CA1072957A

CA1072957A - Composes heterocycliques, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Info

Publication number: CA1072957A
Application number: CA249,577A
Authority: CA
Inventors: Andre Leger; Claude Cotrel; Cornel Crisan; Claude Jeanmart
Original assignee: Rhone Poulenc Industries SA
Current assignee: Rhone Poulenc Industries SA
Priority date: 1975-04-07
Filing date: 1976-04-05
Publication date: 1980-03-04
Also published as: FI60012B; AR214055A1; CH614209A5; HK54580A; PT64976B; CS186748B2; CS186747B2; ES446762A1; SE421793B; YU130582A; US4086348A; AR213739A1; DK162976A; IL49344A0; CS186734B2; IL49344A; OA05287A; SU637082A3; PL100987B1; AR214286A1

Abstract

: Composés hetérocycliques de formule générale : (I) dans laquelle les symboles X1 et X2 forment avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline (non substitué ou substitué par une atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle), dihydro6,7 5H-pyrrolo ¢3,4-b) pyrazine, dihydro-6,7 5H-pyrrolo ¢3,4-b! pyridine ou tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ¢1,4! ¢2,3-c! pyrrole, le symbole Y représente un atome d'halogène, et les symboles R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone (non substitué ou substitué par un radical alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, phényle, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou alcoyoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), un radical alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant ou non un atome d'oxygène; et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Ces composés présentent des propriété pharmacologiques intéressantes qui les rendent aptes à être utilisés comme tranquillisants, hyphogènes, anticonvalsivants et décontracturants.

Description

La présente i.nvention concerne de nouveaux composés hétérocycliques cle formule générale :
o 3~

d-CO-NRlR2 et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'un procédé depréparation de ces composés. - - :
Dans la formule générale ~
les symboles Xl et X2 forment avec le noyau pyrroline -::
un noyau isoindoline (non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle), dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~3,4-b~ pyrazine, dihydro-6,7 SH-pyrrolo ~3,4,-hj pyridine ou tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno ~1,4/ ~2,3-c/ ..
pyrrole, :
le symbole Y représente un atome d'halogène, et ~ `
les symboles Rl et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou Ull radical alcoyle con- ::
tenant 1 à 12 atomes de carbone (non substitué ou ~ubstitué
:
.
I ~par un radical alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient , l à 4 atomes de carbone, phényle, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou alcoyloxy-~carbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), un radical alcenyle contenant 3 ou 4 atomes de ~ : -carbone ou cycloalcoyle contenant 3 ou 6 atomes de carbone, ou :;
bien Rl et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils~sont liés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chàinons con- ~1 tenant~ou non un atome d'oxygène.
.
Selon l'invention, les nouveaux prodoits de formule -générale (I) peuvent etre préparés selon l'un des p~océdés suivants:

. . . , . . . , ~ ., . : , : . .. : .:

-`- 10729S~

(1) lorsgue Xl, X2, Y, Rl et R2 sont définis comme peécédemrnent, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être ohten~]s par action d'une amine de formule gerléra]e:
I~NRlR2 (II) dans la~uc]].c l~1 ct l~ sont dél~inis comme L)récédemInent, sur carbonate mixte de formule générale :

O ' Xl ~ ( ~ (III) O-CO~OAr dans laquelle Xl, X2 et Y sont définis comme précédemment et Ar représente un radical phényle (non substitué ou substitué par .-.
.un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un :. :
radical nitro). .
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant . .: -organique anhydre tel que l'acétonitr:ile ou le diméthylformanide . :~
à une température comprise entre 20 et 10~C.
Le carbonate mixte de formu:Le générale (III) peut être -obtenu par action d'unchloroformiate de formule générale . Cl-CO-O-Ar (IV) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, sur un dérivé
dè formule générale : :
. ~ :
O
~ Xly~ (V) : , ~: ~ .
~dans laquelle les~ symboles Xl, X2 et Y sont définis comme précé-: demment. ..

: Généralement, la réaction s'efectue dans un solvant ::
organique basique tel que l.a pyridine et à une température

2-~

, ,. ,; ,: '. ' ~i '.~; ' ', ' ! ' ' . ". ' , .' ~Z~5~

comprise de préférence entre 0 et 60C.
Le produit de formule générale (V) peut être obtenupar réduction partielle dlune imide de formule générale :

O
X ~ ~ f `~ (VI) X2J~/ N /~ N ~L

dans laquelle Xl, X2 et Y sont définis comme précédemment. :
Généralement, la réaction s'effectue au moyen d'un borohydrure alcalin en opérant en solution organique ou hydro- :
organique, par exemple dans un mélange dioxanne-eau, dioxanne- -méthanol, méthanol-eau, éthanol-eau ou tétrahydrofuranne-méthanol.
La réduction partielle d'un produit de formule géné-rale (VI) dans laquelle les symboles Xl e-t X2 forment ensemble avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline qui est substitué
comme indiqué précédemment, dihydro--6,7 5H-pyrrolo /3,4-b~
pyridine ou tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno /1,4~ ~2,3-c~
:pyr~ole peut conduire à des produits isomères qui peuvent etre .
~: séparés par des méthodes physico-chimiques telles que la cris-tallisation fractionnée ou la chromatographie. ~:
L'imide de formule générale (VI) peut être obtenue par action d'une amino-2 naphtyridine de formule générale ~ ;

:~ H2N - ~ ~ N 'J (VII) .

: . -dans laquelle Y est défini comme précédem~ent, sur un anhydride ~; :
de formule générale ~
Xl l~\ , ',,, :' X2 ~ (VIII) .:
:~
, 3 9~7 aans laquelle Xl et X2 sont définis comme précédemment, en passant éventuellement par l'intermédiaire d'un produit de formule générale :

~ ~Nl~ N/~ IX) x2~COOII

. .

dans laquelle Xl, X2 e-t Y sont définis comme précédemment.
Généralement, la réaction de l'amino-2 naphtyridine de f~ormule générale (VII) sur l'anhydride de formule générale ~ -(VIII) s'eEfectue par chauffage dans un solvant organique -tel que l'éthanol, l'acide acétique, le diméthylformamide, ;
l'acétonitrile, l'oxyde de phényle ou dans le diméthylforma-mide en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de N-hydroxy-' succinimide.
Généralement, la cyclisation-du produit de formule générale (IX) en produit de formule générale (VI) peut être effectuée soit par chauffage avec dU chlorure d'acétyle dans 1'acide acétique ou l'anhydride acétique, soit par action d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodi-mide~dans~le diméthylformamide à une température comprise entre 20 et 100Ct soit par action du chlorure de thionyle ou ~:
1'oxychIorure de phospho~re éventuellement en solution dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme.
L'anhydride de l'acide pyrazlnedicarboxylique-2,3 '~ peut être préparé selon la méthode décrit par 5. Gabriel et A.
Sonn, Chem. Ber., 40, 4850 (1907), celui cle l'acide pyridine-dicarboxylique-2,3 selon la méthode décrite par F. F'. Blicke et E. L. Jenner, J. Amer. Chem. Soc~, 64, 1741 (1942) et celui de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 selon . .
-4- ~
,, . .i , ~7z~5~

la méthode de P. ten Haken, J. Het. Chem., 7, 1211 (1970).
Les produits de formule générale (V) dans laquelle les symboles Xl et X2 forment avec le noyau pyrroline un noyau insoindoline qui est substitué par un atome d'halogène peuvent aussi etre préparés par action d'une amino-2 naphtyridine de formule générale (VII) sur un halogénure de l'acide o-toluique substitué par un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule générale : -~ (X) :. ' dans laquelle Y est défini comme précédemment et le noyau phényle est s~bstitué comme ci-dessus, qui est cyclisé soit au moyen de N-bromosuccinimide en p:résence d'azodiisobutyro-- nitrile soit par l'intermédiaire d'un gem-diester en milieu . hydroorganique, soit par l'intermédiaire d'un dérivé dichloro-méthylé. ~; .
i 2) lorsque Xl, X2 et Y sont définis comme précédem-i~ ment et les symboles Rl et R2, identiques ou différents, repre-sentent un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone . ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont : .
. lies un hétérocycle sature ~ 5 ou 6 chainons contenant ou non un atome d'oxygène, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent etre obtenus par action d'un chlorure de carbamoyle de formule générale :
. . Cl-CO-NRlR2 (XI) ~:

dans laquelle Rl et R2 sont définis comme ci-dessus, sur un produit de formule générale (V) Généralement, on fait réagir un produit de formule : :
générale (XI) sur un sel alcalin, éventuellement préparé in :

~ -5-situ, d'un produit de formule générale (V) en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne à une température inférieure à 60C. ~
La réaction peut aussi être efEectuée en faisant ~ ~;
réagir le produit de formule générale (XI) sur un produit de formule générale ~V) en opérant dans la pyridine et éventuel-lement en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthy- -:
lamine.

3) lorsque dans la formule générale (Ij, Xl, X2 et Y
sont définis comme précédemment, Rl représente un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone(substitué ou non par ~` un radical alcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, :~
phényle ou alcoyloxycarbonyle dans la partie alcoyle contient 1 à 4. atomes de carbone), alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un ~ . isocyanate de formule générale :
:!~ 0 = C = N - Rl (XII) `
:'~ 20 dans laquelle Rl représente un radical alcoyle contenant 1 à 12 . atomes de carbone~substitué ou non par un radical phényle, : `
alcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxy-: carbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 `atomes de ,. . .
~j~ car~one~, alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, ou .~
, ~ . .
cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, sur un produit . -:~
de formule générale IV). . ~;
I Généralement, la réaction s'effectue dansun solvant ~:
. .
organique tel que-l'acétonitrile à une température comprise ~ entre 20 et 100C et éventuellement en présence d'une amine :

:~$~ 3~ tertiaire telle que la triéthylamine~ :

~l Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent :J ` être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles :~ :
que la cristalLisation ou la chromatographie) ou chimiques - ` :

-6- ::
:. :

~ 95~
(telles que la ~ormation de sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin).
Les produits de formule générale (I~ dans laquelle les symboles Rl et R2 représentent un radical alcoyle substitué
par un radical dialcoylamino peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables par action des nouveaux produits sur ces acides dans des solvants approprles.
Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés parti-culièrement actifs comme tranquillisants, hypnogènes, anti-convulsivants et décontracturants.
Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 0,1 et 10 mg/]cg p.o. en par-ticu-lier dans les tests suivants :
- bataille électrique selon une technique voisine de celle de Tedeschi et coll., J. Pharmacol., 125, 28 (1959) - convulsions au pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards, J. Pharmacol., 81 402 (1944) - électrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et coll., J. Pharmacol., 106, 319 (1952) ;~
- mortalité à la strychnine selon une technique voisine de celle de F. Bar%aghi et coll., Arzneimittel Forschung, 23, 683 (1973) .~ . . et ` ~ - activité locomotrice selon la technique de Courvoisier, Congrès des Médecins Aliénistes et Neurologistes, Tours, 8-13 juin 1959 et Julou, Bulletin de la Société de Pharmacie de ~ .
Lille, No. 2, janvier 1967, page 7 Par ailleurs, ils ne présentent qu'une faible toxicité : leur~dose létale 50~6 (DL50) est généralement supérieure à 300 mg/kg p.o. chez la souris~

., ~ . :

~Z~5'`~

D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Xl et X2 forment ensemble avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline (non substitué
ou substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluoro-méthyle), un noyau dihydro-6,7 5H-pyrrolo /3,4-b~ pyrazine, ou un noyau dihydro-6,7 5H-pyrrolo /3,4-b/ pyridine, Y
représente un atome d'halogène en position -7, Rl représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone (non substitué ou substitué par un radical phényle, alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoyl-amino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de ~ : .
carbone ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ; et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 a-tomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils son-t liés un hétéro-cycle à 5 ou 6 chalnons contenant ou non un atome d'oxygène.
Plus spécialement intéressants sont les produits de ~ormule générale (I) dans laquelle ` Xl et X2 forment avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline, Y représente un atome de chlore en position 7 Rl represente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de ~ carbone (non substitué ou substitué par un radical phényle), alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou cycloalcoyle . contenant 3 à 6 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ; contenant I à 4 atomes de carbone, ` ou bien Rl et R2 formen-t ensemble avec l'atome d'azote auquel :
ils sont liés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chalnons contenant ou non un atome d'oxygène.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, ,, . . . . . . " ..................... .
, .. .. ~ , ~0~29~

montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1 -A une suspension de 8,62 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-l dans 200 cm3 d'acétonitrile on ajoute, à une température ~oisine de 20C,

4,4 cm3 d'une solution aqueuse de méthylamine à 40 % (p/v).
Au bout de 2 heures on filtre le précipité formé, on le lave par 60 cm3 d'acétonitrile puis par 60 cm3 d'éther éthylique.
On obtient 7,65 g d'un produit que l'on recristallise dans ;-:.:
-140 cm3 de diméthylformamide. On obtient ainsi 6,15 g de i (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 méthylaminocarbonyloxy-3 isoindolinone-l fondant à 260C. - i`;
, ,i: .
La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxy-carbonyloxy-3 isoindolinone-l de départ peut être préparée de la manière suivante :
A une suspension de 86,5 g de (chloro-7 naphtyridine-l, 8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-:L dans 980 cm3 de pyridine, on ajoute 126 9 de chloroformiate de phényle en maintenant la ;` tempé-.i . ' - ,~ . , " ~ ' ` `,''.`,:''. ',' -~ : ,: , ', . , ' ' , ~

h . ` . ~

9SI~
rature au voisinage de 25C. On agite ensuite le mélange réactio~nel pendant 3 heures à une température voisine de 20C
pUi9 on le ver~e dans ~000 cm3 d'eau ~lacée. ~e produit qui cristallise est séparé par filtration, lavé avec 6 fois 500 cm3 d'eau puis avec 3 foi~ 200 cm3 d'acétonitrile. Après séchage on obtient 96,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbo-nyloxy-3 i~oindolinone-1 fo~da~t à 235C avec décomposition~
~a (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 i~oin-dolinone-1 peut etre préparée en ajoutan~ 1~72 g de borohydrure de potassium9 à une suspension de 17~7 g de (chloro-7 naphtyri-dine-1,8 yl-2)-2 phtalimide dans 87 cm3 de dioxanne et 26,4 cm3 d'une solution aqueuse ~aturée de pho~phate disodique, en re-froidis~ant extérieurement par un bain de glace. Après 14 heu-~; res d~agitation, on laisse revenir à une température voisine de 20C, agite encore pendant 2 heures, puis ajoute 400 cm3 de solu-tion aqueuse saturée de phosphate disodique. ~e précipité formé
~ e~t ~éparé par filtration pui~ e~t lavé avec 225 cm3 d~eau froide.
; Aprè~ ~échage à llair on obtient 17,5 g de (chloro-7 naphtyridi~
n~-1,8 ~1-2)-2 hydroxy-3 isoindoli~on~-1 fondant à 2~8C.
; 20 ~a (~ro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide peut être préparée en chauffant ~ reflux un mélange de 26,3 g d' (hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide avec 79 cm3 d~o~ychlorure de phosphore ~t de 3,5 cm3 de diméthylfoxmamide, usqu'à fin de dégagement ga~e~x. Après refroidissement, le mélange réactionnel est ver~é sur 650 cm3 d'eau glacée san~
dépa~ser 25C. ~e produi-t obtenu est séparé par filtration, lavé par 150 cm3 dl eau et séché jusqu~ poids constant. On obtient ainsi 24,1 g de (chloro 7 naphtyridi~e-1~8 yl-2)-2 phtalimide ~ondant à 268C. ;
~(hydroxy~7 naphtyridine-1,8 ~1-2)- 2 phtalimide peut être préparée par chau~age à reflux pendant 3 heure~ d~u~ mé-i lange de 25 g d~amino-2 hydr~xy~7 naphtyridine-1~8 avec 7~ g ~ 5'~
d'anhydride phtalique dans 1400 c~3 d'acide acétique Après refroidissement, un insoluble est séparé par filtration. ~es cris-taux obtenus sont filtrés, lavés successivement par 60 cm3 d'ether, 90 cm3 d'eau, 120 cm3 d'une solution saturée de bicar-bonate de sodium et enfin par 60 cm3 d'eau. On sèche jusqu'à
poids con~tant et obtient ainsi 17 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1, 8 yl-2)-2 phtalimide fond~nt à 370C.
~ 'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée selon la méthode décrite par S. Carboni et coll., Gazz. ~him.
Ital~, 95, 1498 (1965~.
Exemple 2 - ~
En opéra~t comme ~ l'exemple 1, mais à partir~de 12,93 g ~ -de ~chloro-7 naphtyridine-1,8 yl~2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 iso-indollnone-1 et de 8,7 cm3 de n-butylamine dans 300 cm3 d'acé-tonitrile, on obtient 8,7 g de n-butylaminocarbonylo~y-3 (chlo-ro-7 naphtyridi~e-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 152C.
Exemple 3 -l En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de - 8,62 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 ~ 20 isoindollnone-1, et de 6 cm3 de pipéridine dans 200 cm3 d'acéto-l . . . .
nitrile~ o~ obtient 6,5 g de (chloro-7 naphtyridine-198 yl-2)-2 plpérldinocarbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 223C.

En opérant comme à l~exemple 1 mais ~ partir de 17724 g de (chloro-7 naphtyridine-198 ~1-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 soindolinone-1, de 6~24 cm3 de diéthylamino-2 éthylamine dans 400 cm3 d'acétonitrile, on obtient, après deux recristallisations dans l'~sopropanol9 8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 ' (diéthylamino-2 éthylamino) carbo~yloxy-3 isoindolinon~-1 fon--~' 30 dant à 167C -Exemple 5 -En opérant comme da~s l'exemple 1, mais à partir de , ',~ .

, .

5~
8,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-1 et 9 cm3 d'~me solution aqueuse à 33 7~ d'éthyl-amine (p/v) (d = 0,92) dans 200 cm3 d'acetonitrile, on obtient 4,1 g de (chloro-7 naphtyridine-198 yl-2)-2 éthylaminocarbonyl-oxy-3 isoindolinone-1 fondarlt à 212-2~5C.
Exemple 6 -.~
En opérant comme dans l'exemple 1, mai~ à partir de 8,6 g .de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-1 et de 8~75 cm3 d'une solution aqueuse de propyl-amine ~ 40 7~ (p/v), dans 200 cm3 d'acétonitrile7 on obtient 4,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 propylaminooarbonyl-oxy-3 isoindolinone-1 fondant à 208-209C. -.
`:: Exemple 7 -.
On chauffe ~ 65C jusqu'à di~solution un mélange de 8,6 g de ~chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbollyloxy-3 .~ .
isoindolinone~1 et 40 cm3 de sec-butylamine~ On dilue ensuite - .-.
le méla~ge réactionnel par 240 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On .; isépare par ~iltration. le précipité formé et on le recristallise ~ . -da~s 60 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 3 g de (chloro-7 . 20 naphtyridine-198 yl-2)-2 sec-butylaminocarbonyloxy-3 isoindoli-.~.. . .
;. none-7 fondaIlt à 220~222C.
, Exemple 8 - ~ ~-:En opérant comme daIls l'eæemple 1, mais à partir de .i 8,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl~2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-1 et de 592 g de pentylamine dans 200 cm3 d~acéto- ~ .
nitrile, on obtient 4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl~2)-2 ~. -pentylaminocarbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant ~ 150-151C. ~ -.
: Exem ~e 9 -, . .
A ulle su~peII~ion de 4,3 g de (chloro-7 naphtyridine-198 yl-2) -2 phénoxycarbonylox~-3 isoindolinone-1 daIls 43 cm3 d'acé-tonitrile, on ajoute 2985 g de cyclop~opylamine et la suspension obtenue est agitée penda2lt 20 heures à une temperature voisine . ~, ", .
. ~ .

?t7~95t~
de 20~ On ajoute ensuite 85 cm3 dloxyde d'isopropyle puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé 2 fois a~ec 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Par recristallisation dans 130 cm3 d'acétonitrile, o~ obtient 3,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 cyclopropylaminocarbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à
220~.
Exemple 1G ~
En opérant comme à l'exemple 9 mais à partir de 49 3 g ~ .
~ de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonylo2y-3 : 10 isoindolinone-1 et de 4,95 g de cyclohexylamine dan~ 43 cm3 d'acétonitrile, on obtient~ après recristallisatio~ dans l'acé-tonitrile, 2,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl~2)-2 cyclo-he$ylaminocarbon~loxy-3 isoindolinQne-1 fondant à 216C.
Exem~le 11 -En opérant comme à l'exemple 9, ~ais ~ partir de " .
4,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 i~oindolinone-1 et de 4~25 g de cyolopentylamine dans 43 cm3 d'acétonitrile, on obtient, après recristalli~ation dans l'acéto-nitrile, 2,5 g de (chloro-7 naphtyrid:Lne-1,8 yl-2)-2 cyclopen-tyl-~m m ooarbon~loxy-3 isoindolinone-1 fo~dant ~ 238C.
, Exem~le 12 -~ En operant comme ~ l'e~emple 1 mais ~ partir de 493 g ` de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbo~yloxy-3 iso- :
.~ Lndollnone-1 et de 2,85 g d'allylamine dans 43 cm3 d'acétonitrile, on obtient, aprè~ recri~tallisatio~ da~s l'acétonitrile, 2,5 g . ~:
d'allylaminocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine~1,8 yl-2)-2 iso-indolinone-1 ~onda~t à 202C.

, ~ ~
En opérant comme à liexemple 1 mais à partir de 4~3 g ~ 30 de (chloro-7 naphtyridine~1,8 yl-2)-2 phénoxyoarbon~loxy-3 iso- :
j indolinone-1 et de 3,75 g de méthoxy-2 éthylamine dan~ 43 cm~ :
d'acétonitrile5 on obtient, aprè~ recri~tallisation dan~ l'acéto-'~ . ' ; /3 ,.1,~ . _, , ' ~ 5~

nitrile, 2,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthoxy-2 éthyl) aminocar~onyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 172C.
E~emple 14 -En opéra~t comm~ à l'exemple 1, mais à partir de 8,6 gde (chloro-7 naphtyridine~ 8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 iso-indoli~one 1 et de 6,06 g de n.hexylamine dans 200 cm3 d'acéto-nitrile, on obtient, après recristallisation dans 50 cm3 d'acéto-nitrile9 3,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1~8 yl-2)-2 n~hexylami~o-carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 145-146C.
Exemple 15 -On agite pendant 4 heures, à une température voisine~de20~C, une suspensio~ de 8,62 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénsxycarbonyloxy-3 isoindolinone-1 dan~ 6,8 cm3 d'une solution aqueuse de diméthylamine ~ 40 % (p/v) et 200 cm3 d'acé-tonitrile. ~e précipité est séparé par filtration.
~ e filtrat est dilué par addition de 900 cm3 d'eau.
~e nouveau precipité qui se forme est séparé par filtration puis ~échéO ~es deux précipités réuni~ sont dissou~ dans 500 cm3 de : :
ohlorure de méthylène puis la solution est filtree sur une colon- ;
;~ 20 na de 110 g de silice oontenuæ dans une colonne de 3 cm de dia-`I
mètre. On élue a~ec le m~me solvant puis concentre à sec les ~, - -. ~
élu~ts correspondants. ~e résidu est e~suite recristallisé dans 250 cm3 d'isopropanol~ On obtie~t ai~i 2986 g de (chloro-7 napht~ridine-1,8 yl~2)-2 diméthylaminocarbonyloxy-3 isoindolino-~ `n~-1 fondant ~ 217-218~C.
:~' ~ ~ ' , ! A une su~pen~ion de 4,31 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 -yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoi~dolinone-1 dans 100 cm3 d'acé-~onitrile, on ajoute 2,26 g de diméthglamino-3 ~.propyla~ine. 0 ~? . ::.
agite pendant 2 heures à une tempé~ature voi?3ine de 20C puis on aaoute 0,4 g de noir animal. Après ~iltration, on ajoute 300 cm3 ; . ~ .
~i d'eau au filtrat. ~e solide qui se ~orme est séparé par filtra-'' .; - ' .. , ,y :. . :
, tion. On obtient ain~i 3,4 g de produit brut qui est purifié par chromatographie sur 30 g de silice contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre. On élue d'abord avec 13 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène, pUi9 12 fois 50 cm3 d'un mélange chlorure de méthylè-ne _ acétate d'éthyle (1-1 en volumes). ~ou~ ces éluats sont re-jetés. On élue enfin avec 24 fois 50 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle - méthanol (1-1 en volumes). Ces dernières ~ractions ; sont réunie3 et concentrees à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) Le résidu est recristallisé danq 25 cm3 d'isopropanol.
On recueille ainsi 2,1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (diméthylamino-3 propylamino) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fon-dant à 162C.
, Exemple 17 -On chauffe à 60C un mélange de 8,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-1 et de 40 cm3 d'isobutylamine jusqu'~ l'obtention d~une solution.
Après refroidissement, on ajoute 120 cm3 d~oxyde d'isopropyle.
On sépare le précipité par filtration, pUi9 on le lave par 15 cm3 d~ox~de d~i~opxopyle. Après reoristallis~tion dans -~
60 cm~ d'acé~ate d'éthyle, o~ obtient 1,8 g de (chloro-7 -j ~ naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isobutylaminocarbonyloxy-3 isoindoli-one-1 ~ondant à 200-202C.

Une suspension de 4,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 i~oindolinone-1 a~ec 3,1 g de N,N, N'-triméthyléthylè~ediamln~ dans 100 cm3 d'acétonitrile est agitée pendant 18 heures.
;~ On chauffe ensuite pe~dant 30 minutea au reflux et -~ pu1s laisse pendant 24 heure~ au repos~ Un produit ~olide se sépare que l'on i~ole par filtration et sècheO
~e filtrat est concentré à sec et le résidu (5 g) est ~ purifié par chromatographie sur 100 g de silice contenus dans ~ ~
.' .

~Z~7 une colonne de 3 cm de dialnètre dans l'acétate d'éthyle.
On élue ensuite avec succeqsivement 5 foi~ 100 Cl~3 d'acétate d'éthyle que l'on rejette pui~ avec 8 fois 100 cm3 ; d'un mélange acétate d'éthyle - méthanol (1-1 en volume~). Ce~
8 dernières fractio~s sont évaporées sous pression réduite et le ré~idu est joint au premier produit i~olé par filtration puis est dissous dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. ~a phase organique est lavée par 75 cm~ d'eau, séchée sur carbonate de potassium, décolorée au noir et filtrée.
~e ~iltrat, amené à ~ec~ laisse un résidu solide qui est trituré dans 25 cm3 d'oxyde d'isopropyle, puis avec 50 cm3 d'eau. ~e produit est filtré pui~ séché. On obtient ainsi 1,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 ~ (N-diméthylamino-2 éthyl) N-méthylamino 7 carbonyloxy-3 isoindolinone 1 fondal1t à
174-176C.
~a N,N,N'-triméthyléthylènediamine peut être préparée selon J~ von BRAUN, K~ HEIDER, F. MUL]~R, Chem. Ber., 51, 737 (1918). -~
E~emple 19 -En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 4,3 g de (chloro~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 iso-; indolinone-1 et de 4,28 g de ben~yla~ine dans 45 cm3 d'acétoni-`` trile7 on obtient, apras recristallisation dans 40 cm3 dlacéto-~itrile~ 2,g5 g de benzylaminocarbonyloxy 3 (chloro-7 naphtyri-dine-1,8 yl-2~-2 isoindolinone-1 fondant à 180C.
Exemple 20 -.
A une suspension de 5,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phéno~ycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo~ ,4-~
pyrazine dans 21 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute une solution de 3,0~ g de pipéridine dans 5 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 15 minutes à une température voisine de 25C puis on y ajoute . ~ .

1~%9La7 75 crn3 d'oxyde d'isopropyle. ~e produit insoluble est séparé
par filtrationJ lavé 4 fols avec 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle pUi9 traité avec 1~0 cm3 de chlorure de méthylène. Un léger insoluble est séparé par filtration pUi5 la solution organique obtenue est lavée par décantation successivement 2 fois avec 25 cm3 de soude 1N et avec 25 cm3 d'eau, ~échée sur ~ulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite. Après recri~itallisation du résidu obtenu dans 130 cm3 d'acétonitrile on obtient 2,25 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl 2)-6 oxo-7 ~0 pipéridinocarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo~ ,4-~ pyrazine fondant à 249C~
~ a (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxy-carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~,4-~ pyrazine peut être préparée en ajoutant9 sous agitation et en maintenant la tempé
rature au voisinage de 5C, 9,4 g de ohloroformiate de phényle ;~
. .
à une ~uspension de 6,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy 5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrol/~ ~ ,4-b7 pyra3ine dans 63 cm3 de pyridine anhydre. ~'addition terminée7 le mélange ~i réactionnel est chauffé progressivement jusqu'à 60C et cette3 température est ~aintenue pendant 1 heure. Le ~élange réaction-~i nel refroidi est en~uita ~ersé dans 350 cm3 d'eau distillée en -~
! mai~tenant la température au voisinage de 10C. Le produit in80- ~:
luble est ~éparé par ~iltxation, la~é successivement a~ec 120 cm3 d'eau, 40 cm3 d'acétonitrile et 40 cm3 d'oxyde d'isopropyle.
Après séchage on obtient 7,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5E-pyrrolo ~ ,4 pyrazine fondant à 270CI
~a (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)~6 hydroxy-5 oxo-7 ~ -dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~ ,4-~ pyrazine peut etre préparée en 30 ajoutant, sous agitation et e~ maintenant la température au ~oi-sinage de 3C~ 0,97 g de borohydrure de potassium à une ~uspen-sion de 7,45 g de (ohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~ ,4-~ pyxazine dans 288 cm3 dtun mélange dioxanne-~éthanol (50-50 en volumes). Après 2 heures d'agitation à une température voisine de 3C, le produit insoluble est séparé
par ~iltration, lavé successivement avec 24 cm3 d'un mélange dioxanne~méthanol ~50-50 en volumes), 24 cm3 d'eau, 24 cm3 d'un ; mélange dioxanne-méthanol (50-50 en volumes) et 12 C~13 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 5,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo `~ ~ ,4-b7p~razine fondant à 270C avec déco~position.
~a (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~ ,4-b7 pyrazine peut être préparée en ajoutant, progressi~ement et à une température voisine de 15C, 32 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H pyrrolo ~ ,4-~ pyrazine à une solution de 3,8 cm3 de diméthyl-formamide dans 128 cm3 d'oxychlorure de phosphore. ~'addition -terminée, le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant une demi-heure, puis r0froidi et verse par petites portions dans 1,3 kg de glace pilée t ~e produit insoluble est séparé par fil-tration puis la~é à l'eau jusqu'à ce que les liqueur~ de laYage soient à pH 5. Après sechage on obtient 21,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~ ,4-b7 pyrazine fondant vers 340C avec décomposition.
~'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2) 6 dioxo-5,7 . .
dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~ ,~-~ pyrazine peut etre préparé0 en chauffant à reflux une suspension de 22,4 g d'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1 9 8 et de 23 g d'anhydride de l'acide pyrazinedicar-boxylique-2,3 dans 280 c~3 d'acid~ acétique. Après 1 heure de reflux le mélange reactionnel est refroidi à une température voisine de 30C puis on y ajoute 280 cm3 d'anhydride acétique. ~ 30 ~e mélange réactionnel est de nouveau chauffé à reflux pendant 10 minutes, puis refroidi à une température voisine de 20C. ~e ~ produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec ~0 cm3 .. ..
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d'acide acétique et 200 cm3 d t oxyde d'isopropyle. Après séchage, on obtient 32,1 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-198 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo /3,4-b7 pyrazine fondant à 373C.
~'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine~ peut être préparée selon la méthode décrite par S. Carboni et coll., Ga~z. Chim.
Ital., 95, 1498 (1965).
Exemple 21 - ~-A une suspension de 3,11 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 50 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute successivement 10 cm3 de pyridine~ 5 cm3 de triéthylamine puis 1~61 g de chlo~re de diméthylcarbamoyle. ~e mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 20C puis on y ajoute 50 cm3 d'eau et 25 cm3 de chlorure -~-de méthylène. ~a couche aqueuse est séparée par décantation et lavée 2 foi~ avec 25 cm3 de chlorure cle méthylène. ~es couche~
organiques sont réunies, lavées 2 fois avec 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis évaporées à sec sous pression réduite.
Par recristallisation du résidu obtenu dans 45 cm3 d~acétonitrile, on obtient 2,8 g de ~chloro-7 naphtyridine-1~8 yl-2)-2 diméthyl-aminocarbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 218C.
~ .
. . ~
A une su~qpenqion de 6,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 ~ -yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 30 cm3 de pyridine, 894 cm3 de triéthylamine puis 8~97 g de N-chlorocarbonylmorpholins. On agite pendant 20 heures à une température voisine de 20C puis on a;joute 250 cm3 d'eau. ~2 précipité est séparé par filtration ~puis lavé par 30 cm3 d'eau et enfin séché. Après recristallisa-tion dans 60 cm3 de diméthylformamide~ OD. obtient 6 g de (chloro-7 ; 30 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (morpholino-4) carbonyloxy-3 isoindoli-none-1 fondant à 290C.
~a N-chlorocarbonylmorpholine peut 8tre préparée selon ... .

~q : ., ,.,. ~ ,., ... , ~ ...... , , ., . . : :

S~

le procédé décrit par V.G. ~emetz et J.P. Kurlina, Arb. ~enin-grader chem.-technol. Rote-Fahne - Inst~ ~eningrader Rates, 10, 3 (1~41) ~ hemisches Zentralblatt, II, 2088 (1941)_7.
Exe~ple 23 -On opère comme dans l'exemple 21 mais à partir de

6,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindo-linone-1 dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, 8,15 g de chlorure de diéthylcarbamoyle, 8,4 cm3 de triéth~lamine et 30 cm3 de pyridineO On ajoute 250 cm3 d'eau au milieu réactionnel après avoir agité pendant 48 heures à une température voisine de 20C.
Le précipité formé est séparé par filtration puis recristallisé
dans 800 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 4,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 diéthylaminocarbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 142-144C.
- ~e chlorure de diéthylcarbamoyle peut être préparé selon le procédé décrit par W.R. Boon, J. ahem. Soc., 307 (19~7).
Exemple 24 -On opère comme à l'exemple 21, mais à partir de 6,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone~

7,3 g de chlorure de N-éthyl-N-méthyloarbamoyle, 8,4 cm3 de -triéthylamine et 30 cm3 de pyridine dans 300 cm3 de chlorure de méthylène. Après 24 heures d'agitation à une température voisine ; de 20Cg le solvant est évaporé sous pression réduite et le rési-,, : .
~`~ du e~t trituré avec 100 cm3 d'eau. ~e précipité est séparé par filtration, puis il est dissous dans 70 cm3 d1acétate d'éthyle bouillant contenant 09 5 g de noir animal. Après ~iltration à
,~ . . ..
chaud et refroidissement9 les cristaux obtenus sont séparés par filtration et séchés~ On obtient ainsi 5J2 g de (chloro-7 naphtyxidine-1,8 yl-2)-2 N-méthyl N-éthylaminocarbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 184C.
~e chlorure de ~-éthyl N-méthylcarbamoyle peut être préparé de la ~açon suivante:
~ . .
'~ ','i'' ~ ~ - ' . .
. . .

On refroidit à -10C 84 cm3 d~une solution 2,5 N de phosgène dans le méthylcyclohexane. En maintenant cette tempé-rature, on ajoute 20,2 g de triéthylamine puis une solution de 11 ? 8 g de N-méthyléthylamine dans 100 c~3 de toluène. On main-tient pendant 18 heures à 0C puis o~ sépare le précipité par filtration. ~e filtrat es-t concentré et le résidu est distillé
rapidement à la pression atmosphérique. On obtient ainsi 26 g de produit brut. Après rectification9 on obtient finalement 16 g de chlorure de N-éthyl N-méthyl carbamoyle (P.E.40 = 88-89C).
La N-méthyléthyL~mine peut être préparée selon Wawzonek et coll., Org. Synth., 44~ 75 ~1964).
Exemple 25 -On opère comme à l'exemple 21, mais à partir de 6,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1,

8,3 g de chlorure de ~-méthyl N-n.propylcarbamoyle, 8,4 cm3 de ~ -,j :
triéthylamine et 30 cm3 de pyridine dans 300 cm3 de chlorure de méthylène. Après concentration; on reprend le résidu par 100 cm3 dieau. ~e précipité formé est ~épare par filtration, essoré, séche puis recristallisé dans 80 cm3 d'acétate d~éthyle. On obtient ain~i S,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl~2)-2 ~-méthyl N-propylaminocar~onyloxy-3 isoindolinone-1 fondant a 180C.
.. . .
~e chlorure de N-méthyl ~-propylcarbamoyle peut être préparé à partir de 840 cm3 d'une ~olution 2,5 N de phosgene dans ` ~`
le méthylcyclohexa~e, 20,2 g de triéthylamine et 14,6 g de N-méthylpropylamine dan~ 100 cm3 de toluène. On obtient ain~i ;
18 g de chlorure de N-méthyl N-prop~lcarbamoyle (PE~o = 100C).
Ja N-méthyl propylamine peut être préparée selon la méthode décrite par J. von ~raun et coll., Chem. Ber., 61, 1427 ` (1928).
~ _ :, . ..
On opère comme à llexemple 219 mai3 à partir de 6,2 g de (chloro-7 naphtyridine-198 yl-2)-2 hydrox~-3 isoindolinone-1, , :: .
`, . ~ I .:: .

5~ '

9 g de chlorure de N-n.butyl ~-méthylcarbamoyle, 8,4 cm3 de triéthylamine et 30 cm3 de pyridine dans 300 cm3 de chlorure de méthylène. ~a ~olution est concentrée à sec et le résidu est repris par 300 cm3 d'eau. ~e précipité, qui est séparé par filtration, est recristallisé dans 90 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle o~yde d'isopropyle (1-1 en volumes) bouillant. On ajoute 0,5 g de noir animal puis on ~iltre à chaud~ ~près re-~ ~roidissement, les cristaux obtenus sont séparés par filtration ; pUi9 séchés. On obtient ainsi 4,2 g de (chloro-7 naphtyridine~1~8 yl-2)-2 N-butyl N-méthylaminocarbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant ?''` à 148C.
::
;i ~e chlorure de N-butyl N-méthylcarbamoyle peut être préparé à partir de 126 cm3 d'une solution 2,5 N de pho~gène dans le méthylcyclohexane, 30,3 g de triéthylamine et 26,1 g de N-méthylbutylamine dans 150 cm~ de to:Luène. On obtient ainsi 27,5 g de chlorure de N-butyl N-méthy:L carbamoyle (PE35 =110-111~
;l Exemple 27 -~r~ :
On opère comme à llexemple 21, mais à partir de 6~2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone~
11,5 g de chlorure de dibutylcarbamoyle~ 8,4 cm3 de triéthylamine et 30 cm3 de pyridine dans 300 cm3 de chlo~ure de méthylène. Au ~ -milieu réactionnel on ajoute 250 cm3 d~eau puis on déoante la phaae organique. ~a phase aqueuse est extraite par 250 cm3 de chlorure de méthylène. ~es extraits organiques réuni~ sont séchés sur 15 g de sulfate de sodium anhydre, filtrés pUi9 con-~, centrés a sec. ~e résidu est trituré dan~ 100 cm3 d'oxyde d'iso-propyle. ~e précipité formé est séparé par filtration puis chromatographié ~ur 80 g de silice contenus dans u~e colonne de 4 cm de diametre dan~ le chlorure de méthylène. 0~ élue succes-3 ~ivement avec 5 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène puis 2 ~o~s 100 cm~ dlun mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (8~2 en volumes).

':

. j .

Les deux dernières fractions sont évaporées sous pres-sion réduite et le résidu es-t recri~tallisé dan~ 140 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 2,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1, 8 yl-2)-2 N9N-dibutylaminocarbonyloxy-3 isoindolinone~l fondant à 136-138~C.
~ e chlorure de dibutylcarbamoyle peut être préparé se-lon le procédé décrit par ~.A. Wern~r, J. ChemO Soc., 115, 1013 (1919).
ExemRle _28 - ' ' ' , A une solution de 3,5 g de (chloro-7 naphtyridi~e-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 150 cm3 de chlorure de `
méthylène, on ajoute 5,6 g de chlo~ure de N-méthyl NTn~pentyl-carbamoyle, 4,7 cm3 de triéthylamine e-t 15 cm3 de pyridine.
Après 72 heure~ à une température vuisine de 20C, le milieu réactionnel est concentré sous pre~sion réduite (300 mm de mer-cure). On ajoute au résidu 200 cm3 d'eau. ~e précipité est ~e-paré par filtration pUi9 laYé par 30 cm3 d'eau et 30 cm~ d'éther.
Après recri~tallisation dans 30 cm3 d'un mélange acétate d~éthy-le - ox~de d'isopropyle (1-1 en volu~es)l on obtient 3,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1t8 yl-2)-2 ~-méthyl N-pentylaminocar~onyl-oxy-3 isoindolinone-1 fondant à 135-136C.
e chlorure de N-méthyl N pentylcarbamo~le peu-t être préparé de la manière suivante: -A 42 cm3 d'une ~olution 2,5 N de phosgène dans le : ... . .
méthylcyclohexane refroidie ~ -10C, on ajoute en 8 mi~utes J
4 sm3 de triéthylamine puis une solution de 13,7 cm3 de ~-méthylpentylamine dans 50 cm3 de toluène en maintenant la tem- ;
pérature à -10C. On agite ensuite pendant 1 heure à ~5C.
soluble est séparé par filtratîon et e~t laYé par 80 cm~ de toluène. ~es solutions organiques son-t séchées sur 10 g de chlorure de calcium~ Apra8 filtration, on évapore les ~olvants sous pression réduite (~0 mm de mercure)~ ~e résidu est distillé
. ~-95~

~ous pression réduite. On obtient ainsi 5,6 g de chlorure de N-méthyl N-pentylcarbamoyle (PE40 = 120-125~C).
Exe~ple 29 -A une suspension de 4,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6y7 5H-pyrrolo/~,4-~ pyrazine dans un mélange de 47 cm3 de chlo~ure de méthylène anhydre et de 16 cm3 de pyridine anhydre on ajoute succes~ivement 4,85 g de chlorure de diméthylcarbamoyle puis 4~55 g de triéthylamine.
~e mélange réactionnel es^t ensuite chauffé à reflux penda~t 2 heure~ puis, après refroidissement, il est versé dans 180 cm3 d'eau. Un léger insoluble est séparé par filtration puis la ~ -couche aqueuse est séparée par déca~tation et lavée, par décan-tations successives, avec 2 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène.
~. . .
Les couches organiques réunies sont lavées par décantation~ suc-cessives avec 2 fols 30 cm3 de soude 'IN pui~ 2 fois ~0 cm3 d'eau, ..
séchées avec du sulfate de sodium anhydre en présence de noir décolorant~ filtrées et évaporées à sec ~ous pression réduite.
~e résidu obtenu est repris avec 20 cm3 d'acétonitrile pui~ le produit insoluble est séparé par filtration et lavé avec 3 fois 2 cm3 d'acétonitrile. Par recristallisation de ce produit dans 14 cm3 de diméthylformamide o~ obtient 4,1 g de produit solvaté.
Ce produit e3t di~ou~ à une température voisine de 70C dans 100 cm~ de diméthylformamide. ~a solution ainsi obtenue est versée dan~ 1200 cm3 d~ea~ puis le produit insoluble est ~éparé
par filtrati~n et lavé avec 5 fois 20 cm3 d'eau. Après séchage on obtie~t 3,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 diméthyl-aminocarbonyloxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo~ ,4-b7pyrazine fondant à 270C.

~i 30 En opérant ~omme a llexemple 29 mai~ à partir de 4,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1~ 2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo~ ,4-~ pyrazine et de 6,23 g de ~hlorure de N-butyl .,, ,', ~' '. ... ,~ " ' .

N-méthylcarbamoyle dans un mélange de 47 cm3 de chlorure de méthylène et de 16 cm3 de pyridine et en présence de 4,55 g de triéthylamine on obtient9 après recristallisation dan~ 65 cm3 d'acétonitrile9 3,9 g de N-butyl ~-méthylaminocarbonyloxy-5 (chloro~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5E~pyrrolo ,4-b7pyrazine fondant à 234C.
~~ . ~
Un mélange de 1~56 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 et de 0,99 g d1isocyanate de n.butyle dans 30 cm3 d'acétonitrile anhydre est chau~fé à reflux pendant 2 heures. La ~olution obte~ue est ensuite traitée au re~lux par du noir décolorant, filtrée a chaud,puis refroidie une température voisine de 20a. ~e produit qui cristallise e~t séparé par filtration et lavé ~c 4 cm3 d'acétonitrile.Aprèss~'~ e on obtient 0,96 g de n.butylaminocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyri-'~ di~e-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 fond~mt ~ 152C puis ~ 174C.
Exemple 32 - ' -'~ Une su~pension de 3,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 ~1-2)-2 hydroxy-3 isoi~dolinone-1, 1,4 g d'isocyanato-2 acétate '-~ 20 de méthyle et 1,2 g de triéthylamine da~s 50 cm3 d'acétonitrile ; est agitée pendant 18 heuras ~ une température voisine de 20C.
On ajoute encore 0,7 g d~isocyanato-2 acétate de methyle et poursuit l'agitation pendant encore 3 heure~. Le précipité est ~, ~ . .
i' séparé par filtration puis il est dissous dans 35 cm3 de chlorure ~de méthylene. On ajoute 0,5 g de noir décolorant. Apres filtra-tion, on ajoute au filtrat 105 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le pré-cipité cristalli~é qui se forme est séparé par fi'ltratio~, lavé ~ ' par 15 cm~ d'oxyde d'isopropyle puis séché. On obtient ainsi 2,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 méthoxycarbonyl-mëthylaminocarbonyloxy-3 isoindolinone-l fondant à 208-210~
~isocyanato-2 acétate de méthyle peut être préparé ' '' selo~ le procédé décrit par M.H. BENN et CO11J? J. Chem.Soc , 2365 (1961)~ ' ' ''' ,i?~' :
~ ~~

1X,'95'~

Exemple 33 -A une suspension de 3,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1, 8 yl-2)-2 hydroxy-3 trifluorométhyl-5 isoindolinone-1 dans 380 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 10 cm3 de pyridine et 11,2 cm3 d'i~ocyanate de n.butyle. On chauffe à reflux puis on ajoute 0,5 cm3 de triéthylamine. On maintient le reflux pendant 1 heure 30 jui3qu'a dissolution complète. On concentre le mélange réaction~
nel sous pression réduite (40 mm de mercure) puis on recristallise le résidu dans 48 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 3,5 g de n.butylaminocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)~2 trifluorométhyl-5 isoindolinone-1, fondiant à 120~C puis à 176C.
~a (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 tri-fluorométhyl-5 i~oindolinone-1 et son isomère (chloro-7 naphtyri-dine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 trifluorométhyl-6 isoindolinone-1 peuvent être préparés de la manière suivante:
A une suspeni~ion de 83y6 g de trifluorométhyl-5 N-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) phtalimide dans 420 cm3 de méthanol et 4ZO cm3 de dioxanne, on ajoute, à une température de . 15-1 sa, 12 g de borohydrure de potas~lium. On agite encore pen-~;~ 20 dant 2 heures, puis on refroidit extérieurement par un bain de glace. ~e précipité formé eiat séparé par filtration, pUii3 lavé
~ par ~0 cm3 d9un mélange méthanol - dioxianne (1-1 en volumes). ~e '! préclpité est séparé par filtration, séché pUi3 agité pendant 30 minutes avec 200 cm3 du m8me mélange, pui~ le précipité est ~éparé par filtration, chauffé à reflux avec 200 cm3 d'éthanol.
Aprè~ refroidissement de la suspension et filtration, on obtient 21,9 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 trifluoro- ;~
méthyl-5 isoindolinone-1 fondant à une température supérieure à
300C.
~a solution obtenue après filtration du milieu réaction-nel et les lava~es avec le mélange méthanol-dioxa~ne sont réunis~ ;
On ajoute 2500 cm3 d~eau. ~e précipité qui se forme est séparé

~6 . .

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par filtration, lavé par 600 cm3 d'eau pui~ recristallisé 2 fois dans un mélange méthanol - dioxanne (5-5 en volumes). On obtie~t ainsi 15,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 tri~luorométhyl-6 isoindolinone-1 fondant à 265C.
~ a trifluorométhyl-5 N-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) phtalimide peut être préparée de la manière suivante:
7395 g d'anhydride trifluorométhyl-4 phtalique, 50,2 g de N-hydroxysuccinimide dans 1500 cm3 de diméthylformamide sont chauffés pendant 18 heures à 75-78C. On ajoute alors 61,4 g d~amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8 et 140 g de N7N'-dicyclo-hexylcarbodiimide, puis on chauffe encore pendant 3 heures à la meme température~ Après re~roidissement, le précipité formé est séparé par filtration, lavé par 100 cm3 de diméth~lformamide puis par 200 cm3 d'oxyde d'iso~ropyle~
On ajoute 1500 cm3 d~eau au milieu réactionnel~ ~e précipité qui ~e forme e~t séparé par filtration, lavé par 1500 cm3 de chlorure de méthylène. ~es deux précipités réunis sont lavés par 8 litres de chlorure de méthylène. Un insoluble est sépare par filtration, puis le filtrat est concelltré à sec. On obtient ainsi 83,6 g de tri~uorométhyl-5 ~-(chloro-7 naphtyri-dine-1,8 yl-~) phtalimide fondant à 265C.
~'anhydride trifluorométnyl-4 phtalique peut être pxé~
par~e de la manière suiva~te:
106,6 g d'acide trifluorométhyl-4 phtalique et 215 cm3 , ~ -d'anhydride acétique sont chauf~és pend~nt 30 mi~utes à reflux.
1~ Après concentration sous pression réduite (30 mm de mexcure), le ~
;' résidu e~t agité avec 420 cm3 de cyclohe~ane. Après ~iltration ~`
et séchage on obtient 73,5 g d'anhydride trifluorométhyl 4 phtalique fo~dant à 54Cc -~/ 30 - ~'acide tri~luorométhyl-4 phtalique peut être préparé
1 de la manière sui~ante:
; 102,3 g de cya~o-2 trifluorométhyl-4 benzoate de ~' '' :

' . ., ~7~
méthyle, 108 g de soude en pastille, 900 cm3 d'eau et 1900 cm3 de méthanol sont chauffés à reflux pendant 12 heures. On déco-lore la solution par 0,6 g de noir animal~ Après filtration, on ajoute 100 cm3 d'acide chlorhydrique (d = 1919). On extrait par 2,25 litres d'éther éthylique. ~a couche organique est séchée ~ur 40 g de sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et concentration du ~iltrat, on obtient 9971 g d'acide trifluoro-méthyl-4 phtalique fondant à 178C.
~e cyano-2 trifluorométhyl-4 benzoate de méthyle peut être préparé de la manière ~uivante:
144,6 g d'amino-2 trifluorométhyl-4 benzoate de méthyle sont mis en suspension danæ un mélange de 1,3 kg de glace, 7~0 cm3 d'eau et 171,5 cm3 d'acide chlorhydrique (d = 1,19). A la solution obtenuei on ajoute en une seule fois une solution de 49,9 g de nitrite de sodium dans 172 cm3 d'eau. On agite pen-dant 2 heures 30 à 0-1C, ~e mélange réactionnel est filtré
puis ajouté en 1 heure 20, goutte à goutte, à une solution main-tenue à 4-5C de 226 g de sulfate de cuivre, 261 g de cyanure de potassium dans 1320 cm3 d'eau r ~olution préparée selon GA~RIE~, Ber., 52, 1089 (1919) 7. Pendant l'addition du co~posé diazoique on maintient le pH à 6-7 par addition d'une ~olution de carbonate de sodium ~ 10 %. On poursuit l'agitation en laissant la tempé
rature monter à 20Co On extrait alors par 3 litres d'éther. ~a couche éthérée est lavée par 150 cm3 d'eau, puis est ~échée sur 30 g de sulfate de magnésium anhydre. Apres filtration et concen-. .: - .
tration, on obtient 94,9 g de cyano-2 trifluorométhyl-4 be~zoate de méthyle fondant à 52C.
~'amino-2 trifluorométhyl-4 benzoate de méthyle peut 8tre préparé de la maniere sui~ante-141,2 g d'acide amino-2 tri~luorométhyl-4 benzo~que, 1,51 litres de méthanol et 506 c~ d'éthérate de trifluorure de bore sont chauffés à reflux pendant 99 heures. ~a æolution , . _- ~,~ _ . , i .

obtenue est aJou-tée à 350 g de carbona-te de sodium dans 2,8 kg d'eau glacée. On agite pendant 15 minutes, puis on extrait par 3 litres d'éther éthylique. On lave la couche éthérée par 250 cm3 d~eau puis la sèche sur 30 g de sulfate de magnésium anhydre. Après fillratio~ et concentration, on obtient 137 g d'amino-2 trifluorométhyl~4 benzoate de méthyle fonda~t à 64C.
~'acide amino-2 trifluorométhyl-4 benzoPque pQUt ~tre préparé ~t~elon HAUP~SCHEIN et coll.~ J. Amer. Chem. Soc., 76, 1051 (1954).
Exemple 34 -A une su~pension de 3,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1 8 yl~2)-2 hydroxy-3 tri~luorométhyl-6 isoindolinone-1 dans 380 cm3 dlacétonitrile, on ajoute 10 cm3 de pyridine et 11,2 cm3 d isocyanate de butyle. On chauffe au reflux puis on ajoute 0,5 cm3 de triéthyla~ine. On maintie~t le reflux pendant 50 minutes jusqu~à dissolution totale. Après refroidi~sement, le précipité
for~é est séparé par filtration puis lavé par 30 cm3 d'eau.
Après séchage, on obtient ainsi un premier jet de 2,8 g de n.butyl~minocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 trifluorométhyl-6 isoindolinone-1~ ~
~es liqueurs mères sont concentrées à sec. Le xésidu ~ ~ -est repris par 30 cm3 d'eau. ~e pré¢ipité ~ormé est séparé par ~ -: :.: . .
filtration, la~é par 20 cm3 d~acétonitrile puis recristallisé
da~s 40 cm3 d~acétone. On obtient ainsi un deuxième jet de 0~6 g. ~es deux jets sont réunis puis recristallisés dan~ 140 cm3 d'acétonitrile, On obtie~t ainsi 3 g de n.butylaminocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 trifluorométhyl-6 i~oindolino~
~e-1 ~ondt~nt à 245C.
le 35 ~
.. . .
A une suspen~ion de 3,5 g de chloro-5 {chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 h~dro~y-3 isoindolinone-1 dt~ns 350 cm3 ; ~ -d~acétonitrile et 0,2 cm3 de triéthylamine chauf~ée a reflu~, on '~. " ' . ~ ,' ' ..
. ' ~ ~ . ., . :.

., ~ ,; , : , 95~

ajoute en 15 minutes ~1J2 cm3 d'isocyanate de n.butyle. On ajoute ensuite 10 cm3 de pyridine et 5 CM3 de triéthylamine et on maintient le reflux pendant encore 40 minutes. Après filtra-tion à chaud puis refroidissement, le précipité formé est séparé
par filtration puis recri~tallisé dans 250 cm3 d'acétonitrile.
On obtient ainsi 3,~ g de n.butylaminocarbonyloxy-3 chloro-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à
228-230C.
~a (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 chloro-5 isoindolinone-1 peut 8tre préparée de la manière suivante: r - Préparation de l'anhydride chloro-4 phtali~ue (P.~. = 96~) ~elon E.E. Ayling, J. Chem. Soc., 1929, 253.
Préparation de l~amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 (P.~
300-305C) ~elon S. Carbo~i et Coll., Ann. ~him. (Roma), 54, 883 (1964).
- Prépaxation de 7 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 chloro-5 phtalimide (P.~. = 320C) par action de 9,5 g d'amino-2 hydxoxy-7 naphtyridine-1,8 sur 21,5 g d~a~hydride chloro-4 phtalique dans 450 cm3 d~acide acétique pendant 1 heure à
116a.
- Prép~ration de 6,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 chloro-5 phtalimide (P,F. = 2~0C) par action de 70 cm3 d~oxychlorura de phosphore sur 7 g d~(hydroxy-7 naphtyridine-1, 8 yl-2)-2 chloro-5 phtalimide en présence de 097 cm3 de diméthyl-formamide.
- Par action de 0~75 g de borohydrure de pota~ium ~ur 694 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 chloro-5 phtalimide dans 300 cm3 d~un mélange dio~canne-méthanol (50-50 en volumes), on obtient 5,2 g d'un mélange de (ohloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 ohloro~5 hydroxy-3 i~oindolinone-1 e-t de (chloro-7 naphtyridi-ne-1,8 yl~2)-2 chloro-6 hydroxy-3 isoindolinone~
., ., "~0 , ~ ; -- ,.
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5~

On recristallise ce méla~ge une première fois dans 700 cm3 de dichloréthalle, puis une seconde fois dalls 315 cm3 du même 901-vantO On obtient ainsi 1,51 g de produit que llon recristal-lise successivernent dans 38 cm~ de bromo~orme puis da~s 104,5 cm3 d'un mélange dichloréthane-éthanol (91-9 en volumes)~ On obtient ainsi 0965 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 chloro-5 hydroxy-3 isodolinone-1.

A une suspension de 7,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrroloL~,4-b7pyrazine dans 156 cm3 d'acétonitrile anhydre, on ajoute 5 g d'isocyanate de n.butyle et le mélange est chauffé au reflu}~ pendant 7 heures.
~e produit insoluble e~t séparé par filtration et il est lavé
2 fois avec 10 cm3 d'acétonitrile anhydre. ~e proauit obtenu est dissous dans 430 cm3 de chlorure de méthylane et la solution résultante est lavée, par décantation, successivement a~ec 85 cm3 de soude O,lN et 85 cm3 d'eau. Après séchage, la phase orga-nique est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mer- ;
cure). Par recristallisation du résidu obtenu dans 230 cm3 d'acetonitrile, on obtient 5,2 g de n.butylaminocarbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-697 5H-pyrrolo L~,4-~7pyrazine fondant à 264C.
Exem~le 37 Une ~uspenYion de ~ g de (chloro~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydro~y-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo ~,4-~7pyridine ~;
dans 100 cm3 d'acétonitrile contenant 7,25 cm3 d'isocyanate de n.butyle et 0,5 cm3 de triéthylamine est chauffée au reflux ~-- 3~ - ' .
~ , .,.~.~ , 5~

pendant 3 heures. On ajoute alors 2,9 cm3 d'isocyanate de n.butyle et 2 gouttes de triéthylamine et poursuit le chauffage au reflux pendant encore 30 minutes. Après concentration à sec sous pression réduite (40 mm de mercure), le résidu est trituré
avec 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle. ~e précipité est séparé par filtration puis il est recristallisé dans 41 cm3 d'acétonitrile.
On obtient ainsi 0,8 g de nObutylaminocarbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo /3,4-~7 pyridine fondant à 215C.
~a (chloro 7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrroloL3,4-b7pyrldine de départ peut 8tre préparée de la façon suivante:
- Préparation de 31,6 g d'(hydroxy-7 naphtyridine~ yl-2)-2 quinoléimide (PF = 364C) à partir de 24,2 g d'amino-2 hydro~{y-7 naphtyridine-1,8, 45 g dlallhydride quinoléique dans 120 cm3 d'acide acétique et 45 cm3 d'anhydride acétique à 130-135C
pendc~t 1 heure.
- Préparation de 11,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 quinoléimide (PF = 278C) à partir de 14 g d'(hydroxy-7 naph~yri-dine-1,8 yl-2)-2 quinoléimide dans 80 cm3 d'oxychlorure de pho~-phore et 2 cm~ de diméthylformamide penda~t 1 heure à 95-97C. `
- ~a réduction de ~,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 quinoléimide par 1,28 g de borohydrure de potassium dalls un mé-lange dioxar~e-méthanol (50-50 exl volumes) à une température de

10-15C fournit 7,4 g d'un produit qui est chromatographié sur 750~g d'alumine contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre.
On élue par du chloroforme sn récupérant des fractions de 700 cm3. ~es 5 premières fractions Iournis3ent après évaporation ~..
1,2 g de (chloro-7 naphtyridlne-1,8 yl-2)-6 hydrox;~r-7 oxo-5 dihydro-6,7 5E-p~rrroloL~,4-~7pyridine fondant à 272C.
ha fraction suivante fournit 0,9 g d'un produit consti- -tué par un mélange de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2~-6 hydroxy-7 3~ ~:

"3~'^J
oxo-5 dihydro-6,7 5H-pyrroloL~,4-b7pyridine et de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo 7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo /3,4-~7pyridine et les 5 dernières fractions fournissent, après évaporation, 3,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo/3,4-b7pyridine fondant à une température supérieure à 300C.
Exemple 38 Une suspension de 1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-7 oxo-5 dihydro-6,7 5H-pyrroloL3,4-b7pyridine dans 100 cm3 d'acétonitrile contenant 7,25 cm3 d7isocyanate de n.butyle et 0,5 cm3 de triéthylamine est chauffée à reflux pen- `
dant 1 h 30. On ajoute alors 7,25 cm3 d'isocyanate de n.butyle et 0,5 cm3 de triéthylamine et on poursuit le chauffage au reflux pendant encore 3 heures. La solution est filtrée puis le filtrat est concentré sous pressio~ réduite (40 mm de mercure). ~e réæidu obtenu est trituré a~Tec 20 cm3 d'oxyde d'isop:ropyleO ~e solide est séparé par filtration puis il est recristallisé dalls 35 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 0,96 ~; de n.butylaminocarbo-nyloxy-7 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-5 dihydro-6,7 5H-pyrroloL~,4-b7pyridine ondant a 215C.
Exemple 39 ~
A une suspension de 3~12 g de (chloro-7 naphtyridine-19 a yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo~,4-b7pyrazine dans 60 cm3 d'acétonitrile a~hydre et en présence de 1 cm3 de triéthylamine on ajoute 19 38 g d'isocyanate de cyclohexgle et le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 13 heures. Après refroidissem0nt le produit insoluble est séparé par flltration, lavé successivement 2 fois avec 10 cm3 d'acétonitrile et 2 fois avec 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Il est ensuite dissous dan~
300 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est agitée pendant 15 minutes avec 50 cm3 de soude lN. ~a couche organigue est ensuite séparée par décantation, lavée 2 fois avec ~3 i .,,~ ./ . .

lVJ~95~
50 cm3 d'eau9 séchée sur sulfate desodium anhydre en présence de noir décolorant, filtrée puis évaporée à sec 90US pres~ion rédui-te. Le résidu est recristallisé dans 95 cm3 d'acétonitrile et le produit obtenu est chauffé pendant 10 minutes avec 65 cm3 d'éthanol à reflux. ~e prodult insoluble est alors séparé de la solution bouillante par filtration puis lavé 2 fois avec 10 cm3 d'ét~anol bouillant. Après qéchage on obtient 1,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 cyclohexylaminocarbonyloxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo/~,4-b7pyrazine fondant à 264C.
Exemple 40 -A une suspension de 3,36 g de (chloro-7 naphtyridine-1, 8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,677 5H-oxathiinno ~ ,~
,3-~ pyrrole dans 67 cm3 d'acétonitrile9 on ajoute 2 g dliso-cyanate de n.butyle. ~e mélange réactionnel est ensuite chauffé
à une température voisine de 80C pendant 6 heures. Après refroi-di~sement, le produit insoluble est ~éparé par filtration puis lavé avec 2 foi~ 10 cm3 d'acétonitrile. Après reoristallisation dans 60 cm3 d'acétonitrile, on obti~nt 3,1 g de n,butylaminocar-bo~yloxy-5 (chloro-7 naph-kyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2, ~9697 5H-o~athiinno ~ ,~ ~ ,3-_7pyrrole fo~dant à 262~C.
~e (~hloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo~7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno~ ,47 /2,3-~ pyrrole peut être préparé par action de 0,54 g de borohydrure de pctassium sur 3,59 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-597 tétra-hydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno~ ,47 ~ ,3- ~ pyrrole dans 30 crn3 de méthanol, à une température ~oisine de 30~C. On obkient ainsi 3,06 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)~6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,396,7 5H-oxathiinno~ ,~ ~ 73-~ pyrrole fondant à

~e (chloro-7 naphtyridine-178 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno~ ~ ~ ,3-c7pyrrole peut atre préparé en chau~fant à u~e température voisine de 60C une solu-3cf ,.- .. . . . .

9~

tion de 3,44 g d'anhydride de l'acide dihydro-5j6 oxathiinne-194 dicarboxylique-2,3 avec 2,86 g de N-hydroxysuccinimide da~s 100 cm3 de diméthylformamide aIlhydre. Après 18 heures de chauffage on ajoute au mélange réactionnel 3,6 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8 et 8 g de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réactiomlel est ensuite chauf~é à une température voisine de 75C pendant 24 heures. Après refroidissement, on ajoute 1 cm3 d'eau au mélange réactionnel puis le produit insoluble est -~
séparé par filtratioII puis lavé avec 200 cm3 de chlorure de 10 methylène. Après séchage, on obtient 4,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5~7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxa~
thiinno ~,47~,3-c7pyrrole fond~nt à 264C.
I.'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 peut être préparé selon la méthode décrite par P. tell Haken, J. Het. Chem., 7, 1211 (1970) ", " , ' .

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Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des composés hétérocycliques de formule générale:
(I) dans laquelle:
les symboles X1 et X2 forment avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline (non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle), dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine, dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyridine ou tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole, le symbole Y représente un atome d'halogène, et les symboles R1 et R2, identiques ou différents, repré-sentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à
12 atomes de carbone (non substitué ou substitué par un radical alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, phényle, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), un radical alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant ou non un atome d'oxygène, caractérisé en ce que :

a) l'on fait réagir une amine de formule générale:
HNR1R2 (II) dans laquelle R1 et R2 ont la signification précitée, sur un carbonate mixte de formule générale:

(III) dans laquelle X1, X2, et Y ont la signification précitée et Ar représente un radical phényle non substitué ou substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical nitro, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle X1, X2, Y, R1 et R2 sont définis comme précédemment, ou b) fait réagir un chlorure de carbamoyle de formule générale:

Cl-CO-NR1R2 (XI) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant ou non un atome d'oxygène, sur un composé hétérocyclique de formule générale:

(V) dans laquelle X1, X2 et Y ont la signification précitée, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle X1, X2 et Y ont la signification précitée et R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, ou c) fait réagir un isocyanate de formule générale:
O = C = N - R1 (XII) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à
12 atomes de carbone (substitué ou non par un radical phényle, alcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, ou cycloalcoyle contenant 3 à
6 atomes de carbone, sur un composé hétérocyclique de formule générale (V) définie précédemment, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle X1, X2 et Y ont la signifi-cation précitée, R1 est défini comme ci-dessus et R2 représente un atome d'hydrogène.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet le produit de formule générale (I) obtenu à l'action d'un acide pharmaceutiquement acceptable pour former le sel d'addition correspondant.

3. Les composés hétérocycliques de formule générale:

(I) dans laquelle:
les symboles X1 et X2 forment avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline (non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle), dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine, dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b]
pyridine ou tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c]
pyrrole, le symbole Y représente un atome d'halogène, et les symboles R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone (non substitué ou substitué par un radical alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, phényle, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), un radical alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétéro-cycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant ou non un atome d'oxygène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

4. Les sels d'addition des composés hétérocycliques définis à la revendication 3 avec les acides pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.