JPH0251435B2 - - Google Patents
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- JPH0251435B2 JPH0251435B2 JP57073258A JP7325882A JPH0251435B2 JP H0251435 B2 JPH0251435 B2 JP H0251435B2 JP 57073258 A JP57073258 A JP 57073258A JP 7325882 A JP7325882 A JP 7325882A JP H0251435 B2 JPH0251435 B2 JP H0251435B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
本発明の対象は、一般式
〔式中
Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基
によつてもしくはフエニルオキシ基によつて置換
されていてもよい１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基、フエニル基によつて置換されていて
もよい２〜３個の炭素原子を有するアルケノキシ
基、２〜３個の炭素原子を有するアルキノキシ
基、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基もしくは１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ基によつて置換されていてもよいフエニル
オキシ基、アルキル部分に１〜２個の炭素原子を
有し、フエニル部分がハロゲン、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基もしくは１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ基によつて置換されてい
てもよいフエニルアルコキシ基、アミノ基、１〜
４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、フエ
ニル部分がハロゲン、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基もしくは１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシ基によつて置換されていてもよいフ
エニルアミノ基を意味し； R′は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を意味し； Ａは水素原子、生理学的に受容できる陽イオン
又は生理学的に受容できるエステル残基を意味
し； そしてR′O−基はシン位にある〕 のセフエム誘導体である。 具体的には、本発明は各置換基が下記の意味を
有する一般式の化合物に関する。 Ｒが１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基
である場合は、１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ基またはフエニルオキシ基によつて１か所
またはそれ以上置換されていてもよい。 Ｒが２〜３個の炭素原子を有するアルケノキシ
基の場合にはフエニル基により置換されていても
よく、他方フエニル基は場合によりさらに水酸
基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲ
ン原子（特に塩素原子および臭素原子）、カルボ
キシ基、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシカルボニル基、またはアミノカル
ボニル基により１か所またはそれ以上置換されて
いてもよい。 Ｒは２〜３個の炭素原子を有するアルキノキシ
基であつてもよい。 Ｒがフエニルオキシ基の場合はハロゲン原子
（特に塩素原子および臭素原子）、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基、または１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ基により１か所またはそ
れ以上置換されていてもよい。 Ｒがアルキル部分に１〜２個の炭素原子を有す
るフエニルアルコキシ基の場合は、フエニル部分
は場合によりさらにハロゲン原子（特に塩素原子
および臭素原子）、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基、または１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシ基により１か所またはそれ以上置換さ
れていてもよい。 更にＲはアミノ基もしくはアルキル部分に１〜
４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基であつ
てもよい。 Ｒがフエニルアミノ基の場合はフエニル部分は
場合によりさらにハロゲン原子（特に塩素原子ま
たは臭素原子）、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基、または１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基により１か所またはそれ以上置換され
ていてもよい。 R′は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
である。 本発明において置換基Ｒ，R′およびＡに関し
て特に重要な若干の基を以下に示す。 Ｒが１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基
によりもしくはフエニルオキシ基により置換され
ていてもよい１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ基である場合、特にメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソ−プロポキシ基、ブトキ
シ基、イソ−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、メ
トキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、フエノ
キシエトキシ基があげられ、その際特にメトキシ
基、エトキシ基、イソ−プロポキシ基、イソ−ブ
トキシ基、tert−ブトキシ基、メトキシエトキシ
基およびフエノキシエトキシ基が優れている。 Ｒがフエニル基により置換されていてもよい２
〜３個の炭素原子を有するアルケノキシ基である
場合、特に優れたものとしてアリルオキシ基およ
びシンナミルオキシ基があげられる。 Ｒが２〜３個の炭素原子を有するアルキノキシ
基を意味する場合、プロパルギルオキシ基が特に
優れている。 Ｒがハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基もしくは１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基によつて置換されていてもよいフエニ
ルオキシ基である場合、特にフエノキシ基、４−
トリルオキシ基、２−クロルフエノキシ基、４−
クロルフエノキシ基、３，４−ジクロルフエノキ
シ基、４−メトキシフエノキシ基、３，４−ジメ
トキシフエノキシ基があげられ、その際特にフエ
ノキシ基、４−クロルフエノキシ基、３，４−ジ
クロルフエノキシ基、４−メトキシフエノキシ基
および３，４−ジメトキシフエノキシ基が優れて
いる。 アルキル部分に１〜２個の炭素原子を有し、フ
エニル部分がハロゲン、１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基もしくは１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシ基によつて置換されていてもよい
フエニルアルコキシ基を意味するＲはたとえばベ
ンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、
４−クロルベンジルオキシ基、４−メトキシベン
ジルオキシ基、３，４−ジメトキシベンジルオキ
シ基およびフエネトキシ基であり、ベンジルオキ
シ基、４−クロルベンジルオキシ基、３，４−ジ
クロルベンジルオキシ基、４−メトキシベンジル
オキシ基および３，４−ジメトキシベンジルオキ
シ基が優れている。 １〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基
を意味するＲは、たとえばメチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、プロピルアミノ基またはブチルアミ
ノ基であり、メチルアミノ基およびエチルアミノ
基が優れている。 フエニル部分がハロゲン、１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基もしくは１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシ基によつて置換されていても
よいフエニルアミノ基を意味するＲは、たとえば
アニリノ基、４−トリルアミノ基、４−クロルフ
エニルアミノ基、４−メトキシフエニルアミノ基
および２−メトキシフエニルアミノ基であり、ア
ニリノ基、４−クロルフエニルアミノ基および４
−メトキシフエニルアミノ基が優れている。 R′としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−
ブチル基、特にメチル基が優れている。 Ａが保護基の性質をもつ残基である場合、たと
えばtert−ブチル基およびトリメチルシリル基、
ならびにベンジル基、ベンゾヒドリル基、トリク
ロルエチル−４−メトキシベンジル基または４−
ニトロベンジル基が優れたものとしてあげられ
る。 Ａが生理学的に受容できるエステル残基である
場合、たとえばアシル基にもアルキル基にも１〜
６個、特に１〜４個の炭素原子を有する１−アシ
ルオキシアルキル基、たとえばアセトキシメチル
基、１−アセトキシエチル基、１−アセトキシプ
ロピル基、１−アセトキシイソプロピル基、１−
アセトキシヘキシル基、プロピオニルオキシメチ
ル基、１−プロピオニルオキシエチル基、１−プ
ロピオニルオキシプロピル基、１−プロピオニル
オキシヘキシル基、１−ピバロイルオキシメチル
基、１−ピバロイルオキシエチル基、特にアセト
キシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プ
ロピオニルオキシエチル基およびピバロイルオキ
シメチル基が考慮される。 Ａが生理学的に受容できる陽イオンである場
合、たとえばアルカリイオン（特にナトリウムイ
オンおよびカリウムイオン）、アルカリ土類イオ
ン（特にカルシウムイオンおよびマグネシウムイ
オン）ならびにアンモニウムイオンがあげられ
る。特にナトリウムイオンおよび場合により置換
されたアルキル化アンモニウムイオンが優れてお
り、その際アルキル基は１〜４個の炭素原子を含
有することができ、たとえば特にトリエチルアン
モニウム、ジエチルアンモニウム、ジメチルアン
モニウムまたはモルホリニウムである。 さらに本発明の対象は、一般式 （式中Ｒは前記の意味を有し、A′は陽イオン、
保護基、または生理学的に受容できるエステル基
である）のラクタムを一般式 （式中R1は水素原子またはペプチド化学的に
知られたアミノ保護基であり、R′は前記の意味
を有する。）のカルボン酸もしくはその反応性誘
導体と反応させて一般式 （式中R1，R′，ＲおよびA′は前記の意味を有
する）の化合物となし、得られた化合物において
場合により α 保護基を意味する残基R1および／または
A′を脱離し、そして β 得られた塩を直接にまたは遊離カルボン酸を
経て生理学的に受容できるエステルに変えるこ
とよりなる、一般式のセフエム化合物の製
法、および 一般式 （式中R1およびR′は前記の意味を有し、A″は
水素原子または陽イオンであり、Ｂは一般式の
化合物の求核性残基により置換されうる基を示
す）のセフエム化合物を一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）の化合物を反
応させ、得られた化合物において場合により α 保護基を意味する残基R1を脱離し、そして β 得られた塩を直接にまたは遊離カルボン酸を
経て生理学的に受容できるエステルに変えるこ
とよりなる、一般式のセフエム化合物の製法
である。 前記の各式において残基は下記のものである。 R1は水素原子、またはペプチド化学の分野で
公知のアミノ保護基、たとえば場合により置換さ
れた１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、た
とえば特にtert−ブチル基、tert−アミル基、ベ
ンジル基、４−メトキシベンジル基、ベンゾヒド
リル基、トリチル基およびフエニルエチル基、場
合により置換された１〜４個の炭素原子を有する
アシル基、たとえば特にホルミル基、クロルアセ
チル基、ブロムアセチル基、トリクロルアセチル
基およびトリフルオルアセチル基、あるいは場合
により置換された１〜４個の炭素原子をアルキル
部分に有するアルコキシカルボニル基、たとえば
トリクロルエトキシカルボニル基またはベンジル
オキシカルボニル基である。 A′は陽イオン、保護基または生理学的に受容
できるエステル基、たとえばすでにＡの項で記載
したものである。 A″は水素原子または陽イオン、たとえばすで
にＡの項で述べたものである。 Ｂは一般式の化合物の求核性残基により交換
されうる基、特に１〜４個の炭素原子を有するア
シルオキシ基（殊にアセトキシ基）、ハロゲン原
子（特に塩素原子または臭素原子）、アジド基、
カルバモイルオキシ基または２−メルカプト−ピ
リジン−Ｎ−オキシド残基である。 一般式のカルボン酸の反応性誘導体としては
特に以下のものが適している。すなわちハロゲン
化物（特に塩化物および臭化物）、さらに無水物
および混合無水物、アジドおよび活性化エステ
ル、特にｐ−ニトロフエノール、２，４−ジニト
ロフエノール、メチレンシアンヒドリン、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドおよびＮ−ヒドロキシフ
タルイミドとのものであり、殊に１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールおよび６−クロル−１−Ｈ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールとのものが優れて
いる。混合無水物としては特に低級アルカン酸と
のもの、たとえば酢酸とのものが適しており、特
に置換された酢酸たとえばトリクロル酢酸、ピバ
リン酸またはシアン酢酸とのものが優れている。
特にカルボン酸半エステルとの混合無水物、たと
えば一般式（式中R1が水素原子を意味しない）
のカルボン酸とクロル蟻酸−ベンジルエステル、
−ｐ−ニトロベンジルエステル、−イソブチルエ
ステル、−エチルエステルまたは−アリルエステ
ルとの反応により得られるものも優れている。 活性化は、たとえばホスゲン、塩化チオニル、
臭化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リンまた
はオキシ塩化リンとＮ−ジアルキル置換カルボン
酸アミドたとえばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンとの
反応生成物と、一般式のカルボン酸との反応に
よつて行なうこともできる。ジメチルホルムアミ
ドと上記ハロゲン化物との反応生成物は、文献中
でフイルマイヤー（Vilsmeier）試薬とも称され
ている。 活性化された誘導体は単離された物質として反
応させるか、または現場で反応させることができ
る。一般に式のセフエム誘導体と式のカルボ
ン酸またはその活性化された誘導体との反応は、
不活性溶剤の存在下で行なわれる。殊に塩素化炭
化水素特に塩化メチレンおよびクロロホルム；エ
ーテルたとえばジエチルエーテルまたはジイソプ
ロピルエーテル、特にテトラヒドロフランおよび
ジオキサン；ケトン特にアセトンおよびブタノ
ン；アミド特にジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドンまたは水
が適している。これらの溶剤の混合物を用いるこ
とも有利であることが示された。これは一般式
のセフエム化合物と一般式のカルボン酸の現場
で得られた活性化誘導体とを反応させる場合にし
ばしばそうである。 一般式のセフエム化合物と一般式のカルボ
ン酸またはその活性化された誘導体との反応は、
約−50〜約＋80℃、特に−20〜＋50℃、特に好ま
しくは−20℃から室温の範囲で行なうことができ
る。 反応時間は反応関与体、温度および溶剤もしく
は溶剤混合物に依存し、普通は約1/4〜約72時間
である。 詳細には、一般式の遊離カルボン酸と、
A′が保護基としての容易に離脱しうるエステル
残基（特にtert−ブチル基またはトリメチルシリ
ル基）を意味する一般式のセフエム化合物とを
直接に反応させることができ、その際水と結合す
る物質をほぼ当モル量、特にわずかに過剰に添加
することが有利となる可能性がある。このような
物質としては、たとえばカルボジイミド特にジシ
クロヘキシルカルボジイミドが考慮される。これ
らの反応は不活性溶剤、特に塩化メチレン、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンまたはそれらの混合物中で行なわれる。 一般式のカルボン酸の活性化された誘導体と
一般式のセフエム化合物との反応は、特にPH７
以上、殊に約７〜約９のPH値のアルカリ性環境中
で行なわれる。このためには反応混合物に塩基、
特に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、ピリジン、またはトリアルキ
ルアミンおよびトリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、エチルジイソプロピルアミンまたはカ
リウム−tert−ブチラートを添加する。 反応は特に、一般式のカルボン酸の１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールエステルまたは６−ク
ロルヒドロキシベンゾトリアゾールエステルを酸
結合剤の添加なしに溶剤中で直接に一般式のセ
フエム化合物と反応させることにより行なうこと
もできる。溶剤としては特に開鎖状および環状の
３級アミドが有用であることが示され、特にジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよび
Ｎ−メチルピロリドンが優れている。 R1の脱離はβ−ラクタムおよびペプチドの化
学において一般に行なわれている緩和な方法、た
とえば酸（特に蟻酸またはトリフルオル酢酸）中
での加水分解、または貴金属触媒の存在下での水
素添加分解により行なうことができる。また保護
基によつては特定の脱離試薬を添加することもで
きる。たとえばα−ハロゲンアシル基を除くため
には場合により置換されたチオ尿素を添加する。 基A′が保護基の機能を有する場合、これらの
脱離もβ−ラクタムおよびペプチド化学の分野に
おいて普通に行なわれている緩和な加水分解法ま
たは水素添加分解法により行なうことができる。
その際特に無機または有機の酸、殊にトリフルオ
ル酢酸または希薄な蟻酸中での加水分解があげら
れる。 一般式の化合物と一般式の化合物の反応は
特に、一般式の化合物を１当量と一般式の化
合物を少なくとも１当量とを溶剤中で反応させる
ことにより行なわれる。約10倍量までの過剰の一
般式の化合物は収率に対して有利な作用を及ぼ
す。この過剰は１〜200％であることが優れてい
る。反応を妨げない溶剤の例は水、アセトン、ブ
タノン、クロロホルム、ニトロベンゾール、塩化
メチレン、塩化エチレン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、β−メチルピロリド
ン、メタノール、エタノール、酢酸エチルエステ
ル、酢酸ブチルエステル、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよ
びアセトニトリル、特に水である。 溶剤のうち親水性溶剤、特にアセトン、メタノ
ール、エタノール、ジメチルホルムアミドおよび
アセトニトリルを水との混合物として用いること
もできる。反応は約５〜約８のPH範囲、特に中性
のPHにおいて行なわれる。 反応に際しては、一般式の化合物のナトリウ
ム塩またはカリウム塩を装入することもできる。 反応温度は広範囲に変えることができる。通
常、反応は約50〜約80℃、特に約65℃において行
なわれる。 Ｒがアルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノ
キシ基、フエニルオキシ基、またはフエニルアル
コキシ基（これらは前記様式で置換されていても
よい）を意味する前記式の化合物は、２−メル
カプト−４−メチル−１，３−チアゾール酢酸と
アルコールROH（ここでＲは前記の意味を有す
る）とを溶剤を用いてまたは用いずに、触媒たと
えば塩酸の存在下に、文献により既知の方法で反
応させることにより製造される。上記チアゾール
酢酸と上記アルコールとをカルボジイミドの添加
のもとに不活性溶剤中で、文献により既知の方法
で反応させることもできる。 一般式の化合物を閉環により形成することも
できる。その場合はまずβ−ハロゲンレブリン酸
をアルコールROH（ここでＲは前記の意味を有す
る）により文献既知の方法でエステル化すること
によりβ−ハロゲンレブリン酸エステルを製造す
る。このβ−ハロゲンレブリン酸エステルを水性
−アルコール性溶液（その際混合割合は広範に変
えうる）中で０〜30℃、特に５〜10℃でアンモニ
ウムジチオカルバメートと反応させてチアゾール
となすことができる。 Ｒが場合により置換された前記アミノ基である
前記式の化合物は、たとえばＲが１〜４個の炭
素原子を有するアルキル−Ｏ−基（特にメトキシ
基およびエトキシ基である）式の化合物と前記
様式で置換されていてもよいアミンとを不活性溶
剤中で約40〜約100℃、特に50〜60℃の高められ
た温度で反応させることにより製造しうる。 さらに、Ｒが場合により置換された前記アミノ
基である式の化合物は、β−ハロゲンレブリン
酸（ここでハロゲンはクロル、ブロムまたはヨー
ドである）ところのアミンを吸水性試薬たとえば
カルボジイミド（特にジシクロヘキシルカルボジ
イミド）の存在下で非プロトン性溶剤中におい
て、約30〜約100℃、特に60〜70℃の高められた
温度で反応させてβ−ハロゲンアミドとなすこと
によつても得られる。 次いでこのアミドとアンモニウムジチオカルバ
メートを水性−アルコール性溶液（その際混合割
合は広範囲に変えうる）中で、約０〜30℃、特に
５〜10℃において反応させて、チアゾールとな
す。 一般式および一般式の原料化合物は文献に
より既知であるか、または文献により既知の方法
で得ることができる。 一般式の原料化合物は、一般式の化合物と
式の化合物との反応に関して述べたと同じ方法
で得ることができる。 本発明により得られる一般式の化合物は、グ
ラム陽性およびグラム陰性の細菌に対して著しく
良好な抗菌作用を示す。 この新規化合物はペニシリナーゼおよびセフア
ロスポリナーゼを産生する細菌に対しても予想外
に良好な作用を示す。さらにこれらは満足すべき
毒物学的および薬理学的特性を示すので、価値あ
る化学療法剤である。 従つて本発明は、本発明による化合物を１種ま
たはそれ以上を含有する、微生物感染の治療のた
めの製剤にも関する。 本発明による生成物は他の有効物質、たとえば
ペニシリン、セフアロスポリンまたはアミノグリ
コシドの系列からのものと組合わせて用いること
もできる。 一般式の化合物は経口的、筋肉内または静脈
内に投与することができる。 一般式の化合物を１種またはそれ以上を有効
物質として含有する製剤は、一般式の化合物を
１種またはそれ以上の製剤上受容できる賦形薬な
いしは希釈剤（たとえば充填剤、乳化剤、滑沢
剤、香味改良剤、着色剤または緩衝剤）と混和
し、適切な剤型たとえば錠剤、糖衣丸、カプセ
ル、または非経口投与に適した溶液もしくは懸濁
液となす。賦形薬ないしは希釈剤としては、たと
えばトラガント、乳糖、寒天、ポリグリコール、
タルク、エタノールおよび水があげられる。非経
口投与のためには特に水中の懸濁液または溶液が
考慮される。有効物質をそのままで、賦形薬また
は希釈剤を用いずに適宜な形で、たとえばカプセ
ル状で投与することもできる。 一般式の化合物の適切な用量は体重約60Kgの
成人につき約0.4〜20ｇ／日、特に0.5〜４ｇ／日
である。１回量または一般に多数回量を投与する
ことができ、その際１回量は有効物質を約50〜
1000mg、特に100〜500mgの量含有しうる。 ベルギー特許第865632号明細書から知られる類
似のセフエム誘導体に比して、本発明化合物は予
想外の優れた抗菌性および薬動物力学的性質によ
つて卓越している。 また、本願発明化合物と類似の化合物が特開昭
54−9296号公報に開示されている。しかしなが
ら、本発明化合物は、この先行技術文献に記載さ
れている類似化合物よりも著しく優れた抗菌活性
を有する。以下に両者の化合物を用いた比較試験
の結果を示す。 （比較試験例）
によつてもしくはフエニルオキシ基によつて置換
されていてもよい１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基、フエニル基によつて置換されていて
もよい２〜３個の炭素原子を有するアルケノキシ
基、２〜３個の炭素原子を有するアルキノキシ
基、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基もしくは１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ基によつて置換されていてもよいフエニル
オキシ基、アルキル部分に１〜２個の炭素原子を
有し、フエニル部分がハロゲン、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基もしくは１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ基によつて置換されてい
てもよいフエニルアルコキシ基、アミノ基、１〜
４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、フエ
ニル部分がハロゲン、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基もしくは１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシ基によつて置換されていてもよいフ
エニルアミノ基を意味し； R′は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を意味し； Ａは水素原子、生理学的に受容できる陽イオン
又は生理学的に受容できるエステル残基を意味
し； そしてR′O−基はシン位にある〕 のセフエム誘導体である。 具体的には、本発明は各置換基が下記の意味を
有する一般式の化合物に関する。 Ｒが１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基
である場合は、１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ基またはフエニルオキシ基によつて１か所
またはそれ以上置換されていてもよい。 Ｒが２〜３個の炭素原子を有するアルケノキシ
基の場合にはフエニル基により置換されていても
よく、他方フエニル基は場合によりさらに水酸
基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲ
ン原子（特に塩素原子および臭素原子）、カルボ
キシ基、アルキル部分に１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシカルボニル基、またはアミノカル
ボニル基により１か所またはそれ以上置換されて
いてもよい。 Ｒは２〜３個の炭素原子を有するアルキノキシ
基であつてもよい。 Ｒがフエニルオキシ基の場合はハロゲン原子
（特に塩素原子および臭素原子）、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基、または１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ基により１か所またはそ
れ以上置換されていてもよい。 Ｒがアルキル部分に１〜２個の炭素原子を有す
るフエニルアルコキシ基の場合は、フエニル部分
は場合によりさらにハロゲン原子（特に塩素原子
および臭素原子）、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基、または１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシ基により１か所またはそれ以上置換さ
れていてもよい。 更にＲはアミノ基もしくはアルキル部分に１〜
４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基であつ
てもよい。 Ｒがフエニルアミノ基の場合はフエニル部分は
場合によりさらにハロゲン原子（特に塩素原子ま
たは臭素原子）、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基、または１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基により１か所またはそれ以上置換され
ていてもよい。 R′は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
である。 本発明において置換基Ｒ，R′およびＡに関し
て特に重要な若干の基を以下に示す。 Ｒが１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基
によりもしくはフエニルオキシ基により置換され
ていてもよい１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ基である場合、特にメトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソ−プロポキシ基、ブトキ
シ基、イソ−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、メ
トキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、フエノ
キシエトキシ基があげられ、その際特にメトキシ
基、エトキシ基、イソ−プロポキシ基、イソ−ブ
トキシ基、tert−ブトキシ基、メトキシエトキシ
基およびフエノキシエトキシ基が優れている。 Ｒがフエニル基により置換されていてもよい２
〜３個の炭素原子を有するアルケノキシ基である
場合、特に優れたものとしてアリルオキシ基およ
びシンナミルオキシ基があげられる。 Ｒが２〜３個の炭素原子を有するアルキノキシ
基を意味する場合、プロパルギルオキシ基が特に
優れている。 Ｒがハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基もしくは１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基によつて置換されていてもよいフエニ
ルオキシ基である場合、特にフエノキシ基、４−
トリルオキシ基、２−クロルフエノキシ基、４−
クロルフエノキシ基、３，４−ジクロルフエノキ
シ基、４−メトキシフエノキシ基、３，４−ジメ
トキシフエノキシ基があげられ、その際特にフエ
ノキシ基、４−クロルフエノキシ基、３，４−ジ
クロルフエノキシ基、４−メトキシフエノキシ基
および３，４−ジメトキシフエノキシ基が優れて
いる。 アルキル部分に１〜２個の炭素原子を有し、フ
エニル部分がハロゲン、１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基もしくは１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシ基によつて置換されていてもよい
フエニルアルコキシ基を意味するＲはたとえばベ
ンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、
４−クロルベンジルオキシ基、４−メトキシベン
ジルオキシ基、３，４−ジメトキシベンジルオキ
シ基およびフエネトキシ基であり、ベンジルオキ
シ基、４−クロルベンジルオキシ基、３，４−ジ
クロルベンジルオキシ基、４−メトキシベンジル
オキシ基および３，４−ジメトキシベンジルオキ
シ基が優れている。 １〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基
を意味するＲは、たとえばメチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、プロピルアミノ基またはブチルアミ
ノ基であり、メチルアミノ基およびエチルアミノ
基が優れている。 フエニル部分がハロゲン、１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基もしくは１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシ基によつて置換されていても
よいフエニルアミノ基を意味するＲは、たとえば
アニリノ基、４−トリルアミノ基、４−クロルフ
エニルアミノ基、４−メトキシフエニルアミノ基
および２−メトキシフエニルアミノ基であり、ア
ニリノ基、４−クロルフエニルアミノ基および４
−メトキシフエニルアミノ基が優れている。 R′としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−
ブチル基、特にメチル基が優れている。 Ａが保護基の性質をもつ残基である場合、たと
えばtert−ブチル基およびトリメチルシリル基、
ならびにベンジル基、ベンゾヒドリル基、トリク
ロルエチル−４−メトキシベンジル基または４−
ニトロベンジル基が優れたものとしてあげられ
る。 Ａが生理学的に受容できるエステル残基である
場合、たとえばアシル基にもアルキル基にも１〜
６個、特に１〜４個の炭素原子を有する１−アシ
ルオキシアルキル基、たとえばアセトキシメチル
基、１−アセトキシエチル基、１−アセトキシプ
ロピル基、１−アセトキシイソプロピル基、１−
アセトキシヘキシル基、プロピオニルオキシメチ
ル基、１−プロピオニルオキシエチル基、１−プ
ロピオニルオキシプロピル基、１−プロピオニル
オキシヘキシル基、１−ピバロイルオキシメチル
基、１−ピバロイルオキシエチル基、特にアセト
キシメチル基、１−アセトキシエチル基、１−プ
ロピオニルオキシエチル基およびピバロイルオキ
シメチル基が考慮される。 Ａが生理学的に受容できる陽イオンである場
合、たとえばアルカリイオン（特にナトリウムイ
オンおよびカリウムイオン）、アルカリ土類イオ
ン（特にカルシウムイオンおよびマグネシウムイ
オン）ならびにアンモニウムイオンがあげられ
る。特にナトリウムイオンおよび場合により置換
されたアルキル化アンモニウムイオンが優れてお
り、その際アルキル基は１〜４個の炭素原子を含
有することができ、たとえば特にトリエチルアン
モニウム、ジエチルアンモニウム、ジメチルアン
モニウムまたはモルホリニウムである。 さらに本発明の対象は、一般式 （式中Ｒは前記の意味を有し、A′は陽イオン、
保護基、または生理学的に受容できるエステル基
である）のラクタムを一般式 （式中R1は水素原子またはペプチド化学的に
知られたアミノ保護基であり、R′は前記の意味
を有する。）のカルボン酸もしくはその反応性誘
導体と反応させて一般式 （式中R1，R′，ＲおよびA′は前記の意味を有
する）の化合物となし、得られた化合物において
場合により α 保護基を意味する残基R1および／または
A′を脱離し、そして β 得られた塩を直接にまたは遊離カルボン酸を
経て生理学的に受容できるエステルに変えるこ
とよりなる、一般式のセフエム化合物の製
法、および 一般式 （式中R1およびR′は前記の意味を有し、A″は
水素原子または陽イオンであり、Ｂは一般式の
化合物の求核性残基により置換されうる基を示
す）のセフエム化合物を一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）の化合物を反
応させ、得られた化合物において場合により α 保護基を意味する残基R1を脱離し、そして β 得られた塩を直接にまたは遊離カルボン酸を
経て生理学的に受容できるエステルに変えるこ
とよりなる、一般式のセフエム化合物の製法
である。 前記の各式において残基は下記のものである。 R1は水素原子、またはペプチド化学の分野で
公知のアミノ保護基、たとえば場合により置換さ
れた１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、た
とえば特にtert−ブチル基、tert−アミル基、ベ
ンジル基、４−メトキシベンジル基、ベンゾヒド
リル基、トリチル基およびフエニルエチル基、場
合により置換された１〜４個の炭素原子を有する
アシル基、たとえば特にホルミル基、クロルアセ
チル基、ブロムアセチル基、トリクロルアセチル
基およびトリフルオルアセチル基、あるいは場合
により置換された１〜４個の炭素原子をアルキル
部分に有するアルコキシカルボニル基、たとえば
トリクロルエトキシカルボニル基またはベンジル
オキシカルボニル基である。 A′は陽イオン、保護基または生理学的に受容
できるエステル基、たとえばすでにＡの項で記載
したものである。 A″は水素原子または陽イオン、たとえばすで
にＡの項で述べたものである。 Ｂは一般式の化合物の求核性残基により交換
されうる基、特に１〜４個の炭素原子を有するア
シルオキシ基（殊にアセトキシ基）、ハロゲン原
子（特に塩素原子または臭素原子）、アジド基、
カルバモイルオキシ基または２−メルカプト−ピ
リジン−Ｎ−オキシド残基である。 一般式のカルボン酸の反応性誘導体としては
特に以下のものが適している。すなわちハロゲン
化物（特に塩化物および臭化物）、さらに無水物
および混合無水物、アジドおよび活性化エステ
ル、特にｐ−ニトロフエノール、２，４−ジニト
ロフエノール、メチレンシアンヒドリン、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドおよびＮ−ヒドロキシフ
タルイミドとのものであり、殊に１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールおよび６−クロル−１−Ｈ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールとのものが優れて
いる。混合無水物としては特に低級アルカン酸と
のもの、たとえば酢酸とのものが適しており、特
に置換された酢酸たとえばトリクロル酢酸、ピバ
リン酸またはシアン酢酸とのものが優れている。
特にカルボン酸半エステルとの混合無水物、たと
えば一般式（式中R1が水素原子を意味しない）
のカルボン酸とクロル蟻酸−ベンジルエステル、
−ｐ−ニトロベンジルエステル、−イソブチルエ
ステル、−エチルエステルまたは−アリルエステ
ルとの反応により得られるものも優れている。 活性化は、たとえばホスゲン、塩化チオニル、
臭化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リンまた
はオキシ塩化リンとＮ−ジアルキル置換カルボン
酸アミドたとえばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンとの
反応生成物と、一般式のカルボン酸との反応に
よつて行なうこともできる。ジメチルホルムアミ
ドと上記ハロゲン化物との反応生成物は、文献中
でフイルマイヤー（Vilsmeier）試薬とも称され
ている。 活性化された誘導体は単離された物質として反
応させるか、または現場で反応させることができ
る。一般に式のセフエム誘導体と式のカルボ
ン酸またはその活性化された誘導体との反応は、
不活性溶剤の存在下で行なわれる。殊に塩素化炭
化水素特に塩化メチレンおよびクロロホルム；エ
ーテルたとえばジエチルエーテルまたはジイソプ
ロピルエーテル、特にテトラヒドロフランおよび
ジオキサン；ケトン特にアセトンおよびブタノ
ン；アミド特にジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドンまたは水
が適している。これらの溶剤の混合物を用いるこ
とも有利であることが示された。これは一般式
のセフエム化合物と一般式のカルボン酸の現場
で得られた活性化誘導体とを反応させる場合にし
ばしばそうである。 一般式のセフエム化合物と一般式のカルボ
ン酸またはその活性化された誘導体との反応は、
約−50〜約＋80℃、特に−20〜＋50℃、特に好ま
しくは−20℃から室温の範囲で行なうことができ
る。 反応時間は反応関与体、温度および溶剤もしく
は溶剤混合物に依存し、普通は約1/4〜約72時間
である。 詳細には、一般式の遊離カルボン酸と、
A′が保護基としての容易に離脱しうるエステル
残基（特にtert−ブチル基またはトリメチルシリ
ル基）を意味する一般式のセフエム化合物とを
直接に反応させることができ、その際水と結合す
る物質をほぼ当モル量、特にわずかに過剰に添加
することが有利となる可能性がある。このような
物質としては、たとえばカルボジイミド特にジシ
クロヘキシルカルボジイミドが考慮される。これ
らの反応は不活性溶剤、特に塩化メチレン、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンまたはそれらの混合物中で行なわれる。 一般式のカルボン酸の活性化された誘導体と
一般式のセフエム化合物との反応は、特にPH７
以上、殊に約７〜約９のPH値のアルカリ性環境中
で行なわれる。このためには反応混合物に塩基、
特に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、ピリジン、またはトリアルキ
ルアミンおよびトリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、エチルジイソプロピルアミンまたはカ
リウム−tert−ブチラートを添加する。 反応は特に、一般式のカルボン酸の１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールエステルまたは６−ク
ロルヒドロキシベンゾトリアゾールエステルを酸
結合剤の添加なしに溶剤中で直接に一般式のセ
フエム化合物と反応させることにより行なうこと
もできる。溶剤としては特に開鎖状および環状の
３級アミドが有用であることが示され、特にジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよび
Ｎ−メチルピロリドンが優れている。 R1の脱離はβ−ラクタムおよびペプチドの化
学において一般に行なわれている緩和な方法、た
とえば酸（特に蟻酸またはトリフルオル酢酸）中
での加水分解、または貴金属触媒の存在下での水
素添加分解により行なうことができる。また保護
基によつては特定の脱離試薬を添加することもで
きる。たとえばα−ハロゲンアシル基を除くため
には場合により置換されたチオ尿素を添加する。 基A′が保護基の機能を有する場合、これらの
脱離もβ−ラクタムおよびペプチド化学の分野に
おいて普通に行なわれている緩和な加水分解法ま
たは水素添加分解法により行なうことができる。
その際特に無機または有機の酸、殊にトリフルオ
ル酢酸または希薄な蟻酸中での加水分解があげら
れる。 一般式の化合物と一般式の化合物の反応は
特に、一般式の化合物を１当量と一般式の化
合物を少なくとも１当量とを溶剤中で反応させる
ことにより行なわれる。約10倍量までの過剰の一
般式の化合物は収率に対して有利な作用を及ぼ
す。この過剰は１〜200％であることが優れてい
る。反応を妨げない溶剤の例は水、アセトン、ブ
タノン、クロロホルム、ニトロベンゾール、塩化
メチレン、塩化エチレン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、β−メチルピロリド
ン、メタノール、エタノール、酢酸エチルエステ
ル、酢酸ブチルエステル、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよ
びアセトニトリル、特に水である。 溶剤のうち親水性溶剤、特にアセトン、メタノ
ール、エタノール、ジメチルホルムアミドおよび
アセトニトリルを水との混合物として用いること
もできる。反応は約５〜約８のPH範囲、特に中性
のPHにおいて行なわれる。 反応に際しては、一般式の化合物のナトリウ
ム塩またはカリウム塩を装入することもできる。 反応温度は広範囲に変えることができる。通
常、反応は約50〜約80℃、特に約65℃において行
なわれる。 Ｒがアルコキシ基、アルケノキシ基、アルキノ
キシ基、フエニルオキシ基、またはフエニルアル
コキシ基（これらは前記様式で置換されていても
よい）を意味する前記式の化合物は、２−メル
カプト−４−メチル−１，３−チアゾール酢酸と
アルコールROH（ここでＲは前記の意味を有す
る）とを溶剤を用いてまたは用いずに、触媒たと
えば塩酸の存在下に、文献により既知の方法で反
応させることにより製造される。上記チアゾール
酢酸と上記アルコールとをカルボジイミドの添加
のもとに不活性溶剤中で、文献により既知の方法
で反応させることもできる。 一般式の化合物を閉環により形成することも
できる。その場合はまずβ−ハロゲンレブリン酸
をアルコールROH（ここでＲは前記の意味を有す
る）により文献既知の方法でエステル化すること
によりβ−ハロゲンレブリン酸エステルを製造す
る。このβ−ハロゲンレブリン酸エステルを水性
−アルコール性溶液（その際混合割合は広範に変
えうる）中で０〜30℃、特に５〜10℃でアンモニ
ウムジチオカルバメートと反応させてチアゾール
となすことができる。 Ｒが場合により置換された前記アミノ基である
前記式の化合物は、たとえばＲが１〜４個の炭
素原子を有するアルキル−Ｏ−基（特にメトキシ
基およびエトキシ基である）式の化合物と前記
様式で置換されていてもよいアミンとを不活性溶
剤中で約40〜約100℃、特に50〜60℃の高められ
た温度で反応させることにより製造しうる。 さらに、Ｒが場合により置換された前記アミノ
基である式の化合物は、β−ハロゲンレブリン
酸（ここでハロゲンはクロル、ブロムまたはヨー
ドである）ところのアミンを吸水性試薬たとえば
カルボジイミド（特にジシクロヘキシルカルボジ
イミド）の存在下で非プロトン性溶剤中におい
て、約30〜約100℃、特に60〜70℃の高められた
温度で反応させてβ−ハロゲンアミドとなすこと
によつても得られる。 次いでこのアミドとアンモニウムジチオカルバ
メートを水性−アルコール性溶液（その際混合割
合は広範囲に変えうる）中で、約０〜30℃、特に
５〜10℃において反応させて、チアゾールとな
す。 一般式および一般式の原料化合物は文献に
より既知であるか、または文献により既知の方法
で得ることができる。 一般式の原料化合物は、一般式の化合物と
式の化合物との反応に関して述べたと同じ方法
で得ることができる。 本発明により得られる一般式の化合物は、グ
ラム陽性およびグラム陰性の細菌に対して著しく
良好な抗菌作用を示す。 この新規化合物はペニシリナーゼおよびセフア
ロスポリナーゼを産生する細菌に対しても予想外
に良好な作用を示す。さらにこれらは満足すべき
毒物学的および薬理学的特性を示すので、価値あ
る化学療法剤である。 従つて本発明は、本発明による化合物を１種ま
たはそれ以上を含有する、微生物感染の治療のた
めの製剤にも関する。 本発明による生成物は他の有効物質、たとえば
ペニシリン、セフアロスポリンまたはアミノグリ
コシドの系列からのものと組合わせて用いること
もできる。 一般式の化合物は経口的、筋肉内または静脈
内に投与することができる。 一般式の化合物を１種またはそれ以上を有効
物質として含有する製剤は、一般式の化合物を
１種またはそれ以上の製剤上受容できる賦形薬な
いしは希釈剤（たとえば充填剤、乳化剤、滑沢
剤、香味改良剤、着色剤または緩衝剤）と混和
し、適切な剤型たとえば錠剤、糖衣丸、カプセ
ル、または非経口投与に適した溶液もしくは懸濁
液となす。賦形薬ないしは希釈剤としては、たと
えばトラガント、乳糖、寒天、ポリグリコール、
タルク、エタノールおよび水があげられる。非経
口投与のためには特に水中の懸濁液または溶液が
考慮される。有効物質をそのままで、賦形薬また
は希釈剤を用いずに適宜な形で、たとえばカプセ
ル状で投与することもできる。 一般式の化合物の適切な用量は体重約60Kgの
成人につき約0.4〜20ｇ／日、特に0.5〜４ｇ／日
である。１回量または一般に多数回量を投与する
ことができ、その際１回量は有効物質を約50〜
1000mg、特に100〜500mgの量含有しうる。 ベルギー特許第865632号明細書から知られる類
似のセフエム誘導体に比して、本発明化合物は予
想外の優れた抗菌性および薬動物力学的性質によ
つて卓越している。 また、本願発明化合物と類似の化合物が特開昭
54−9296号公報に開示されている。しかしなが
ら、本発明化合物は、この先行技術文献に記載さ
れている類似化合物よりも著しく優れた抗菌活性
を有する。以下に両者の化合物を用いた比較試験
の結果を示す。 （比較試験例）
【表】
試験方法及び結果
上記各化合物の最小阻止濃度は、標準的試験法
であるロリアン（Lorian）の「寒天希釈試験
（Agar Dilution Test）」により測定した（なお、
この測定法については、バルチモア及びロンドン
にあるウイリアムズ・アンド・ウイルキンス社
（Williams＆Wilkins）から1980年に発行された
「Antibiotics in Laboratory Medicine」を参
照）。 具体的には次のようにして行なつた。 15mlのミユラー・ヒントン・寒天（Mu¨ller
Hinto Agar：Difco社製）を含み、試験化合物
の濃度を２倍に薄めた複数の試料をペトリ皿に用
意した。ミユラー・ヒントン・寒天のみを含むペ
トリ皿を用意し、細菌の生育に対する対照として
用いた。試験に用いる細菌を18時間培養した培地
を100倍に薄めた液の0.6μをマルチポイント接
種器（multipoint inoculator：Denley社製）に
よつて各ペトリ皿に接種した。 37℃で16〜18時間インキユベーシヨン後、各ペ
トリ皿における細菌の生育度合を巨視的に調べ
た。細菌の生育を完全に抑制する最も低い化合物
濃度をMIC（最小阻止濃度）とした。 次の表に示されている数値は各化合物のMIC
（mcg／ｍ）を表わす。
であるロリアン（Lorian）の「寒天希釈試験
（Agar Dilution Test）」により測定した（なお、
この測定法については、バルチモア及びロンドン
にあるウイリアムズ・アンド・ウイルキンス社
（Williams＆Wilkins）から1980年に発行された
「Antibiotics in Laboratory Medicine」を参
照）。 具体的には次のようにして行なつた。 15mlのミユラー・ヒントン・寒天（Mu¨ller
Hinto Agar：Difco社製）を含み、試験化合物
の濃度を２倍に薄めた複数の試料をペトリ皿に用
意した。ミユラー・ヒントン・寒天のみを含むペ
トリ皿を用意し、細菌の生育に対する対照として
用いた。試験に用いる細菌を18時間培養した培地
を100倍に薄めた液の0.6μをマルチポイント接
種器（multipoint inoculator：Denley社製）に
よつて各ペトリ皿に接種した。 37℃で16〜18時間インキユベーシヨン後、各ペ
トリ皿における細菌の生育度合を巨視的に調べ
た。細菌の生育を完全に抑制する最も低い化合物
濃度をMIC（最小阻止濃度）とした。 次の表に示されている数値は各化合物のMIC
（mcg／ｍ）を表わす。
【表】
上記の数値は、本願発明化合物が抗菌力におい
て特開昭54−9296号公報に記載されている化合物
よりも有意に優れていることを示している。すな
わち、本願明細書に記載されている実施例１，
４，６，12及び14の化合物は、特開昭54−9296号
公報に記載されている本発明化合物と最も関連の
ある実施例171の化合物に比べて、種々の菌に対
して極めて優れた抗菌作用を有し、平均MICが
３倍強も優れている。したがつて、前者の化合物
はこのような細菌による感染症の治療において、
先行技術を越える決定的な効果を有している。こ
れらの効果は予期しない驚くべき効果であつた。 本発明によれば以下の実施例中にあげた化合物
のほかに次表に示す化合物も得られる。
て特開昭54−9296号公報に記載されている化合物
よりも有意に優れていることを示している。すな
わち、本願明細書に記載されている実施例１，
４，６，12及び14の化合物は、特開昭54−9296号
公報に記載されている本発明化合物と最も関連の
ある実施例171の化合物に比べて、種々の菌に対
して極めて優れた抗菌作用を有し、平均MICが
３倍強も優れている。したがつて、前者の化合物
はこのような細菌による感染症の治療において、
先行技術を越える決定的な効果を有している。こ
れらの効果は予期しない驚くべき効果であつた。 本発明によれば以下の実施例中にあげた化合物
のほかに次表に示す化合物も得られる。
【表】
具体例は本発明を説明するものであつて、限定
するものではない。 実施例 １ ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−ｐ−メトキシベン
ジル−オキシカルボニルメチル−１，３−チア
ゾール−２−イル−チオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 α−syn−メトキシイミノ−α−（２−アミノ
−チアゾール−４−イル）−酢酸760mgを乾燥ジメ
チルアセトアミド20mlに溶解し、ヒドロキシベン
ゾトリアゾール530mgおよびジシクロヘキシルカ
ルボジイミド790mgを添加した。黄色の溶液を２
時間撹拌し、生成した尿素から吸引分離した。残
存する液体にジメチルアセトアミド10ml中の７−
アミノ−３−（４−メチル−５−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルメチル−１，３−チアゾ
ール−２−イル−チオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸２ｇの溶液を添加した。 室温で一夜撹拌し、水を徐々に添加した。沈殿
を吸引過し、水洗した。 I.R.：3318，2940，1780，1730，1675cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.18s3H，CH3；
5.0s2H，2CH2；5.63G1H 7H；6.66s1H5Hsyn；7.0m4H芳香族；
9.43d.1H7NH ７−アミノ−３−（４−メチル−５−ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニルメチル−１，３−
チアゾール−２−イル−チオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸の製造 ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇに水20ml
およびアセトン10mlを添加した。水20ml中の炭酸
水素ナトリウム1.68ｇを添加したのち、２−メル
カプト−４−メチル−５−（ｐ−メトキシベンジ
ル−オキシカルボニルメチル）−１，３−チアゾ
ール3.03ｇを添加した。2N−HClを用いてPH6.5
に調整し、65℃に加熱した。６時間後に一夜放置
し、ロータベーパー（Rotavapor）中でアセトン
を蒸発させ、残渣を酢酸エステルで抽出した。PH
2.8に酸性化したのち吸引過した。 NMR（DMSO）δppm：2.33s3HCH3チアゾー
ル 実施例 ２ 実施例１と同様にして７−β−〔α−syn−メ
トキシイミノ−α−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−（４−メチル−５−
ベンジルオキシカルボニルメチル−１，３−チア
ゾール−２−イル−チオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸を製造した。 I.R.：1773，1735，1632cm-1 NMR（DMSO）δppm：5.1s2HCH2；
5.53q1H7H；6.7s1H5H；7.3s5H芳香族 実施例 ３ ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニルメチル−１，３−チアゾ
ール−２−イル−チオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−セフアロスポラン酸のナトリウム塩9.5ｇを
水150mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
３mlによりPH7.2に調整した。次いでアセトン150
mlに２−メルカプト−４−メチル−５−（ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニルメチル）−１，
３−チアゾール9.0ｇを溶解して添加した。 65℃で12時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶
液を徐々に添加することによりPHを6.0に保持し
た。冷却後、真空中でアセトン蒸発させ、残渣を
酢酸で数回抽出した。酢酸エステルを除去するた
めに水相を若干濃縮し、次いで十分に冷却しなが
ら希塩酸によりPH2.8に酸性化した。生じた沈殿
を吸引過し、乾燥した。 I.R.：3318，2940，1780，1730，1675cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.13s3HCH3；
5.0s2HCH2；5.63q1H7H；
6.66s1H5Hsyn；7.0m4H芳香族；
9.43d1H7NH 実施例 ４ 実施例３に記載した方法と同様にして、７−β
−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２−アミノ
−チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
（４−メチル−５−ベンジルオキシカルボニルメ
チル−１，３−チアゾール−２−イル−チオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸を得た。 I.R.：3315，2940，1780，1734，1675cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.13s3HCH3；
5.0s2HCH2；5.63q1H7H；
6.66s1H5Hsyn；7.0m4H芳香族；
9.43d1H7NH 実施例 ５ ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−〔４−メチル−５−（３，４−ジメト
キシフエニルオキシカルボニルメチル）−１，
３−チアゾール−２−イル−チオメチル〕−３
−セフエム−４−カルボン酸 実施例３と同様にして上記の化合物を得た。 I.R.：1775，1662，1520cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.2s3HCH3；
5.03d1H；3.7s6HOCH3；5.7q1H7H；
6.66s1H5Hsyn；6.86s2H芳香族；
9.5d1H7H 実施例 ６ ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−〔４−メチル−５−ｐ−クロルフエニ
ル−オキシカルボニルメチル−１，３−チアゾ
ール−２−イル−チオメチル〕−３−セフエム
−４−カルボン酸 実施例３と同様にして下記の化合物を得た。 I.R.：1775，1630cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.2s3Hチアゾール
CH3；3.83CH2；3.1s2HCH2；
5.7q1H7H；6.73s syn5Hチアゾール；
7.36s3H芳香族；9.56d1HNH 実施例 ７ ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−シンナミル−オキ
シカルボニル−メチル−１，３−チアゾール−
２−イル−チオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸 実施例３と同様にして上記の化合物を得た。 I.R.：1775，1726，1670cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.33s3HCH3；
3.8s2HCH2；4.73d2HCH2＝；
5.1d1H6H；5.73d1H7H；6.5d2HCH＝
CH；6.7s1H5Hチアゾール；
7.36m5H；9.53d1H7NH 実施例 ８ ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−ｐ−メトキシフエ
ニル−オキシカルボニルメチル−１，３−チア
ゾール−２−イル−チオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 実施例 ９ ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−β−フエニルエチ
ルオキシカルボニルメチル−１，３−チアゾー
ル−２−イル−チオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1770，1640cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.2s3HCH3チアゾー
ル；3.8s4HCH2；5.1d1H6H；
5.7q1H7H；6.73s1H5Hチアゾール；
7.13s5H；9.5d1HNH 実施例 10 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−α−フエニルエチ
ルオキシカルボニルメチル−１，３−チアゾー
ル−２−イル−チオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1773，1630cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.23s3HCH3チアゾー
ル；3.9s2HCH2；16.8s1H5H；7.3s5H
芳香族；9.5d1H7NH 実施例 11 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−β−フエノキシ−
エチルオキシカルボニルメチル−１，３−チア
ゾール−２−イル−チオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 NMR（DMSO）δppm：2.23s3HCH3チアゾー
ル；3.9s2HCH2；5.83q1H7H；
6.8s1H5H；7.3s5Hm；9.5d1H7NH 実施例 12 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−イソブチルオキシ
カルボニルメチル−１，３−チアゾール−２−
イル−チオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1780，1725，1672cm-1 NMR（DMSO）δppm：0.8s3H；
0.9s3HCH3；2.2s3HCH3；
3.86s2HCH2；5.06d1H6H；
5.7q1H7H；6.66s1Hチアゾール5H；
9.5d7NH 実施例 13 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−tert−ブチル−オ
キシカルボニルメチル−１，３−チアゾール−
２−イル−チオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1760，1638cm-1 NMR（DMSO）δppm：1.4s9H−（CH3）3；
2.2s3HチアゾールCH3；5.1d6H；
5.73q1H；6.7s1H5H；9.5d1HNH 実施例 14 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−アリル−オキシカ
ルボニルメチル−１，３−チアゾール−２−イ
ル−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1770，1730，1660cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.2s3HCH3チアゾー
ル；3.9s2HCH2；4.6s2HCH2；5.13 実施例 15 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−（２−プロピニル
オキシカルボニルメチル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル−チオメチル〕−３−セフエム−
４−カルボン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1778，1680cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.2s3HCH3チアゾー
ル；3.8s2HCH2；4.7d2HCH2；
5.02d1H6H；5.7q1H7H；6.66s1H5Hチ
アゾール；9.49d1H7NH 実施例 16 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−カルバモイルメチ
ル−１，３−チアゾール−２−イル−チオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1770，1670cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.2s3HCH3チアゾー
ル；3.76s2HCH2；3.03d1H6H；
5.66q1H7H；6.66s1H5H；9.49d1HNH 実施例 17 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−5N−フエニル−カル
バモイルメチル−１，３−チアゾール−２−イ
ル−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1775，1640cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.26s3HCH3；
5.03d1H6H；5.63q1H7H；6.66s1Hチア
ゾール；7.33m4H芳香族；9.5d1H7H 実施例 18 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−Ｎ−メチルカルバ
モイルメチル−１，３−チアゾール−２−イル
−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 実施例 19 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−エチル−オキシカ
ルボニルメチル−１，３−チアゾール−２−イ
ル−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1774，1723cm-1 NMR（DMSO）δppm：1.18pt3H；2.183H；
3.79s；4.22q；5.05d1H；5.70q1H；
6.70s1H；7.112H；9.48d1H 実施例 20 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−メチルオキシ−カ
ルボニルメチル−１，３−チアゾール−２−イ
ル−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1775，1730，1680cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.23s3H；3.64s3H；
3.80sCH2オキシム；3.9s2H；
4.25qCH2；5.08d6H；5.73dd1H；
6.70s1H；7.13s；9.53d 元素分析（％） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値：41.0 3.9 13.6 20.8 実測値：41.0 3.9 13.5 20.0 原料化合物の製造 製造例 Ａ ２−メルカプト−４−メチル−５−メトキシカ
ルボニル−１，３−チアゾール α−（２−メルカプト−４−メチル）−１，３−
チアゾール酢酸12.0ｇをメタノール100mlに溶解
し、濃塩酸2.0mlを添加した。室温で４時間撹拌
したのち真空中で濃縮した。残渣に酢酸エステル
を添加し、炭酸水素ナトリウム溶液で数回洗浄し
た。酢酸エステル抽出液を合わせてMgSO4上で
乾燥したのち、真空中で完全に濃縮した。 I.R.：1635，1748cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.03s3H；3.26s2H；
3.6s3H 製造例 Ｂ ２−メルカプト−４−メチル−５−（ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニルメチル）−１，
３−チアゾール α−（２−メルカプト−４−メチル）−１，３−
チアゾール酢酸10.8ｇを塩化メチレン100mlおよ
びジメチルホルムアミド15mlに溶解した。ジメチ
ルアミノピリジン570mgおよびアニスアルコール
8.1ｇを氷冷下に塩化メチレン50ml中のジシクロ
ヘキシルカルボジイミド13.8ｇに滴加した。混合
物をわずかに加温し、室温で1.5時間撹拌した。
沈殿した尿素から吸引分離し、ロータリーエバポ
レータ中で十分な減圧下に蒸発濃縮し、炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄した。この酢酸エステルを
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。これをエー
テルと共に摩砕し、メタノールより再結晶させ
た。 I.R.：1748，1630，1620cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.06s3Hチアゾール
CH3；37s2H，
するものではない。 実施例 １ ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−ｐ−メトキシベン
ジル−オキシカルボニルメチル−１，３−チア
ゾール−２−イル−チオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 α−syn−メトキシイミノ−α−（２−アミノ
−チアゾール−４−イル）−酢酸760mgを乾燥ジメ
チルアセトアミド20mlに溶解し、ヒドロキシベン
ゾトリアゾール530mgおよびジシクロヘキシルカ
ルボジイミド790mgを添加した。黄色の溶液を２
時間撹拌し、生成した尿素から吸引分離した。残
存する液体にジメチルアセトアミド10ml中の７−
アミノ−３−（４−メチル−５−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルメチル−１，３−チアゾ
ール−２−イル−チオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸２ｇの溶液を添加した。 室温で一夜撹拌し、水を徐々に添加した。沈殿
を吸引過し、水洗した。 I.R.：3318，2940，1780，1730，1675cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.18s3H，CH3；
5.0s2H，2CH2；5.63G1H 7H；6.66s1H5Hsyn；7.0m4H芳香族；
9.43d.1H7NH ７−アミノ−３−（４−メチル−５−ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニルメチル−１，３−
チアゾール−２−イル−チオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸の製造 ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇに水20ml
およびアセトン10mlを添加した。水20ml中の炭酸
水素ナトリウム1.68ｇを添加したのち、２−メル
カプト−４−メチル−５−（ｐ−メトキシベンジ
ル−オキシカルボニルメチル）−１，３−チアゾ
ール3.03ｇを添加した。2N−HClを用いてPH6.5
に調整し、65℃に加熱した。６時間後に一夜放置
し、ロータベーパー（Rotavapor）中でアセトン
を蒸発させ、残渣を酢酸エステルで抽出した。PH
2.8に酸性化したのち吸引過した。 NMR（DMSO）δppm：2.33s3HCH3チアゾー
ル 実施例 ２ 実施例１と同様にして７−β−〔α−syn−メ
トキシイミノ−α−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−（４−メチル−５−
ベンジルオキシカルボニルメチル−１，３−チア
ゾール−２−イル−チオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸を製造した。 I.R.：1773，1735，1632cm-1 NMR（DMSO）δppm：5.1s2HCH2；
5.53q1H7H；6.7s1H5H；7.3s5H芳香族 実施例 ３ ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニルメチル−１，３−チアゾ
ール−２−イル−チオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−セフアロスポラン酸のナトリウム塩9.5ｇを
水150mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
３mlによりPH7.2に調整した。次いでアセトン150
mlに２−メルカプト−４−メチル−５−（ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニルメチル）−１，
３−チアゾール9.0ｇを溶解して添加した。 65℃で12時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶
液を徐々に添加することによりPHを6.0に保持し
た。冷却後、真空中でアセトン蒸発させ、残渣を
酢酸で数回抽出した。酢酸エステルを除去するた
めに水相を若干濃縮し、次いで十分に冷却しなが
ら希塩酸によりPH2.8に酸性化した。生じた沈殿
を吸引過し、乾燥した。 I.R.：3318，2940，1780，1730，1675cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.13s3HCH3；
5.0s2HCH2；5.63q1H7H；
6.66s1H5Hsyn；7.0m4H芳香族；
9.43d1H7NH 実施例 ４ 実施例３に記載した方法と同様にして、７−β
−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２−アミノ
−チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
（４−メチル−５−ベンジルオキシカルボニルメ
チル−１，３−チアゾール−２−イル−チオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸を得た。 I.R.：3315，2940，1780，1734，1675cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.13s3HCH3；
5.0s2HCH2；5.63q1H7H；
6.66s1H5Hsyn；7.0m4H芳香族；
9.43d1H7NH 実施例 ５ ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−〔４−メチル−５−（３，４−ジメト
キシフエニルオキシカルボニルメチル）−１，
３−チアゾール−２−イル−チオメチル〕−３
−セフエム−４−カルボン酸 実施例３と同様にして上記の化合物を得た。 I.R.：1775，1662，1520cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.2s3HCH3；
5.03d1H；3.7s6HOCH3；5.7q1H7H；
6.66s1H5Hsyn；6.86s2H芳香族；
9.5d1H7H 実施例 ６ ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−〔４−メチル−５−ｐ−クロルフエニ
ル−オキシカルボニルメチル−１，３−チアゾ
ール−２−イル−チオメチル〕−３−セフエム
−４−カルボン酸 実施例３と同様にして下記の化合物を得た。 I.R.：1775，1630cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.2s3Hチアゾール
CH3；3.83CH2；3.1s2HCH2；
5.7q1H7H；6.73s syn5Hチアゾール；
7.36s3H芳香族；9.56d1HNH 実施例 ７ ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−シンナミル−オキ
シカルボニル−メチル−１，３−チアゾール−
２−イル−チオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸 実施例３と同様にして上記の化合物を得た。 I.R.：1775，1726，1670cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.33s3HCH3；
3.8s2HCH2；4.73d2HCH2＝；
5.1d1H6H；5.73d1H7H；6.5d2HCH＝
CH；6.7s1H5Hチアゾール；
7.36m5H；9.53d1H7NH 実施例 ８ ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−ｐ−メトキシフエ
ニル−オキシカルボニルメチル−１，３−チア
ゾール−２−イル−チオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 実施例 ９ ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−β−フエニルエチ
ルオキシカルボニルメチル−１，３−チアゾー
ル−２−イル−チオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1770，1640cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.2s3HCH3チアゾー
ル；3.8s4HCH2；5.1d1H6H；
5.7q1H7H；6.73s1H5Hチアゾール；
7.13s5H；9.5d1HNH 実施例 10 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−α−フエニルエチ
ルオキシカルボニルメチル−１，３−チアゾー
ル−２−イル−チオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1773，1630cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.23s3HCH3チアゾー
ル；3.9s2HCH2；16.8s1H5H；7.3s5H
芳香族；9.5d1H7NH 実施例 11 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−β−フエノキシ−
エチルオキシカルボニルメチル−１，３−チア
ゾール−２−イル−チオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 NMR（DMSO）δppm：2.23s3HCH3チアゾー
ル；3.9s2HCH2；5.83q1H7H；
6.8s1H5H；7.3s5Hm；9.5d1H7NH 実施例 12 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−イソブチルオキシ
カルボニルメチル−１，３−チアゾール−２−
イル−チオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1780，1725，1672cm-1 NMR（DMSO）δppm：0.8s3H；
0.9s3HCH3；2.2s3HCH3；
3.86s2HCH2；5.06d1H6H；
5.7q1H7H；6.66s1Hチアゾール5H；
9.5d7NH 実施例 13 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−tert−ブチル−オ
キシカルボニルメチル−１，３−チアゾール−
２−イル−チオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1760，1638cm-1 NMR（DMSO）δppm：1.4s9H−（CH3）3；
2.2s3HチアゾールCH3；5.1d6H；
5.73q1H；6.7s1H5H；9.5d1HNH 実施例 14 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−アリル−オキシカ
ルボニルメチル−１，３−チアゾール−２−イ
ル−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1770，1730，1660cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.2s3HCH3チアゾー
ル；3.9s2HCH2；4.6s2HCH2；5.13 実施例 15 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−（２−プロピニル
オキシカルボニルメチル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル−チオメチル〕−３−セフエム−
４−カルボン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1778，1680cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.2s3HCH3チアゾー
ル；3.8s2HCH2；4.7d2HCH2；
5.02d1H6H；5.7q1H7H；6.66s1H5Hチ
アゾール；9.49d1H7NH 実施例 16 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−カルバモイルメチ
ル−１，３−チアゾール−２−イル−チオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1770，1670cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.2s3HCH3チアゾー
ル；3.76s2HCH2；3.03d1H6H；
5.66q1H7H；6.66s1H5H；9.49d1HNH 実施例 17 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−5N−フエニル−カル
バモイルメチル−１，３−チアゾール−２−イ
ル−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1775，1640cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.26s3HCH3；
5.03d1H6H；5.63q1H7H；6.66s1Hチア
ゾール；7.33m4H芳香族；9.5d1H7H 実施例 18 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−Ｎ−メチルカルバ
モイルメチル−１，３−チアゾール−２−イル
−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボン
酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 実施例 19 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−エチル−オキシカ
ルボニルメチル−１，３−チアゾール−２−イ
ル−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1774，1723cm-1 NMR（DMSO）δppm：1.18pt3H；2.183H；
3.79s；4.22q；5.05d1H；5.70q1H；
6.70s1H；7.112H；9.48d1H 実施例 20 ７−β−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２
−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（４−メチル−５−メチルオキシ−カ
ルボニルメチル−１，３−チアゾール−２−イ
ル−チオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸 実施例３と同様にして上記化合物を得た。 I.R.：1775，1730，1680cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.23s3H；3.64s3H；
3.80sCH2オキシム；3.9s2H；
4.25qCH2；5.08d6H；5.73dd1H；
6.70s1H；7.13s；9.53d 元素分析（％） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値：41.0 3.9 13.6 20.8 実測値：41.0 3.9 13.5 20.0 原料化合物の製造 製造例 Ａ ２−メルカプト−４−メチル−５−メトキシカ
ルボニル−１，３−チアゾール α−（２−メルカプト−４−メチル）−１，３−
チアゾール酢酸12.0ｇをメタノール100mlに溶解
し、濃塩酸2.0mlを添加した。室温で４時間撹拌
したのち真空中で濃縮した。残渣に酢酸エステル
を添加し、炭酸水素ナトリウム溶液で数回洗浄し
た。酢酸エステル抽出液を合わせてMgSO4上で
乾燥したのち、真空中で完全に濃縮した。 I.R.：1635，1748cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.03s3H；3.26s2H；
3.6s3H 製造例 Ｂ ２−メルカプト−４−メチル−５−（ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニルメチル）−１，
３−チアゾール α−（２−メルカプト−４−メチル）−１，３−
チアゾール酢酸10.8ｇを塩化メチレン100mlおよ
びジメチルホルムアミド15mlに溶解した。ジメチ
ルアミノピリジン570mgおよびアニスアルコール
8.1ｇを氷冷下に塩化メチレン50ml中のジシクロ
ヘキシルカルボジイミド13.8ｇに滴加した。混合
物をわずかに加温し、室温で1.5時間撹拌した。
沈殿した尿素から吸引分離し、ロータリーエバポ
レータ中で十分な減圧下に蒸発濃縮し、炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄した。この酢酸エステルを
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。これをエー
テルと共に摩砕し、メタノールより再結晶させ
た。 I.R.：1748，1630，1620cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.06s3Hチアゾール
CH3；37s2H，
【式】
3.76s3HOCH3；5.03s2HCH2−Ｏ；6.75
−7.33m4H芳香族Ｈ 元素分析（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：54.4 4.9 4.8 実測値：54.0 5.1 4.9 製造例Ｂと同様にして下記の化合物を製造し
た。 Ｃ ２−メルカプト−４−メチル−５−（ベン
ジル−オキシカルボニル−メチル）−１，３−チ
アゾール NMR（DMSO）δppm：2.05s3Hチアゾール
CH3；
−7.33m4H芳香族Ｈ 元素分析（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：54.4 4.9 4.8 実測値：54.0 5.1 4.9 製造例Ｂと同様にして下記の化合物を製造し
た。 Ｃ ２−メルカプト−４−メチル−５−（ベン
ジル−オキシカルボニル−メチル）−１，３−チ
アゾール NMR（DMSO）δppm：2.05s3Hチアゾール
CH3；
【式】
【式】7.2s5H
芳香族
Ｄ ２−メルカプト−４−メチル−５−（３，４
−ジメトキシベンジルオキシカルボニルメチ
ル）−１，３−チアゾール I.R.：1730，1637，1603cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.03s3HCH3；
3.23s2HCH2；3.7s6HOCH3；
5.0s2HCH2−Ｏ；6.86m3H芳香族 Ｅ ２−メルカプト−４−メチル−５−（ｐ−ク
ロルベンジルオキシカルボニル−メチル）−１，
３−チアゾール I.R.：1730，1630cm-1 Ｆ ２−メルカプト−４−メチル−５−（シンナ
ミルオキシカルボニルメチル）−１，３−チア
ゾール I.R.：1726，1625cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.06s3HCH3；
3.7s2HCH2；4.7d2H＝CH2；
6.43q1HCH＝；7.33m5H Ｇ ２−メルカプト−４−メチル−５−（ｐ−メ
トキシフエニル−オキシカルボニル）−１，３
−チアゾール NMR（DMSO）δppm：6.9m4H芳香族 Ｈ ２−メルカプト−４−メチル−５−（α−フ
エニル−エチルオキシカルボニルメチル）−１，
３−チアゾール NMR（DMSO）δppm：2.03s3Hチアゾール；
1.4s3HCH3；3.7s2HCH2；
−ジメトキシベンジルオキシカルボニルメチ
ル）−１，３−チアゾール I.R.：1730，1637，1603cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.03s3HCH3；
3.23s2HCH2；3.7s6HOCH3；
5.0s2HCH2−Ｏ；6.86m3H芳香族 Ｅ ２−メルカプト−４−メチル−５−（ｐ−ク
ロルベンジルオキシカルボニル−メチル）−１，
３−チアゾール I.R.：1730，1630cm-1 Ｆ ２−メルカプト−４−メチル−５−（シンナ
ミルオキシカルボニルメチル）−１，３−チア
ゾール I.R.：1726，1625cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.06s3HCH3；
3.7s2HCH2；4.7d2H＝CH2；
6.43q1HCH＝；7.33m5H Ｇ ２−メルカプト−４−メチル−５−（ｐ−メ
トキシフエニル−オキシカルボニル）−１，３
−チアゾール NMR（DMSO）δppm：6.9m4H芳香族 Ｈ ２−メルカプト−４−メチル−５−（α−フ
エニル−エチルオキシカルボニルメチル）−１，
３−チアゾール NMR（DMSO）δppm：2.03s3Hチアゾール；
1.4s3HCH3；3.7s2HCH2；
【式】7.3m芳香族Ｈ
Ｉ ２−メルカプト−４−メチル−５−（β−フ
エニル−エチルオキシカルボニルメチル）−１，
３−チアゾール NMR（DMSO）δppm：2.0s3Hチアゾール；
3.62HCH2；4.26tCH2；7.16m5H芳香族 Ｊ ２−メルカプト−４−メチル−５−（α−フ
エノキシ−エチルオキシカルボニルメチル）−
１，３−チアゾール Ｋ ２−メルカプト−４−メチル−５−（イソブ
チルオキシカルボニルメチル）−１，３−チア
ゾール 2.06s3HチアゾールCH3；
2.76d2HCH2；3.8d2HCH2 Ｌ ２−メルカプト−４−メチル−５−（tert−
ブチルオキシカルボニルメチル）−１，３−チ
アゾール NMR（DMSO）δppm：1.4s9HCH3；
2.13HCH3；3.932HCH2 Ｍ ２−メルカプト−４−メチル−５−（アルリ
ル−オキシカルボニルメチル）−１，３−チア
ゾール NMR（DMSO）δppm：2.03s3Hチアゾール
CH3；3.63s2HCH2；4.53d2HCH2；
5.23mCHCH2＝；5.87m1HCH＝ Ｎ ２−メルカプト−４−メチル−５−（２−プ
ロピニル−オキシカルボニルメチル）−１，３
−チアゾール NMR（DMSO）δppm：2.03s3HCH3チアゾー
ル；2.561Hq；3.7s2HCH2；4.7d2H Ｏ ２−メルカプト−４−メチル−５−（β−メ
トキシ−エチル−オキシカルボニルメチル）−
１，３−チアゾール I.R.：3593，2940，2720，7140，1650，1630，
1470，1450cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.1s3HCH3；
3.25s3HOCH33.4−3.4s2H；4.3；7.95 Ｐ２−メルカプト−４−メチル−５−（カルバモ
イルメチル）−１，３−チアゾール α−（２−メルカプト−４−メチル）−１，３−
チアゾール酢酸メチルエステル20.0ｇにオートク
レーブ中で水40mlを添加し、冷却下に液体アンモ
ニア100mlを添加した。オートクレーブ中で室温
において22時間窒素下に振とうした。アンモニア
を窒素と共に留去したのち、黄色物質が残留し
た。これに水を添加し、希塩酸でPH１に調整し
た。沈殿を吸引過し、水洗し、乾燥させた。 I.R.：1650−80，1595cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.03s3H；3.3s2H 元素分析：C6H8N2S2O（％） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値：38.4 4.2 15.0 34.1 実測値：37.7 4.1 14.5 35.0 Ｑ ２−メルカプト−４−メチル−５−（Ｎ−メ
チルカルバモイルメチル）−１，３−チアゾー
ル NMR（DMSO）δppm：3.36s3HNHCH3；
7.86ber.sNH；2.06s3H；2.72s2H Ｒ ２−メルカプト−４−メチル−５−（Ｎ−フ
エニルカルバモイルメチル）−１，３−チアゾ
ール β−ブロムレブリン酸アニリド18.0ｇをメタノ
ール50.0mlに溶解し、新たに製造したアンモニウ
ムジチオカルバメート8.0ｇ（水10mlに溶解）を
０℃で滴加した。温度が０℃から10℃に上昇し
た。次いで室温で１日撹拌し、臭化アンモニウム
から吸引分離し、液をロータベーパー中で濃縮
した。残渣をエタノール−水混合物から再結晶さ
せた。 I.R.：3270，3024，2862，1656，1600，1528cm
-1 NMR（DMSO）δppm：2.2s3HCH3チアゾー
ル；3.62sCH22H；7.4m5H芳香族 β−ブロムレブリン酸アニリドの製造 アニリン5.0ｇ、β−ブロムレブリン酸9.5ｇお
よびジシクロヘキシルカルボジイミド10.0ｇをさ
しあたり25mlのテトラヒドロフランに溶解した。
カルボジイミドの溶液をアニリンおよびβ−ブロ
ムレブリン酸の溶液に０℃に冷却した状態で滴加
した。直ちに沈殿が生じた。ジシクロヘキシル尿
素を24時間後に吸引過し、溶剤をロータベーパ
ー中で濃縮した。残存する油を酢酸エステルに溶
解し、炭酸水素ナトリウム溶液および希塩酸で洗
浄した。乾燥させ、溶剤を除去したのちに、淡褐
色の油が残留した。 I.R.：3230lv，2935，2845，1710lv，1600cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.33d3HCH3；
3.0q2HCH2；4.86q1HCH；7.3m5H芳香
族
エニル−エチルオキシカルボニルメチル）−１，
３−チアゾール NMR（DMSO）δppm：2.0s3Hチアゾール；
3.62HCH2；4.26tCH2；7.16m5H芳香族 Ｊ ２−メルカプト−４−メチル−５−（α−フ
エノキシ−エチルオキシカルボニルメチル）−
１，３−チアゾール Ｋ ２−メルカプト−４−メチル−５−（イソブ
チルオキシカルボニルメチル）−１，３−チア
ゾール 2.06s3HチアゾールCH3；
2.76d2HCH2；3.8d2HCH2 Ｌ ２−メルカプト−４−メチル−５−（tert−
ブチルオキシカルボニルメチル）−１，３−チ
アゾール NMR（DMSO）δppm：1.4s9HCH3；
2.13HCH3；3.932HCH2 Ｍ ２−メルカプト−４−メチル−５−（アルリ
ル−オキシカルボニルメチル）−１，３−チア
ゾール NMR（DMSO）δppm：2.03s3Hチアゾール
CH3；3.63s2HCH2；4.53d2HCH2；
5.23mCHCH2＝；5.87m1HCH＝ Ｎ ２−メルカプト−４−メチル−５−（２−プ
ロピニル−オキシカルボニルメチル）−１，３
−チアゾール NMR（DMSO）δppm：2.03s3HCH3チアゾー
ル；2.561Hq；3.7s2HCH2；4.7d2H Ｏ ２−メルカプト−４−メチル−５−（β−メ
トキシ−エチル−オキシカルボニルメチル）−
１，３−チアゾール I.R.：3593，2940，2720，7140，1650，1630，
1470，1450cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.1s3HCH3；
3.25s3HOCH33.4−3.4s2H；4.3；7.95 Ｐ２−メルカプト−４−メチル−５−（カルバモ
イルメチル）−１，３−チアゾール α−（２−メルカプト−４−メチル）−１，３−
チアゾール酢酸メチルエステル20.0ｇにオートク
レーブ中で水40mlを添加し、冷却下に液体アンモ
ニア100mlを添加した。オートクレーブ中で室温
において22時間窒素下に振とうした。アンモニア
を窒素と共に留去したのち、黄色物質が残留し
た。これに水を添加し、希塩酸でPH１に調整し
た。沈殿を吸引過し、水洗し、乾燥させた。 I.R.：1650−80，1595cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.03s3H；3.3s2H 元素分析：C6H8N2S2O（％） Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値：38.4 4.2 15.0 34.1 実測値：37.7 4.1 14.5 35.0 Ｑ ２−メルカプト−４−メチル−５−（Ｎ−メ
チルカルバモイルメチル）−１，３−チアゾー
ル NMR（DMSO）δppm：3.36s3HNHCH3；
7.86ber.sNH；2.06s3H；2.72s2H Ｒ ２−メルカプト−４−メチル−５−（Ｎ−フ
エニルカルバモイルメチル）−１，３−チアゾ
ール β−ブロムレブリン酸アニリド18.0ｇをメタノ
ール50.0mlに溶解し、新たに製造したアンモニウ
ムジチオカルバメート8.0ｇ（水10mlに溶解）を
０℃で滴加した。温度が０℃から10℃に上昇し
た。次いで室温で１日撹拌し、臭化アンモニウム
から吸引分離し、液をロータベーパー中で濃縮
した。残渣をエタノール−水混合物から再結晶さ
せた。 I.R.：3270，3024，2862，1656，1600，1528cm
-1 NMR（DMSO）δppm：2.2s3HCH3チアゾー
ル；3.62sCH22H；7.4m5H芳香族 β−ブロムレブリン酸アニリドの製造 アニリン5.0ｇ、β−ブロムレブリン酸9.5ｇお
よびジシクロヘキシルカルボジイミド10.0ｇをさ
しあたり25mlのテトラヒドロフランに溶解した。
カルボジイミドの溶液をアニリンおよびβ−ブロ
ムレブリン酸の溶液に０℃に冷却した状態で滴加
した。直ちに沈殿が生じた。ジシクロヘキシル尿
素を24時間後に吸引過し、溶剤をロータベーパ
ー中で濃縮した。残存する油を酢酸エステルに溶
解し、炭酸水素ナトリウム溶液および希塩酸で洗
浄した。乾燥させ、溶剤を除去したのちに、淡褐
色の油が残留した。 I.R.：3230lv，2935，2845，1710lv，1600cm-1 NMR（DMSO）δppm：2.33d3HCH3；
3.0q2HCH2；4.86q1HCH；7.3m5H芳香
族
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式のセフエム誘導体。 （式中 Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基
によつてもしくはフエニルオキシ基によつて置換
されていてもよい１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基、フエニル基によつて置換されていて
もよい２〜３個の炭素原子を有するアルケノキシ
基、２〜３個の炭素原子を有するアルキノキシ
基、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基もしくは１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ基によつて置換されていてもよいフエニル
オキシ基、アルキル部分に１〜２個の炭素原子を
有し、フエニル部分がハロゲン、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基もしくは１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ基によつて置換されてい
てもよいフエニルアルコキシ基、アミノ基、１〜
４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、フエ
ニル部分がハロゲン、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基もしくは１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシ基によつて置換されていてもよいフ
エニルアミノ基を意味し； R′は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を意味し； Ａは水素原子、生理学的に受容できる陽イオン
又は生理学的に受容できるエステル残基を意味
し； そしてR′O−基はシン位にある） ２ 一般式 （式中 Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基
によつてもしくはフエニルオキシ基によつて置換
されていてもよい１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基、フエニル基によつて置換されていて
もよい２〜３個の炭素原子を有するアルケノキシ
基、２〜３個の炭素原子を有するアルキノキシ
基、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基もしくは１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ基によつて置換されていてもよいフエニル
オキシ基、アルキル部分に１〜２個の炭素原子を
有し、フエニル部分がハロゲン、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基もしくは１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ基によつて置換されてい
てもよいフエニルアルコキシ基、アミノ基、１〜
４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、フエ
ニル部分がハロゲン、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基もしくは１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシ基によつて置換されていてもよいフ
エニルアミノ基を意味し； A′は陽イオン、保護基、又は生理学的に受容
できるエステル残基である）のラクタムを一般式
（式中R1は水素原子またはペプチド化学の分
野で公知のアミノ保護基であり、R′は１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基を意味する）のカ
ルボン酸もしくはその反応性誘導体と反応させ、
得られた化合物において場合により α 保護基を意味する残基R1および／または
A′を脱離し、そして β 得られた塩を直接に、または遊離カルボン酸
を経て生理学的に受容できるエステルに変える
ことを特徴とする、一般式 （式中ＲおよびR′は前記の意味を有し、Ａは
水素原子、生理学的に受容できる陽イオンまたは
生理学的に受容できるエステル残基を意味し、そ
してR′O−基はシン位にある） のセフエム誘導体の製法。 ３ 一般式 （式中 Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基
によつてもしくはフエニルオキシ基によつて置換
されていてもよい１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基、フエニル基によつて置換されていて
もよい２〜３個の炭素原子を有するアルケノキシ
基、２〜３個の炭素原子を有するアルキノキシ
基、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基もしくは１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ基によつて置換されていてもよいフエニル
オキシ基、アルキル部分に１〜２個の炭素原子を
有し、フエニル部分がハロゲン、１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基もしくは１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ基によつて置換されてい
てもよいフエニルアルコキシ基、アミノ基、１〜
４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、フエ
ニル部分がハロゲン、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基もしくは１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシ基によつて置換されていてもよいフ
エニルアミノ基を意味し； R′は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を意味し； A″は水素原子または陽イオンであり、 Ｂは一般式の化合物の求核性残基により変換
されうる基を示す）のセフエム化合物を一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）の化合物と反
応させ、得られた化合物において場合により α 保護基を意味する残基R1を脱離し、そして β 得られた塩を直接に、または遊離カルボン酸
を経て生理学的に受容できるエステルに変える
ことを特徴とする、一般式 （式中ＲおよびR′は前記の意味を有し、Ａは
水素原子、生理学的に受容できる陽イオンまたは
生理学的に受容できるエステル残基を意味し、そ
してR′O−基はシン位にある） のセフエム誘導体の製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813117438 DE3117438A1 (de) | 1981-05-02 | 1981-05-02 | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57185292A JPS57185292A (en) | 1982-11-15 |
| JPH0251435B2 true JPH0251435B2 (ja) | 1990-11-07 |
Family
ID=6131327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57073258A Granted JPS57185292A (en) | 1981-05-02 | 1982-04-30 | Cephem derivative and manufacture |
Country Status (6)
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|---|---|
| US (1) | US4454129A (ja) |
| EP (1) | EP0064256B1 (ja) |
| JP (1) | JPS57185292A (ja) |
| AT (1) | ATE18560T1 (ja) |
| DE (2) | DE3117438A1 (ja) |
| IE (1) | IE53116B1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04135039U (ja) * | 1991-06-10 | 1992-12-16 | 日本電信電話株式会社 | マルチチヤンネルｆｍガイド装置 |
Families Citing this family (3)
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|---|---|---|---|---|
| DE3405728A1 (de) * | 1984-02-17 | 1985-08-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung von cephemverbindungen als immunmodulatoren |
| DE3915094A1 (de) | 1989-05-09 | 1991-01-10 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl-essigsaeure und deren ester |
| US20100092479A1 (en) * | 2008-08-18 | 2010-04-15 | Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
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| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1981
- 1981-05-02 DE DE19813117438 patent/DE3117438A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-04-27 DE DE8282103536T patent/DE3269780D1/de not_active Expired
- 1982-04-27 EP EP82103536A patent/EP0064256B1/de not_active Expired
- 1982-04-27 AT AT82103536T patent/ATE18560T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-30 IE IE1028/82A patent/IE53116B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-04-30 JP JP57073258A patent/JPS57185292A/ja active Granted
- 1982-04-30 US US06/373,790 patent/US4454129A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04135039U (ja) * | 1991-06-10 | 1992-12-16 | 日本電信電話株式会社 | マルチチヤンネルｆｍガイド装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4454129A (en) | 1984-06-12 |
| DE3269780D1 (en) | 1986-04-17 |
| EP0064256A2 (de) | 1982-11-10 |
| ATE18560T1 (de) | 1986-03-15 |
| IE53116B1 (en) | 1988-07-06 |
| EP0064256A3 (en) | 1983-11-23 |
| DE3117438A1 (de) | 1982-11-18 |
| JPS57185292A (en) | 1982-11-15 |
| IE821028L (en) | 1982-10-02 |
| EP0064256B1 (de) | 1986-03-12 |
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