JPH0254829B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 (1) 発明の目的 〔産業上の利用分野〕 本発明の目的は医薬品として有用な麦角アルカ
ロイド及びその類縁化合物の製造中間体として重
要な一般式 （式中のＲは水素原子又は低級アルコキシカルボ
ニル基である）で表わされる１，３，４，５−テ
トラヒドロベンズ〔cd〕インドール誘導体及び
その製造方法を提供することにある。

本発明の上記一般式(1)の化合物でＲが低級アル
コキシカルボニル基である化合物はこれを還元す
ることによりきわめて容易に麦角アルカロイドの
クラビン型アルカロイドである（±）−６，７−
セコアグロクラビン（secoagroclavine）に変換
することができ、更にこれを閉環させることによ
り、アグロクラビン（agroclavine）に変換する
ことができる。又、前記一般式(1)の化合物でＲが
水素原子である化合物は、４位のアミノ基を任意
の置換基で置換し、閉環することにより、クラビ
ン型アルカロイドの類縁化合物が容易に製造され
る。

このように、本発明の一般式(1)の化合物は医薬
品の製造中間体としてきわめて有用である。

〔従来の技術〕

麦角アルカロイドは麦角に含まれるアルカロイ
ドで、種々の薬理効果により、古くから臨床的に
広く用いられている。例えば血管性頭痛（偏頭
痛）の治療、末梢血管障害の治療、子宮止血、中
枢神経的作用による脳機能不全の治療などであ
る。

麦角アルカロイドはその基本化学構造として式 で表されるエルゴリン（ergoline）構造を有して
いるが、Ｄ環の２重結合の位置、８位の置換基の
種類等により、著しく作用が異なる。このため、
選択的、特異的な薬理効果を発揮させるべく種々
の誘導体の研究がなされている。

又、近年従来のペプチド型アルカロイドである
エルゴメトリン（ergometrine）系、エルゴタミ
ン（ergotamine）系、エルゴトキシン
（ergotoxine）系アルカロイド等とは別の新しい
アルカロイドが発見され〔ジヤーナル オブ ア
グリカルチユラル ケミカル ソサイアテイー
（J.Agr.Chem.Soc.）阿部ら、25巻・458ページ
（1952年）〕クラビン型アルカロイドとして分類さ
れている。その誘導体に老人性脳機能不全に対す
る治療効果を有するものが見出されたことから更
に新しい薬理効果をもつ医薬品の開発が期待され
ている。このクラビン型アルカロイドの代表的化
合物として式 で表わされるアグロクラビン（agroclavine）が
あげられる。この化合物(3)の６，７位のＣ−Ｃ結
合が開裂した式 で表される（±）−６，７−セコアグロクラビン
（secoagroclavine）は容易に閉環してアグロクラ
ビンを得ることができ、クラビン型アルカロイド
の製造中間体として有用である。

この化合物の製造方法について本発明者はすで
にいくつかの方法を見出し報告している〔ケミス
トリー・レターズ（Chemistry Letters）615〜
618ページ（1981年）〕。例えば、反応式 に示されるように４−（インドール−４−イル）−
３−ブテン−２−オン(5)を出発原料として６工
程、全工程通算収率約0.3％で（±）−６，７−セ
コアグロクラビン(4)を得る方法、あるいは同じく
化合物(5)を出発原料として７工程、全工程通算収
率約0.6％で（±）−６，７−セコアグロクラビン
(4)を得る方法などである。これらの反応で出発原
料として用いられる式(5)の化合物は公知化合物で
あり、市販されている５−ニトロイソキノリンよ
り３工程、全工程通算収率約９〜10％で製造され
る。これらの製造方法はいずれも工程数も多く手
間がかかり、収率が低いなど工業的に応用するの
にはいくつかの難点があつた。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上述したように種々の薬理作用を有し、医薬品
として有用な麦角アルカロイド特にクラビン型ア
ルカロイド及び類縁化合物を製造するにあたり、
従来の製造方法はいずれも多くの手間を要し、収
率が低く、効果的な研究開発ができなかつた。こ
のためこの分野の研究開発において、クラビン型
アルカロイド及び類縁化合物の効率的な製造方法
が嘱望されていた。

(2) 発明の構成 〔問題点を解決するための手段及び作用〕 麦角アルカロイド特にクラビン型アルカロイド
及びその類縁化合物の効率的な製造方法を見出す
べく検討した結果、式 で表される４，５−トランス−４−アミノ−５−
（２−メチルプロペン−１−イル）−１，３，４，
５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール（1′）
を製造中間体とすることにより、きわめて高収率
で（±）−６，７−セコアグロクラビン(4)を製造
することができ、更に、この式（1′）の化合物を
用いることにより種々のクラビン型アルカロイド
誘導体が製造できることを見出した。即ち、反応
式 で示されるように３−ホルミルインドール(11)を出
発原料として用い、４，５−トランス−４−アミ
ノ−５−（２−メチルプロペン−１−イル）−１，
３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インド
ール（1′）、を経由することによつて７工程、全
工程通算収率約36.4％で（±）−６，７−セコア
グロクラビン(4)を製造することができる。

この製造方法によれば操作も簡単であり、しか
も従来の製造方法に比べ収量を約60〜120倍に増
加させることができる。

本製造工程における式（1′）及び（1″）の化合
物はいずれも文献未載の新規化合物であり、特に
式（1′）の化合物は４位のアミノ基に種々の置換
基を導入することにより、容易にクラビン型アル
カロイドの類縁化合物を製造することができる。

従つて本発明の一般式(1)で表される化合物は、
クラビン型アルカロイドの製造中間体としてきわ
めて有用である。

本発明の一般式(1)の化合物は上記反応式に示さ
れるように、４，５−トランス−５−（２−メチ
ルプロペン−１−イル）−４−ニトロ−１，３，
４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール
(9)を還元するかあるいは還元後、アルコキシカル
ボニル化することによつて得られる。

本発明の製造方法で出発原料として用いられる
式(9)の化合物は公知化合物であり、文献記載の方
法あるいは上記反応式記載の方法によつて得るこ
とができる。

本発明の製造方法に用いられる還元剤はオレフ
インへの水素添加がなく、ニトロ基をアミノ基へ
還元できるものであればよく、例えば、亜鉛、亜
鉛アマルガムなどをあげることができる。本還元
反応においては更に立体保持で進行すること、即
ち生成物（1′）の５位の２−メチルプロペン−１
−イル基と４位のアミノ基がトランスであること
が必要であるが、塩酸中亜鉛を用いて還元を行な
つた場合、シス体とトランス体がほぼ１：１の混
合物として得られるのに対し、塩酸中亜鉛アマル
ガムを用いた場合、ほとんどトランス体のみが得
られることから、還元剤としては亜鉛アマルガム
が最も好ましい。

本発明の製造方法の第２工程のアルコキシカル
ボニル化反応は通常の方法に従い行うことができ
る。即ち、得られた式（1′）の化合物を適当な不
活性有機溶媒中、塩基例えばトリエチルアミンの
存在下ハロ炭酸アルキルと反応させることにより
一般式(1)の化合物でＲが低級アルコキシカルボニ
ル基である化合物が得られる。

本発明の製造方法を好適に実施するには、新た
に製した亜鉛アマルガムに適量の2N−塩酸を加
えた溶液に、４，５−トランス−５−（２−メチ
ルプロペン−１−イル）−４−ニトロ−１，３，
４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール
(9)のメタノール溶液を加え約１時間還流する。還
流後更に2N−塩酸を加えて２〜５時間還流して
反応を完結させる。反応終了後、溶媒のメタノー
ルを留去し、これに2N−カ性ソーダ水溶液、飽
和食塩水を加えてアルカリ性とし、適当な有機溶
媒、例えば５％メタノール−塩化メチレン混合溶
媒で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥
後、減圧下に溶媒を留去して、４，５−トランス
−４−アミノ−５−（２−メチルプロペン−１−
イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
〔cd〕インドール（1′）を得る。

次に得られたアミノ体（1′）を適当な不活性有
機溶媒、例えば塩化メチレンに溶解し、これにハ
ロ炭酸アルキル、例えばクロル炭酸メチルの塩化
メチレン溶液及び塩基例えばトリエチルアミンを
加えて、１〜５時間室温ないしは加温下にかきま
ぜる。反応終了後反応混合物に水及び希塩酸を加
えて中和し、有機層を分取する。水層を更に塩化
メチレンで抽出して有機層と合わせ、水洗、乾燥
後溶媒を留去する。残留物をシリカゲル・カラム
クロマトグラフイー（展開溶媒：塩化メチレン）
で精製して、４，５−トランス−４−メトキシカ
ルボニルアミノ−５−（２−メチルプロペン−１
−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
〔cd〕インドール（1″）を得る。

このカルバメート体（1″）を適当な有機溶媒、
例えば乾燥テトラヒドロフランに溶解し、水素化
リチウムアルミニウムを加えて３〜５時間還流
し、常法に従つて処理することによつて、（±）−
６，７−セコアグロクラビン(4)が高収率で得られ
る。

〔実施例〕

以下に実施例を用い本発明を更に詳細に説明す
る。なお、各実施例中の化合物の融点は未補正で
ある。

実施例 １ 亜鉛末629.3mgと塩化第二水銀62.2mgを2N−塩
酸3.0mlに加えて５分間かきまぜた。水層を傾斜
除去した後新たに2N−塩酸５mlを加え、これに
４，５−トランス−５−（２−メチルプロペン−
１−イル）−４−ニトロ−１，３，４，５−テト
ラヒドロベンズ〔cd〕インドール64.0mgをメタノ
ール10mlに溶解した溶液を一度に加えて１時間還
流した。還流後、更に2N−塩酸２mlを加え４時
間還流した。反応終了後、メタノールを留去し、
残留物にメタノール−塩化メチレン混合溶媒
（５：95v／ｖ）、飽和食塩水及び2N−カ性ソーダ
水溶液を加えてアルカリ性とし、振りまぜた後有
機層を分取した。水層を更にメタノール−塩化メ
チレン混合溶媒（５：95v／ｖ）で抽出し、上記
分取有機層と合せ飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し残留
結晶を塩化メチレンで再結晶して、無色プリズム
晶の４，５−トランス−４−アミノ−５−（２−
メチルプロペン−１−イル）−１，３，４，５−
テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール54.3mgを得
た。

（収率96％） 融 点 121.5〜123℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） 3400（br）、3100（br）、1593、1444（cm^-1） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：1.81（3H、ｄ、Ｊ＝１Hz）、1.85（3H、ｄ、Ｊ
＝１Hz）、1.65〜2.28（2H、br）、2.58〜3.35
（3H、ｍ）、3.61（1H、dd、Ｊ＝９Hz、７Hz）、
5.10（1H、br−ｄ、Ｊ＝９Hz）、6.55〜6.88
（2H、ｍ）、6.91〜7.21（2H、ｍ）、7.84（1H、br
−ｓ） 質量分析スペクトル ｍ／ｅ：226（M⁺） 実施例 ２ ４，５−トランス−４−アミノ−５−（２−メ
チルプロペン−１−イル）−１，３，４，５−テ
トラヒドロベンズ〔cd〕インドール101.0mgを塩
化メチレン５mlに溶解し、これにクロル炭酸メチ
ル165.0mgを塩化メチレン２mlに溶かした溶液を
加え、更にトリエチルアミン0.3mlを加えて2.5時
間室温下にかきまぜた。反応混合物に適当量の水
及び1N−塩酸を加えて中性とし、振りまぜた後
有機層を分取した。水層を更に塩化メチレンで抽
出し、分取した有機層と合せ、水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去した。残
留物をシリカゲル・カラムクロマトグラフイー
（展開溶媒：塩化メチレン）で精製し、無色ビス
コースオイルの４，５−トランス−４−メトキシ
カルボニルアミノ−５−（２−メチルプロペン−
１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロベン
ズ〔cd〕インドール112.6mgを得た。（収率93％） 赤外線吸収スペクトル（KBr） 3410、3325、1697、1512（cm^-1） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ：1.73（3H、ｄ、Ｊ＝１Hz）、1.86（3H、ｄ、Ｊ
＝1H）、2.76（1H、dd、Ｊ＝15.5Hz、５Hz）、
3.22（1H、dd、Ｊ＝15.5Hz、４Hz）、3.56（3H、
ｓ）、3.69〜4.32（2H、ｍ）、4.46〜4.82（1H、br
−ｓ）、5.01（1H、br−ｄ、Ｊ＝10Hz）、6.59〜
6.89（2H、ｍ）、6.96〜7.19（2H、ｍ）、7.89
（1H、br−ｓ） 質量分析スペクトル ｍ／ｅ：284（M⁺） (3) 発明の効果 上述したように本発明の前記一般式(1)で表され
る化合物を製造中間体として用いることにより、
クラビン型アルカロイド及びその類縁化合物をき
わめて効率的に製造することができる。

本発明の前記一般式(1)で表される化合物は従来
の製造方法において経由する種々の中間体と比べ
きわめて応用範囲が広く、その製造も容易で収率
よく得ることができる。

従つて、本発明の化合物(1)は医薬品として有用
な麦角アルカロイド特にクラビン型アルカロイド
及びその類縁化合物の製造中間体としてきわめて
重要である。

〔発明の効果〕

（±）−６，７−セコアグロクラビン(4)を製造
するにあたり、４，５−トランス−５−（２−メ
チルプロペン−１−イル）−４−ニトロ−１，３，
４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕インドール
(9)を出発物質として考えた場合、従来の製造方法
では、２工程、全工程通算収率約3.4％で得られ
るのに対し、本発明の一般式(1)の化合物を経由す
る方法では３工程、全工程通算収率約87.5％で得
られ約25倍の増加となる。更に、従来の製造方法
と本発明の一般式(1)を経由する製造方法とを、一
般に市販され容易に入手可能な化合物を出発原料
として比較した場合、従来の製造方法は５−ニト
ロイソキノリンを出発原料として用い、９〜10工
程、全工程通算収率約0.03〜0.06％で（±）−６，
７−セコアグロクラビンが得られるのに対して、
本発明の一般式(1)の化合物を経由する方法の場
合、３−ホルミルインドールを出発原料として用
い、７工程、全工程通算収率36.4％で得られ、約
600〜1200倍も収率が上昇できることになる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中のＲは水素原子又は低級アルコキシカルボ
   ニル基である）で表わされる１，３，４，５−テ
   トラヒドロベンズ〔cd〕インドール誘導体。 ２ Ｒが水素原子である特許請求の範囲第１項記
   載の１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔cd〕
   インドール誘導体。 ３ Ｒが低級アルコキシカルボニル基である特許
   請求の範囲第１項記載の１，３，４，５−テトラ
   ヒドロベンズ〔cd〕インドール誘導体。 ４ 式 で表わされる化合物を還元剤で還元し、次いで必
   要に応じＮ−アルコキシカルボニル化することを
   特徴とする一般式 （式中のＲは水素原子又は低級アルコキシカルボ
   ニル基である）で表される１，３，４，５−テト
   ラヒドロベンズ〔cd〕インドール誘導体の製造
   方法。 ５ 還元剤が亜鉛アマルガムである特許請求の範
   囲第４項記載の製造方法。