジエチルエーテル−石油エーテル混液から再結晶す
る。
収率：57％、白色結晶、融点100〜102℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ３） ＝1.28ppm 6H(d);2.28ppm 3H(d);2.9 5ppm 1H (m);3.72ppm 8H(s.widened);6.85p pm 1H(m) (s.widened);7.20at 7.60ppm 8H(m) 実施例４ （Ｅ）−４−〔２−（４−イソプロピルフェニル）プロ
ペニル〕安息香酸・塩酸類のｎ，Ｎ−ジエチルアミノエ
チル エステルの製造 ２０ｍのベンゼン中0.003モルの（Ｅ）−４−〔２−
（４−イソプロピルフェニル）プロペニル〕ベンゾイル
クロリドを、0.006モルのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエタ
ノールの３０ｍベンゼン溶液に滴下する。３時間還流
させた後に、ベンゼン溶液を濾過し、水洗し、次いで乾
燥する。溶媒を減圧留去し、残渣の粗製エルテルをジエ
チルエーテルに溶解させ、これにガス状塩酸を吹き込ん
で塩酸塩にする。次いでこのエステルの塩酸塩をメタノ
ール−ジエチルエーテル混液で再結晶する。
収率70％。白色結晶、融点170〜172℃。
式Ｉの化合物の性質を例証する薬理研究の結果を次に示
す。
ラット精巣へのレチノイン酸のサイトソルレセプタ
（Ｃ．Ｒ．Ａ．Ｂ．Ｐ）の親和性 Ｃ．Ｒ．Ａ．Ｂ．Ｐレセプタに対する式Ｉの化合物の親
和性は、トリチウム化したレチノイン酸（ＡＲ）の特殊
結合が各種の化合物によって阻止されることを、オング
とチテル（ＯＮＧ and ＣＨＹＴＩＬ）（Ｊ．Ｂiol．
Ｃhem．，1975， 25061113）の変法によって測定する
ことに決められる。
すなわち、４℃に溶かしたラット精巣を、pH７．４のト
リス−ＨＣ50mＭ，ＤＥＴ2mＭ緩衝液に入れ、次い
で、ポッター・テフロン／ガラスグラインダー中（800r
pmで３回）すりつぶす。このつぶした製品を4000xgで10
分間、４℃で遠心分離する。
上澄液を４℃で、105000xgで60分間遠心分離して、サイ
トソルを得る。サイトソルの最終蛋白濃度を2mg／ｍ
に調整する。
２００μのサイトソルを４℃で16時間、テストすべき
リーガントが4mＭ濃度存在下、20nＭのトリチウム化し
たレチノイン酸（比放射能：30Ｃ：／ｍＭ）を存在させ
て培養する。培養液を４℃で30分間活性炭−デキストラ
ンと処理する。結合した放射能を液体シンチレーション
でカウントして測定する。
次の表IIは、−ＣＯＯ基（Ｒ２＝ＯＨ）を有する式Ｉの
化合物のトリチウム化したレチノイン酸のカップリング
阻止パーセント、100％阻止に対応するマークしないレ
チノイン酸での結合の阻止を表わす。この表は、これら
の化合物のＣ．Ｒ．Ａ．Ｂ．Ｐレセプタに対する親和性
を立証するものである。
遊離酸基を有さない式Ｉの化合物は、Ｃ．Ｒ．Ａ．Ｂ．
Ｐレセプタと結合しないかほとんど結合しないので、こ
のテストでは活性がないか極く弱い活性であるが、類似
の薬理活性を有する。これは酸基を持つ化合物の明らか
に前駆物質を構成するからである。
この発明による治療用組成物は、ヒトまたは動物に、局
所的、経口的また非経口的に投与できる。
この組成物は、固形、半固形または液体製剤の型でもよ
い。例としては、錠剤、カプセル剤、座剤、注射用溶液
または懸濁液、軟膏剤、油性または水性点眼剤、鼻もし
くは耳用溶液、含そう剤、並びに遅延作用型および徐放
性埋没型を挙げられる。
これらの組成物において、有効成分は一般に当業者によ
く知られた１〜数種の通常の医薬的に受容な賦形剤と混
合される。
局所的に投与できる治療用組成物には、特に有効成分を
0.001〜５％含めることができる。
有効成分の投与量は、処置される患者や投与ルート、病
気の程度に明らかに従属するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/33 ＡＤＡ 31/38 31/495 Ｃ０７Ｃ 51/353 69/76 Ａ 9279−4Ｈ 233/65 7106−4Ｈ 233/78 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 521/00 8314−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 295/02 Ａ 333/24 Ｇ０１Ｎ 33/53 8310−2Ｊ (72)発明者 ボン，クラウデ フランス国、94360 ブリーシレーマルン アヴエニユ アリステイデ ブリアン 12ビス (72)発明者 アラゼツト，アレン フランス国、34300 アジエエンパース デス ヴインロン ５

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中 Ｒ１はメチル基、 Ａｒは、任意にＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたフェ
    ニル基、又は任意にＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換された
    チエニル基、 Ｒ２は、ヒドロキシ基、アミノ基、モルホリノ基、任意
    にＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたピペラジニル基、
    Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、又は 式 （式中、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルキル基、及びｎ＝１〜４を示す）のアミノアルコキシ
    基を表わす〕の化合物及びこれらの医薬的に受容な塩
    類。
  2. 【請求項２】Ｅ配置を有する請求の範囲１項による化合
    物。
  3. 【請求項３】Ｒ２がＯＨ基である請求の範囲２項による
    化合物。
  4. 【請求項４】Ａｒがイソプロピル基で置換されたフェニ
    ルもしくはチエニル基である請求の範囲２または３項に
    よる化合物。
  5. 【請求項５】式 の化合物を、式 （Ａｒ、Ｒ１とＲ２は前記と同じ意味） のアルデヒドと反応させる式 〔式中 Ｒ１はメチル基、 Ａｒは、任意にＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたフェ
    ニル基、又は任意にＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換された
    チエニル基、 Ｒ２は、ヒドロキシ基、アミノ基、モルホリノ基、任意
    にＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたピペラジニル基、
    Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、又は 式 （式中、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルキル基、及びｎ＝１〜４を示す）のアミノアルコキシ
    基を表わす〕の化合物の製造法。
  6. 【請求項６】Ｒ２がエトキシ基である式Ｉの化合物が上
    記方法で作られ、次いで加水分解を行い、式Ｉの化合物
    でＲ２がヒドロキシ基の化合物を得、かつ任意にその酸
    を対応するエステル類及びアミド類に導く請求の範囲５
    項による方法。
  7. 【請求項７】有効成分として式 〔式中 Ｒ１はメチル基、 Ａｒは、任意にＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたフェ
    ニル基、又は任意にＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換された
    チエニル基、 Ｒ２は、ヒドロキシ基、アミノ基、モルホリノ基、任意
    にＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されたピペラジニル基、
    Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、又は 式 （式中、Ｒ３とＲ４はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルキル基、及びｎ＝１〜４を示す）のアミノアルコキシ
    基を表わす〕の化合物又はこれらの医薬的に受容な塩類
    からなる皮膚用又は眼科用組成物。
  8. 【請求項８】局所投与型である請求の範囲７項による組
    成物。
JP60501612A 1984-04-06 1985-04-03 新規な４−ビニル安息香酸誘導体類、それらの製法及びそれらの治療剤及びリガントとしての用途 Expired - Lifetime JPH068263B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8405531A FR2562539B1 (fr) 1984-04-06 1984-04-06 Nouveaux derives de l'acide vinyl-4 benzoique, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique et comme ligands
FR84/05531 1984-04-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS61502331A JPS61502331A (ja) 1986-10-16
JPH068263B2 true JPH068263B2 (ja) 1994-02-02

Family

ID=9302950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60501612A Expired - Lifetime JPH068263B2 (ja) 1984-04-06 1985-04-03 新規な４−ビニル安息香酸誘導体類、それらの製法及びそれらの治療剤及びリガントとしての用途

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4929635A (ja)
EP (1) EP0161156B1 (ja)
JP (1) JPH068263B2 (ja)
AT (1) ATE40819T1 (ja)
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