JPH02501731A - ヒドロゲル含有エンベロープ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドロゲル含有エンベロープ この発明はヒドロゲル含有エンベロープに関する。

医薬や獣医薬等の活性成分のキャリヤー、賦形剤もしくは放出剤（ｄｅｌｉｖｅ ｒｙ　ａｇｅｎｔ）としてヒドロゲルを使用することが知られている。活性成分 を、例えば経口投与された医薬組成物もしくは獣医薬組成物から徐放させること が望ましい処置が多数ある。活性成分が組成物から徐々に放出される徐放性組成 物（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅｃｏｍｐｏｓ　ｉ　ｔ　１ｏｎ）の調 製においてヒドロゲルを使用することが非常に注目されている。例えば、米国特 許第３５５１５５６号および同第３６８９６３４号各明細書には、ヒドロゲルと 該ヒドロゲルを通して放出される薬剤を含有する徐放性薬剤含有組成物が記載さ れている。

また、活性成分とヒドロゲルを含有する徐放性製剤が英国特許公告第２０４７０ ９３号、同第２０４７０９４号、同第２０９０２６４号および同第２１０８５１ ７号各明細書に記載されている。

活性成分含有組成物の重要な特性は、活性成分が使用に際して効果的かつ所望の 速度で放出されることである。この特性は、活性成分が処理において活性成分の 放出が重要な役割を演する医薬組成物や獣医薬組成物において特に重要である。

ヒドロゲル含有エンベロープ形態の徐放性用具が知られている。

英国特許公告第２１４４０５１号明細書には、ヒトおよびその他の動物に活性成 分を長期間にわたって投与する場合に特に有用なエンベロープであって、徐放性 活性成分を含む水透過性もしくは多孔性のヒドロゲル含有エンベロープが記載さ れている。活性成分の徐放に関連する一つの問題点は、活性成分が簡便に投与で き、該活性成分が十分な時間にわたって胃内に保持されると共に放出されること を保証することである。英国特許公告第２１４４０５１号明細書に記載されｆコ 発明によれば、非膨潤状態のヒドロゲルを含有するエンベロープはヒトもしくは 他の動物による飲み込みもしくは飲み下しによって投与される。胃内に入ると、 エンベロープ中のヒドロゲルがエンベロープ壁を通る水の吸収によって膨潤する ので、エンベロープは胃内で膨潤する。膨潤したエンベロープは、活性成分が徐 放される間は胃内に保持される。従ってこの方法は、徐放性組成物を胃内に保持 する問題に対する非常に簡単な解決策となる。好ましくは、該エンベロープは体 重性形態の活性成分を含有し、ヒトもしくは他の動物によって飲み込まれると、 活性成分が胃内において放出される。さらに、該特許公告明細書には、例えば、 活性成分の存在が不必要な肥満症の処置において食欲抑制剤としてヒドロゲル含 有エンベロープを使用する旨の記載がある。胃内で膨潤したエンベロープの存在 は食欲減退効果がある。

投与もしくは摂取には好ましい様式があるので、エンベロープに含有できる物質 の景は実用上の観点から制限される場合が多い。英国特許第２１４４０５１号明 細書に記載のエンベロープの最も簡便な投与方法は、ヒトの場合には患者自身が 飲み込み、他の動物の場合には飲み下すようにする方法である。従って、エンベ ロープにはこの投与が可能な量しか含有させることができない。このにめ、１個 のエンベロープに含有させることのできる物質の量には制限があり、活性成分を 徐放させる場合には、活性成分の全投与量または１個のエンベロープによって処 置できる時間には制限がある。この場合の一つの問題点は、キャリアーもしくは 他の放出制御手段と共に活性成分を、例えば６力月もしくはそれ以上の期間にわ たって供給する１；めには多量使用しなければならないことである。エンベロー プの大きさの実用上の制限がある場合には、このこともも者に一回で投与できる 活性成分量を制限する要因となり、該組成物の投与回数を増加させなければなら ない。

例えば、活性成分を１日あたり１００ｘｙの割合で２００日間にわにって放出さ せるには該成分が２０９必要となる。従って、活性成分の放出を制御するために はヒドロゲルは約５０９必要となる。平均粉末密度０　、２５９／ｃＮの場合、 このような量の充填物を、例えば畜生に経口投与する場合の最大寸法である１　 ００＋ｘｘ　３８＋ｘの大きさの硬質ゼラチンカブでル内に充填することは不可 能である。

同様に、例えば胃内での保持時間をより長くするために、大きな膨潤エンベロー プもしくは特に硬く膨張した膨潤エンベロープが必要な場合には、より多くのヒ ドロゲルをエンベロープ内に充填しなければならない。

この発明によれば、水透過性もしくは多孔性の可撓性壁部を有し、１種もしくは それ以上の水分解性で自己凝集性のヒドロゲル粒子圧縮物を含有するエンベロー プが提供される。

圧縮形態のヒドロゲルを使用することによって、エンベロープに含有できるヒド ロゲルの重塁を増加させることが可能となる。本発明に用いる圧縮ヒドロゲルを 水性環境、例えば水中またはヒトもしくはその他の動物の胃内に入れると、ヒド ロゲル粒子は膨潤して非圧縮形態へ復帰する。ヒドロゲル粒子の最初の寸法増大 によって成形組成物は急速に分解し粒子状になり、表面積も急増し、ヒドロゲル を包含するエンベロープは初期段階で急速に膨潤する。さらに、ヒドロゲル粒子 が周囲の水を吸収して膨潤するので体積が増大し、エンベロープはさらに膨潤す る。

従って、本発明によるヒドロゲル圧縮物含有エンベロープを使用することによっ て、投与もしくは摂取のために小さな寸法で調製できるだけでなく、急速な膨潤 によって大きな寸法および／または高膨潤度のエンベロープに変化するエンベロ ープを提供することが可能となる。

英国特許公告第２１４４０５１号明細書に記載されているように、本発明による エンベロープは活性成分を含有させないで使用してもよいが、活性成分を徐放す る用具として使用するのが好ましい。従って、本発明による好ましいエンベロー プは生物学的、獣医学的もしくは薬学的に活性な成分を徐放させるのに用いられ る。

本発明に用いる圧縮物は生物学的、獣医学的もしくは薬学的に活性な成分を含有 するのが好ましい。活性成分はヒドロゲル粒子との物理的な混合物として使用し てもよく、あるいは使用するヒドロゲル粒子に化学的に結合させて使用してもよ く、またヒドロゲル粒子のマトリックス内に充填させて使用してもよい。あるい はまた、活性成分をヒドロゲル圧縮物に含有させないで、該圧縮物から分離させ てもよい。

本発明に使用するヒドロゲルの特性は、水に不溶性の活性成分をヒドロゲル圧縮 物に含有させる場合に特に有利である。圧縮組成物が分解し、次いでヒドロゲル 粒子が膨潤することによって表面積が大きくなるので、活性成分が一様な速度で 放出される表面積が大きい組成物が得られる。

本発明によるエンベロープにおいてはヒドロゲルは圧縮されているので、多量の 活性成分を含有し、制限された寸法を有する徐放性用具が得られる。エンベロー プの高含有量が有利で、エンベロープの大寸法が不都合な徐放性用具の場合にこ のことは特に重要である。

例えば、かなりの投与口数分の活性成分を含有する膨潤性形態の徐放性用具が得 られる。

本発明の好ましい態様によれば、水透過性もしくは多孔性の可撓性壁部を有し、 １種もしくはそれ以上の水分解性で自己凝集性のヒドロゲル粒子圧縮物を包含す るエンベロープと共に活性成分を含有する活性成分徐放性用具が提供される。

本発明の別の好ましい態様によれば、水透過性もしくは多孔性の可撓性壁部およ び所定の最大非伸張内部体積を有し、１種もしくはそれ以上のヒドロゲル粒子圧 縮物を包含するエンベロープであって、２０℃で完全に膨潤させたときのヒドロ ゲルの体積が、所定の最大非伸張内部体積の少なくとも６６％、好ましくは少な くとも１００％であるが、エンベロープを破壊させるには不十分であるエンベロ ープが提供される。この種のタイプのエンベロープは英国特許公告第２１４４０ ５１号明細書に記載されている。

本発明によるエンベロープの「最大非伸張内部体積」は、エンベロープの壁部が 伸張する前のエンベロープの最大内部体積である。可撓性壁部を有するエンベロ ープが平坦な場合には、その内部体積は実質上ゼロである。原料がエンベロープ 内へ、例えば膨張きせることによって導入されると、エンベロープの内部体積は 、エンベロープ壁部の伸張を伴うことなく、最大体積まで増加する。この最大非 伸張内部体積を越えるエンベロープの内部体積の増大にはエンベロープ壁材の伸 張が伴う。過度の内圧が印加されると、エンベロープ壁は破壊する。

ヒドロゲル粒子はプレス圧縮に付すことによって凝集性成形体に圧縮してもよい 。

本発明による圧縮物は、原料成分を混合し、該混合物をモールド内へ入れて圧縮 圧を印加することによって調製してもよい。圧縮圧は被圧縮材料の量および所望 の圧縮度に左右される。モールドかろの圧縮物の離型を容易にするために、例え ば離型剤の使用や凍結法の採用等の特別な処置を講じてもよい。

圧縮比は一般に３＝１〜５：１である。

好ましいヒドロゲルはかなり高い膨潤度を有するものである。即ち、この種の非 圧縮ヒドロゲルの２５℃における膨潤度は１００部あたり１００〜８００部であ る。

使用するヒドロゲルは天然もしくは合成の有機もしくは無機のヒドロゲルであっ てもよいが、合成のヒドロゲルが好ましい。適当な原料は、共有結合性架橋の導 入によって不溶化される水溶性主材から調製されるもの、例えば、ヒドロキシア ルキル（メタ）アクリレート、メチルビニルエーテル、（メタ）アクリルアミド 、Ｎ−ビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸およびその塩、Ｎ−ビニルおよび Ｃ−ビニルピリジンおよびそれらの塩とポリ（メタ）アクリレート、例えばグリ コールジメタアクリレート等との付加ポリマーである。架橋しに天然ポリマー、 例えばコラーゲン、澱粉およびセルロース誘導体等、または架橋した合成ポリマ ー、例えばポリビニルアルコール等を使用してもよい。　ヒドロゲルとしては、 架橋ポリ（エチレングリコールまたはエチレンオキシド）を使用するのが好まし い。この種の物質は本発明によって容易に圧縮され、該圧縮物は水と接触すると 特に効果的に分解する。

適当な架橋物はポリ（エチレングリコール）にポリオール（例えば１．２．６− ヘキサンドリオール）およびポリイソシアネート（例えばジフェニルメタン、４ ．４’−ジイソシアネートまたはビス−シクロへキシルメチレン−４，４゛−ジ イソシアネート）を反応させることによって調製することができる。また、ジビ ニルベンゼンを用いる高分子量ポリ（エチレンオキシド）のからみ合い架橋また は結晶性セルロース系物質によって不溶化させｒ二巻質を用いてもよい。さらに また、芳香族および脂肪族イソシアネートを原料とするポリ（エチレングリコー ル）ヒドロゲル並びに３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ビランユニットを複数個有する モノマーを原料とする生物分解性の系も適当なものである。

本発明に使用する圧縮物において、活性成分とヒドロゲル粒子は物理的な混合物 であってもよい。あるいは、ヒドロゲル粒子は、例えば米国特許第４１５０１０ ８号および同第４２２１７７９号各明細書に記載の徐放性の態様で活性成分を含 有していてもよい。このような態様で活性成分を徐放させる多くの配合処方が知 られてＬ）る。

例えば、活性成分は徐放性の態様でヒドロゲル粒子自体の中に存在させてもよい 。適当な組成は例えば英国特許公告第２０４７０９３号、同第２０４７０９４号 および同第２１０８５１７号各明細書に記載されている。

本発明によるエンベロープに活性成分を包含させる方法は活性成分の溶解度、物 理的形態、投与率（ｃｌｏｓｅ　ｒａｔｅ）、寸法等によって左右される。例え ば、活性成分が水に不溶性の場合、所望の徐放速度を得るためには、ヒドロゲル と活性成分を混合するだけて十分である。活性成分が水溶性の場合には、例えば ヒドロゲル粒子内へ組み入れることによって、所望の徐放性速度が得られるよう に溶解を遅延させる形態にする必要がある。上述のように、活性成分はヒドロゲ ル圧縮物から分離させてもよい。従って、本発明による徐放性用具においては、 活性成分の放出をヒドロゲル以外の手段によって調整してもよい。例えば、放出 制御用具、例えば、英国特許公告第２１４３７３３号および同第２１５３６７５ 号各明細書に記載の用具またはアルゼット用具（Ａ　１ｚｅｔ　ｄｅｖｉｃｅ） ［アルザ・コーポレーション・オブ・バロ・アルド社（Ａｌｚａ　Ｃｏｒｐｏｒ ａｔｉｏｎ　ｏｒ　Ｐａ１ｏ　Ａｌｔｏ）（米国、カリフォルニア）の市販品］ 内に収納した本発明による用具中に活性物質を存在させてもよい。

活性物質をヒドロゲル粒子に組み入れることによって該粒子の膨潤能を低下させ てもよい。従って、非活性成分含有ヒドロゲルと活性成分含有ヒドロゲルとの混 合物を本発明に用いる圧縮物中に包含させて使用するのが望ましい。

本発明に用いるヒドロゲルは粒状形態である。ヒドロゲル粒子の適当な大きさは １〜２０００ミクロン、好ましくは５０〜１５００ミクロン、より好ましくは、 １００〜１０００ミクロンである。本発明に使用する粒状ヒドロゲルの簡便な調 製法は、ヒドロゲルに水を接触させた後、膨潤ヒドロゲルに、英国特許公告第２ １００２６９号明細書に記載のようにして剪断応力を加えて粉砕する。

本発明による圧縮成形物を英国特許公告第２１４４０５１号明細書に記載のよう にしてエンベロープ内へ組み入れることによって、活性成分の含有量が非常に高 く、長期間にわたって十分な活性物質を供給する徐放性用具が得られる。例えば 上記説明を考慮するなら、元の平均密度が０．２５９・ＣＭ−”の活性成分／ヒ ドロゲル含有組成物を平均密度０．８９・ｃｍ−”の圧縮組成物で代替させるこ とによって、２００日間にわたって供給するのに十分な量の活性成分を、畜生に 投与するのに十分な大きさの硬質ゼラチンカプセル内に包含させることができる 。

本発明によるエンベロープには単一のヒドロゲル圧縮成形物を包含させてもよく 、あるいは該圧縮成形物を一以上包含させてもよい。

圧縮物の形態は、投与に最も好適な形態および／ま１こは製造の簡便さによって 一般に左右される。例えば半円柱状の圧縮物は２つて投与用シリンダーに都合よ く適合させることができるので、一般に投与用には好適なものであるが、特殊な プレスを必要とする点で不都合である。従って、多数のヒドロゲル圧縮タブレッ トをエンベロープ内に包含させるのが好ましい。

本発明による圧縮物含有エンベロープか例えばヒトもしくは他の動物の胃内に取 り込まれると、圧縮成形物の分解に起因してエンベロープの寸法が最初は急激に 増大し、圧縮されたヒドロゲル粒子は元の大きさに復帰する。これによって、胃 内からのエンベロープの即時の排出は防止される。ヒドロゲルによる吸水によっ てエンベロープの寸法はさらに増大して実質上剛直な最終構造物が形成される。

ヒドロゲルに対する活性成分の割合は、所望の膨潤度および所望の処置レジーム に必要な活性成分の量に応じて変化させる。例えば疎水性成分の場合、ヒドロゲ ルと活性成分をそれぞれ実質上５０重量％ずつ含有する組成物を使用してもよい 。

前述のように、本発明によるエンベロープは、例えば英国公告特許第２１４４０ ５１号明細書に記載のような肥満症の処置等においては、活性成分を含有させな いで使用してもよい。このような場合には、香味剤を含有させ）ので望ましい。

本発明に使用する圧縮物にはこの種の組成物において常用されている添加剤、例 えばアジ二バント、フィラー、賦形剤および香味剤等を含有させてもよい。水に 不溶性の活性成分を使用する場合には、所望により、該活性成分の溶解性を高め るために、界面活性剤を含有させてもよい。界面活性剤自体の徐放性が必要な場 合には、界面活性剤をヒドロゲル粒子内に含有させるか、該ヒドロゲル粒子と混 合させてもよい。

非ヒドロゲル状の非生物学的活性物質粒子を含有させることによって、分解速度 を増大させることができる。

本発明は、生物学的、獣医学的もしくは薬学的に活性な物質を徐放させる製剤に 関して幅広く適用される。本発明による徐放性用具に配合してもよい生物学的活 性物質としては次のものが例示される二番味剤、薬剤、静菌剤、殺ウイルス剤、 獣医薬剤、例えば駆虫剤、農薬、例えば殺虫剤、殺線虫剤、軟体動物駆除剤およ び殺幼虫剤、除草剤、殺真菌剤、殺藻剤、局所用もしくは皮膚用薬剤、海洋生物 成育防止用防汚剤、蛋白質、例えば酵素、ペプチド、微生物や植物の水性培養用 の塩類や栄養素および防腐剤、獣医用微量金属製剤、動物農業（ａｎｉｍａｌ　 ｈｕｓｂａｎｄｒｙ）で使用するその他の成育促進因子、例えば抗貧血剤および 同化ステロイド。少なくとも１種の薬剤を含有する用具が特に重要である。

従って、本発明による用具は、獣医の分野を含む内科および外科、園芸、農業お よびその他の分野において幅広く適用し得るものである。

本発明による徐放性用具に利用してもよい薬剤としては次のものが例示される二 人工妊娠中絶薬、例えばプロスタグランジン、催眠薬、鎮静剤、トランキライザ ー、解熱剤、抗炎症剤、アレルギー処置用製剤、例えば抗ヒスタミン薬、鎮咳薬 、抗痙孝薬、筋弛緩薬、抗腫瘍剤、例えば悪性腫瘍形成処置用抗腫瘍剤、局所麻 酔薬、抗パーキンソン薬、局所用もしくは皮膚用薬剤、利尿薬、例えばヨウ化カ リウムのようなカリウム含有利尿薬、精神障害処置用製剤、錬うつ病装置用リチ ウム含有製剤、精神分裂症処置用プロスタグランジン含有製剤、鎮痩薬、抗潰瘍 剤、抗真菌剤を含む病原体感染症処置用物質含有製剤、例えばメトロニダゾール 、駆虫剤および他の抗菌剤、抗マラリア薬、心血管症剤、ホルモン（例えばアン ドロゲンホルモン、エストロゲンホルモン、プロゲステロンホルモン、特にニス トロジオールのようなステロイド）を含有する製剤、交感神経興奮剤、低血糖症 剤、避妊薬、栄養剤、種々の活性型の酵素、例えばキモトリプシンを含有する製 剤、鎮痛剤含有製剤、例えばアスピリン、ペプチド、例えば黄体形成ホルモン、 放出ホルモン、オキシトシン、成長解放ホルモン（ｇｒｏｗｔｈ　ｒｅｌｅａｓ ｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｅ）、抗体および抗ヨード型抗体（ａｎｔｉ−ｉｏｄｉｏ ｔｙｐｉｃ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）、抗生物質、例えばスルフォンアミド、ペ ニシリン、テトラサイクリン、セファロスポリン、トリメトプリン、クラプラン 酸（ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ　ａｃｉｄ）、ホルモン、メラトニン、インスリン、 成長ホルモン、胎盤ラクトゲン、テストステロン、エストラジオール、メドメキ シプロゲステロン、ビタミン、例えばビタミン０１葉酸、プロスタグランジン、 抗炎症剤、例えばコルチコステロイド（デキサメタシン）、アスピリン、フェニ ルブタシン、およびその他の非ステロイド性抗炎症剤、無機質、例えば鉄、亜鉛 、胃腸薬、例えばビスマスやアールミニラムの塩およびシメチジン、抗線虫薬を 含む他の多くのタイプの作用を示す薬剤、および獣医の分野で使用されるその他 の薬剤。活性物質の混合物を徐放性組成物に配合してもよい。

本発明による徐放性用具は活性成分として少なくとも１種の天然もしくは合成の ステロイド性ホルモン、例えばエストロゲンまたはプロゲステロンを含有する避 妊用具として使用してもよい。適当なプロゲステロンには天然のプロゲステロン とその合成類似体が含まれ、例えば次の化合物が挙げられる＝ｌｌ−デヒドロプ ロゲステロン、デラルチン、２１−フルオロ−１７−アセドキシー６−α−メチ ルプロゲステロン、メトロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセ テート、クロルマジノンアセテート、エチステロン、ジメチステロン、Ａ−ノル プロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、２１−ノルプロゲステロン、ノル メタンドロン、ノルエチノドレル、ノルエチンドロンおよびそのアセテート、Ｄ Ｌ−およびＤ−ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、エチノジオールジアセテ ート、リンストンノール、エチニルエストラジオール、レトロプロゲステロン、 ジドロゲステロン、ノルヴイノドレル、キンゲスドラノールアセテート、ノルエ チステロンおよびそのアセテートやエンベープ、アナゲステロンアセテート、メ トロゲストン、クロマゲストン、アルキルフェノールおよびシンゲスドール、好 ましくはプロゲステロン。適当なエストロゲンには天然のβ−エストラジオール およびその合成類似体、主としてエチニルエストラジオールもしくはメストラノ ール、好ましくはβ−エストラジオールが含まれる。

本発明による徐放性用具は糖尿病および悪性貧血の処置にも有用であり、この場 合、例えばインスリンおよびコバルミンをそれぞれ徐放させてもよい。

さらに、本発明による徐放性用具は熱帯性疾患、例えばマラリア、癩病、住血吸 虫症および肝吸虫症等の予防と治療に特に好適である。

これらの疾患およびその他の熱帯性疾患の処置の１こめに用いる本発明による徐 放性用具において医薬的に活性な成分として使用される薬剤としては、キニン、 スルフォンアミド、リファムシン、クロルアミド、チアムブトシン、クロルフェ ニル誘導体、クロルグアミド、シクログアニル、ピリメタミン、スルファジアジ ン、トリメトプリム、キノリン誘導体、例えばパマキン、クロロキン、ペンタキ ン、ダブソーン、ナトリウムスルフォキシン、スルフエトロン、ナトリウムヒド ノカルベートおよびナトリウムチョールモーグレニト等が例示される。特に有効 な薬剤はシクログアニル、ピリメタミンおよびスルファジアジン等である。

抗生物質、例えばテトラサイクリン（遊離の塩基、塩酸塩もしくはこれらの混合 物）も、本発明によるコンビネーションにおいて、熱帯性疾患の処置に効能があ ることが判明した。

本発明による徐放性用具は獣医の分野においても非常に好適なものである。使用 する薬剤としては次のものが例示される：殺虫剤製剤、一般的な抗菌活性を必要 とする処置および畜生のアナプラズマ症の処置に用いる抗生物質の液状デポジッ ト製剤；外部寄生虫（例えばシロアリ）および内部寄生虫（節足動物、幼虫期に 抑制された線虫、肺寄生虫および一般的円虫を含む）の両方に対して広範な活性 スペクトルを示す製剤（これらはアヴエルメクチンを含んでいてもよい）：吸虫 類、条虫および回虫による感染に対して活性を示す製剤（これらはアモスカネー トおよびブラシカンチルを含んでいてもよい）；畜牛のタイレリアに対して活性 を示す製剤（これらは生物学的に活性なナフトキノン類、例えばメックトンを含 んでいてもよい）：畜牛、ウマおよびイヌにおけるバベシア病に対して活性を示 す製剤（これらはベレニル、アミドカルブおよびジアンプロンを含んでいてもよ Ｌす；ヒツジや畜牛の肝吸上およびヘモンカス種に対して活性を示す製剤（これ らはクロサンチルを含んでいてもよい）本発明の特に好ましい特徴によれば、有 機化合物の少なくとも一部がモノ−、ジーもしくはポリカルボキシ、ヒドロキシ もしくはメルカプト−置換された生物学的活性化合物を含有する薬剤前駆体組成 物が提供される。

二のような生物学的活性化合物としては次の化合物が例示される：ヒドロキシル 化ステロイド、例えばノルエチステロンもしくは左旋性ノルゲストレル；プロス タグランジン、例えばＰＧＥ、、ＰＧＦＩα、ＰＧＥ、、ＰＧＦ＊α、ＰＧＥｓ 、ＰＧＦｓα、１５−メチルＰＧＦ２．１６．１６−シンチルーＰＧＥ２．１６ −フニノキシー１７，１８．１９．２０−テトラノル−ＰＧＥｔ、１６．１６− シンチルートランスー△”−ＰＧＥ、および１６−（３−トリフルオロメチルフ ェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラツルーＰＧＦｔα；アセチルサリ チル酸。前記の特定の置換炭化水素自体、例えばアルキルフェノールも生物学的 に活性な化合物である。

本発明によるエンベロープの壁部は英国特許公告第２１４４０５１号明細書に記 載されたいずれかの可撓性の水透過性もしくは多孔性の物質であってもよい。エ ンベロープは使用中に損傷を受けない程に十分強靭てなければならない。乾燥未 膨潤状態もしくは膨潤状態においてエンベロープ内容物が漏出するのに十分な大 きさの孔もしくは穴はエンベロープ壁には存在させない。

適当なエンベロープ壁はシーム部を編物材、編組材もしくは織物材で固定した穿 孔プラスチックである。

活性成分が放出された後のエンベロープは、許容される場合には胃内に残留させ てもよいが、エンベロープか最終的には胃内で分解される材料から形成される場 合、もしくは分解して残留内容物を放出させる縫い目もしくは縫合糸をエンベロ ープが有する場合には、英国特許公告第２１４４０５１号明細書に記載のように してエンベロープと残留内容物は排泄させる。

投与する場合、例えばルーメン内ですみやかに分解する容器、例えば硬質ゼラチ ンカプセル内に収納するのが便利であり、該カプセルは胃内で開いてエンベロー プを放出する。

本発明を添付図に基づいてさらに説明する。

第１図は、畜生等の処置に適した本発明によるエンベロープを含有するカプセル の断面図である。　第２図は、第１図に示すエンベロープの膨潤状態を示す。

第１図には、畜生に活性成分を投与するのに用いるカプセル（例えば、１００■ ｘ３８ｊ！ｘＸ１）が図示される。水不透過性材料から形成されるカプセル（１ ）はその壁部に水に浸入させる孔（２）を有する。カプセル（１）の内部には、 可撓性の水透過性もしくは多孔性材料から形成された管状のエンベロープ（３） が収容される。エンベロープ（３）の内部には、活性成分が含浸された半円柱状 の圧縮された２個のヒドロゲル（４）および（５）が包含され、エンベロープ（ ３）の両端部は（６）の部分で合体する。

エンベロープ（３）は活性成分および／または界面活性剤および／またはシリカ 等の不活性キャリアーと共に粒状ヒドロゲルを圧縮した形態のヒドロゲルを単に 包含していてもよい。

第１図に示す用具は、ヒドロゲル粒子とその他の成分の混合物を半円筒状プレス 内において圧縮することによって製造される。混合物は成形形態が維持されるま で圧縮される。第１図に示すような半円柱状の２個の成形体はチューブ内に挿入 し、該チューブの両端部を合体させることによってエンベロープ（３）が得られ る。このエンベロープは英国特許公告第２１４４０５１号明細書に記載のような 水透過性もしくは多孔性の可撓性材料から製造される。エンベロープ全体はカプ セル、例えば常套の投与用カプセル内に収容される。

使用に際しては、カプセルは常法によって患者に投与される。例えば、巨大丸薬 ガン（ｂｏｌｕｓ　ｇｕｎ）を用いて動物の咽喉を通してカプセルを飲み下させ る。カプセルが動物の胃内に入ると、水がカプセル（１）内に浸入し、さらにエ ンベロープ（３）の壁部を透過し、これによってエンベロープ（３）内において ヒドロゲル成形体は分解され、ヒドロゲル粒子は元の非圧縮状態に復帰するので 、カプセルは強制的に開放される。ヒドロゲル粒子は胃内でさらに水を吸収して 膨潤するのでエンベロープ（３）は膨潤ヒドロゲル粒子（７）を内部に包含する 構造物を形成する（第２図参照）。

本発明によるエンベロープに包含させる圧縮成形体用組成物の調製に関しては、 以下の実施例１〜７においてさらに説明する。実施例８〜１３は本発明による用 具に関するものである。

ヒドロゲルの調製法 溶融したポリ（エチレングリコールＸＭｎニア　０００−９０００）１０００に ９を粗製メチレンジイソシアネート７９．６９と十分に混合し、蒸留水２　、０ 　ｃｍ”を該反応混合物に添加し、約４０秒間混合した。混合物を別の容器内へ 注ぎ込み、９５℃のオーブン内における硬化処理に１時間付した。固体状のポリ マーブロックを該容器から取り出し、粉砕した後、冷水浴に入れた。

少なくとも１時間放置後、膨潤ゲルを分解させ、濾過後、乾燥処理に付した。乾 燥顆粒物を標準的な篩にかけ、粒径範囲の異なったグレード（ｇｒａｄｅ）に分 けた。

ヒドロゲル２ 溶融したポリ（エチレングリコールＸＭｎ：　８０００　）を焼結漏斗［多孔度 （ｐｏｒｏｓｉｔｙ）　：　２　］を用いる濾過処理に付した後、酸素および水 分を含まない窒素ガス流を溶融物中に９５℃で５時間吹き込みながら、減圧下で 乾燥させた。

上記のようにして乾燥した溶融ボ１バエチレングリコール）５００゜０啄無水塩 化第二鉄の１．２．６−ドリヒドロキシーヘキサン（ＨＴ）溶液（０，６０６９ ＦｅＣρｓ／　＋　５　、５４４　ｇＨＴ）と９５℃で混合した。

３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−メチル−（３，４−ジヒド０−２Ｈ−ビ ランー２−カルボキシレート）９０．９４４９を上記混合物に添加し、２分間撹 拌した。この混合物を９０”Ｃのオーブン内で４時間硬化させた。ゲルを熱い間 に小さなピースに切断し、これらのピースを２回蒸留した水中で２４時間膨潤さ せた。

次いで、分解、濾過および乾燥の各処理に付した。乾燥した粒子を標準的な篩に かけ、粒径範囲の異なっ１こグレードに分けた。

ヒドロゲル３ 溶融したポリ（エチレングリコールＸＭｎ：　８６６０　）を酸素と水分を含ま ない窒素流を溶融物中に９５℃で５時間吹き込みながら乾燥させた。

上記のようにして乾燥した溶融ポリ仁チレングリコール）１０００９を無水塩化 第二鉄の１．２．６−ドリヒドロキシヘキサン（ＨＴ）溶液（０，２１１９Ｐｅ ＣＱｓ／７．７３７９ＨＴ）と９５℃で混合した。

ビス−シクロへキシルメチレン−４，４゛−ジイソシアネート（バイエル社の市 販品Ｄｅｓｍｏｄｕｒ　Ｗ）４６　、９８３９をこの混合物と十分に混合した後 、予め９５℃に加熱したポリプロピレン製モールド内に注入し、該モールドを９ ５℃のオーブン内で４時間保存し１こ。得られたポリマーを周囲温度を冷却しＴ 二後、水中で膨潤させ、次いで分解、濾過および乾燥の各処理に付した。乾燥粒 子を標準的な篩ノこかけ、粒径の異なるグレードに分けた。

実施例１ 赤外線プレスを用いて各タブレットに１０）ンの圧力を２分間印加した。粒径範 囲の異なった顆粒状ヒドロゲルｌの圧縮タブレットを３７℃の水を満にしに別々 のビーカー内に入れ１為ヒドロゲル１のタブレットの分解特性を表＝１に示す。

表−１ ヒドロゲルｌのタブレットの分解特性 １２５−３５５　１．１８８６　３６．５　浮遊３５５−４２５　０．９１６９ 　４４．８　浮遊４２５−６９９　０．８１４３　６６．２　浮遊６９９−８５ ３　０．７５２２　１５．０　沈降６９９−１００３　０．７５０８　２７．８ 　沈降実施例２ 顆粒状のヒドロゲル２を使用する以外は実施例１と同様にしてタブレットを調製 し、その分解特性を調べた。結果を表−２に示す。

顆粒の　タブレット　完全分解　タブレットの拉ｌ危ｄ　の重量（ｇ）　時間（ ｓ）　水中での状態２５０　１．１７０３　１２２　浮遊 ３５５−４２５　１．３１６２　１１８　浮遊４２５−７１０　１．０４５１　 １０４　浮遊７１０　１．０５９４　６９　沈降 実施例３ 顆粒状ヒドロゲル１を炭酸カルシウムと物理的に混合し、実施例１と同様７こし てタブレットを調製し、その分解特性を調べた。結果を表−３および表−４に示 す。

表−３ ５：９５　０．８６５６　５　沈降 ２５ニア５　１．００７６　７　沈降 ４５：５５　１．１１５０　９．５　沈降６５：３５　１．２４４４　］３．２ 　沈降表−４ ブレンドタブレットの分解特性 ５：９５　０．８６１４　３６．１　沈降２５ニア５　１．０５０７　５．０　 沈降４５７５５　１．２７４６　８．０　沈降６５　：　３５　１　、２１１４ 　５．５　沈降実施例４ 顆粒状ヒドロゲル１（６９９−８５３μ）を臭化カリウムの２５％ｗ／ψ水溶液 中に２日間浸漬させて膨潤させ、濾過後、乾燥させることによって臭化カリウム 含浸ヒドロゲル１を調製した。実施例Ｉの場合と同様にして、該ヒドロゲルから タブレットを調製し、その分解特性を調べた。結果を表−５に示す。

顆粒状ヒドロゲル１（６９９−８５３μ）を青色染料ｒＤＵＡＳＹＮＢＬｔＪＥ 　ＡＥＪ［ヘキスト（Ｈｏｅｃｈｓｔ）社市販品〕の水性希釈液中で膨潤させ、 濾過後、乾燥させ、前述のようにしてタブレットに圧縮した。

得られたタブレット（０，５８０４９）を３７℃の水中に入れたところ、１９秒 間で完全に分解し―。

実施例６ 顆粒状ヒドロゲル１（６９９−８５３μ）をグリセオフラビンの５％クロロホル ム溶液中で膨潤させ、濾過後、乾燥させ、常法に従ってタブレットに圧縮した。

得られたタブレット（０，６５６９９）を３７°Ｃの蒸留水中に入れたところ、 ２７秒間で完全に小さな粒子に分解した。

実施例７ 赤外線プレスを用いて各タブレットに１０トンの圧力を２分間印加した。粒径範 囲の異なった顆粒状ヒドロゲル３の圧縮タブレットを３７℃の水を満たした別々 のビーカー内に入れた。ヒドロゲル３のタブレットの分解特性を表−６に示す。

＜’７ｏｏ　１．０１７２　１８０　直ちに沈降＜　７００　１．０２２３　１ ７０　直ちに沈降７１０−１００３　１．００９６　１００　３０秒間浮遊後、 沈降 実施例８ ステンレススチール製モールドを使用して、顆粒状ヒドロゲルｌを半円柱体に圧 縮した。この半円柱体は水中ですみやかに分解した。

この実施例で使用したモールドおよび圧縮条件は次の通りである。

モールドは２つの部材「バンチ」および「グイ」から成り、前者の大きさは１０ ０ｚｘＸ　２５ｊｌｘＸ　７０ｘｘで、その可使深さは７０次友であり、後者の 大きさは１０１ｉｉｘ２５．１ｘｘｘ　１２．５＋ｚで（基底部における半径： １２．５ｚｘ）、その可使深さは７０ｚ＊である。

圧縮機：ディジタルコントロールを備えた「アヴエリー・デニソン（Ａｖｅｒｙ 　Ｄｅｎｉｓｏｎ）ｊ（液圧ブレス：６０トン）ヒドロゲルを半円柱体に圧縮す るために使用した圧力は１１０ｋＮである。

圧縮過程において、圧縮圧は２分間で０から１０．１）ンに増加した。「グイ」 内への「パンチ」の侵入速度は２５ｘｘ／ｗｉｎとした。

本実施例で得られ１こ２個の半円柱体０は第１図および第２図に示すような用具 内へ挿入してもよい。

実施例９ ヘキスト社の市販品「フェンベンダゾール（Ｆ　ｅｎｂｅｎｄａｚｏｌｅ）Ｊ４ ０　ｇをメチルアルコール／濃塩酸混合物（９０：１０ν／　ｖ）　２０　ＣＪ Ｉ３に徐々に溶解させた。ヒドロゲルｌ（粒径：５００〜６００μ）２０ｇをこ のフェンベンダゾール溶液に添加し、混合物を約２０分間撹拌した後、フェンベ ンダゾール含浸ヒドロゲル粒子を減圧下で濾別した。このポリマー粒子を微細目 を有する篩にかけることによって非含浸薬剤粒子を除去した。最終的な粒子には 平均して４７．２重量％の°フェンベンダゾールが含浸された。

フェンベンダゾール含浸ヒドロゲル粒子３２ｇおよび該薬剤を含有しないヒドロ ゲル１の粒子（粒径：２５５〜５００μ）８ｇを混合しに。この混合物をほぼ等 分に分け、各々を、実施例８記戦の装置を用いて柱体に成形し１こ。半円柱状成 形体の離型を容昌にするために半円柱状のモールドを冷却した。このような半円 柱体２個を第１図および第２図に示す用具内へ挿入した。該用具には、フェンベ ンダゾールを約１６９含有するヒドロゲルおよび該薬剤を含有しないヒドロゲル が４０９包含される。

大鬼桝上度 実施例９で用いたフェンベンダゾール４０９をメチルアルコール／濃塩酸混合物 （９０：　１０ｖ／ｖ）２００ｃｍ”に徐々に溶解させ、該溶液にポリオキシエ チレン（２０）ソルビタンモノラウレート［アルドリッチ・ケミカルズ社（Ａｌ ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅ＋ｎ１ｃａｌｓ）の市販品［ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０Ｊ ］４０９を添加して相溶性混合物とした。

ヒドロゲルｌ（粒径：５００〜６００μ）２０ｇをフェンベンダゾール／ツイー ン２０混合物に添加し、該混合物中で約１時間膨潤させた後、膨潤粒子を濾取し た。

膨潤粒子を−１８℃のフリーザー内に１時間入れ、ツイーン２０を凍結させた後 、石油エーテル（沸点＝６０〜８０°Ｃ）を用いて３回洗浄した（３ｘ１００ｃ ｍつ。この場合、粒子に石油エーテルを少なくとも２分間接触させた後、石油エ ーテルを吸引除去した。

上記薬剤を含浸させた粒子を真空オーブン内において、室温下で恒量になるまで 乾燥させた。

二のようにして得られｆ二粒子には平均して５９．９重量％のフェンベンダゾー ル／ツイーン２０混合物が含有された。該粒子から水を用いてツイーン２０を抽 出した後、秤量し、元の薬剤不含粒子と比較したところ、上記の処理で得られた 粒子にはフェンベンダゾール約３１−３２％、ツイーン２０約２５−２６％およ びヒドロゲル約４３％含有されることが判明した。

フェンベンダゾールとツイーン２０を含有するヒドロゲル粒子５０ｇを実施例９ に記載のようにして２個の半円柱体に圧縮しに（各半円柱体は約２５４１とした ）。これらの半円柱体を第１図および第２図に記載の用具に収納しに。得られｆ こ用具はフェンベンダゾール約１６９を含有した。

実施例１１ 実施例１Ｏで用いたツイーン２０（６００ｃｉ″）をクロロホルム（４００ＣＪ Ｉ３）に溶解させ、該溶液にヒドロゲルｌ（１００９：６００−７００μ）を添 加し、１時間膨潤させた後、濾取し１こ。得られた膨潤粒子を一１８℃のフリー ザー内で１時間保持しに後、実施例１０に記載のようにして石油エーテルを用い て洗浄した。

得られた粒子はツイーン２０を平均して４９．２重量％含有した。

実施例９に記載のようにして得られたフェンベンダゾール含有ヒドロゲル３２９ およびツイーン２０含有ヒドロゲル８ｇを混合し、実施例９に記載のようにして ２個の半円柱状の圧縮成形体を得た（各成形体は約２０ｇとした）。これらの半 円柱体を第１図および第２図に記載の用具内に収納した。該用具はフェンベンダ ゾールを約１６９含有する。

実施例１２ 実施例９に記載のようにして得られたフェンベンダゾール含有ヒドロゲル１６９ 、フェンベンダゾール粉末８９および実施例１１に記載のようにして得られたツ イーン２０含有ヒドロゲル１６９を十分に混合した。

混合物を実施例９に記載の方法によって２個の半円柱体に圧縮成形した（各成形 体は約２０９とした）。２個の半円柱体を第１図および第２図に記載のような用 具内に収容した。該用具はフェンベンダゾールを約１６９含有する。

寒皇■上１ 実施例９に記載のようにして得られたフェンベンダゾール含有ヒドロゲル１６ｇ 、フェンベンダゾール粉末８９および薬剤不含ヒドロゲル！（２５５−５００μ ）１６ｇを十分に混合し、該混合物を実施例９に記載のようにして２個の半円柱 体に圧縮成形した（各成形体は約２０９とした）。２個の半円柱体を第１図およ び第２図に記載のような用具内に収容した。該用具はフェンベンダゾールを約１ ６９含有する。

補正書翻訳文提出書 （１）請求の【囲 （特許法第１８４条の８） 平成　１　年６月　２３　Ｆ

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．水透過性もしくは多孔性の可撓性壁部を有し、１種もしくはそれ以上の水分 解性で自己凝集性のヒドロゲル粒子圧縮物を包含するエンベロープ。
2. ２．水透過性もしくは多孔性の可撓性壁部および所定の最大非伸張内部体積を有 し、１種もしくはそれ以上のヒドロゲル粒子圧縮物を包含するエンベロープであ って、該ヒドロゲルの２０℃で完全に膨潤させたときの体積が、該最大非伸張内 部体積の少なくとも６６％になるが、エンベロープを破壊させるには不十分な体 積となるエンベロープ。
3. ３．ヒドロゲルの２０℃で完全に膨潤させたときの体積が、最大非伸張内部体積 の少なくとも１００％になる請求項２記載のエンベロープ。
4. ４．ヒドロゲル粒子が、未膨潤で非圧縮状態において５０−１０００ミクロンの 粒径を有するヒドロゲル粒子である請求項１〜３いずれかに記載のエンベロープ 。
5. ５．圧縮物が５−１００重量％ヒドロゲルを含有する請求項１〜４いずれかに記 載のエンベロープ。
6. ６．ヒドロゲルが架橋ポリエチレングリコールである請求項１〜５いずれかに記 載のエンベロープ。
7. ７．水透過性もしくは多孔性の可撓性壁部を有し、１種もしくはそれ以上の水分 解性で自己凝集性のヒドロゲル粒子および生物学的、獣医学的もしくは薬学的に 活性な徐放性成分を含有する活性成分徐放性用具。
8. ８．圧縮物が生物学的、獣医学的もしくは薬学的に活性な成分を含有し、該活性 成分がヒドロゲル粒子との混合物またはヒドロゲル粒子のマトリックスに化学的 に結合するか、もしくは該マトリックス内に組み入れられた請求項７記載の用具 。
9. ９．生物学的、獣医学的もしくは薬学的に活性な成分が水に不溶性であり、該活 性成分の放出を補助する界面活性剤をさらに含有する請求項７または８記載の用 具。
10. １０．圧縮物が非ヒドロゲル状で、生物学的に不活性な物質粒子を含有する請求 項７〜９いずれかに記載の用具。
11. １１．ヒドロゲル粒子が、未膨潤で非圧縮状態において５０−１０００ミの粒径 を有するヒドロゲル粒子である請求項７〜１０いずれかに記載の用具。
12. １２．ヒドロゲルが架橋ポリエチレングリコールである請求項７〜１１いずれか に記載の用具。
13. １３．エンベロープが所定の最大非伸張内部体積を有し、ヒドロゲルの２０℃で 完全に膨潤させたときの体積が、該最大非伸張内部体積の少なくとも６６％にな るが、エンベロープを破壊させるには不十分な体積となる請求項７〜１２いずれ かに記載の用具。
14. １４．ヒドロゲルの２０℃で完全に膨潤させたときの体積が、所定の最大非伸張 内部体積の少なくとも１００％になる請求項１３記載の用具。
15. １５．圧縮物が、ヒドロゲル粒子と他の成分との混合物をモールド内で圧縮する ことを含む方法によって調製されたものである請求項１〜６いずれかに記載の用 具。
16. １６．圧縮比が３：１〜５：１である請求項１５記載の用具。
17. １７．圧縮物が、ヒドロゲル粒子と他の成分との混合物をモールド内で圧縮する ことを含む方法によって調製されたものである請求項７〜１４いずれかに記載の 用具。
18. １８．圧縮比が３：１〜５：１である請求項７記載の用具。
19. １９．添付図面およびこれに関連する説明によって実質上開示された請求項１記 載のエンベロープ。