JPH02500366A - キノリンカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 キノリンカルボン酸誘導体の製造方法 本発明は、一般式ｌ ○ の１−置換−７−（場合によジ置換されたピペラジン）−６−フルオロ−８−（ 場合によジフルオロにより置換され７’ｃ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ− キノリン−３−カルボン酸誘導体およびその医薬的に許容し得る塩の新しい製造 方法に関する。

一般式ｌにおいて、 Ｒ１は１個または２個のハロゲン原子によって場合によジ置換されたフェニルま たは一般式 ％式％ （式中、Ｒ６、Ｒ）およびＲ８は水素またはハロゲンを表わす） の基を表わし、 Ｒ２はピペラジニルまたは４−メチルーーペラジニル七表わし、 Ｒ３は水素またはフッ素を表わす。

一般式ｌ〔式中　Ｒ２はピペラジニル、４−メチル−ピペラジニルを表わし、Ｒ １は一般式−ＣＨ２ＣＲ６Ｒ’Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ’およびＲ８は水素または ハロゲンを表わす）の基を表わし、かつＲ３はフッ素を表わす〕の７−置換−カ ルボン酸誘導体の群は高抗菌活性を有することが知られている〔ジャーナル・オ プ・メデイシナに、ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　１９８６ ．２９．４４５、ドラッグズ・オブ・デ・７ユーチユア（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　Ｆ ｕｔ、　）　１９８４、タ　２４６、ザ・トウニンティサート・インターサイエ ンス・コンファレンス・アンテイマイクロビアル・エイジエンツ・ケモセラピイ （２３ｒｄ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉ、　Ｃｏｎｆ、　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ。

Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　）　１９８３、アブストラクツ（Ａｂｓ ｔ−）　６５８、”Ｊ’・セブンス・インターナショナル・シンポジウム・フユ ーチュア・トレンズ・ケモセラピイ（７ｔｈ　Ｉｎｔ、　Ｓｙｍｐ、　Ｆｕｔ、 　Ｔｒｅｎｄｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　）１９８６．８６〕。これらの化合物 は、６，７．８−トリフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３ −カルボン酸および環状アミンを反応させることによって製造できる（ベルギー 特許第８８７８７４号明細書、英国特許第２０５７４４４号明細書、オース）　 ＩＪア特許第５３７８１３号明細書およびヨーロッパ特許第１０６４４８９号明 細書）。

一般式ｌ（式中、Ｒ１は１個または２個のハロゲン原子によって場合により置換 されたフェニルを表わし、Ｒ２はピペラジニルまたは４−メチル−ピペラジニル を表わし、かつＲ３は水素を表わす）の７−置換−キノリン−３−カルボ／酸の 他の群も、また高い抗菌活性を有する〔デ・トウエンティフォース・インターサ イエンス・コンファレンス・オン・ア／テイマイクロビアル・エイジェ／ソ・ケ モセラビイ（２４ｔｈＩｎｔｅｒｓｃｉ、　Ｃｏｎｆ＋Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ＋ Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｚｏｔｈｅｒ　）１９８４、アブストラクッ（Ａｂｅｔ、 　）　７２〜７８、ア／テイマイクロビアル・エイジェンッ・ケモセラビイ（Ａ ｎｔｉｍｉｃｒｏｂ＋Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　）　１９８７．６ １９、アンテイアイクロビアル・エイジェンッ・ケモセラぎイ（Ａｍｔｉｍｉｃ ｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　）１９８６．１９２〜２０８ 〕。これらの化合物は、１−置換フェニル−６−フルオロー７−クロロー４−オ キソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−カルボ／酸および環状アミンを温度１ ００℃において２０時間溶媒の存在下に反応させることによって製造できる。

〔欧州特許第１３１８３９号明細書、ジャーナル・オン・メデイシナル・ケミス トリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）１９８５．１５５８、ジャーナル・オ ン・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　１９８７ ．５０４〕。

本発明によれば一般式ｌ 〔式中　Ｒ１は１個あるいは２個のハロゲン原子によって場合によシ置換された フェニルまたは一般式−ＣＨ２ＣＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は 水素またはハロゲンを表わす）、の基′ｆ！−表わし　Ｒ２はピペラジニル、４ −メチルーーペラジニルを表わし、かつＲ３ハ水素またはフッ素を表わす〕のキ ノリン−３−カルボン酸誘導体およびその医薬的に許容し得る塩の人造方法にお いて、一般式］ （式中、Ｒはハロゲン、２個〜６個の炭素原子を含有する脂肪族アシルオキシ基 あるいは７個〜１１個の炭素原子を含有する芳香族アシルオキシ基を表わし、？ はフッ素または塩素を表わし　Ｒ１およびＲ２は前記の通シである） の化合物を一般式ｍ （式中、Ｒ５は水素１ｆｃはメチルを表わす）のアミンでたはその塩と反応させ 、 次いでこのようにして得られた一般式■（式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前 記の通りである）の化合物を単離後または単離せずに加水分解させ、次いで望む ならばこのようにして得られた一般式ｌの化合物をその塩に変換させるか、ある いはこの一般式ｌの化合物をその塩から遊離させること′ｆ！：特徴とする、一 般式ｌのキノリン−６−カルボン酸誘導体およびその医薬的に許容し得る塩の新 しい製造方法が提供される。

本発明の方法の利点は、本発明により一般式Ｉの化合物を藺単に非常に高い収垂 および短い反応時間で製造できることである。

一般式■のホウ素誘導体は新しい化合物である。

本発明の方法の冥現の好ましい形態によシ、一般式■のホウ素誘導体は、単離ゼ ずに一般式ｌの望１れるキノリン−３−カルボン酸に変換される。

一般式りのホウ素誘導体は、望むならば不活性有機溶媒および酸結合剤の存在下 に一般式ｍのアミンと反応できる。

不活性有機溶媒としては、酸アミド（例え１ばジメチルホルムアミド、ジメチル アセトアミド）、ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン）、エーテル（ 例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル）、エステル（例 えば酢酸エチル、酢酸メチル、プローオン酸エチル）、スルホキシド（例えばジ メチルスルホキシド）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、１−デカ ノール、フタノール）カ好１しく使用できる。

酸結合剤としては、有機塩基または無機塩基を使用できる。有機塩基の群の中か ら、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン）、環状 アミン（例えばピリジン、１．５−ジアゾビシクロ（５，４，０コウンデセー５ −エン、１，５−ジアゾビシクロ（４，３，０）−ラネエン−二ン、１，４−ジ アデビシクロＣ，２，２，２）オクタン）を挙げることができるが、無機塩基と しては、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化＠または炭酸塩上野１しく適 用できる。従って、酸結合剤としては、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸 化ナトリウム、水酸化カルシウムなどまたは一般式ｍのアミンの過剰を有利に使 用できる。

一般式］のホウ素誘導体および一般式ｍのアミンは、使用する溶媒に依存して、 温度Ｄ℃〜２００°Ｃにおいて反応できる。反応時間は、１／２時間〜１０時間 で変わシ得る。反応時間は、また反応温度によっても決でる。反応を一層高温に おいて行う場合、反応時間は短縮できる。前記反応条件は、好フしい値でちシ、 そして他の条件も使用できる。

一般式■の化合物は、単離後Ｒたは単離せずに、酸性−！たは塩基性条件下に一 般式ｌの望でれるキノリン−３−カルボン酸に加水分解できる。一般式■の化合 物は、例えば冷却すると反応混合物から沈殿し、そして例えば望むならばろ過ま たは遠心分離によって分離できる。

塩基加水分解は、水溶液として用いられるアルカリ金属の水酸化物１几は炭酸塩 でたはアルカリ土類金属水酸化物ヲ用いて加熱することによシ好１しく行うこと ができる。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム 、水酸化カルシウムの水溶液８電しく使用できる。しかしながら、＝！次加水分 解工程において有機アミン（例えばトリエチルアミン）も適用できる。

酸加水分解は、水性鉱酸を用いることによって好１しく行うことができる。塩酸 、臭化水素、硫酸でたはリン酸の水浴液を用いて加熱することによって、一般式 ■の化合物の加水分解を行うことによって好でしく進行させることができる。＝ ！た加水分解は、有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸など）全周いても行うこと ができる。

また、一般式りの化合物の加水分解は、水不混和性有機溶媒の存在下に水性媒質 中において行うことができる。この友めに、例えばアルコール（例えば、メタノ ール、エタノール）、ケトン（例えば、アセトン）、エーテル（例えば、ジオキ サン）、酸アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）、スルホキシド（例えば、 ジメチルスルホキシド）あるいはピリジンを使用できる。

′　このようにして得られた一般式ｌのキノリン−６−カルボン酸は、例えば水 溶液のＰＨ値？適当な値に調節し、次いで例えば水性反応混合＠をろ過μたは遠 心分離するかあるいは凍結乾燥することによって分離することによって沈殿した 結晶を単離できる。

一般式Ｉの化合物は、既知の様式でその医薬的に許容し得る塩に変換できる。従 って、酸付加塩、例えばハロゲン化水素、スルホン酸、硫酸または有機酸を用い て形成てれた塩奮好フしく形成できる。塩化物、臭化物、アリールスルホネート 、メタンスルホネート、マレエート、フマレート、ベンゾニー）などに好’ＥＬ （形成できる。一般式ｌの化合物はアルカリ金ｓｌたはアルカリ土類金属あるい は他の金属イオンとの塩を同様に形成する。従って、ナトリウム、カリウム、マ グネシウム、鎖、銅塩なとを製造できる。

一般式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩は、それ自体既知の方法によ って水和？！Ｉｔ（例えば１／２水和物、３水和物など）に変換できる。

本発明の別の面によれば、一般式■（式中、Ｒ１Ｒ１、Ｂ２およびＲ３は前記の 通シである）の新しい化合物が提供される。

一般式］の出発原料は、１−フェニル−６−フルオロ−ツークロロ−４−オキソ −１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ヨーロッパ特許第１３１．８ ３９号明細書）または１−エチル−６，７゜８−トリフルオロ−４−オキシー１ ．４−ジヒドローキノリ／−３−カルボン酸（英国特許第２．０５７．４４０号 明細書）を、ホウ素誘導体と〔例えば、一般式■（式中、Ｒはハロゲン′！！た は２個〜６個の炭素原子を含有する脂肪族アシルオキシ基ちるいは７個〜１１個 の炭素原子を含有する芳香族アシルオキシ基である）の化合物と〕またはフルオ ロボレートと水性でたは有機媒質中において反応させることによって製造できる 。

本発明のこれ以上の詳細は、保護範囲を次の例に限定されることな（、次の例に 見られる。

例　１ （１−エテル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キ ノリン−３−カルボキシレー）　−０３，０４）−ジフルオロ−ホウ素１．５９ ９と、ぎペラジン１．２９．９１ジメチルスルホキシド３　ｍｔ中で１００°Ｃ において６時間反応させる。水酸化ナトリウムの６プｖ’ｌ＝水浴液１２．６ｍ Ａを加え、次いで２時間加熱することによって加水分解を行う。反応混合物をろ 過し、９６ｗ／ｖ係酢酸でＰＨ値を７に調節し、次いで水１５ｍ１で希釈する。

結晶性反応混合物を一夜冷却し、次に沈殿した結晶をろ過し、水洗し、次いで乾 燥する。

このようにして、１−エテル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ キソ−７−ピペラジノ−キノリン−６−カルボン酸ｉ、６ｉｙが得られる。０点 は２６４°Ｃ〜２３６°Ｃである。

式Ｃ１６Ｈ１ｔＦｚＮ３０ｓに対する分析値：計算値：　Ｃ＝　５６．９０チ　 Ｈ＝　５．０７係Ｎ＝１２．４５係 実測値：　Ｃ＝　５６．７５％　Ｈ＝　５．０２係Ｎ＝１２．４８係 例　２ （１−エチル−６，７，８−）リフルオロ−１，４−シヒドロー４−オキソ−キ ノリン−６−カルボキシレート−０３、０４）−ビス（ジアセテート−０ン−ホ ウ素１．９９．９とピペラジン１．２９ｇ’ｋ、ジメチルスルホキ７ド８ｒｎ、 を中において１１０’Ｃで２時間反応させる。

３　ｗ／ｖ　％水酸化ナトＩＪウムの３　ｗ／ｖチ水溶水溶液２０全Ａえる。反 応混合ｖｌＪを１時間還流し、その後ろ過し次いで、９６Ｗ／Ｖ％酢酸でＰＨ値 全７に調節する。冷部および水１Ｑｍｔで希釈後、？ｊ、殿した結晶全ろ過し、 次いで乾燥する。このようにして、黄褐色の１−エチル−６，８−ジフルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−６−カルボン酸１ ．５９ｇが得られる。触点は２３４℃である。

式Ｃｌ　６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３０３に対する分析値：計算値：　ｃ　＝　５６．９０ 係　Ｈ＝　５．０７係Ｎ　＝　１２．４５％ 実測値：　ｃ　−５７，０３係　Ｈ＝　５．１１係Ｎ　＝　１２．５１係 例２に従って、（１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ− ４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート−０３、０４）−ビス−（ブロー オナトー○）−ホウ素１．０６ｇとぎペラジン０．６４１！とを、ジメチルスル ホキシド４　ｍｌ中で反応させる。水酸化す）　ＩＪウムの６　ｗ／ｖ　％水溶 液６＝３ｍＡｉ加え、次いで反応混合物を１時間還流する。ろ通抜、９６ψＩ酢 酸で…値を７に調節し、水１０廐を加え、次に反応混合＠を１夜冷却する。沈殿 した結晶をろ過し、水洗し、次いで乾燥する。このようにして、１−エチル−６ ，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン −６−カルボン酸０．７４Ｉが得られる。融点は２３２°Ｃ〜２３６℃である。

式Ｃ１６ＨｌフＦ２Ｎ３０３に対する分析値：計算値：　Ｃ＝　５６．９０係　 Ｈ＝　５．０７係Ｎ＝１２．４５係　。

実測値：Ｃ−５６，８５１Ｈ＝５．００４Ｎ＝１２．３９　係 例　４ 例１に従って、（１−エチル−６，７，８−）ジ−フルオロ−１，４−ジヒドロ −４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート−０３、０４）　−シーフルオ ロ−ホウ素１．５９　ｇと、１−メチルー−ペラジンとを、ジメチルスルホキシ ド８ｍｌ中で反応させる。このようにして、１−エチル−６，８−ジ−フルオロ −１，４−シヒドロー４−オキシー７−（１−メチル−ピペラジノ）−キノリン −３−カルボン酸１．５４ｇが得うれる。融点は２３７°Ｃ〜２４０℃である。

式Ｃ１７Ｈ□９Ｆ２Ｎ３０３に対する分析値：計算値：　Ｃ＝　５８．１０チ　 Ｈ＝５．４５係Ｎ＝１１．９１係 実測値：　ｃ　＝　５　ａ、ｏ　ｏ％　Ｈ＝５．４６４Ｎ＝１１．９５係 例　５ 例２に従って、（１−エチル−６，７，８−）ジ−フルオロ−１，４−ジヒドロ −４−オキソ−キノリン−６−カルボキシレー）　−０”　、　Ｏ’　）−ビス −（アセタトー〇）−ホウ素１．９９ｇと１−メチル−ピペラジン１．５ｇとを 反応させる。このようにして、１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ ドロ−４−オキソ−７−（１−メチル−ピペラジノ）−キノリン−６−カルボ／ 酸１．５ｇが得られる。融点は２６８°Ｃ〜２４０°Ｃである。

式Ｃ１フＨ１９Ｆ２Ｎ３０３に対する分析値：計算値：　ｃ　＝　５８．１０チ 　Ｈ＝　５．４５係Ｎ＝１１．９１係 実測値：　Ｃ＝　５８．１９係　Ｈ＝　５．５３係Ｎ＝１１．８７係 例　６ 例３に従って、（１−エチル−６，７，８−）ジ−フルオロ−１，４−ジヒドロ −４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレー）　−０３，Ｏ’　）−ビス−（ プロピオナトー０）−ホウ素１．０６ｇと、１−メチル−ピペラジン０．７５　 ｆ！とを反応させる。このようにして、１−エチル−６，８−ジフルオロ−１， ４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−メチルー−ベラジノ）−キノリン−６− カルボン酸０．７９　Ｎ　ｋ得る。融点は２３９６Ｃ〜２４０℃である。

式Ｃ１７ＨＩ　Ｑ１２Ｎ３０３に対する分析値：計算値：Ｃ＝５８．１０チ　Ｈ ＝　５．４５％Ｎ＝１１．９１％ 実測値：　Ｃ＝　５７．９５係　Ｈ＝　５．３７チＮ＝１１．９０係 例　７ １−　（４’−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ツークロロ−１，４−ジ ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシレート−０３，０４）−ビス（ アセタトー〇）−ホウ素０．４６．９とＮ−メチルビペラジン０．６ｇとを、ジ メチルスルホキシド５ｄ中において１１０℃で１時間反応させる。５　ｗ／ｖ　 ％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｒＩＬｔｔ加え、反応混合物を２時間還流し、 その後９６　ｗ／ｖ　９１＝酢酸で阻値を７に調節する。反応混合物を冷却し、 次いで沈殿した結晶をろ過し、次に冷水で洗浄する。このようにして、１−　（ ４’−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−７−（Ｎ−メチル−ピペラジニル ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸３．５４９　ｆ 得る。融点は２８２°Ｃ〜２８４℃である。このようにして得られたカルボン酸 を加熱しながら塩酸の弱溶液に溶解し、溶液を真空中で蒸発し、次いでこのよう にして１−　（４’−フルオローフエニル）−６−フルオロ−７−（Ｎ−メチル −ぎベラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−５−カルボン酸 の塩酸塩を得る。

生成物は、２７０℃よシ高温で分解する。

式Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ３０３に対する分析値：計算値：ｃ＝６３．１５係　Ｈ＝ ４．７９％Ｎ＝１０．５２係 実測値：　ｃ　＝　６３−２７チ　Ｈ＝４．８９％Ｎ＝１０．３５％ 国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は１個あるいは２個のハ ロゲン原子によって場合により置換されたフェニルまたは一般式ＣＨ２ＣＲ６Ｒ ７Ｒ８ （式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲＢは水素またはハロゲンを表わす） の基を表わし、 Ｒ２はピペラジニルまたは４−メチル−ピペラジニルを表わし、 Ｒ３は水素またはフツ素を表わす〕 の化合物およびその医薬的に許容し得る塩の製造方法において、一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒはハロゲンまたは２個〜 ６個の炭素原子を含有する脂肪族アシルオキシ基あるいは７個〜１１個の炭素原 子を含有する芳香族アシルオキシ基を表わし、Ｒ４はフツ素または塩素を表わす ）の化合物を、一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ５は水素またはメチル を表わす）のピペラジン誘導体またはその塩と反応させ、次いでこのようにして 得られた一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ は前記の通りである）の化合物を単離後または単離せずに加水分解させ、次いで 望むならばこのようにして得られた一般式Ｉの化合物をその塩に変換させるか、 あるいはこの一般式Ｉの化合物をその塩から遊離させることを特徴とする、一般 式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し得る塩の製造方法。
2. ２．一般式ＩＩの化合物と一般式ＩＩＩのアミンとを、有機溶媒、好ましくは酸 アミド、スルホキシド、ケトン、アルコール、エーテルまたはエステルの存在下 に反応させる、請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．ジメチルスルホキシドを有機溶媒として用いる、請求の範囲第２項に記載の 方法。
4. ４．一般式ＩＩの化合物と一般式ＩＩＩの化合物との反応を、酸結合剤の存在下 に行う、請求の範囲第１項に記載の方法。
5. ５．アミンまたは一般式ＶＩの化合物の過剰を酸結合剤として用いる、請求の範 囲第４項に記載の方法。
6. ６．加水分解を酸性媒質中において行う、請求の範囲第１項に記載の方法。
7. ７．有機酸または無機酸、好ましくは塩酸、硫酸または酢酸を用いることによつ て反応を行う、請求の範囲第６項に記載の方法。
8. ８．加水分解を、アルカリ性媒質中において行う、請求の範囲第１項に記載の方 法。
9. ９．アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または有機塩基、好まし くはトリエチルアミン水溶液を用いる、請求の範囲第８項に記載の方法。
10. １０．一般式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、Ｒ１は、１個または２個の ハロゲン原子によつて場合により置換されたフエニルまたは一般式ＣＨ２ＣＲ６ Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素またはハロゲンを表わす）の基を 表わし、 Ｒ２はピペラジニルまたは４−メチル−ピペラジニルを表わし、 Ｒ３は水素またはフツ素を表わす〕 の化合物。