JPH02504164A - 新規多糖類エステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規多糖類エステル 本発明は新規な多糖類（ポリサツカリド）エステル、より詳細にはカルボキシメ チルセルロース、カルボキシメチルキチン、及びカルボキシメチルスターチぐ以 後、′カルボキシメチルアミドとも称する）より構成される一群の多糖類の中か ら選択される酸性多糖類のエステルに関するものである。本発明はこれらの新し いエステルの利用、および既に知られているタイプのいくつかのエステルの新し い利用への道を開くものである。詳細には医薬品として、または医薬品、化粧品 の製造用に、また生物分解し得るプラスチック材料の分野において、従って内科 用品、外科用品、衛生用品の製造のために、ガレヌス製剤において、そしてアル ギン酸のような酸性多糖類が現在使われている多数の工業分野、特に食品工業に おいて利用することができる。また、本発明はこれら多種の用途から導かれる物 品をも包含するものである。

本発明に係るエステルには完全エステルと部分エステルが含まれる。ｌエステル では、エステル化されていないカルボキシル基は金属または有機塩基によって塩 化することができる。

上述の天然多糖類のカルボキシメチル誘導体は文献に書かれているような方法、 基本的にクロル酢酸等のノ＼ロゲン化酢酸、あるいはその塩と処理することによ って得られる。これらの製造法に使われる多糖類は、天然原料に存在するさまざ まな種類のアミド、セルロ本発明の新しいエステルの基礎となっている。

既に、強い酸の存在下においてジアゾメタンや導入するアルキル基に対応するア ルコールとのカルボキン水酸基のアルキル化によって作られるカルボキシメチル セルロースエステルに関する文献が報告されている。この方法においては部分エ ステルは得られるが、純粋なエステルは得られないよってある。例えば、西ドイ ツ特許番号９５７，９３８においてはカルボキンメチルセルロースはアルコール （メチル、プロピル、ブチル、オクチル）、ガス状塩酸とともに約０度でエステ ル化される。メチルアルコールの場合にはこの反応は４８時間以上かかり、その 間に多糖類に存在するグルコシド構造が分解され、もはや元の構造を保っていな い（参照：　Ｍｅｔｈａｎｏｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｐｏ１ｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｓ；　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　１６８　（１９８７）　 １０３−１０９）。

アメリカ合衆国特許番号２．９１２．４３０に記載されている方法に従って得ら れる生成物についても同様のことが言える。ＬＡＴＶ　：　ＰＳＲＺｉｎａｔ、 　Ａｋａｄ、　Ｖｅｓｔｉｓ、　Ｋｉｔ　ｒ、　１９ｇ２１５６２４−７に記載 されているこのカルボキシメチルセルロースのメチルエステルの製造法はカルボ キシメチルセルロースをジアゾメタンと反応させるものであるが、この試薬は激 し過ぎて元の多糖類の塩基性水酸基を壊してしまう。このエステルはカルボキシ メチルセルロースのエーテルエステルと考えられるべきものである。

他の方法はエチレンオキサイドやプロピレンオキサイドと同様の作用によって得 られるカルボキシメチルセルロースの２価のアルコールのエステルから作られる （参照；ベルギー特許番号６５６．９４９、日本特許番号７０．３６．１４３お よび７４．１８．９８］）。しかし、高級２価アルコール、即ち炭素数４または それ以上の２価アルコールのエステルについては知られていない。

いくつかのカルボキシメチルアミドの１価のアルコールのエステルについても報 告がある。保父”５ｔａｅｒｋｅ”　１９７７、２９（４）、　１２６−８゜に おいては低粘性、および高粘性の二つのタイプのカルボキシメチルアミドを、塩 化ベンジルと６０度の塩基性条件下でベンジル化しベンジルエステルを得ている 。しかし、この多糖類１ス一部脱カルボキ／メチル化していることがわかってい る。

カルボキシメチルアミドのメチルエステルは、メタノールかベンゼン溶液中でモ ノクロル酢酸メチルとアミドを反応させることによって作られてきた。その生成 物は５０％程度エステル化されていることが知られている（Ｚｅｓｚ、　Ｎａｕ ｋ、　Ｐｌｏｋｔｅｃｈ、　Ｌｏｄｚ、　Ｃｈｅ、　５ｐｏｚｙｖ、　　１９７ ７、２９．５−１７）。カルボキシメチルキチンエステルについては保父に報告 がない。

上述した方法により得られる上述した多糖類のカルボキシメチル誘導体のエステ ルは、常に部分エステルである。現在までこの様な方法で完全エステルを作るこ とは不可能であった。本発明の新しい合成法によって、上述したカルボ牛ジメチ ル誘導体についても、完全エステルを得ることが可能になった。この新しい方法 は、上述の酸性多糖類の第４アンモニウム塩を非プロトン性溶媒、特にジメチル スルホキシド中でアルキル化試薬やエーテル化試薬と処理することである。この 方法によって上述の１（ｉや２価のアルコールとの完全エステルが合成可能にな ったばかりでなく、脂環式や複素環式のようなアルコールや非常に複雑な構造を 持つアルコールからできるあらゆる種類のエステルを合成することが可能になっ た。これは以前の方法では得ることが出来なかったものである。結局、本発明の 主要な目的の一つはカルボキシメチルセルロース、カルホキ／メチルアミド、カ ルボキシメチルキチンから選択された多糖類と、脂肪族、芳香族、脂環式化合物 、複素環式化合物のアルコールとの、新規な完全あるいは部分エステルを合成し 、そのような部分エステルと無機あるいは有機塩基との塩を合成することである 。ただし、エチレ／グリコール、およびプロピレングリフールとのカルホキジメ チルセルロースの部分エステル、およびカルホキ／メチルスターチのメチルエス テル、ベンジルエステルは除くものとする。

本発明の第二の目的はカルボキシメチルセルロース、カルボキンメチルスターチ 、カルホキジメチルキチンのエステルの新規合成法にある。即ち、これらの多糖 類誘導体の第四アンモニウム塩を非プロトン溶媒中でエーテル化試薬と処理する 方法であり、必要なら、部分エステルにおいて遊離のカルボキシ基を薬学的に認 め得る無機あるいは有機塩基で塩化する。

本発明の第三の目的は上述した三種のカルボキシメチル多糖類のエステルの利用 にあり、既に知られているエステルの医薬品、薬剤、化粧品分野、および次の工 業分野における利用を含む：１、食品工業 ２、製紙工業 ３、接着用品 ４、印刷 ５、織物染色 ６、衛生、内科、外科用品 ７、カプセルやマイクロカプセル製造のためのガレヌス製剤において ８、酵素固定化の生物学において ９、光沢剤、消泡剤、乳の乳化剤として、またセラミックや界面活性剤工業にお ける安定化剤として。

本発明の第四の目的は前述の利用法に基づく１菜製品であり、これについては以 後更に詳細に述べる。

本発明のエステルあるいはその塩はそのエステルを構成するアルコールが治療上 有効である場合には必ず、あるいは部分エステルの遊離のカルボキシル基と塩を 形成している塩基が治療上有効である場合にも、それ自身医薬品となり得る。そ のような場合にはこの多糖類エステルはその治療上有効な物質の担体として働き 、このエステル形の薬物は医薬製剤用の通常の賦形剤と結合させることも可能で ある。これらのエステルは、エステル化試薬として用いられる治療上有効なアル コール、あるいは塩を形成する成分として用いられる治療上有効な塩基、あるい はその両方の性質を持つ物質と、質的に同様の性質を持っている。しかし、本発 明による新しいエステルは今までとは作用の範囲が全く異なっており、既に知ら れているエステルよりも、バランスのとれた、安定した、不変の薬理作用を確実 にしており、通常は顕著な遅延作用を有している。

そのような医薬品の具体的な例の１つは、一部のカルボキシル基が治療上有効な アルコールでエステル化され、他のカルボキシル基が薬理的に重要でないかまた はその効能が無視できるアルコールでエステル化されているエステルである。エ ステル化する二種のアルコールを適当な比率で混ぜ合わせることによって、薬理 的に有効なアルコールと同等の活性を示すエステルを得ることができ、上述した ように生物的有効性や安定性を一層高める性質を最大限に利用できる。最後に、 別の治療上有効なアルコール二種類を結合させた混合型のエステルを作ることも 可能である。例えば、コルチゾンステロイドと抗生物質をエステル化したもの、 あるいは他のカルポキンル基は遊離か、例えば塩基性金属、特にナトリウムと塩 化させることもできる。

三種あるいはそれ以上のアルコールから得られるエステルを作ることも可能であ る。例えばカルボキシル基の一部は治療上有効なアルコールと、別のカルボキシ ル基は別の治療上有効なアルコールと、三番目は治療上有効ではないアルコール とエステル化させ、そして四番目は金属か治療に有効なあるいは無関係な塩基と 塩化させるか、またはｉｉｉ離であってもよい。治療に有効な物質の担持は、有 効なアルコールのエステル化は別として、本発明のタイプの（新規または既知） エステルと治療に有効な物質との単純な会合、即ち物理的混合物によっても達成 される。この場合にはセルロース、アミド、キチンエステルと、治療に重要でな いアルコールから成るカルボキンメチルエステルを用いるのが望ましい。そして 治療に有効な物質は例えば酸性か中性ということになるたろう。もしカルボキシ メチル多糖類誘導体エステルが部分的なら遊離のカルボキシル基は無機あるいは 有機塩基で塩化されることが可能である。治療に有効な塩基を塩化に用いること により、塩基の量に従って化学量論的に中性や酸性や塩基性の塩を得ることが可 能である。それゆえこの塩の使用法は本発明のエステルによる医薬品の別の担持 法を構成している。

新しいエステルの担持作用、並びに既知のエステルの担持作用（この性質につい ては文献において述べられてはいないので）に鑑みて、次の物質を含む新しい医 薬品を作ることが可能であり、そのような医薬品は本発明の別の目的となってい る：１、一種の薬理学的に活性な物質、あるいは二種またはそれ以上の活性物質 の混合物；および ２、セルロース、スターチまたはキチンのカルボキシメチル誘導体の完全あるい は部分エステル、またはその塩の１つ。

これらの医薬品に使われるエステルは第一に、エステル化しているアルコールが それ自身では薬理学的に不活性である場合である。

例えば後で名前をあげる単純な脂肪族アルコールを用いる場合である。しかし本 発明は、例えば上述したような薬理活性のあるアルコール由来のエステルのよう に、薬理活性をも持つエステルという医薬品を排除するものではない。そのよう な医薬品では部分エステルが用いられ、その残存しているカルボキシル基は治療 上中性な無機あるいは有機塩基、特にナトリウムなどのアルカリ金属やアンモニ ウムと塩化されるのが望ましい。活性な物質１）あるいは複数の活性物質の組合 せが、例えばアミン基を含む抗生物質のように塩基性の基を含んでいるときには 、そして酸性カルボキシメチル多糖類の酸の部分エステルが残存する遊離のカル ボキシル基とともに用いられるときには、これらと塩基性物質の間に対応する塩 が形成される。

もちろん塩基性物質を過剰に入れれば塩基性塩を形成し、全てのカルボキシル基 を塩化するのに必要な量以下であれば酸性塩を形成する。従って、この新しい医 薬品は特に上述の塩基性薬理活性物質で部分塩化されたカルボキシメチル多糖類 酸の部分エステルを含んでいる。エステル化されていないカルボキシル基自身は 薬理活性物質と塩を形成し、担持物質はそこでは塩基性を失っている。

カルボ牛ジメチル多糖類エステルは特に眼科学において賦形剤として有用である 。この新しい生成物と角膜上皮とは注目すべきほど相性がよく、感作効果が現れ ないほど優れた耐薬性を示す。

さらに、医薬品が弾性のある粘稠な状態や液状で投薬されるとき、角膜上皮上に 均一で安定で完全に透明で粘着性の皮膜を得ることができる。そしてそれは薬の 生物的利用性を確実に引き延ばし、優れた遅延効果を示す製剤となる。目に用い る化学療法物質を含有する獣医学製剤が今のところ存在しないことを考えると、 このような目薬は獣医学の分野で例外的に重要である。人間に使われる薬剤は普 通動物にも使われる。しかし、常に特定の作用範囲を保証するわけではないし、 治療が為されなければならない特定の状態に対して常に可能なわけではない。例 えば、主に畜生や羊、山羊に感染する感染病である感染性結膜炎、流行性結膜炎 、ＩＢＫの治療がこの場合である。おそらくこれら三種の病気は特異的な病原体 を持っている。

より詳細にいうと、畜生では感染している主な微生物はＭｏｒａｘｅｌｌａｂｏ ｖｉｓだと思われる（ウィルス起源の他の媒体、例えばライノ気管炎ウィルス、 羊でのマイクプラズマ、リケッチアおよびクラミジア、山羊でのリケッチアの可 能性を排除することはできないカリ。

この病気は急性のタイプであり、急速に広がる傾向がある。最初の段階では、徴 候として眼瞼痙彎や極度の２ｉ！涙症が現れ、次に化膿性の膿がでる。結膜炎や 角膜炎はしばしば高い熱を伴い、食欲が減退し、乳の分泌が減る。特に深刻な場 合は角膜の障害を引き起こし、最終的には角膜自体に穿孔があく場合もある。こ の病気の治療は数日間かかるものから数週間かかるものまである。膨大な種類の 化学療法薬剤が治療に使われる。それは局所的に投薬されたり（しばしばステロ イド抗炎症剤と組み合わされる）、全身的に投薬されたりする。オキシテトラサ イクリンのようなテトラサイクリン基、クロキサシリンやベンジルペニシリンの ようなペニンリン系、サルファミド、ポリミキシンＢ（ミコナゾールやプレドニ ゾロンと組み合わされる）、クロラムフェニコールやチロシンが使われる。この 病気の外見の単純さにも関わらず、その局所治療は問題となっているが、これは 現在使われている目薬が、涙中に得られる治療上効果のある抗生物質やスルファ ミドの濃度を保つことができないからである。

これは上述した動物の頭が普通傾いていることを考えれば、溶液の場合には理解 できる。しかし、普通同時に使われる賦形剤が角膜の表面に十分に固着しないの で、半溶液の場合も同じである。これはそれらが活性物質を十分に高い濃度で保 持しておろす、治療されるべき表面全体に十分に行き渡らせることが不可能だか らである（濃度勾配ができてしまう）。

眼科学で使われる点眼薬に共通するこれらの欠点は、５ｌａｔｔｅｒらによって ”Ａｕ５ｔｒ、ｖｅｔ、　Ｊ、、”＋９８２．５９　（３）、　ｐｐ、　６９− ７２”に記載されている。本発明のエステルを使えばこれらの問題は解決する。

カルボキシメチル多糖類エステルを眼科薬の担体として用いれば、有効成分の濃 度勾配がなく、それゆえ完全に均一で、完全に透明で、完全に角膜上皮に固着し 、感作効果がなく、優れた担体に含まれた活性物質を持ち、そしておそらく作用 の延長効果を持つ、優れた製剤の製造が可能になる。

この新しい医薬品の上述したような性質は、もちろん眼科学以外の他の分野でも 用いることが可能である。皮膚学、または粘膜、例えば口の感染にも適用できる 。

また、この薬は経皮的に吸収されるので、全身性の効果を得るために使うことも できる（例えば、座薬）。これら全ての調剤は、人間にも獣医学の薬にも適して いる。人間の医薬では、この新しい薬は特に小児科での使用に適している。それ ゆえ本発明は特にこれらの治療への応用をも含むものである。

簡潔のために、本発明に係る活性物質成分１）へのこれ以降の言及は、ただ一つ の活性成分をもつもの、および二つあるいはそれ以上の活性成分の組み合わせた ものを含んでいると理解されるべきである。上で定義した成分１）を、様々な治 療分野での利用に従って列挙する。これは始めに人間の薬と獣医学の薬の区別か ら始め、次に治療する器官や組織に関する種々の応用分野を列挙する。例えば、 眼科学、皮膚科、耳鼻咽喉科学、喉頭科学、婦人科学、脈管学、神経学、あるい は直腸への応用によって治療することのできる、様々な種類の内臓の病理学にお いてである。本発明の特定の態様に従えば、薬理的に活性な成分１）はまず第一 に眼科学に使われる物質である。もう一つの基準に従えば、薬理学的に有効な成 分１）はその効能によって区分されなければならない。従って、例えば麻酔剤、 鎮痛剤、抗炎症剤、血管収縮剤、抗菌剤、あるいは抗ウィルス剤などである。眼 科学の分野に関しては詳細に示す。例えば縮瞳薬、抗炎症剤、創傷治癒、抗微生 物効果などである。本発明によれば、成分１）は既に知られている医薬品に含ま れているように活性成分二つまたはそれ以上を組み合わせてもよい。例えば、眼 科学においては抗生物質と抗炎症薬と血管収縮剤、あるいはいくつかの抗生物質 と一種あるいはそれ以上の抗炎症薬、あるいは一種あるいはそれ以上の抗生物質 と散瞳薬あるいは縮瞳薬あるいは創傷治癒剤あるいは抗アレルギー剤などを用い てよい。例えば、次のような眼科薬の組合せが使用され得る。カナマイシン＋フ ェニレフリン＋リン酸デキサメタシン、カナマイシン＋リン酸ベタメタシン＋フ ェニレ７　’７ン、あるいはロリテトラサイクリン、ネオマイシン、ゲンタマイ シン、テトラサイクリンのような眼科学で用いられている他の抗生物質を用いた 同様の組合せでもよい。皮膚学においては様々な抗生物質の有効成分１）の組合 せが可能である。例えば、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイノン、 デラミ／ジン、ボソミキ／ンＢ。

そしてそれらの組合せ、そして同じ抗生物質とフルチフステロイド系のような抗 炎症剤、例えばヒドロコルチゾン＋ネオマインン、ヒドロコルチゾン＋ネオマイ シン＋ポリミキシンＢ＋グラミシジン、デ牛すメタゾン＋ネオマイシン、フルオ ロメトロン＋ネオマイシン、プレドニゾロン＋ネオマイシン、トリアムシノロン ＋ネオマイシン十グラミシジン÷ナイスクチン、あるいは皮膚学的製剤で一般に 使われている他の組合せでもよい。異なる活性物質の組合せはもちろんこの分野 に限られるものではなく、上述した医学の分野のそれぞれにおいて当分野で既知 の医薬製剤に既に使われている組合せと同様の組合せを用いることが可能である 。上述した塩基性物質１）を利用する場合、部分カルボキシメチル多糖類エステ ルとで形成される塩は様々なタイプが可能である。即ち、残存しているカルボキ シル基を塩化させるか、一部のカルボキシル基のみを塩化させることができ、従 って酸性塩−エステルや中性塩−エステルを得ることができる。遊離のままにし ておく酸性基の数は特定のｐＨでの医薬の製造に重要である。本発明の態様の１ つに従えば、予め単離しててきる限り精製した塩から、無水の固体の状もで、非 晶質の粉末として、このタイプの医薬を製造することが可能である。そしてそれ は治療する組織に触れると、ゼラチン質で常に粘りけがあり弾力を持つ濃縮され た水溶液になる。これらの性質はずっと薄めても維持される。

そこで上述の無水塩の代わりに水や生理食塩水による濃度の異なる溶液を使うこ ともできる。ｐ）（−Ｐｌｌ正圧制御する他の鉱物塩のような他の賦形剤や添加 剤を加えることも可能である。もちろん塩を使って、他の賦形剤やこれらの医薬 調製物のこれまでの製剤に使われている他の成分を含んだゲルやインサートやク リームや軟膏を作ることも可能である。

しかし、本発明の好ましい態様に従えば、カルボキシメチル多糖類エステルかそ の塩を含む医薬品は治療上活性な物質または活性でない物質の担体としてのみ使 われる（おそら（水性溶媒は別として）。

また、本発明に含まれるのは、本明細書に記載した全てのタイプの医薬品に対し て得られる混合物、またそのような医薬品の混合物である。例えば、おそらくカ ルボキシメチル多糖類エステルとそれに対応する遊離の酸性基かその塩、例えば す）　ＩＪウム塩との混合物も含まれる。本発明に係る眼科薬に使われる薬理的 に係るな物質１）の例は次のようなものである。即ち、塩基性あるいは非塩基性 抗生物質、例えばアミ／グリコシド、マクロライド、テトラサイクリン、および ペプチド、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ジヒド ロストロブトマイシン、カナマイシン、ミカンン、トブラマイシン、スビクチノ マイシン、エリスロマインン、オレアンドマイシンカルボマイシン、スピラマイ シン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクソン、バシトラシン、ボリミ イ牛ンンＢ１グラミシジン、フリスチン、クロラムフェニコール、リンコマイシ ン、バンコマイシン、ノボビオシン、リストセチン、クリンダマイシン、アムホ テリシンＢ１グリセオフルビン、ナイスクチンやそれらの塩、例えば硫酸塩や硝 酸塩またそれらの組合せ、あるいは後記の他の活性な薬剤との組合せなどである 。他に使われている眼科薬で本発明に従うと有利なものは次の通りである。即ち 、他の抗感染症薬、例えば／エチルカルバマシン、メベンダゾール、スルファミ ド、例えばスルフアセトアミド、スルファジアジン、スルファソ牛すゾール。抗 ウィルス剤と抗癌剤、例えばヨードデオキシウリジン、アデニン、アラビノンド 、トリフルオロチミジン、アンクロビル、エチルデオキシウリジン、ブロモビニ ルデオキシウリジン、５−ヨード−５゛−アミノ−２’、５’−ジデオキシウリ ジン。ステロイド系抗炎症剤、例えばデキサメタシン、ヒドロコルチゾン、プレ ドニゾロン、フルオロメトロン、メトリシンそしてそのエステル、例えばリン酸 エステル。非ステロイド系抗炎症剤、例えばインドメタシン、オキシフェンブタ シン、フルルビプロフェン。創傷治癒剤、例えば上皮細胞成長因子ＥＧＦ０局所 麻酔剤、例えばベノキシネート、プロバラカインそしてその可能な塩。コリン作 動性アゴニスト薬、例えばピロカルビン、メタコリン、カルバミルコリン、アセ クリジン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、デメカリウム、そしてその可能 な塩。コリン作動性拮抗薬、例えばアトロピンとその塩。

アドレナリン作動性アゴニスト薬、例えばノルアドレナリン、アドレナリン、ナ ファノリン、メトキサミンとその可能な塩、アドレナリン作動性遮断薬、例えば プロパノロール、チモロール、ピンドロール、フフラノロール、アテノロール、 メトプロロール、オフスプレクロール、プラクトロール、ブトキサミン、ソタロ ール、ブテドリン、ラベタロールとその可能な塩。

このような薬同士の組合せや、可能な他の種類の薬との組合せも本発明に係る成 分１）として用いることかできる。もし単一の活性物質１）の代わりに上に列挙 した複数の活性物質の糺合せを用いた場合、塩基性活性物質と部分カルボキンメ チル多押類エステルとの塩は一種あるいは複数のそのような塩基性物質を混合し てもよいし、またこのタイプの塩を前述した塩基や金属で塩化した多糖類のさら にいくつかの酸性基と混ぜ合わせることも可能である。例えばカルボキシメチル 多糖類酸の部分エステルと例えば低級アルカノールのような薬理学的に不活性な アルコールとの塩をつくることもできるし、ある割合で酸性基を抗生物質カナマ イシンで塩化し、別の割合で血管収縮剤フェニレフリンで塩化し、残りの割合の 酸性基を遊離のままにしてもよいし、例えばナトＩＪウムやその池の上述した金 属で塩化してもよい。

一種あるいはそれらの組合せ、あるいは皮膚科で使われる他Ｏ活性物質との組合 せとして用いられる活性物質の例は次のようなものである。即ち、治療剤、例え ば抗感染症剤、抗生物質、抗菌剤、抗炎症剤、細胞静止剤、細胞傷害剤、抗ウィ ルス剤、麻酔薬、そして日除けや、防臭剤、防腐剤、消毒剤などの防止剤など。

抗生物質の中では、エリスロマイシン、バシトラ７ン、ケンタマインン、ネオマ イシン、オレオマイノン、デラミ／ジン、およびその組合せが挙げられ、抗菌剤 および消毒剤としてはニトロフラゾン、マフエニド、クロレキンジン、そして８ −ヒドロキルインの誘導体そしてその可能な塩が含まれる。抗炎症剤としては上 述の全てのフルチフステロイド、例えばプレドニゾロン、デキサメタシン、フル メタシン、クロベタプール、トリアムシノロンのア七ト二ド、ベタメタシン、あ るいはそのエステル、例えば吉草根酸く神経鎮痛剤）、安息香酸塩、ジプロピオ ン酸が、細胞傷害剤としてはフルオロウラシル、メントレキセート、ボドフィリ ンが、麻酔剤としてはジブカイン、リドカイン、ペンシカインが挙げられる。こ こに挙げたものはもちろん例に過ぎず、文献に記載された他の薬物も使用できる 。

眼科学と皮膚学に関して示された例から、本発明に係るどの医薬が上述の医学の 他の分野で使われるかが推定できる。例えば、耳鼻咽喉学や歯科学、内分泌学の ような内科においてであり、その分野においては皮膚内吸収や、粘液を通じて調 合薬を用いることが可能である。また、例えば直腸や鼻内吸収であり、鼻中噴霧 や口腔や咽頭へ吸入する。

従って、このような調合薬は、例えば眼科学に関して列挙したような抗炎症剤や 血管収縮剤、昇圧剤、あるいはビタミン、上述したような抗生物質、ホルモン、 化学療法薬剤、抗菌剤、皮膚科で使用すると列挙したような物質なども含まれる 。本発明に係る医薬は固体形であってもよく、例えば混合した、あるいは別々に 調製された二種の成分のみを含む凍結乾燥した粉末であってもよい。

このような固体形の医薬は、治療しようとする上皮と接触させると、特定の上皮 の性質に従っていくぶん濃縮された溶液を生じ（インビトロで前に製造された溶 液と同じ性質を有している）、本発明の別の特に重要な態様である。このような 溶液は蒸留水または滅菌の生理学的溶液中であるのが好ましく、カルボキンメチ ル多糖エステルまたはその塩のいずれか以外の他の薬学的担体を含んでいないの が好ましい。このような溶液の濃度は広範囲に変化してよいが、例えば、２つの 独立した成分のそれぞれ、およびそれらの混合物または塩の両方については０． ０１〜７５％の範囲内である。特に好ましいのは著しい柔軟性かつ粘性の性質を 有する溶液であり、例えば、１０％〜９０％の薬物またはその２つの成分それぞ れの含量を有する。

特に重要なのは、眼科用の、おそらくは添加物または補助物質（特に、緩衝剤ま たはその他として作用する鉱物塩または滅菌物質など）の添加によって水または 食塩水中で希釈されるかまたは濃縮される、溶液としての、または無水形（凍結 乾燥粉末）の、この型の医薬である。

本発明の医薬の中でそれぞれの場合に選ばれるのは、適用を行おうとしている環 境に適した酸度を有するもの、即ち生理学的に許容されるｐＨを有するものであ る。例えば、上記の塩基性活性物質との部分エステルの塩におけるｐＨの調節は 、多糖、その塩、および塩基性物質それ自体の量を適切に調節することによって 行うことができる。即ち、例えば塩基性物質との部分エステルの塩の酸度が高す ぎるときには、過剰の遊離酸基を上記の無機塩基、例えばナトリウム、カリウム またはアンモニウム水和物で中和する。

成分１）および２）の混合によって得られる上記の医薬の形態にあることもある 治療学的に活性なカルボキシメチル多糖エステルを含有する医薬調製物は通常の 賦形剤を含んでおり、経口、直腸、非経口、皮下、局所あるいは皮内用に用いる ことができる。従って、これらは固体あるいは半固体の形態、例えば丸薬、錠剤 、ゼラチンカプセル、カプセル、座薬、軟ゼラチンカプセルの形態にある。非経 口および皮下用には、筋肉内もしくは皮内用を意図した形態、または注入もしく は静脈内注射に適した形態を用いることができ、従って、上記用途に適し、容量 オスモル濃度が生理学的体液に適合する、１もしくはそれ以上の薬学的に許容し うる賦形剤もしくは希釈剤と混合される活性化合物の凍結乾燥粉末として、また は活性化合物の溶液として供することができる。局所用には、スプレーの形態の 調製物、例えば鼻スプレーが挙げられ、局所用のクリームもしくは軟膏、または 皮内投与用に特に調製された絆創膏も挙げられる。

本発明の調製物をヒトまたは動物に投与するために用いることができる。これら は、溶液、スプレー、軟膏およびクリームに対しては０．０１％〜１０％の活性 成分を、そして固体形態の調製物に対しては１％〜１００％、好ましくは５％〜 ５０％の活性化合物を含んでいるのが好ましい。投与される量は、具体的な徴候 、所望の効果、および選択した投与経路に依存する。このような調製物の１日あ たりの用量は、対応する治療学的に活性なアルコール（その作用が利用されよう としている）の療法に対する、対応する既知の調製物に対して用いられる用量を 考慮することによって推定することができる。即ち、例えばコルチゾンとのカル ボキンメチルキチンエステルの用量は、このステロイドの含量から、および既知 の医薬調製物における通常の用量から導くことができる。

医薬調製物の具体的な形態の１つは、例えば局所用には、活性物質によるカルボ キシメチル多糖エステルの結合によって構成される上記の医薬で示される。これ らは、例えば２つの成分１）および２）だけを混合物で、または別々に詰めて含 有している凍結乾燥粉末として、固体の形態であってもよい。このような固体形 の医薬は、治療しようとする上皮と接触させると、特定の上皮の性質に従ってい くぶん濃縮された溶液を生じ（インビトロで前に製造された溶液と同じ性質を有 している）、本発明の別の特に重要な態様である。このような溶液は蒸留水また は滅菌の生理学的溶液中であるのが好ましく、カルボキシメチル多糖エステルま たはその塩のいずれか以外の他の薬学的担体を含んでいないのが好ましい。この ような溶液の濃度は広範囲に変化してよいが、例えば、２つの独立した成分のそ れぞれ、およびそれらの混合物または塩の両方については０．０１〜７５％の範 囲内である。特に好ましいのは著しい柔軟性かつ粘性の性質を有する溶液であり 、例えば、１０％〜９０％の薬物またはその２つの成分それぞれの含量を有する 。

特に重要なのは、眼科用の、特に緩衝剤またはその他として作用する鉱物塩また は滅菌物質などの添加物または補助物質の添加によって水または食塩水で希釈さ れるか、または濃縮溶液としての、または無水の形態（凍結乾燥粉末）の、この 型の医薬である。

本発明の医薬の中でそれぞれの場合に選ばれるのは、適用を行おうとしている環 境に適した酸度を有するもの、即ち生理学的に許容されるｐＨを有するものであ る。例えば、上記の塩基性活性物質とのカルホキ／メチル多糖エステルの塩にお けるｐＨの調節は、多糖、その塩、および塩基性物質それ自体の量を適切に調節 することによって行うことができる。即ち、例えば塩基性物質とのカルボキシメ チル多ｉエステルの塩の酸度が高すぎるときには、過剰の遊離酸基を上記の無機 塩基、例えばナトリウム、カリウムまたはアンモニウム水和物で中和する。

本発明に係る化粧品においては、カルボキシメチル多糖のニスチルおよびその塩 をその分野で通常用いられる賦形剤と混合するが、これらは例えば医薬調製物に 対して既に上述したものである。局所用のクリーム、軟膏、ローションが特に用 いられ、ここでは、カルボキシメチル多糖エステルまたはその塩のいずれかは、 おそらくは他の化粧品的に活性な成分、例えばステロイド類（プレグネノロンな ど）または上に挙げた成分の１つの添加とともに化粧品的に活性な成分を構成す るであろう。このような調製物においては、多糖エステルは化粧品的に活性なア ルコール（例えば、チクスパンテノール）とのエステルであるか、または化粧品 的に不活性なアルコーノ喧例えば、既に挙げた低級脂肪族アルコール）とのエス テルであってもよい。この効果は多糖成分の固有の化粧品的性質による。しかし 、化粧品は種々の他の活性成分、例えば殺菌物質、日よけ物質、防水物質、再生 物質、しわよけ物質、または芳香物質、特に香水などに基づくこともできる。こ の場合、多糖エステルはそれ自体が活性成分であって、そのような性質を有する アルコールから、例えば高級脂肪族アルコールや香水の場合にはテルペンアルニ ールか；）導かれるか、または特にそれらに伴われる性質を有する物質の担体と して機能してもよい。従って、特に重要なのは、上記の医薬に類似する化粧品組 成物であり、薬学的に活性な成分１）が化粧品学的成分に置換された組成物であ る。香水産業において用いられるアルコールから導かれる上記エステルの使用は 技術の大きな前進を示すものであるが、これは、それが芳香成分のゆっくりした 、一定の、長くなった放出を可能にするためである。

本発明の重要な応用は衛生および外科用品、それらの製造方法およびそれるの使 用に関する。従って、本発明は、既に市販されているものに類似するが、しかし カルボキシメチル−セルロース、−アミド、または−キチンのエステルを含有す るすべての物品、例えば挿入物または眼用レンズを包含するものである。

本発明に係る全く新規な外科および衛生用品は、外科手術における縫合糸として 、または例えば火傷の後などの皮膚の重篤な損傷における皮膚代替物および補助 物として、外科で用いる薄膜、シートおよび糸を得る、７−トまたは糸形態に調 製するのに適した、適当な有機溶液によってそのように再生されたカルボ牛ジメ チル多糖酸のエステルによって示される。本発明は°、特にこれらの使用および そのような物品を製造するための方法を含むものであり、この方法は、（ａ）適 当な有機溶媒中で、例えばケトン、エステルまたは非プロトン性溶媒、例えばカ ルボン酸のアミド（特に、ジアルキルアミド、炭素原子数１〜６のアルキル基か ら導かれ、炭素原子数１〜５の脂肪族酸のアミド）、および特に、有機スルホキ シド、即ち最大炭素原子数６のアルキル基によるジアルキルスルホ牛シト（特に 、ジメチルスルホキシドまたはジエチルスルホキシドなど入および特に、低沸点 を有するフッ素化溶媒（特に、ヘキサフルオロインプロパツールなど）中で、多 糖エステルまたはその塩のいずれかの溶液を調製し、（ｂ）この溶液をシートま たは糸の形状にし、（ｃ）第１の溶媒とは混合するが多糖エステルは不溶性であ る別の有機溶媒または水性溶媒、特に低級脂肪族アルコール、例えばエチルアル コールと接触させることによって有機溶媒を除去するか（湿式の紡ぎ）、または 、高すぎない沸点を有する溶媒を用いて多糖誘導体の溶液を調製し、（ｄ）ガス 流、特に適当に加熱した窒素を用ｔ＼る乾燥条件でこの溶媒を除去すること（乾 式の紡ぎ）からなる。乾式−湿式の紡ぎを用いて効果を大きくすることもできる 。

カルボキ／メチル−多糖酸のエステルを用いて得られる糸を用い、損傷の薬物療 法において、および手術において用いるためのリント布を製造することができる 。これらのリント布は生物中で生物分解されうるという大きな利点を有している が、これはそれらが含んでいる酵素のためである。このような酵素はエステルを カルボキシメチル−多糖酸と対応のアルコール、治療学的に許容しうるアルコー ルから導かれるエステルが用いられるときにはエチルアルコールなどに切断する 。

上記の衛生および外科用品を製造する際には、可塑化物質を添加して機械的性質 を改善することができ、例えば糸の場合には、もつれに対する耐性を改善するこ とができる。これらの可塑化物質は、例えば脂肪酸のアルカリ塩であってよく、 例えばステアリン酸ナトリウム、バルミチン酸ナトｌノウム、炭素原子数の大き い有機酸のエステルなどであってよい。生物中に存在するエステラーゼによる生 物分解能が利用される本発明の新規エステルの別の応用は、薬物の皮下移植のた めのカプセル、または注射（例えば、皮下または筋肉内経路で）によって投与さ れるマイクロカプセルの製造によって示される。

また、極めて重要なのは、新規エステルを含有するマイクロカプセルの製造、問 題のないそれらの使用方法であり、これらは、上で説明した理由によりこれまで 非常に限定されていたものであり、遅延した効果が注射によって得られるべきで ある全く新しい応用領域を開くものである。

新規エステルの医療および外科領域における別の応用は、一定時間の後に除去さ れる一時的な挿入物が必要とされている場合において現在用いられている金属ま たは合成プラスチック製の挿入物に替わる多種多様の固体挿入物、例えばプレー ト、ディスク、シートなどを製造することにある。タンパク質の性質を有する動 物コラーゲンを含有する調製物は望ましくｔい副作用、例えば炎症または拒絶を 生じることが多い。不発明のエステルの場合にはこのだ険が克服される。

本発明に係る新規エステルの医療および外科の分野における別の応用は、外傷ま たは種々の損傷の薬物療法のための伸縮性の材料、特に海綿状の形態の材料の製 造である。

本発明のエステル化したカルホキジメチル−多糖は、水溶ｉ（？ｔｆｆでのその 粘度により、食品工業において広く用いるこ也ができるゲルの製造、例えばアイ スクリーム、プリンおよびその他多数の甘い食品の製造に極めて適している。ま た、水を保持する性質により、これらを冷凍食品の保存に用いることもできる。

上記の多糖のカルボキンメチル誘導体のエステルの別の性質はエマルシヨンを形 成し、安定化させる能力であり、従ってこれらは、食品工業において調味料の製 造および多数の飲料の安定化（例えば、ビール、果物ジュース、ソース、ンロ・ ンブなど）にも有用である。

本発明のエステルによって薄膜および糸が形成されるその容易性は、製紙工業（ ステッカ−または接着ラベルの製造）、印刷、および織物染色において優れた用 途を供することができる。乳化剤としてこれらを、つや出し剤、消泡剤、乳剤の 製造に、並びに窯業（セラミックス）および洗剤工業における安定化剤として用 いることができる。

食品工業において本発明に係る新規エステル（または、既知のこの型のエステル ）を使用することは、この工業分野で通常用いられている多糖、例えば酸性条件 下で沈殿する傾向を有するアルギン酸などを越える種々の利点を与える。カルン ウムイオンが多く存在していると、アルギン酸カルシウムからなる不溶性の産物 が分離するようになることがあり、この理由から、このイオンを含有している液 体において、例えばミルクを含んでいる製品またはその誘導体において用いよう とするときにはアルギン酸アルカリの使用は避けられる。この理由によって、ア ルギン酸アルカリはアルギン酸のグリコールエステル、特にプロピレングリフー ルエステルに置換される。

しかし、グリコールエステルはある程度の毒性があり、従ってこれらの使用はあ る限定の範囲内に保たれなければならない。

これらの欠点は、例えば本発明の一価アルコールのエステルの場合には存在せず 、これらを上記の食品添加物の製造に好ましく用いることができる。

また、その他の上記用途に関して、本新規多糖エステルは既に使用されている産 物の改良品である代替品の選択を開（ものである。

本発明の基剤であるカルボキシメチル多糖のエステル化成分として用いることが できる以下のアルコールのリストから、問題にしている用途に適したものが選択 されるべきである。即ち、例えば上記の工業分野のすべての用途１）〜９）に対 して、低または中程度の炭素原子数を有する脂肪族系列のアルコールが、または 単純な複素環式アルコールまたはアリール脂肪族アルコールが好ましい。脂環式 アルコール、特にテルペンアルコールは化粧品に用いるのに好ましい。

上記の薬物または医薬調製物に用いるためのアルコールについては、治療学的に 活性なエステル化成分、例えばステロイドまたはビタミンアルコールとみなされ るものである。

本発明の種々の態様に係るカルボ千７メチル誘導体のカルボキン基のエステル化 成分として用いられる脂肪族系列のアルコールは、例えば最大炭素原子数３４を 有するものであり、飽和または不飽和のいずれであってもよく、他の遊離の官能 基または官能基修飾された基、例えばアミノ、ヒドロキシ、アルデヒド、ケト、 メルカプト、カルボキシ基によって、またはヒドロカルビルまたはジヒドロカル ビルアミ７基（以下において、「ヒドロカルビル」なる用語は、炭化水素の一価 基、例えばＣＩ、ＨＩ１１＋１型の基だけではなく、二価または三価の基、例え ば「アルキレンＪ−Ｃ，Ｈ，。−または「アルキリデン」＝Ｃゎ）（ｔｎも意味 するものとする）、エーテルまたはエステル基、アセタールまたはケタール基、 チオエーテルまたはチオエステル基、およびエステル化されたカルボキン基また はカルバミド基（１または２個のヒドロカルビル基によって、ニトリル基によっ て、またはハロゲンによって置換されていることもある）から導かれる基によっ て置換されていてもよい。

ヒドロカルビル基を含む上記の基の中で、低級脂肪族基、例えば最大炭素原子数 ６を有するアルキルが好ましい。これらのアルコールは、酸素、窒素および硫黄 原子などの異項原子で炭素原子鎖が遮断されていてもよい。

１または２個の上記の官能基で置換されたアルコールを選択するのが好ましい。

本発明の範囲内で用いるのに好ましい上記の基のアルコールは、最大１２個の、 特に６個の炭素原子を有するものであり、ここで上記のアミノ、エーテル、エス テル、チオエーテル、チオエステル、アセト、ケタール基においてヒドロカルビ ル基は最大炭素原子数４のアルキル基であり、また、エステル化されたカルボキ シまたは置換されたカルバミド基においてヒドロカルビル基は同数の炭素原子を 有するアルキルであり、そしてここでアミノまたはカルバミド基は最大炭素原子 数８を有するアルキレンアミノまたはアルキレンカルバミド基であってもよい。

これらのアルコールの中で特に挙げられるのは、飽和および不飽和のものであり 、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチル、 イソブチル％　ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アミルアルコール、ペンチル、ヘ キシル、オクチル、ノニルおよびドデシルアルコール、並びに特に直鎖のもの、 例えばｎ−オクチルアルコールまたはｎ−ドデシルアルコールである。この群の 置換アルコールの中では、二価アルコール、例えばエチレングリコール、プロピ レングリコールまたはブチレングリコールなど、三価アルコール、例えばグリセ リンなど、アルデヒドアルコール、例えばタルトロンアルコールなど、カルボキ シアルコール、例えば乳酸、α−オオキブロビオン酸、グリコール酸、リンゴ酸 、酒石酸、クエン酸など、アミノアルコール、例えばアミノエタノール、アミノ プロパツール、ｎ−アミノブタメールなど、並びにこれらのアミノ官能基のジメ チル化およびジエチル化誘導体、コリン、ピロリジニルエタノール、ピペリジニ ルエタノール、ピペラジニルエタノール、およびｎ−プロピル、ｎ−ブチルアル コールの対応の誘導体、モノチオエチレングリコールおよびそのアルキル誘導体 、例えばメルカプト官能基のエチレート誘導体などが挙げられる。

飽和の高級脂肪族アルコールの中では、例えばセチルアルコールおよびミリシル アルコールが挙げられるか、本発明の目的に対して特に重要なのは１または２個 の２重結合を有する不飽和の高級アルコールであり、例えば特に多数の芳香油に 含まれ、テルペン類との親和性を有するものであり、例えばシトロネロール、ゲ ラニオール、ネロール、ネロリドール、リナロール、ファルネソール、フィトー ルである。低級不飽和アルコールの中では、アリルアルコールおよびプロパルギ ルアルコールを考慮に入れるべきである。

アリール脂肪族アルコールの中で特に挙げられるのは、１個だけのベンゼン残基 を有するものであり、ここで脂肪族鎖は最大４個の炭素原子を有するものであり 、ベンゼン残基は１〜３個のメチルもしくはヒドロキ７基で、またはハロゲン原 子、特に塩素、臭素、ヨウ素で置換されていてもよく、脂肪族鎖はピロリジンも しくはピペリジン基によって、または遊離の、またはモノもしくはジ−メチル化 アミ７基によって構成される群から選ばれる１またはそれ以上の官能基によって 置換されていることもある。このようなアルコールの中で特に挙げられるのはベ ンジルアルコールおよびフエネチルアルコールである。

脂環式または脂肪族脂環式系列のアルコールは単環式または多環式の炭化水素か ら導かれてよく、最大３４個の炭素原子を有していてよい。単環式の環状炭化水 素から導かれるアルコールの中で特に挙げられるのは、最大１２個の炭素原子を 有するものであり、環が５〜７個の炭素原子を有しているものが好ましく、これ は、例えば１〜３個の低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピルもしく はイソプロピル基によって置換されていてもよい。この群の具体的なアルコール としては、シクロヘキサノール、／クロへ牛サンジオール、１，２．３−シクロ へ牛サントリオールおよび１，３．５−シクロヘキサントリオール（フロログル ントール）、イノシトール、およびｐ−メンタンから導かれるアルコール、例え ばカルボメントール、メントール、αおよびγ−テルピネオール、１−テルピネ オール、４−テルピネオールおよびピペリトールなど、または「テルピネオール 」として知られているこれらアルコールの混合物、１．４−および１．８−テル ピンを挙げることができる。

縮合環を有する炭化水素から導かれるアルコール、例えばツジでン、ビナンまた はカンファンを含む群のものの中では、ツジャノール、サビノール、ビンール水 和物、ＤおよびＬ−ボルネオール並び１こＤおよびＬ−イソボルネオールが挙１ デるれる。

本発明のエステルに用いられる多環式の脂環式脂肪族アルコールは、ステロール 類、コリン酸類およびステロイド類であり、例えば性ホルモン類およびその合成 類似体、および特にフルテコステロイド類およびその誘導体類である。即ち、例 えば以下のものを用いることができる：コレステロール、ジヒドロコレステロー ル、エビジヒドロコレステロール、フルボスタノール、エビフルボスタノール、 シトステロール、スチグマステロール、エルゴステロール、コリン酸、チオキン コリン酸、リソコリン酸、エストリオール、エストラジオール、エキレニン、エ キリンおよびこれらのアルキル誘導体類、並びにこれらの位置１７のエチニルお よびプロピニル誘導体類、例えば１７−α−エチニル−エストラジオールもしく は７−α−メチル−１７−α−エチニル−エストラジオール、プレグネノロン、 プレグナンジオール、テストステロンおよびその誘導体類、例えば１７−α−メ チルテストステロン、１．２−デヒドロテストステロンおよび１７−α−メチル −１，２−デヒドロテストステロン、テストステロンおよび１，２−デヒドロテ ストステロンの位置１７のアルキニル誘導体類、例えば１７−α−エチニルテス トステロン、１７−α−プロピニルテストステロン、ノルゲストレル、ヒドロキ シプロゲステロン、コルチコステロン、デオキンコルチコステロン、１９−ノル テストステロン、１９−ツルー１７−α−メチルテストステロンおよび１９−ツ ルー１７−α−エチニルテストステロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレ ドニゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、デキサメタシン、ベタメタシ ン、パラメタシン、フルメタシン、フルオシノロン、フルプレドニリデン、クロ ベタゾル、ベタメタシン、アルドステロン、デオキシフルチコステロン、アルフ ァ牛すロン、アルファドロン、ボラステロンおよび抗ホルモン類、例えばシブロ チロンである。

本発明のエステルに有用なエステル化成分は心臓活性なグリコシド類のゲニン類 （アグリコン類）であり、例えばジギトキシゲニン、ギトキシゲニン、ジゴ牛シ ゲニン、ストロンアンチジン、チゴゲニンおよびサポニン類である。

本発明に従って用いる他のアルコールはビタミンアルコールであり、例えばアク セロフトール、ビタミンＤ、およびり８、アネウリン、ラクトフラビン、アスコ ルビン酸、リボフラビン、チアミン、パントテン酸である。

用いられる複素環式アルコールは例えばフルフリルアルコール、アルカロイド類 およびその誘導体類、例えばアトロビン、スフポラミン、シンコニン、シンコニ ジン、キニン、モルフイン、コディン、ナロルフィン、Ｎ−プチルスコポルアン モニウムブロミド、アジマリン；フェニルエチルアミン類、例えばエフェドリン 、イソプロテレノール、エピネフリン；フシ／チアジン薬物、例えばベルフェナ ジン、ピボチアジン、カルフェナジン、ホモフェナジン、アセトフェナジン、フ ルフェナジン、塩化Ｎ−ヒドロキシエチルプロメタシン；チオキサンチン薬物、 例えばフルペンチキソールおよびクロベンチキソール；抗痙♀薬、例えばメブロ フェンジオール、抗精神Ｒｍ、例えばオピブラモール；抗嘔吐薬、例えばオキシ ベンジル：鎮痛薬、例えばカルベチジンおよびフェノベリジンおよびメタドール ；催眠薬、例えばエトドロキシジン；食欲減退薬、例えばベンズヒドロールおよ びジフェメトキシジン；弱トランキライザー（緩精神安定薬）、例えばヒドロキ シジン：筋弛緩薬、例えばシフイルリン、シフイルリン、メフェ不シン、メトカ ルバモール、クロルフェネシン、２゜２−ジエチル−１，３−プロパンジオール 、グアイフェネシン、イドｏシルアミド；冠血管拡張薬、例えばジビリダモール およびオキシフェトリン；アドレナリン作動性遮断薬、例えばプロパノロール、 チモロール、ピンドロール、ブプラノロール、アテノロール、メトプロロール、 プラクトロール、抗腫傷薬、例えば６−アザウリジン、シタラビン、フロクスウ リジン；抗生物質、例えばクロラムフェニフール、チアンフェニコール、エリス ロマイシン、オレアンドマイシン、りンコマイシン：抗つィルス薬、例えばイド クスウリジン；末梢血管拡張薬、例えばイソニッチニルアルコール；炭酸脱水酵 素阻害薬、例えばスロカルビレート、抗喘恩、薬および抗炎症薬、例えばチアラ ミド；スルファミド薬（ｓｕｌｆａｍｉｄｉｃｓ）、例えば２−ｐ−スルファニ ルアニリノエタノールである。

本発明の方法に従い、カルボキシメチル−多糖エステルは、有機溶媒、好ましく は非プロトン性溶媒、例えば低級アルキルシアル牛ルスルホ牛シト、特にジメチ ルスルホキシド、および脂肪酸の低級アルキル　ジアルキルアミド、例えばジメ チルもしくはジエチルホルムアミドまたはジメチルもしくはジエチルアセトアミ ド中、エーテル化剤と一緒にカルボ牛／メチルー多糖酸の４級アンモニウム塩を 用いて始めることによって有利に製造することができる。

しかしながら、必ずしも非プロトン性とは限らない他の溶媒、例えばアルコール 、エーテル、ケトン、エステル、特に低沸点を有する脂肪族または複素環式アル コールおよびケトン、例えばヘキサフルオロインプロパツール、トリフルオロエ タノールも考慮すべきである。反応は、好ましくは約００〜１００°の温度範囲 内で、特に約２５°〜７５°で、例えば約３０°Ｃで行う。エステル化は、好ま しくは、上記溶媒の１つに、例えばジメチルスルホキシドに溶解した上記アンモ ニウム塩にエステル化剤を徐々に添加することに°よって行われる。アルキル化 剤は、上述したもの、特にハロゲン化ヒドロカルビル、例えばハロゲン化アルキ ルであってよい。出発の４級アンモニウム塩としては、好ましくは１〜６個の炭 素原子を有するアルキル基を有する低級テトラアルキルアンモニウム塩を用いる のが好ましい。主に、カルボキンメチル多糖のテトラブチルアンモニウム塩が用 いられる。これら４級アンモニウム塩は、水溶液中で、４級アンモニウム塩基で 塩化されたスルホン酸樹脂と、酸性多糖の金属塩、好ましくは上述したもののう ちの１つ、特にナトリウムもしくはカリウム塩とを反応させることによって製造 することができる。

酸性多糖のテトラアルキルアンモニウム塩は、溶離液を凍結乾燥することによっ て得ることができる。

出発のアンモニウム塩は上記非プロトン性溶媒に可溶であり、故に酸性多糖のエ ステル化が非常に容易であり、高い収率が得られる。

したがって、この方法だけによって、エステル化されるべき酸性多糖のカルホキ シ基の数を正確に得ることができる。

前述の方法の１つの変法は、触媒量の４級アンモニウム塩、例えばヨウ化テトラ ブチルアンモニウム塩の存在下、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中に 懸濁させた酸性多糖のカリウム塩またはナトリウム塩を、適当なアルキル化剤と 反応させることからなる。

この方法によって、既に述べたように、酸性多糖の全エステル、および置換アル コール、例えばグリコール、の全エステルを得ることができるが、これは今まで 達し得なかったことである。

本発明の塩の製造は既知の方法によって行うことができるが、この方法は２つの 成分１）および２）の、および所望により計算量の上記アルカリもしくはアルカ リ土類金属またはマグネシウムまたはアルミニウムの塩基または塩基性塩の、水 または有機溶媒中の溶液または懸濁液を一緒にし、周知の方法に従って無水アモ ルファス形の塩を単離することによる。例えば、まず２つの成分１）および２） の水溶液を調製し、適当なイオン交換器を用いてこれらの塩の水溶液から該成分 を除去し、低い温度、例えば００〜２０’で２つの溶液を−緒にし、得られた塩 が水に容易に溶解する場合は凍結乾燥させるが、一方、容易に溶解しない塩は遠 心分離または濾過またはデカンテーションによって分離することができ、次いで 乾燥してもよい。

これらの関連薬物についても、その用量は単独で用いる活性成分の用量に基づい ており、したがって対応する公知の薬物について推奨されている用量に基づいて 専門家が容易に決定することができる。

本発明の新規な産物のうち、上記エステルおよびそれらの塩ならびに以下の実施 例に挙げたものが特に重要である。

また、本発明は新規エステルおよびその塩の製造方法における変法、即ちいずれ かの段階で中断を行う方法、中間化合物を用いて始め、そして残りの段階を行う 方法、または出発物質をその場で得る方法をも含むものである。

以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はいかなる意味においてもこ れらに限定されるものではない。

（以下、余白） 実施例１：カルホキ／メチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩の調製 トウルジロ（Ｔｒｕｊｉｌｌｏ）（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅｓ、　７． 　４８３（１９６８乃に従って調製した置換率０．９９を有するカルボキシメチ ルキチンのナトリウム塩の１０ミリ当量（乾燥化合物２．８５９に相当する）を 蒸留水３００２ｆｆに溶解した。次いで、この溶液を、テトラブチルアンモニウ ム形のスルホン酸樹脂（ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）５０　Ｘ　８）１５ｉｆｆ を含有する、４℃に調節した自動温度調節カラムに通した。

ナトリウムを含まない溶離液を凍結乾燥した。。

収量・５．０５ｇ。

実施例２：置換率０．９９を有するカルボキシメチルキチンのエチルエステルの 調製 置換率０．９９を有するカルボキシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩 ５．０５９（１０ミ’）当量）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５°ＣでＤＭＳ Ｏ２０Ｃ）＋＋２に溶解した。

ヨウ化エチル１．５６９（１０ミリ当量）を添加し、溶液を３０℃で一夜撹拌し た。

酢酸エチル１００Ｍをゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢酸エチ ル１００πｇで３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収１：２．９０ｙ。

「クオンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクショナル ・グループスＪ（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉ ｓＶｉａ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ）、第４版、ジョン・ウイリ４ ’アンド・サンズ・パブリケーション（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓ、ｏ ｎｓ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）の第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に 従って、エステル基の定量を行った結果、エステル基の含有量は３．４１ミｌ、 ｌ当量／９（理論値３．４．３）であった。

実施例３：置換率０．９９を有するカルボキシメチルキチンのイソプロピルエス テルの調製 置換率０．９９を有するカルボキシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩 ５．０５９（１０ミリ当ｊｌ）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５℃でＤＭＳＯ ２０Ｍに溶解した。

２−ヨードプロパン１．７０９（１０ミリ当量）を添加し、この溶液を３０℃で 一夜撹拌した。

酢酸エチル１０００１１２をゆつ（り滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢 酸エチルＩＯＭで３回洗浄し、次いで高真空下で乾燥した。

収Ｍ：３．Ｏｙ。

「クオンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクショナル ・グループス」、第４版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ・パブリケーショ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は３．２３ミリ当量／９（理論値３．２８）であ った。

実施例４：置換率０．９９を有するカルボキシメチルキチンのベンジルエステル の調製 置換率０．９９を有するカルボキシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩 ５．０５ｙ（１０ミ＋Ｊ当量）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５℃でＤＭＳｏ 　　２００πＱに溶解した。

臭化ベンジル１．７１ｇ＜１０ミリ当１１）を添加し、この溶液を３０°Ｃで一 夜撹拌した。

酢酸エチル１０００！！１７をゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、 酢酸エチル１０Ｍで３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収量：３．５９゜ 「クオンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクショナル ・グループス」、第４版、ジョン・ウイツク・アンド・サンズ・パブリケーショ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は２．８１ミリ当量／ｇ（理論値２．８３）であ った。

実施例５：置換率０．９９を有するカルボキシメチルキチンのｐ−ブロモベンジ ルエステルの調製 置換率０．９９を有するカルボキンメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩 ５．０５９（ＩＯミ’Ｊ当量）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５°ＣでＤＭＳ Ｏ２００πＱに溶解した。

臭化ｐ−ブロモベンジル２．５ｙ（］　Ｏミリ当Ｎ）を添加し、この溶液を３０ ’Ｃで一夜撹拌した。

酢酸エチル１ｏｏＯＪ＋（をゆっ＜’）ａ加し、沈澱物を濾過によって分離し、 酢酸エチル１００Ｒ（ｌで３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収量：４．２９９゜ 「クオンティタティブ・オーガニック・アナ１ノシス・バイア・ファンクショナ ル・グループス」、第４版、ジョン・ウイツク・アンド・サンズ・パブリケーシ ョンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を 行った結果、エステル基の含有量は２．２９ミリ当！／９（理論値２．３１）で あった。

実施例６：置換率０．９９を有するカルボキンメチルキチンのミリスチルエステ ルの調製 置換率０．９９を有するカルボキシメチルキチンのテトラブチルアンモニウム塩 ５．０５９（１０’）当量）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５℃でＤＭＳｏ２ ００灯に溶解した。

臭化ミリスチル２．７７ｙ（１０ミリ当量）を添加し、この溶液を３０℃で一夜 撹拌した。

酢酸エチル１０００ｉｆｆをゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢 酸エチル１００舷で３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収量：４．５７９゜ 「クオンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクショナル ・グループス」、第４版、ジョン・ウイツク・アンド・サンズ・パブリケーショ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は２．１６　ミリ当量／ｇ（理論値２．１８）で あった。

実施例７：置換率０．７５および低粘性を有するカルボキシメチルセルロースの テトラブチルアンモニウム塩の調製置換率０．７５および低粘性（３０＋ｅＰａ 、ｓ；ヘプラー粘度計、２０℃、蒸留水中２％の溶液）を有するカルボキシメチ ルセルロースのナトリウム塩１０ミリ当量（乾燥化合物２．９６９に相当する） を蒸留水３００Ｉρニ溶解した。次いで、この溶液を、テトラブチルアンモニウ ム形のスルホン酸樹脂（ダウエックス　５０　Ｘ　８）１５＆＋１２を含有する 、４°Ｃに調節した自動温度調節カラムに通した。

ナトリウムを含まない溶離液を凍結乾燥した。

収１：５．０５ｙ。

実施例８：置換率０．７５および低粘性を有するカルボキシメチルセルロースの エチルエステルの調製 実施例７に従って調製した、置換率０．７５および低粘性を有するカルボキシメ チルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩５゜１５９（ＩＯミ’）当量ンを 、撹拌下、完全乾燥条件下、２５℃でＤＭＳｏ　２００ｉ（！に溶解した。

ヨウ化エチル１．５６ｙ（１０ミリ当ｊｌ）を添加し、溶液を３０℃で一夜撹拌 した。

酢酸エチル１０１００Ｏをゆっくり滴加し、沈澱物をｌ！！過によって分離し、 酢酸エチルＩＯＭで３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収１１：２．９１９゜ 「クオンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクショナル ・グループス」、第４版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンプ・パブリケーソヨ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は３．３０ミリ当Ｉｌ／ｙ（理論値３．３１）で あった。

実施例９：置換率０．７５および低粘性を有するカルボキシメチルセルコースの イソプロピルエステルのＲ製実施例７に従って調製した、置換率０，７５および 低粘性を育するカルボキシメチルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩５゜ １５９（１０ミリ当量）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５°ＣてＤＭＳＯ２０ ０ｉｆｆに溶解した。

２−ヨードプロパン１．７０ｙ（ＩＯミリ当量）を添加し、溶液を３０℃で一夜 撹拌した。

酢酸エチル１００ＣＩ！をゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢酸 エチル１００πＣで３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収量　３．０２り。

「クオンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクショナル ・グループス」、第４版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンプ・パブリケーショ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は３．１２ミリ当１１／ｌ？（理論値３．１６） であった。

実施例１０；置換率０．７５および低粘性を有するカルボキシメチルセルコース のイソプロピルエステル１７１Ｍ１実施例７に従って調製した、置換率０．７５ および低粘性を有するカルボキシメチルセルロースのテトラブチルアンモニウム 塩５゜１５９（１０ミリ当量）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５°ＣでＤＭＳ Ｏ２００ｘＣに溶解した。

臭化ベンジル１．７１９（ＩＯミリ当りを添加し、溶液を３０℃で一夜撹拌した 。

酢酸エチル１０００ｚ（！をゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢 酸二チル１００１ｆｆで３回洗浄し、次いて、高真空下で乾燥した。

収ＪＲ＋３．５４９゜ 「クオンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクショナル ・グループス」、第４版、ジョン・ウイリイ・アンド・サンプ・パブリケーショ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は２．７０ミリ当ｊｌ／９（理論値２−７４）で あった。

実施例１１：置換率０，７５および低粘性を有するカルボキンメチルセルロース のｐ−ブロモベンジルエステルの調製 実施例７に従って調製した、置換率０．７５および低粘性を有するカルボキシメ チルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩５゜１．５ｙ（１０ミリ当量）を 、撹拌下、完全乾燥条件下、２５°ＣでＤＭＳ○　２００ＭＱに溶解した。

臭化ｐ−プロモベノジル２．５ｙ（１０ミリ当りを添加し、溶液を３０℃で一夜 撹拌した。

酢酸エチル１０００＋１２をゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢 酸エチル１００峠で３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収量：４．３５９゜ 「クオンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクショナル ・グループス」、第４版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンプ・パブリケーショ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は２．２５ミリ当量／９（理論値２．２８）であ った。

実施例１２：置換率０．７５および低粘性を有するカルボキシメチルセルコース のミリスチルエステルの調製実施例７に従って調製した、置換率０．７５および 低粘性を有するカルボキシメチルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩５゜ １５９（１０ミリ当量）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５°ＣでＤＭＳＯ２０ ０ＥＱに溶解した。

臭化ミリスチル２．７７９（１０ミリ当量）を添加し、溶液を３０℃で一夜撹拌 した。

酢酸エチル１０００１ρをゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢酸 エチル１００３Ｂ！で３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収量：４．６１９゜ 「クオンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクショナル ・グループスＪ１第４版、ジョン・ウイリイ・アンド・サンプ・パブリケーショ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は２．１２ミ！Ｊ当量／９（理論値２．１５）で あった。

実施例１３：置換率０．７５および中貼性を有するカルボキシメチルセルロース のテトラブチルアンモニウム塩の調製 置換率０７５および中貼性（３０ｍＰａ、ｓ　；　ヘプラー粘度計、２０°Ｃ， ａ留水中２％の溶液）を有するカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩１０ ミリ当量（乾燥化合物２．９６９に相当する）を蒸留水３００πＣに溶解した。

次いで、この溶液を、テトラブチルアンモニウム形のスルホン酸樹脂（タウエッ クス　５０　Ｘ　８）１５ｒ−Ｑを含有する、４°Ｃに調節した自動温度調節カ ラムに通した。

ナトリウムを含まない溶離液を凍結乾燥した。

収量°５００９゜ 実施例１４：置換率０．７５および中貼性を有するカルボキシメチルセルロース のエチルエステルの調製実施例１３に従って調製した、置換率０．７５および中 貼性を膏するカルボキシメチルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩５゜１ ５９（１０ミリ当量）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５°ＣでＤＭＳｏ　　２ ００ｆｆρに溶解した。

ヨウ化エチル１．５６＋？（ＩＯミリ当量）を添加し、溶液を３０’Ｃで一夜撹 拌した。

酢酸エチル１０００靜をゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢酸二 チル］００１１ｆｆで３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収量：２．９３９゜ 「クオンティタティブ・オーガニック・アナリンス・バイア・ファンクショナル ・グループス」、第４版、ジョン・ウイリイ・アンド・サンプ・パブリケーショ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は３．２４ミリ当量／９（理論値３．３１）であ った。

実施例１５コ置換率０．７５および中貼性を有するカルホキ／メチルセルロース のイソプロピルエステルの調製実施例１３に従って調製した、置換率０．７５お よび中貼性を有するカルボキシメチルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩 ５゜１５ｇ（１０ミリ当量）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５°ＣでＤＭＳ　 Ｏ２００ｚ（ｌニｍ解Ｌ　ｆ＝。

２−ヨードプロパン１．７ｙ（１０ミリ当量）を添加し、溶液を３０℃で一夜撹 拌した。

酢酸エチル１００ＯＫ（！をゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢 酸エチル１００Ｒρで３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収量：　３．１９゜ 「クオンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクショナル ・グループス」、第４版、ジョン・ウイリイ・アンド・サンプ・バブリケーンヨ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は３．１１　ミリ当量／９（理論値３．１６）で あった。

実施例１６：置換率０．７５および中貼性を有するカルボキシメチルセルロース のベンジルエステルの調製実施例１３に従ってＲ製した、置換率０．７５および 中貼性を有するカルボキシメチルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩５゜ １５９（ＩＱミリ当量）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５°ＣでＤＭＳｏ　　 ２００藁Ｑに溶解した。

臭化ベンジル１．７１９（ＩＯミリ当量）を添加し、溶液を３０℃で−夜撹拌し た。

酢酸エチル］、０ＯＯｘ（！をゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、 酢酸エチル１００１Ｑで３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収ｊｌ：３．０４ｇ。

「クオンティタティブ・オーガニック・アナリンス・バイア・７７７２７ｇナル ・グループス」、第４版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンプ・パブリケーショ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は２．７０ミリ当量／９（理論値２７４）であっ た。

実施例１７：置換率０．７５および中貼性を有するカルホキジメチルセルロース のｐ−ブロモベンジルエステルの調製 実施例１３に従ってＩＩした、置換率０．７５および中貼性を有するカルボキシ メチルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩５゜］　５９（ｌ　Ｏミリ当量 ）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５℃でＤＭＳ○　２００ｉ１！に溶解した。

臭化ｐ−ブロモベンジル２．５９（ＩＯミリ当量）を添加し、溶液を３０℃で一 夜撹拌した。

酢酸エチル１ｏｏｏｘｃをゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢酸 エチル１００ｉｆｆで３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収量：４．３２９゜ 「クオンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクショナル ・グループス」、第４版、ジョン・ウイリイ・アンド・サンプ・パブリケーショ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は２２４ミリ当量／ｇ（理論値２．２８）であっ た。

実施例１８：置換率０．７５および中貼性を有するカルボキシメチルセルロース のミリスチルエステルの調製実施例１３に従って調製した、置換率０，７５およ び中貼性を有するカルボキシメチルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩５ ゜１＋ｇ（１０ミリ当量）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５℃でＤＭＳ○　２ ０Ｍに溶解した。

臭化ミリスチル２．７７ｆ！（ＩＯミリ当貴）を添加し、溶液を３０’Ｃで一夜 撹拌した。

酢酸エチル１ｏｏｏｘρをゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢酸 エチル１００３＋１！で３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収ｆｆｉ：４．６１ｇ。

［クオンティタティブ・オーガニック・アナリンス・バイア・ファンクショナル ・グループスＪ１第４版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンプ・パブリケーシジ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は２．１２ミリ当量／９（理論値２．１５）であ った。

実施例１９：置換率０．７５および高粘性を有するカルボキシメチルセルロース のテトラブチルアンモニウム塩の調製 置換率０．７５および高粘性（６０００ｍＰａ、ｓ；ヘプラー粘度計、２０°Ｃ １蒸留水中２％の溶液）を有するカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩１ ０ミリ当ｉｔ（乾燥化合物２．９６９に相当する）を蒸留水３００πＱに溶解し た。次いで、この溶液を、テトラブチルアンモニウム形のスルホン酸樹脂（ダウ エックス　５０　ｘ　８）１５ｚＣを含有する、４°Ｃに調節した自動温度調節 カラムに通した。

ナトリウムを含まない溶離液を凍結乾燥した。

収量：４．９５９゜ 実施例２０：置換率０．７５および高粘性を有するカルボキシメチルセルロース のエチルエステルの調製実施例１９に従って調製した、置換率０．７５および高 粘性を有するカルボキシメチルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩５゜１ ５９（ＩＣ）ｌ当量）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５℃でＤＭＳＯ２００Ｈ ２に溶解シタ。

ヨウ化エチル１．５６９（ＩＯミリ当りを添加し、溶液を３０℃で一夜撹拌した 。

酢酸エチル１０００Ｂをゆっくり胸加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢酸エ チル１００１ｆで３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収ｊｌ：２．９１ｇ。

「クオンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクショナル ・グループス」、第４版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ・パブリケーショ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有Ｉは３．３０ミリ当量／９〈理論値３．３１）であ った。

実施例２】：置換率０．７５および高粘性を有するカルボキシメチルセルロース のイソプロピルエステルの調製実施例】９に従って調製した、置換率０，７５お よび高粘性を有するカルボキンメチルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩 ５゜１５ｇ（１０ミリ当量）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５°ＣでＤＭＳｏ 　　２００ズρに溶解した。

２−ヨードプロパン１．７ｇ（］Ｏミリ当■）を添加し、溶液を３０℃て一夜撹 拌した。

酢酸エチル１０００ｘ（ｌをゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢 酸エチル１００＊ｉ２で３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収量：３．０２ｙ。

「クオンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクショナル ・グルー７’ス」、第４版、ジョン・ウイリイ・アンド・サンズ・パブリケーシ ョンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化量は３．０７ミリ当量／ｙ（理論値 ３．１６）であった。

実施例２２：置換率０．７５および高粘性を有するカルボキシメチルセルロース のベンジルエステルの調製実施例１９に従って調製した、置換率０１７５および 高粘性を有するカルボキシメチルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩５゜ １５９（１０ミＩＪ当量）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５℃でＤＭＳｏ　２ ００ズＱに溶解した。

臭化ベンジル１．７１ｙ（１０ミリ当量）を添加し、溶液を３０℃で一夜撹拌し た。

酢酸エチル］０ＯＯｘρをゆっくり滴加し、沈澱物をＩＮ過によって分離し、酢 酸二チルＩＯＭで３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収量：３．４６ｇ。

「クオンティタティブ・オーガニック・アナリンス・バイア・ファンクショナル ・グループス」、第４版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ・パブリケーショ ンの第】６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は２７２ミリ当量／９（理論値２．７４）であっ た。

実施例２３：置換率０．７５および高粘性を有するカルボキシメチルセルロース のｐ−ブロモベンジルエステルの調製 実施例１９に従って調製した、置換率０．７５および高粘性を有するカルボキシ メチルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩５゜１５９（１０ミリ当量）を 、撹拌下、完全乾燥条件下、２５°ＣでＤＭＳＯ２００ｊ！ｊに溶解した。

臭化ｐ−ブロモベンジル２．５ｙ（ＩＯミリ当量）を添加し、溶液を３０℃で一 夜撹拌した。

酢酸エチル１０００ｘＱをゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢酸 エチル１００ＡＩ＆で３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収１：４．２８９゜ 「りｔンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクショナル ・グループス」、第４版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ・パブリケーショ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は２．２６ミリ当量／ｆＦ（理論値２．２８）で あった。

実施例２４：置換率０．７５および高粘性を有するカルボキシメチルセルロース のミリスチルエステルの調製実施例１９に従って調製した、置換率０．７５およ び高粘性を有するカルボ牛／メチルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩５ ゜１５ｙ（１０ミリ当りを、撹拌下、完全乾燥条件下、２５°ＣでＤＭＳｏ　　 ２ｏｏｚρに溶解した。

臭化ミリスチル２．７７９（１０ミリ当量）を添加し、溶液を３０°Ｃで一夜撹 拌した。

酢酸エチル１０００ｚ（！をゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢 酸エチル１００２ｇで３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収量：４．５４９゜ 「クオンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクン１１ナ ル・グループス」、第４版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ・パブリケーシ ョンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を 行った結果、エステル基の含有量は２．１１ミリ当！！１／ｇ＜理論値２．１５ ）であった。

実施例２５：置換率１．０および生活性を有するカルボキシメチルセルロースの テトラブチルアンモニウム塩のｍｌ置換率１．Ｏおよび生活性（２００ｍＰａ、 ｓ　：　”ブラー粘度計、２０ａ（、ｇ留水中２％の溶液）を有するカルボキシ メチルセルロースのす）　ｌ）ラム塩１ｏミリ当Ｎ（乾燥化合物２．４２９に相 当する）を蒸留水３００ｍｇに溶解した。次いで、この溶液を、テトラブチルア ンモニウム形のスルホン酸樹脂（ダウエックス　５０　ｘ　８）１５ｘＱを含有 する、４°Ｃ１：調節した自動温度調節カラムに通した。

ナトリウムを含まない溶離液を凍結乾燥した。

収１：４．６９゜ 実施例２６．置換率１．０および生活性を有するカルボキシメチルセルロースの エチルエステルの調製 実施例２５に従って調製した、置換率１．０および生活性を有するカルボキンメ チルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩４゜６２ｇ（１０ミリ当量）を、 撹拌下、完全乾燥条件下、２５°ＣでＤＭＳＯ２００ｊ１１２に溶解した。

ヨウ化エチル１．５６９（１０ミリ当量）を添加し、溶液を３０°Ｃで一夜撹拌 した。

酢酸エチル１０００ｚ（をゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢酸 エチル１００１ｆｆで３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収Ｍ：２．４４９゜ 「りｔンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクシ９ナル ・グループスｊ１第４版、ジョン・ウィゾイ・アンド・サンズ・バブリケーショ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は４．０ミリ当！／ｇ（理論値４．０３）であっ た。

実施例２７：置換率１．０および生活性を有するカルボキシメチルセルロースの イソプロピルエステルの調製実施例２５に従って調製した、置換率１．０および 生活性を有するカルボキシメチルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩４゜ ６２９（ＩＯミ！７当りヲ、撹拌下、完全乾燥条件下、２５°ＣでＤＭＳＯ２０ ０１＋１２に溶解した。

２−ヨードプロパン１．７０９（１０ミリ当量）を添加し、溶液を３Ｏ℃で一夜 撹拌した。

酢酸エチル１０００ｉｆｆをゆっ（り滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢 酸エチル１０ＣＩＩＩ２で３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収１：２．５８９゜ Ｕクオンティタティプ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクショナル ・グループス」、第４版、ジョン・ウィリイ・アンド費すンズ・パブリケーンッ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は３．６９ミリ当量／９（理論値３．８１）であ った。

実施例２８：置換率１．０および生活性を有するカルボキシメチチルセルロース のベンジルエステルの調製実施例２５に従って調製した、置換率１．０および生 活性を有するカルボキシメチルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩４゜６ ２９（１０ミリ当量）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５℃でＤＭＳＯ２００ｆ １２に溶解した。

臭化ベンジル］、７１ｙ（１０ミリ当量）を添加し、溶液を３０℃で一夜撹拌し た。

酢酸エチル１０００ｏ！をゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢酸 二チル１００ｉ（で３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収量：３．０５９゜ 「クオンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクシ９ナル ・グループス」、第４版、シコン・ウィリイ・アンド・サンズ・パブリケーショ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は３．１５ミリ当ｊｌ／９（理論値３．２２）で あった。

実施例２９：置換率１．０および中粘性を有するカルボキシメチルセルロースの ｐ−ブロモベンジルエステルの調製実施例２５に従って調製した、置換率１．０ および中粘性を有するカルボキシメチルセルロースのテトラブチルアンモニウム 塩４゜６２ｙ（ＩＯミリ当量）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５℃でＤＭＳ　 Ｏ２００ｘｉＨ＝ｉ容解した。

Ａ化Ｐ−ブロモベンジル２．５９（１０ミリ当量）を添加し、溶液を３０℃で一 夜撹拌した。

酢酸エチル１００Ｍをゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢酸エチ ル１００ｉ（で３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収量：３．８５ｉｉ。

「クオンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクショナル ・グループス」、第４版、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ・パブリケーショ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は２．４９ミリ当量／９（理論値２．５７）であ った。

実施例３０：置換率１．０および中粘性を有するカルボキシメチルセルロースの ミリスチルエステルの調製実施例２５に従って調製した、置換率１．０および中 粘性を有するカルボキンメチルセルロースのテトラブチルアンモニウム塩４゜６ ２９（１０ミリ当Ｎ）を、撹拌下、完全乾燥条件下、２５°Ｃで０ＭＳＯ２００ １（！に溶解した。

臭化ミリスチル２．７７ｙ（１０ミリ当Ｎ）を添加し、溶液を３０°Ｃで一夜撹 拌した。

酢酸エチル１０００ｉＱをゆっくり滴加し、沈澱物を濾過によって分離し、酢酸 エチル１００＋ｆｆで３回洗浄し、次いで、高真空下で乾燥した。

収量：　４．１２９゜ 「クオンティタティブ・オーガニック・アナリシス・バイア・ファンクショナル ・グループス」、第４版、シコン・ウィリイ・アンド・サンズ・パブリケーショ ンの第１６９頁〜第１７２頁に記載の鹸化方法に従って、エステル基の定量を行 った結果、エステル基の含有量は２．３６ミリ当量／９（理論値２．４）であっ た。

既述したように、本発明の新規なポリサツカリドエステル類は、医薬製剤および 新規な医療品の製造に有用である。以下に、本発明の医薬製剤の具体的な例を挙 げる。

製剤１−１０Ｏｒ、ａ中に以下の成分を含有する、コルチゾンを含有するフリリ ウム（Ｃｏｌｌｉｒｉｕｍ）　ニー　コルチゾンとのカルボキンメチル セルロースの部分エステル　　　　　　　　　０．２００９−ｐ−ヒドロキシ安 息香酸エチル　　　　　　　　０．０１０９−　ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル 　　　　　　　０．０５０９−　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　 　０．９００９＝　注射製剤用の水を適量加えて全量をｔｏｏｘｃにした。

製剤２−１００６ｉ中に以下の成分を含有する、ヒドロコルチゾンを含有する注 射溶液ニ ー　ヒドロコルチゾンとのカルボキシ メチルキチンの部分エステル　　　　　　　　０．１９−　注射製剤用の水を適 量加えて全量を１００宵Ｃにした。

製剤３−　１００９中に以下の成分を含有する、エチルアルコールとのカルボキ シメチルセルロースの部分エステルを含有するクリーム： −二チルアルフールとのカルボ牛／ メチルセルロース酸の部分エステル　　　　　０．２ｇ−モノステアリン酸ポリ エチレン グリコール４００　　　　　　　　　　　　　１０．０ＯＯｙ＝　セチオール（ Ｇｅｔｉｏｌ）Ｖ、　　　　　　　　　　　５．０００ｇ−ラネソト（Ｌａｎｅ ｔｔｅ）Ｓ　Ｘ　　　　　　　　　　　　２．　ＯＯＯ９−バラオキシ安息香酸 メチル　　　　　　　　　０．０７５９＝　バラオキ７安息香酸プロピル　　　 　　　　　０．０５０９−　ンヒドロ酢Ｗナトリウム　　　　　　　　　　　０ ．１００９−　グリセリン（Ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ）Ｆ、　Ｕ、　　　　　　　　 　１　、５００ｆｆ−ソルビトール（Ｓｏｒｂｉｔｏｉ）７０　　　　　　　　 １．５００ｇ−テストクリーム（Ｔｅｓｔ　ｃｒｅａｍ）　　　　　　　　　０ ．０５０ｇ−注射製剤用の水を適量加えて全量を］ＯＯ，ＯＯ９にした。

以下に、アルギン酸エステルを含有する本発明の医療品の調製を例示する。

実施例３１：カルボキシメチルセルロースのエステルを用いたフィルムの調製 カルボキシメチルセルロースのｎ−プロピルエステルのジメチルスルホキノド溶 液を調製した。

層形成器によって、溶液の薄層をガラス製シート上に広げた。厚さはフィルムの 最終的な厚さの１０倍でなければならない。ガラス製シートをエタノールに浸漬 した。これによってジメチルスルホキシドは吸収されるがカルボキシメチルセル ロースエステルは溶解せずに固体となる。フィルムをガラス製シートから引き離 し、エタノール、次に水、次に再度エタノールで繰り返し洗浄した。

得られた／−トを３０’Ｃで４８時間加圧乾燥した。

実施例３２：カルボキシメチルセルロースのエステルを用いた糸の調製 カルボキシメチルセルロースのベンジルエステルのジメチルスルホキシド溶液を 調製した。得られた溶液をポンプによって加圧して、０．５■の穴を有する製糸 器に通した。

’Ａ糸器はエタノール／ジメチルスルホ牛シト８０：２０（この濃度は、エタノ ールの継続的な添加によって一定に維持される）中に浸漬した。このようにジメ チルスルホキシド溶液を浸漬すると、はとんどのジメチルスルホキシドが失われ 、糸が固化する。

ジメチルスルホキノドを含んだまま糸を引っ張り、次いで繰り返し引き伸ばし、 そしてエタノールで洗浄した。窒素流中で糸を乾燥した。

実施例３３：カルボキシメチルセルロースのエステルにより形成される海綿状物 質の調製 全てのカルボキシル基がエステル化されたカルボキシメチルセルロースのベンジ ルエステル（例えば、実施例２２の記載に従って得られる）１ｇをジメチルスル ホキシド５＋Ｑに溶解した。ｆｌした溶液の各１０ｘＱに、３００ｕに相当する 粒度を有する塩化ナトリウム３１．５ｇ、重炭酸ナトリウム１．２８９およびク エン酸１９の混合物を添加し、全体をミキサーでホモジナイズした。

ペースト状混合物を、種々の方法で、例えば２つのローラーの間の距離を調節す ることができる互いに逆向きに回転する２つのローラーからなるメインジ（ｍａ ｎｇｅ）によって、層状化した。この距離を調節し、得られるペースト層の支持 体として作用するシリコーン紙の紙片と一緒にペーストをローラーの間に通した 。この層を所望の長さおよび幅に切り、シリコーンから外し、濾紙で包み、水の ような適当な溶媒中に浸漬した。得られた海綿を水のような適当な溶媒で洗浄し 、所望によりガンマ線で滅菌する。

実施例３４：カルボキシメチルセルロースのエステルにより形成される海綿状物 質の調製 実施例３３に記載の方法で、別のカルボキシメチルセルロースエステルによる海 綿状物質をＭｌすることができる。ジメチルスルホキシドの代わりに、所望によ り、選ばれたエステルを溶解することができる別の溶媒を用いることができる。

塩化ナトリウムの代わりに、カルボキシメチルセルロースエステルを溶解するた めに用いる溶媒には不溶であるが、上記の機械的処理の後にカルボキシメチルセ ルロースエステルを沈澱させるために用いる溶媒には溶解し、さらに海綿状物質 において所望の種類の穴を得るための適切な粒度を有する別の固体化合物を用い ることができる。

重炭酸ナトリウムおよびクエン酸の代わりに、別の組合せの同様の化合物、すな わち、密集度の低い海綿状物質を生成させる作用を有する、二酸化炭素のような 気体を生成させるような方法で、カルボキシメチルセルロースを溶解するために 用いる溶媒の懸濁液または溶液中で互いに反応する化合物を用いることができる 。このように、重炭酸ナトリウムの代わりに別の重炭酸塩または炭酸アルカリも しくは炭酸アルカリ土類を、クエン酸の代わりに酒石酸のような別の固形の酸を 用いることができる。

以−上で本発明を説明したが、これを多くの方法で変形することができることは 明らかであろう。このような変形は本発明の思想および範囲を逸脱するものとみ なすべきではなく、当業者には明白であるこのような変形の全ては以下の請求の 範囲内に含まれるものとする。

国際調ｆ＠告 国際ｙ！＊ｎ告 ＥＰ　ε９００５２０

Claims (46)

【特許請求の範囲】
1. １．カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチおよびカルボキシ メチルキチンによって形成される群から選択される酸性ポリサッカリドの、脂肪 族、アリール脂肪族、脂環式および複素環式系列のアルコールとの全エステルお よび部分エステル類、ならびに、該部分エステル類の無機塩基または有機塩基と の塩類；ただし、カルボキシメチルセルロースのエチレングリコールもしくはプ ロピレングリコールとの部分エステル類およびカルボキシメチルスターチのメチ ルアルコールもしくはベンジルアルコールとの部分エステル類を除く。
2. ２．脂肪族系列のアルコールが最大３４個の炭素原子を有しており、アミノ、ヒ ドロキシ、メルカプト、アルデヒド、ケト、カルボキシ、ヒドロカルビルおよび ジヒドロカルビルアミノ、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、 アセタール、ケタール、カルボアルコキシ基、カルバミド基および最大６個の炭 素原子を有している官能基的に修飾された基にヒドロカルビル基を有する１もし くは２つのアルキル基で置換されているカルバミド基によって形成される群から 選択される１または２つの官能基で置換されているかもしくは非置換であり、そ して脂肪族系列のアルコールの炭素原子鎖が酸素、硫黄および窒素によって形成 される群から選択されるヘテロ原子によって遮断されていることもある、請求項 １に記載の酸性ポリサッカリドのエステル類およびその塩類。
3. ３．脂肪族系列のアルコールが最大１２個の炭素原子を有しており、ヒドロカル ビル基が量大４個の炭素原子を有しており、アミノまたは置換カルバミド基が最 大８個の炭素原子を有するアルキレンアミノ基もしくはアルキレンカルバミド基 であってもよい、請求項２に記載の酸性ポリサッカリドのエステル類およびその 塩類。
4. ４．アルコールがエチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコ ール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコ ール、アミルアルコール、ベンチルアルコール、ヘキシルアルコール、またはオ クチルアルコールである請求項３に記載の酸性ポリサッカリドのエステル類およ びその塩類。
5. ５．アルコールがグリセリンである請求項３に記載の酸性ポリサッカリドのエス テル類およびその塩類。
6. ６．エステル化アルコールがタルトロンアルコール、乳酸、グリコール酸、リン ゴ酸、酒石酸またはクエン酸である請求項３に記載の酸性ポリサッカリドのエス テル類およびその塩類。
7. ７．エステル化アルコールがアミノエタノール、アミノプロパノール、ｎ−アミ ノブタノール、またはア、ノ基におけるこれらのジメチルもしくはジエチル誘導 体、コリン、ピロリジニルエタノール、ピペリジニルエタノール、ピペラジニル エタノールまたはｎ−プロピルアルコールもしくはｎ−ブチルアルコールの対応 する誘導体、またはモノチオエチレングリコールもしくはそのメルカプト基にお ける低級アルキル誘導体である、請求項３に記載の酸性ポリサッカリドのエステ ル類およびその塩類。
8. ８．エステル化アルコール成分が、セチルアルコール、ミリシルアルコール、シ トロネロール、ゲラニオール、ネロール、ネロリドール、リナロール、ファルネ ゾールおよびフィトールからなる群から選択される高級脂肪族アルコールである 、請求項３に記載の酸性ポリサッカリドのエステル類およびその塩類。
9. ９．アリール脂肪族系列のアルコールが１個のベンゼン残基だけを有するもので あり、脂肪族鎖が最大４個の炭素原子を有しており、ベンゼン残基が１〜３個の メチル基もしくはヒドロキシ基によって、またはハロゲン原子によって置換され ていてもよく、脂肪族鎖が遊離アミノまたはモノ−もしくはジエチル基によって 、またはピロリジンもしくはピペリジン基によって形成される群から選択される １または２個の官能基によって置換されていてもよい、請求項１に記載の酸性ポ リサッカリドのエステル類およびその塩類。
10. １０．アルコールがベンジルアルコール、フェネチルアルコール、エフェドリン およびアドレナリンからなる群から選択されたものである、請求項９に記載の酸 性ポリサッカリドのエステル類およびその塩類。
11. １１．脂環式、脂肪族脂環式または複素環式系列のアルコールが、各々、最大３ ４個の炭素原子を有する単環式または多環式炭化水素から誘導され、アミノ、ヒ ドロキシ、メルカプト、アルデヒド、ケト、カルボキシ、ヒドロカルビルおよび ジヒドロカルビルアミノ、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、 アセタール、ケタール、カルボアルコキシ、カルバミド基および最大６個の炭素 原子を有しているその官能基的に修飾された基においてヒドロカルビル基を有す る１または２つのアルキル基によって置換されたカルバミド基からなる群から選 択される１またはそれ以上の官能基によって置換されているかあるいは非置換で あり、−Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ ります▼、−Ｓ−からなる群から選択されるヘテロ原子によって炭素原子鎖が遮 断されていてもよく、芳香族構造を含む１またはそれ以上の結合を有していても よい、請求項１に記載の酸性ポリサッカリドのエステル類およびその塩類。
12. １２．アルコールが最大１２個の炭素原子の単環式であり、その環が１〜３個の 低級アルキル基によって置換されていることもある５〜７個の炭素原子を有して いる、請求項１１に記載の酸性ポリサッカリドのエステル類およびその塩類。
13. １３．多環式アルコールがステリン、コール酸、またはステロイドアルコールで ある請求項１１に記載の酸性ポリサッカリドのエステル類およびその塩類。
14. １４．アルコールが、アルカロイド、フェネチルアミン、フェノチアジン薬物、 チオキサンテン、抗痙攣薬、抗精神病薬、抗嘔吐薬、鎮痛薬、催眠薬、食欲減退 薬、トランキライザ（精神安定薬）、筋弛緩薬、冠血管拡張薬、アドレナリン作 動性遮断薬、麻酔拮抗薬、抗腫瘍薬、抗生物質、抗ウイルス薬、末梢血管拡張薬 、炭酸脱水酵素阻害薬、抗喘息薬、抗炎症薬およびスルファミディクスからなる 群から選択される、請求項１１に記載の酸性ポリサッカリドのエステル類および その塩類。
15. １５．全てのカルボキシ基がアルコールでエステル化されている請求項１〜１４ のいずれかに記載の酸性ポリサッカリドのエステル類。
16. １６．全カルボキシ基の少なくとも５％、多くとも９５％がエステル化されてい る請求項１〜１４のいずれかに記載の酸性ポリサッカリドのエステル類およびそ の塩類。
17. １７．無機塩基がアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネシウムまたはアルミ ニウムである請求項１〜１４および１６のいずれかに記載の部分エステル類の塩 類。
18. １８．請求項１７に記載のナトリウムまたはアンモニウム塩。
19. １９．有機塩基が脂肪族、アリール脂肪族、脂環式または複素環式アミノ塩基で ある請求項１〜１５および１６のいずれかに記載の部分エステル類の塩類。
20. ２０．アミンが治療上許容される塩基である請求項１９に記載の部分エステル類 の塩類。
21. ２１．アミンが、アルカロイド、ペプチド、フェノチアジン、ベンゾジアゼピン 、チオキサンテン、ホルモン類、ビタミン類、抗痙攣薬、抗精神病薬、抗嘔吐薬 、麻酔薬、催眠薬、食欲減退薬、トランキライザ（精神安定薬）、筋弛緩薬、冠 血管拡張薬、抗腫瘍薬、抗生物質、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗マラリア薬、炭酸 脱水酵素阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬、血管収縮薬、コリン作動性アゴニス ト、コリン作動性遮断薬、アドレナリン作動性アゴニスト、アドレナリン作動性 遮断薬、および麻酔拮抗薬からなる群から選択される請求項２０に記載の部分エ ステル類の塩類。
22. ２２．アミンが薬理学的に不活性であり、最大８個の炭素原子を有しているモノ −、ジ−およびトリ−アルキルアミン、脂肪族部分に最大８個の炭素原子を有し ておりかつ芳香族部分として所望により１〜３個のメチル基、ハロゲン原子もし くはヒドロキシ基によって置換されているベンゼン基を有するアリールアルキル アミン、所望によりＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子で環が遮断 されている４〜６個の炭素原子による環を有するアルキレンアミン、およびアミ ノまたはヒドロキシ官能基によって置換されたこれら全ての種類のアミンからな る群から選択される請求項２０に記載の部分エステル類の塩類。
23. ２３．エステルがカルボキシメチルキチンのエチルエステル、イソプロピルエス テル、ベンジルエステル、ｐ−プロモーベンジルエステル、およびミリスチルエ ステルからなる群から選択される化合物である請求項１に記載の酸性ポリサッカ リドのエステル類。
24. ２４．エステルがカルボキシメチルセルロースのエチルエステル、イソプロピル エステル、ベンジルエステル、ｐ−プロモーベンジルエステル、 およびミリスチルエステルからなる群から選択される化合物である請求項１に記 載の酸性ポリサッカリドのエステル類。
25. ２５．活性成分として、エチレンもしくはプロピレングリコールとのカルボキシ メチルセルロースの部分エステルまたはメチルもしくはベンジルアルコールとの カルボキシメチルスターチの部分エステル、あるいはこれらの薬理学的に許容さ れる塩を、薬理学的に許容される賦形剤とともに含有する医薬製剤。
26. ２６．活性成分として、請求項２〜２３のいずれかに記載のエステル類またはそ の塩類を含有する医薬製剤。
27. ２７．非経口投与用の請求項２５および２６のいずれかに記載の医薬製剤。
28. ２８．１）薬理学的に活性な物質または薬理学的に活性な物質の混合物、および ２）カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキチンもしくはカルボキシ メチルスターチの全エステルまたは部分エステル、またはこの部分エステルの無 機もしくは有機塩基との塩からなる担体、 からなる医薬製剤または薬物。
29. ２９．アルコールとのカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキチンも しくはカルボキシメチルスターチの全エステルまたは部分エステルおよびこの部 分エステルの無機および有機塩基との塩からなり、該アルコールおよび塩基の少 なくとも１つが治療上活性なものである医薬製剤または薬物。
30. ３０．活性物質が局所用のものである請求項２８および２９のいずれかに記載の 医薬製剤または薬物。
31. ３１．脂肪族、アリール脂肪族、脂環式および複素環式系列のアルコールとの、 カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチおよびカルボキシメチ ルキチンからなる群から選択される酸性ポリサッカリドの全エステルおよび部分 エステル、ならびにこの部分エステルの無機または有機塩基との塩の治療学的使 用。
32. ３２．脂肪族、アリール脂肪族、脂環式および複素環式系列のアルコールとの、 カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチおよびカルボキシメチ ルキチンからなる群から選択される酸性ポリサッカリドのエステル、ならびにそ の無機または有機塩基との塩の、化粧品分野における使用。
33. ３３．脂肪族、アリール脂肪族、脂環式および複素環式系列のアルコールとの、 カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチおよびカルボキシメチ ルキチンからなる群から選択される酸性ポリサッカリドのエステル、ならびにそ の無機または有機塩基との塩の、以下の分野における使用： １）食品工業 ２）製紙工業 ３）接着剤製造 ４）印刷 ５）織物の染色 ６）衛生、 医療および外科用品の製造 ７）カプセルおよびマイクロカプセルの調製用のガレン薬８）酵素の固定化用の 生物学 ９）セラミックス工業および洗浄剤工業におけるグレーズ剤、光沢剤、消泡剤、 乳剤および安定化剤用の乳化剤。
34. ３４．脂肪族、アリール脂肪族、脂環式および複素環式系列のアルコールとのカ ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチおよびカルボキシメチル キチンからなる群から選択される酸性ポリサッカリドのエステル類、またはこの 部分エステルの無機および有機塩基との塩類を含有する衛生および外科用品。
35. ３５．請求項２〜２４のいずれかに記載の酸性ポリサッカリドの全エステルまた は部分エステルからなる、請求項３４に記載の衛生および外科用品。
36. ３６．フィルム状である請求項３４〜３５のいずれかに記載の衛生および外科用 品。
37. ３７．糸状である請求項３４〜３５のいずれかに記載の衛生および外科用品。
38. ３８．外科手術のための縫合糸の形態にある請求項３４〜３５のいずれかに記載 の衛生および外科用品。
39. ３９．皮膚学において人工皮膚として用いるためのフィルムの形態にある請求項 ３４〜３５のいずれかに記載の衛生および外科用品。
40. ４０．薬物の皮下移植のためのカプセルの形態にある請求項３４〜３５のいずれ かに記載の衛生および外科用品。
41. ４１．皮下、筋肉内または静脈内注射用のマイクロカプセルの形態にある請求項 ３４〜３５のいずれかに記載の衛生および外科用品。
42. ４２．一定期間の後に除去される固体挿入物の形態にある請求項３４〜３５のい ずれかに記載の衛生および外科用品。
43. ４３．損傷および外傷の薬物療法用の海綿状の形態にある請求項３４〜３５のい ずれかに記載の衛生および外科用品。
44. ４４．非プロトン性溶媒中、エステル化剤でポリサッカリドの４級アンモニウム 塩を処理し、所望により、部分エステルの遊離カルボキシ基を塩化することから なる、酸性ポリサッカリドの全エステルまたは部分エステルの製造方法。
45. ４５．溶媒がジメチルスルホキシドである請求項４４に記載の製造方法。
46. ４６．４級アンモニウム塩が低級テトラアルキルアンモニウム塩である請求項４ ４に記載の製造方法。