JPH0249781A - ピリジニウム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３産業上の利用分野〕 本発明は、抗潰瘍作用を有するピリジニウム誘導体に関
する。

〔発明の背景〕

胃・十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍の成因としては、酸
・ペプシンなどの攻撃因子と、粘嘆抵抗、粘液、血流、
十二指腸潰瘍などの防御因子とがバランスを崩すことに
よって、自己消化が起こり潰瘍が生じるものと説明され
ている。

消化性潰瘍の治療は内科的治療が原則であり、種々の薬
物療法が試みられている。現在、最も使用されている抗
潰瘍剤としては、ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用に基づ
くシメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチジン（
ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）などを挙げることができる。し
かしながら、これらの薬剤は、副・１用として抗アンド
ロゲン作用、肝臓の代謝酵素活性阻害作用などが報告さ
れている。

このような状況の中で最近、胃壁細胞に特異的に存在す
るＨ”−に＋ＡＴＰ　ａｓｅという酵素の阻害剤が優れ
た酸分泌抑制剤となりうろことが示唆されている。

この面から種々の化合物が提案されているが、これらの
化合物は構造的にはベンズイミダゾール系誘導体である
。

本発明者等は、従来のベンズイミダゾール系誘導体より
優れた抗潰瘍作用を有する化合物を長期にわたって探索
した結果、優れた抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾー
ル系化合物を見出し、すでに特許出願を行った（特願昭
６２−２８６６６８号）。

その後、上記特許出願を行った化合物について更に代謝
的な面から鋭意研究を行ってきたところ、その変換生成
物とも考えられるピリジニウム誘導体が、上記の特許出
願した化合物に劣らない優れた抗潰瘍作用を有している
ことを見出した。

〔発明の構成及び効果〕

本発明は上記の知見に基づいて完成したものである。

本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）で表されるピ
リジニウム誘導体及びその薬理学的に許容できる塩であ
る。

〔式中、Ｒ１，、Ｒ２は同−又は相異なる水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化された低
級アルキル基、低級アルコキンカルボニル基、カルボニ
ル基又はハロゲン原子を意味する。

Ｒ３，Ｒ４はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を意
味する。

ｍは２〜１０の整数を意味する。

Ｚは式−０Ｒ５（式中、Ｒ５は水素原子、低級アルキル
基、アリール基又はアリールアルキル基を意味する）で
示される基、又は式−〇−（ＣＨ２）　、、−０−Ｒ’
（式中、口は１〜３の整数を意味する。Ｒ６は水素原子
、低級アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基
を意味する）で示される基を意味する。

Ｒは置換基を有してもよい有機残基を意味する。〕 従って、本発明の目的は、消化性潰瘍剤として有効な新
規なピリジニウム誘導体、その製造方法、及びそれを含
有する新規な消化性潰瘍剤を提供するにある。

本発明化合物（１）における上記の定義において、Ｒ’
、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ５，Ｒ６の定義にみられる
低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝
状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、ｎ−プチノベイソプロピル、イソブチル、１−メチル
プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチノベ　１−エ
チルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどの基をあ
げることができるが、最も好ましい例はメチル基、エチ
ル基である。

また、Ｒ’、Ｒ２の定義にみられる「低級アルコキシ基
」　「ハロゲン化された低級アルキル基」「低級アルコ
キシカルボニル基」は、上記の低級アルキル基から誘導
される基を意味するが、最も好ましい基はメチル基、エ
チル基、プロピル基から誘導される基である。具体的に
は、例えば「低級アルコキシ基」としてはメトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基が、「低級アルコキシカルボ
ニル基」としてはメトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基をあげることができる。また、「ハロゲン化さ
れた低級アルキル基」としては、例えばトリフルオロメ
チル基などが好ましい。

Ｒ’、Ｒ２の定義にみられるハロゲン原子とは、塩素、
臭素、ヨウ累、フン素を意味する。

特にＲ’、　Ｒ２については、水素原子、メチル基など
の低級アルキル基、メトキン基などの低級アルコキシ基
及びトリフルオロメチル基などが好ましいが、更にいえ
ば、片方が低級アルキル基、低級アルコキノ基であり、
片方が水素原子である場合、並びにいずれも水素原子で
ある場合が好ましい。

Ｒ”、　Ｐの定義にお′７゛てアリール基とは、フェニ
ル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基などをし）い
、メトキン基、エトキシ基などの低級アルコキン基、水
酸基、ハロゲンなどで置換されていてもよし）。

また、Ｒ５，ｉｔ”の定義においてアリールアルキル基
とは、例えばベンジル基、フェネチル基などを意味する
っ ｍは２〜１０の整数を意味するが、ｍ＝３である場合が
好ましい。

Ｒ：ま置換基を有してもよい有機残基を意味するが、具
体的には例えば、置換基を有してもよい低級アルキル基
、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基
、アルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールア
ルキル基などがあげられる。

低級アルキル基とは、上述のＲ’、　Ｒ’、　Ｒ３Ｒ’
、　Ｒ５Ｒ６の定義における低級アルキル基と同様の意
味を有する。即ち、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状
のアルキル基、例えばメチル、エチノベｎ−プロピル、
ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、■−メチルプ
ロピノベｔｅｒｔ−ブチノペｎ−ペンチノベ　１−エチ
ルプロピノベイソアミル、ｎ−ヘキンルなどの基をあげ
ることができるが、最も好ましい例はメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などである。

アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、
トリル基などが、アリールアルキル基としてはフェネチ
ル基、ペンシル基などが好ましい。アルケニル基として
は炭素数３〜６を有する基が望ましい。

ヘテロアリール基としては、５〜６ｍＡの１〜１ノ固■
同−又はト目異なる硫黄原子、窒素原子、酸詣、原子を
含むものがあげちれる。これらはお′Ｌ′、）に縮合し
て綜合異項環を形成してもよ′７）シ、またベンセン環
と縮合してもよい。好ましい例をあげれば、ピリンル基
、ピリミジル基、ピラフ・ル基、ピペリジル基、ピラゾ
リル基、チアラフ１ル基、オーキサゾ、Ｉル基、イミダ
ゾリジニル基、ペンソチアソリル括なと゛をあげる二と
ができる。

これあの有機残基は、低級アルキル基、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、低級アルコキ／基−；と゛て置
換されていてもよい。

次に本発明化合物の代表的な製造方法について以下に示
す。

［ｆ　２　　　　　　Ｈ 又：よ （−１＝　記式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３，Ｐ　ｍ、Ｒ及
びＺは前記の意味を有し、Ｘ″′　は製薬的に許容でき
るアニオンを意味する。） 即ち、−投銭（ＩＩ）又は（１■）で表される化合物を
、好ましくは酸の存在下で一役式Ｒ−Ｓ　Ｈ（’、Ｖ　
’）で表される化合物又は反応条件下におし）て式Ｒ−
５−で表される基を生じつる化合物（Ｖ）を反応させる
ことにより、目的物質である化合物Ｍ）を得ることがで
きる。

本反応は、−４０℃〜１００℃の温度、好ましくは室温
で、数分〜数時間反応させることにより製造することが
できる。

本反応に用いる酸としては、例えばテトラフλ２ 〇−一 ：（ ルオロ硼酸、ヘキサフルオロ燐酸、塩酸、過塩素酸、メ
タンスルホン酸などであり、これらは通常１当量〜３当
量を使用する。この際用いられる溶媒としては、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、メチルアルコーノベエチルア
ルコーノヘ水、クロロホルム、ジクロロメタン、アセト
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドあるいはこれらの混合物をあげることがで
きる。

出発物質として用いる化合物（Ｉ）は、例えば次のよう
な方法で製造することができる。

即ち、−殺伐（ｎ）で表されるピリジン誘導体を、酸の
存在下に常法により加熱反応せしめて化合物（ＩＩＩ）
を得ることができる。この際用いられる酸としては、例
えばテトラフルオロ硼酸、ヘキサフルオロ燐酸、硫酸、
塩酸、臭酸、ヨウ酸、過塩素酸、メタンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸などをあげることができる。酸は１当
量〜３当量を使用することが好ましい結果を与える。

通常、反応に用いられる溶媒としては、工−テノベテト
ラヒドロフランなどのエーテル類、メチルアルコーノペ
エチルアルコールなどのアルコール類、水、クロロホル
ム、ジクロロメタン、アセトン、アセトニ）　ＩＪ　）
ベジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこ
れらの混合物をあげることができる。反応温度は一４０
℃から約１００℃であるが、好ましくは約３０〜５０℃
である。反応時間は数分から数時間である。

また、本反応において出発物質として用いられるピリジ
ン誘導体（ＩＩ）は、例えば特願昭６２２８６６６８号
に記載の方法により製造することができる。

即ち、以下の製造方法Ａ、Ｂに示すような方法で製造で
きる。

＋ Ｒ３０−（Ｃ１＋。）１−Ｚ 酸化 即ち、−殺伐（ＶＩ）で表される化合物と、殺伐（■）
で表されるハロゲン化合吻若しくはスルホナート化合物
とを反応させることにより、化合物（■）を得ることが
できる。

Ｙの定義において、ハロゲン七は、例えば塩素、臭素、
ヨウ素などを意味し、各種スルホニルオキシ基とは、例
えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキ
７基などのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスル
ホニルオキシ基、トシルオキン基などの芳香族スルホニ
ルオキシ基などを挙げることができる。

本反応は脱酸剤の存在下に行うことが好ましい結果を与
える。脱酸剤としては、例えば炭酸カリウム、炭酸す）
　ＩＪウム、炭酸水素ナトリウムなどのようなアルカリ
金属の炭酸塩又は炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどの水酸化アルカリ、ピリジン、トリエチ
ルアミンのような有機アミン類などが挙げられる。

反応に用いられる溶媒としては、メチルアルコーノヘエ
チルアルコールの如キアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド及びこれらと水との混合物などを挙げることが
できる。

反応温度；ま−４０℃乃至溶媒の沸点であるが、好まし
くは約０〜６０℃である。

そして得られた化合物（■）を酸化反応を付すことによ
り、本発明の出発物質であるピリジン誘導体（Ｈ）を容
易に得ることができる。

酸化反応；ま、例えば過酸化水素、過酢酸、ｍり四口過
安息香駿、次亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトＩＪウ
ムなどの酸化剤を用いて常法によって行うことができる
。反応の際用いられる溶媒としては、通常ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ベンセン、トルエン、メタノール、
エタノールなどから選択された溶媒が用いられる。

反応温度は約−７０℃乃至溶媒の沸点の範囲であるが、
好ましくは一６０〜２５℃である。

製造方法Ｂ 」− Ｚ−［］ （Ｘ） ト ［。

化 （式中、Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、　ｍ、　ｌ　　は
前記の意味をａし、１１ａ１　はハロゲン、原子を意味
する）即ち、−殺伐（ＩＸ）で表されるハロゲン化合物
を、−殺伐Ｚ−Ｈ（Ｘ）で表されるアルコール類、チオ
ール類、アミン類と反応させ、−ａ式（’、１　）で表
される化合物を得、前記と同様酸化せしめて化合物（Ｉ
Ｉ）を得ることができる。本反応も脱酸剤の存在下に行
うことが好適である。

脱酸剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなと゛
のようなアルカリ金、萬の炭酸塩或いは炭酸水素塩、水
酸化す）　ＩＪウム、水酸（ヒカリウムのような水酸化
アルカリ、又はトリエチルアミンーヱどを挙げる二とが
できる。反応溶媒として）ま、グｊえばテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル頚、アセトン、メチルエ
チルケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどのベンセン系溶媒、更にアセトニ）　＋Ｊル
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチル燐酸トリアミドなどが用いられる。反応温度と
しては、水冷下乃至溶媒沸点までの温度で行う。

次に本発明の効果を具体的に詳述するため、本発明化合
物の代表的化合物についての薬理実験例を示す。

薬理実験例 ｆＬ’−Ｋ”−ＡＴＰ　ａｓｅ活性阻害作用（１）　　
Ｈ”−Ｋ”ＡＴＰ　ａｓｅの１個整新４鮮な豚の胃粘膜
の胃底腺部よりサソコマニ（Ｓａｃｃｏｍａｎ　ｉ）　
　らの方法〔Ｂｉｏｃｈｅｍ、　ａｎｄＢｉｏｐｈｙｓ
ｏ、へｃｔａ、　４６４．３１３　（１９７７）　Ｅの
変で去にて二周整したつ −に邑ＴＰ　ａｓｅ活陀の測定 種、々の濃度の本発明化合′物と、！Ｉ”−に−ＡＴＰ
　ａｓｅ１０Ａｔｇ蛋白Ｘ／ｍｅと共に、ｐ！４７．４
０の４０　ｍ　ＭＴｒｙｓ　・ｆｌｃｌ　ＹＨｋ液中で
３７℃、３０分インキュベートした。１５ｍＭ　ＫＣＩ
添加添加１少と、へＴＰてＡＴＰ　ａｓｅ反応を開始し
、１（］分後放出された無機燐酸をＹｏｄａ　ａｎｄ　
Ｈｏｋｉｎの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ，　Ｂｉｏｐｈｙｓ
，　Ｒｅｓ，、　ｃｏｍ．、　４０，　８８０１９７０
）　　に準じて測定した。

被験化合物として２−〔２−（エチルジチオメチル）−
４−（３−メトキン）プロポキシ−３−メチル−１−ピ
リジニオ）ベンズイミダゾリド（実施例１の化合物）を
選択し、これをメタノールに溶解し使用した。

阻害効果は溶媒のみ添加した対照群の測定値より被験化
合物における測定値の差を求め、これを対照群での測定
値の百分率で求めた。

上記被験化合物の＋ｃｓｏ（Ｍ）は＞　Ｉ　Ｘｌ０−５
であった。

上記の薬理実験例から明らかな如く、本発明化合物は、
強力な■“−にＡＴＰ　ａｓｅ活性阻害作用を有してい
る。

従って本発明化合物は、強力なＨ”−にＡＴＰ　ａｓｅ
活性阻害作用に基づく優れた胃酸分泌抑制作用を有し、
ヒト又は動物の消化性潰瘍の治療・予防剤として有用で
ある。

本発明化合物を消化性潰瘍の治療・予防剤として投与す
る場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などと
して経口的に投与してもよいし、また学則、注射剤、外
用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量
は症状の程度、年令、潰瘍の種類などにより著しく異な
るが、通常１日当たり約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ　、更に好ましく
は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇを１日１〜数回に分けて投与
する。

製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。

即ち、経口用固形製剤を調製する場合は、生薬に賦形剤
、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、
矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤
、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコーノ
ヘポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセル
ロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ンエラ
ンク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤と
しては、例えば、１、寒天、セラチン末、結晶セルロー
ス、炭酸カルシウム、炭酸水素す）　ＩＪウム、クエン
酸力ルンウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグ不ンウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツカ脳、芳香酸
、ハツカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠
剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適
宜コーティングすることは勿論差し支えない。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐＨ調整
剤１．援衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

〔実　施　例〕

次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定
されることがないことは言うまでもない。

方法ａ） ２−　［４−（３−メトキシ）−プロポキシ３−メチル
ピリジン−２−イル〕メチルスルフィニルーＩＨ−ベン
ズイミダゾール　ナトリウム塩１．０　ｇ　、アセトン
２０ｍ１．、エチルメルカプタン０．２蔵、ＩＮ塩酸６
ｍｆの混合物を室温で２時間撹拌したのち溶媒を除き、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽
出した。硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留去す
ることにより、目的化合物０．９１ｇを黄色針状晶とし
て得た。

方法ｂ） ３−（３−メトキシ）プロポキシ−４−メチル−５Ｈ−
ピリド［：１’、２″＋４．５　〕Ｃ１，２，４〕チア
シアジノ（２，３−ａ　）ベンズイミダゾール１３−イ
ウム　テトラフルオロボレート０．２０ｇ１アセトニト
リル２ｍ、エチルメルカプタン２９ｍｇ、　ＩＮ塩酸０
．ｌｄの混合物を室温で５分間撹拌した。反応液を濃縮
したのち飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エ
チルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒
を留去することにより、目的化合物（アモルファス）０
．１５ｇを黄色結晶として得た。

・’　ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　３）　　δ
；１．００（３ｔ（、ｔ、Ｊ＝８．ＩＨｚ）、　２．１
３（２Ｈ，ｍ）、　２．２８（２Ｈ，ｍ）、　２．２０
（３Ｈ，ｓ）、　３．３５（３Ｈ，ｓ）、　３．５３（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　　４．２４（２）１．
ｔ　　Ｊ＝５．４１１ｚ）４．８２（２Ｈ，ｓ）、　６
．７ＨＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　６．９０〜７．
１６（２Ｈ，ｍ）、　７．４８〜７．７２（２８ｍ）、
　８．６８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７２Ｈｚ） 実施例１ａ、■ｂと同様にして目的物（アモルファス）
を得た。

・’１１−Ｎ！、ＩＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤｃ１３）　
　δ；１、００（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　１
．９０〜２．４５（４Ｈ，ｍ）。

２．３７（３Ｈ，ｓ）、　３．８０（２１（、ｔ、Ｊ＝
５．４ｌ−１ｚ）、　４．２９（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝５．
４Ｈｚ）、　４．７４（２Ｈ，ｓ）、　６．９０（ＬＨ
，ｄ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一又は相異なる水素原子、
   低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化された
   低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボ
   キシル基又はハロゲン原子を意味する。 Ｒ＾３、Ｒ＾４はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基
   を意味する。 ｍは２〜１０の整数を意味する。 Ｚは式−ＯＲ＾５（式中、Ｒ＾５は水素原子、低級アル
   キル基、アリール基又はアリールアルキル基を意味する
   ）で示される基、又は式−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−
   Ｒ＾６（式中、ｎは１〜３の整数を意味する。Ｒ＾６は
   水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアリールア
   ルキル基を意味する）で示される基を意味する。 Ｒは置換基を有してもよい有機残基を意味する。〕 で表されるピリジニウム誘導体又はその薬理学的に許容
   できる塩。 ２　Ｒが低級アルキル基である請求項１記載のピリジニ
   ウム誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。