JPH02502185A - 咳および気管支収縮の治療用５‐ｈｔ３レセプター拮抗物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 咳および気管支収縮の治療用５−「らレセプター拮抗物質本発明は、ヒトを含む 哺乳動物における咳および／または気管支収縮の治療方法、並びに咳および／ま たは気管支収縮の治２００４４４、鵠−Ａ−２４７２６６、鵠−Ａ−２３５８７ ８、鵠−Ａ−６７７７０、ＥＰ−Ａ−１５８２６５、シーＡ−１５８５３２およ びＥＰ−Ａ−２５４５８４の各明細書はとりわけ片頭痛、群発性頭痛および三叉 神経痛の治療に有用な５−１１’ｒｘレセプター拮抗物質である、数種の化合物 を開示している。ＧＢ　２１５３８２１　Ａは、別の種類の５−　ＨＴｓレセプ タ　−拮抗物質を開示している。

５−　ＨＴｓレセプター拮抗物質（例えば上記種類の化合物のいくつか）は、ぜ ん息の結果として起こるような咳および／または気管支収縮の治療に使用しうろ ことが今や見出された。

咳は、それが効果的に分泌物を吐き出す場合、すなわちそれがたんの出る咳であ る場合、有用である。から咳やたんの出ない咳は有効な作用をもっていない。た んの出ない咳は、喉頭または比較的太い気管支にある知覚神経に影響を及ぼす癌 （−次または二次）、ぜん息−特に小児ぜん息−およびコリーザ（鼻感冒）の初 期または後期段階において起こりうる。また、たんの出ない咳は腫瘍による脳の 咳中枢の浸潤が原因で起こることもある。咳はまた原因不明で起こることもある 。

薬物による咳の治療は不満足なものである。喉頭における知覚神経の末梢刺激（ 咳を生じさせる）はりグノカインのような局所麻酔薬により遮断されるが、痛み を伴うから咳の、臨床的に用いられる唯一の有効な治療はアヘン削（モルヒネ、 コディン、メタトンなど）によって提供される。

従って、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における咳および／または気管支収縮の 治療方法を提供し、その方法はこのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の ５−　ＨＴｓレセプター拮抗物質、例えば式（１）または（ＩＩ）の化合物もし くはその薬学的に許容される塩、を投与することから成っている：Ｘ−Ｃｏ−Ｙ −Ｚ　　　　　　　（１）〔式中、Ｘは式（ａ）　、　（ｂ）　、　（ｃ）　− （ｄ）または（ｅ）の基：ｂ Ｒｄ Ｒ１０ （ここでＲａ””Ｒｄは水素、ハロゲンまたはヒドロキシから選ばれ：Ｒ１は水 素であって、Ｒｔは水素またはＣ１−４アルキルでらる：か、またはＲ１とｇｓ は一緒になって単結合であり：Ｒ１〜Ｒ１は独立して水素またはＣ３−ｓアルキ ルであり：そしてＲ１が水素であるとき、ＲａはＲｚ　と−緒になってＣ２−１ ポリメチレンでおってもよく：Ｒ８はＣ１−６アルコキシ、Ｒｍは水素、Ｒ１， はアミノまたはＣｌ−１フルカツイルアミノ、そしてＲｌｊはハロまたはＣ１− ６アルキルチオである：か、またはＲｍは水素、Ｒｅはハロ、Ｃｌ−１アルコキ シまたはＣ１−６アル中ル、Ｒ１（１は水素またはＣ１−・アルコキシ、セして Ｒ１１はハロ、Ｃｌ−６アルコキシまたはＣ１−、アルキルであり；ＬはＣＨま たはＮである）でろり： ＹはＮＨまたは０であり、但しＸが（ｅ）であってＲｓがＣＨ・アルコキシであ る場合ＹはＮｕである；２は式（ｆ）、■または■の基： （ここでｎは２または３であり：ｐおよびｑは独立して１〜３であり：そしてＲ ＨまたはＲ１，はメチルまたはエチルである）である：但しｓＡｒが式（ｂ）の 基であってＹが−ＮＨ−である場合、２は式（ｄ）または（→の基でらる〕：Ｒ １倉 Ｃ式中、Ｒｕは水素、ＣＨ１゜アルキル、Ｃ５−７シクロアル中ル、Ｃ５−−フ ルケニル、フェニルまたはフェニル−０１１アルキルでｂす；　Ｒｔｓｅ　Ｒ１ ４およびＲｌｇで表される基のうち１つは水素、Ｃ３−１アルキル、Ｃ５−ｔ　 シクロアルキル、Ｃ１番アルケニルまたはフェニル−Ｃ，−Ｓアルキルであり、 他の基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、水素またはＣ１−・アル キルである〕。

式（１）において： Ｒ１−Ｒ１１におけるアルキル基またはアルキル含有基中のアルキル部分の例に はメチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、イソ−１就−およびｔ− ブチルが含まれ、好ましくはメチルである。

一緒に結合したときのＲｚ　とＲ４の適当な例にはＣｚ　ｅ　Ｃｓ　＊　Ｃ４ｅ ＣｓまたはＣ・ポリメチレンが含まれ、好ましくはＣｒｙ　Ｃｓ−ＣａまたはＣ ｓポリメチレンである。

Ｒ＆〜Ｒｄは好ましくは水素、フルオロ、クロロおよびヒドロキシから選ばれ、 最も好ましくは水素である。Ｒｂは５−１６−または７−クロロもしくはフルオ ロでありうる。

Ｘが式ωの基である場合、ＲｘおよびＲ３は好ましくは両方とも水素でおり、Ｒ ｚおよびＲ４の一方または両刃（最も好ましくは両７ｊ”）はメチルのようなア ルキル基であるか、または−′緒に結合してＣト１ポリメチレンを形成する：あ るいはＲ２およびＲ４の一方が水素であるとき、他方は好ましくはエチルまたは ｎ−もしくはイソ−プロピルである。

Ｘが式（ｂ）の基である場合、ＲＩは好ましくは水素、メチルまたはエチル基で ある。

Ｘが式（ｅ）の基である場合、ｃｏ−ｙ−ｚおよびＲ６の一方は式（ｃ）に示さ れる１位に結合され、他方は３位に結合され、セしてＲ，は好ましくはメチルま たはエチルである。

Ｘが式（ωの基である場合、Ｒｔは好ましくはメチルである。

Ｘが式（ｅ）の基であり、Ｒ８がＣトーアルコキシである場合、Ｒ８は好ましく はメトキシであり、Ｒ１゜は好ましくはアミノであり、セして勤１は好ましくは クロロまたはブロモであり、最も好ましくはクロロである。

Ｘが式（ｅ）の基であり、Ｒ８が水素である場合、ＲＩおよびＲ１１は好ましく はクロロまたはメチルでらり、そしてＲＨは好ましくは水素である。

Ｘは好ましくは式（ｂ）の基であって、Ｌは好ましくはＮでおる。

Ｙは好ましくはＮＨである。

２が式（ｆ）の基である場合、ｎは２または３、好ましくは３であり、そのとき Ｘは式（ｂ）の基であって、ＬはＮでおる。

２が弐〇または（社）の基である場合、ｐおよびｑは好ましくは１または２であ る。

式（１）において： ２’ＪｈｚがＣｓ−５アルケニル基を表す場合、その二重結合は窒素原子に隣接 し得ないことが理解されるであろう。

Ｒｎ　ｅ　Ｒｌｓ　ｅ　Ｒ）４　　およびＲｌｉで表されるアルキル基は例えば メチル、エチル、プロピル、プロブ−２−イル、ブチル、プ）−２−イル、メチ ルプロプ−２−イル、ベント−３−イルまたはヘキシルでらりうる。

アルケニル基は例えばプロペニル基でありうる。

フェニル−Ｃト３アルキル基）！　ｆ９　エＧｆベンジル、７エネチル、基であ りうる。

式（１）および（Ｉｆ）の化合物の薬学的に許容される塩には塩酸、臭化水素酸 、硼酸、燐酸、硫酸のような通常の酸、または酢酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸 、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ａ−ケ トグルタル酸、α−グリ七口燐酸、およびグルコース−１−燐酸のような薬学的 に許容される有機酸、との酸付加塩が含まれる。

式（１）および（Ｉｔ）の化合物の薬学的に許容される塩は通常塩酸、臭化水素 酸、燐酸、硫酸、クエン酸、乳酸および酢酸のような酸との酸付加塩である。

好ましくは、酸付加塩は塩酸塩である。

薬学的に許容される塩にはまた四級誘導体が含まれ、それらの例としてはＲｘ　 −Ｔ　（ここでＲｘはＣ３−、アルキル、フェニル−ＣＳ−ａアルキルまたはｃ ｓ−ｙシクロアルキルであり、Ｔは酸の陰イオンに相当するラジカルである）の ような化合物によって四級化された化合物が含まれる。Ｒｘの適当な例はメチル 、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ベンジルＺエネチルなどである。Ｔの適 当な例にはクロライド、ブロマイドおよびヨーダイトのようなハライドが含まれ る。

薬学的に許容される塩にはさらに薬学的に許容されるＮ−オキシドのような分子 内塩も含まれる。

式（１）およびＣＢ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩はまた薬 学的に許容される溶媒和物（例えば水和物）を形成することができ、式（１）ま たは（１）の化合物、もしくはその塩について本明細書中で言及するときはいつ でもこれらの溶媒和物を含めるものとする。

式（１）および（Ｉｔ）の化合物のうちいくつかはキラルまたはプロキラル中心 をもち、それ故に鏡像体を含めた多数の立体異性体として存在しうろことがもち ろん理解されるであろう。本発明はこれらの立体異性体（鏡像体を含む）のそれ ぞれ、およびそれらの混合物（ラセミ体を含む）を包含する。個々の立体異性体 は慣用方法により互いから分離することができる。

式（１）および（ｎ）の化合物、並びにそれらの塩は前記の特許明細書に記載さ れる方法に従って製造される。対象となる実施例は式（１）および（Ｉｌ）の化 合物を含み、これらは前記の特許明細書中の特定例である。特定例としては次の 化合物が含まれる：ｉ　）ＥＰ−Ａ−２４７２６６の実施例５の化合物：１ｉ） ＥＰ−Ａ−２００４４４の実施例６の化合物（ＢＲＬ４３６９４Ａ）：１ｉｉ） ＧＢ２１２５３９８Ａ　の実施例Ａ−２の化合物（ＩＣ８２０５−９３０）： ＩＶ　）　ＥＰ−Ａ−６７７７０ノ実施例１の化合物（ＭＤＬ　７２２２２　） 　：Ｖ”）ＧＢ２１５３８２１Ａの実施例１ａの化合物（ＧＲ３ｇ０３２Ｆ　） 。

５−ＨＴ３レセプター拮抗物質の投与は経口または非経口投与により、あるいは 吸入により行われる。

先に記載した疾患を治療するのに効果的な量は、本発明化合物の相対的効力、治 療すべき疾患の性質および程度、並びに哺乳動物の体重に左右される。しかしな がら、７０Ｉｃｇの成人の単位用量は一般に０．１〜１００ダ（例えば０．２〜 ５０■）の式（１）または（ｎ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩 を含むであろう。単位用量は１日に１回またはそれ以上（例えば１日に２．３ま たは４回、より一般的には１日に１〜３回）投与され、それは約０．（Ｘ）０２ 〜５　ｒＲ９７ｋｇ１日、より一般的には０．０００４〜２．５　Ｍ９７に４１ ７日の範囲である。本発明の好適な化合物の場合、その用量範囲は０．０００２ 〜０．３　Ｗ１ｋｇ７日でちる。

前記の投与量範囲において、有害な毒性作用は全く見られない。

５−　ＨＴｓレセプター拮抗物質は単位用量の薬剤組成物（製剤上許容されるキ ャリアーを含む）の形で投与されるのが好ましいＯ このような組成物は混合により調製され、適当には経口または非経口投与に合う ように調製され、それら自体は錠剤、カプセル剤、経口液体Ｓ削、粉剤、顆粒剤 、ロゼンジ剤、用時調製粉剤、注射用および輸液用の溶液剤または懸濁剤、もし くは座削の形でありうる。経口投与しうる組成物は、一般的な使用にとって一層 便利であるので、好適である。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は通常単位用量で提供され、結合剤、充填剤 、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味料、および湿潤剤のような 慣用賦形剤を含有する。

錠剤は当分野でよく知られた方法に従って、例えば腸溶皮で、コーティングする ことができる。

使用するのに適した充填剤はセルロース、１　ｙ　＝　）　−Ａ／、ラクトース および他の類似物である。適当な崩壊剤には澱粉、ポリビニルポリピロリドンお よび澱粉誘導体（例えばナトリウム澱粉グリコレート）が含まれる。適当な滑沢 剤は例えばステアリン酸マグネシウムである。

適当な薬学的に許容される湿潤剤にはラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。経口 液体製剤は例えば水性または油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、もしく はエリキシル剤の形であり得、また使用前に水や他の適当なビヒクルで用時調製 される乾燥製剤として提供されてもよい。このような液体製剤は懸濁化剤（例、 ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセル ロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または 水素化食用脂）：乳化剤Ｃ例、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはア ラビアゴム）；非水性ビヒクル（食用油を含む）Ｃ例、アーモンド油、分留ヤシ 油、グリセリンのエステルのような油状エステル、プロピレングリコール、また はエチルアルコール）：防腐剤Ｃ例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロ ピル、もしくはソルビン酸）：および所望により慣用の香味料または着色剤：の ような従来の添加剤を含有しうる。

経口液体展間は一般に水性または油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、ま たはエリキシル剤の網形をしており、また使用前に水や他の適当なビヒクルで用 時調製される乾燥製剤として提供される。このような液体製剤は懸濁化剤、乳化 剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、防腐剤、および香味料または着色剤を含 むことができる。

経口組成物は混合、充填または打錠の慣用方法により製剤化される。反復混合操 作は大量の充填剤を用いる組成物の全体に活性薬剤を均一に分配するために使用 される。もちろん、このような操作は当分野で通常行われている。

非経口投与のために、本発明化合物および無菌ビヒクルを含む液状単位剤形が調 製される。本発明化合物は、ビヒクルおよびその濃度に応じて、懸濁されるか又 は溶解される。非経口溶液側は通常その化合物をビヒクルに溶解し、ｉｐ過滅菌 し、その後適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封することにより製剤化 される。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のような補助剤もビヒクル に溶解さ五る。安定性を高めるために、本発明組成物はバイアルに充填後凍結し て、真空下で水を除去することができる。

非経口艷濁剤は実質的に同じ方法で製剤化されるが、本発明化合物はビヒクルに 溶解される代わりに懸濁され、無菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドへ の暴露によって滅菌される。有利には、本発明化合物を均一に分配させるべく、 組成物中に界面活性剤や湿潤剤が添加される。

本発明組成物はまた適当には気道への投与のために、嗅剤、エーロゾル剤または ネブライザー用の溶液剤として、あるいは吸入用の微細粉剤として、単独でまた はラクトースのような不活性キャリアーとの組合せで提供されてもよい。このよ うな場合に、活性化合物の粒子は適当には父ミクロン未満、好ましくは１０ミク ロン未満の粒径な有する。適宜に、夕景の他の抗ぜん息薬および気管支拡張薬、 例えばイソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニレフリンおヨヒ エフエドリンのような交感神経作動性アミン：テオフィリンおよびアミノフィリ ンのようなキサンチン誘導体：プレドニゾロンのようなコルチコステロイド：お よびＡＣＴＨのような副腎刺激物質、を併用することもできる。

本発明組成物は、投与方法に応じて、０．１〜９９　重量％、好ましくは１０〜 ６０重量％の活性物質を含有しうる。

本発明はまた哺乳動物（ヒトを含む）における咳および／または気管支収縮の治 療用医薬を製造するための、式（１）または（ｎ）の化合物もしくはその薬学的 に許容される塩のよりな５−「−レセプター拮抗物質の使用を提供する。この種 の治療は先に述べたような方法で実施される。

本発明はさらに有効量の５−ピｈレセプター拮抗物質、例えば式（］）または（ １）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、並びに展間上許容されるキャ リアーを含有する、咳および／または気管支収縮治療用の薬剤組成物を提供する 。この徨の組成物は先に述べた方法により調製される。

以下の臨床試験は本発明を例証するものである：化合物Ｅ６は鵠−Ａ−２００４ ４４の実施例６の化合物、Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ（３， ３，１）ノン−３イル）−１−メチル−インダゾール−３−カルボキサミド−塩 酸塩である。

臨床試験 １、　ヒトにおける実験上の咳はカブサイシン（トウガラシの活性成分）の吸入 により誘発され、咳は用量に関連して発生する。化合物Ｅ６をωμ９Ａｙまでの 用量で静脈内に投与すると、カブサイシンにより誘発された咳が止まることが見 出された。

λ　ヒトにおける気管支収縮はカブサイシン（トウガラシの活性成分）の吸入ま たは亜硫酸ガスの吸入により誘発される。

化合物Ｅ６をωμ９７に９までの用量で静脈内に投与すると、カブサイシンまた は亜硫酸ガスにより誘発される気管支収縮が遮断されることが見出された。

国際調査報告

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒトを含む哺乳動物における咳および／または気管支収縮を治療する方法で あつて、このような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の５−ＨＴ３レセブタ ー拮抗物質を投与することから成る上記方法。
2. ２．５−ＨＴ３レセブター拮抗物質は式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物： Ｘ−ＣＯ−Ｙ−Ｚ（Ｉ） 〔式中、Ｘは（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ）または（ｅ）の基：▲数式、化学 式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、 化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数 式、化学式、表等があります▼（ｅ）（ここでＲａ〜Ｒｄは水素、ハロゲンまた はヒドロキシから選ばれ：Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキ ルである；か、またはＲ１およびＲ２は一緒になつて単結合であり；Ｒ３〜Ｒ７ は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１が水素であるとき、 Ｒ４はＲ２と一緒になつてＣ２−７ポリメチレンであつてもよく；Ｒ８はＣ１− ６アルコキシ、Ｒ９は水素、Ｒ１０はアミノまたはＣ１−７アルカノイルアミノ 、そしてＲ１１はハロまたはＣ１−４アルキルチオである；か、またはＲ■は水 素、Ｒ９はハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキル、Ｒ１０は水素ま たはＣ１−４アルコキシ、そしてＲ１１はハロ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１ −６アルキルであり；ＬはＣＨまたはＮである）であり； ＹはＮＨまたはＯであり、但しＸが（ｅ）であつてＲ８がＣ１−４アルコキシで あるとき、ＹはＮＨである；Ｚは式（ｆ），（ｇ）または（ｈ）の基：▲数式、 化学式、表等があります▼（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）▲数 式、化学式、表等があります▼（ｈ）（ここでｎは２または３であり：ｐおよび ｑは独立して１〜３であり；そしてＲ１２またはＲ１３はメチルまたはエチルで ある）である；但し、Ａｒが式（ｂ）の基であつてＹが−ＮＨ−である場合、Ｚ は式（ｄ）または（ｅ）の基である〕：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ Ｉ）〔式中、Ｒ１２は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ ３−４アルクニル、フェニルまたはフエニル−Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ１３ ，Ｒ１４およびＲ１５で表される基のうち１つは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３ −７シクロアルキル、Ｃ２−６アルクニルまたはフエニル−Ｃ１−３アルキルで あり、他の基はそれぞれ同一であつても異なつていてもよく、水素またはＣ１− ６アルキルである〕 もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
3. ３．式（Ｉ）の化合物はＥＰ−Ａ−２４７２６６の実施例５の化合物である、請 求項２記載の方法。
4. ４．式（Ｉ）の化合物はＢＲＬ４３６９４Ａである、請求項２記載の方法。
5. ５．式（Ｉ）の化合物はＩＣＳ２０５−９３０である、請求項２記載の方法。
6. ６．式（Ｉ）の化合物はＭＤＬ７２２２２である、請求項２記載の方法。
7. ７．式（ＩＩ）の化合物はＧＲ３８０３２Ｆである、請求項２記載の方法。
8. ８．ヒトを含む哺乳動物における咳および／または気管支収縮の治療用医薬を製 造するための、請求項１〜７のいずれか１項に定義した５−ＨＴ３レセブター拮 抗物質の使用。
9. ９．有効量の５−ＨＴ３レセブター拮抗物質および製剤上許容されるキヤリアー を含有する、咳および／または気管支収縮を治療するための薬剤組成物。