JPH02164840A - ４‐ｏ‐アルキルロドマイシンの製造方法 - Google Patents
４‐ｏ‐アルキルロドマイシンの製造方法Info
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- JPH02164840A JPH02164840A JP1271937A JP27193789A JPH02164840A JP H02164840 A JPH02164840 A JP H02164840A JP 1271937 A JP1271937 A JP 1271937A JP 27193789 A JP27193789 A JP 27193789A JP H02164840 A JPH02164840 A JP H02164840A
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- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
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- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、４−Ｏ−アルキルロドマイシン、特に４−０
−アルキル−βーロドマイジノンおＪ：ヒ４ーｏーアル
キルーイプシロンーロドマイシノンの新しい調製方法、
および、その細胞増殖抑制性のために腫瘍の治療に用い
るのに好適Ｌ ｆ： ７ − ０−グリコジルロドマイ
シンの調製のためのその使用に関する。
−アルキル−βーロドマイジノンおＪ：ヒ４ーｏーアル
キルーイプシロンーロドマイシノンの新しい調製方法、
および、その細胞増殖抑制性のために腫瘍の治療に用い
るのに好適Ｌ ｆ： ７ − ０−グリコジルロドマイ
シンの調製のためのその使用に関する。
アントラサイクリンは専門文献に記載されている。アン
トラサイクリン類のドキソルビシン−ダウノルビシン群
から、アントラサイクリン類が抗腫瘍活性および腫瘍選
択性を有するためにはｌ−０−メチル置換が必要である
ことが知られている。カルミノマイシンおよびβ−ロド
マイシンのような相当する４−ヒドロキシ誘導体は細胞
毒性を有し、より低い腫瘍選択性を有している。
トラサイクリン類のドキソルビシン−ダウノルビシン群
から、アントラサイクリン類が抗腫瘍活性および腫瘍選
択性を有するためにはｌ−０−メチル置換が必要である
ことが知られている。カルミノマイシンおよびβ−ロド
マイシンのような相当する４−ヒドロキシ誘導体は細胞
毒性を有し、より低い腫瘍選択性を有している。
本発明は、４−Ｏ−アルキルロドマイシン誘導体が好収
率で得られる方法の開発を目的とするもので、既知の方
法と比較して単純であり、そしてまた７−〇−グリコジ
ルロドマイシンの製造のためにアグリコンの使用を可能
とする４−Ｏ−アルキルロドマイシン上における保護基
の化学を精密なものに仕上げるものである。
率で得られる方法の開発を目的とするもので、既知の方
法と比較して単純であり、そしてまた７−〇−グリコジ
ルロドマイシンの製造のためにアグリコンの使用を可能
とする４−Ｏ−アルキルロドマイシン上における保護基
の化学を精密なものに仕上げるものである。
４−０−アルキルロドマイシンの調製のための本発明の
方法は、未保護のロドマイシノンアグリコンを１．３−
ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロ
キサンと反応させて６．７−０−（テトライソプロピル
ジシロキサン−１，３−ジイル）−ロドマイシンを得、
次にトリアルキルシリルハライドと反応させて１０−０
− ）リアルキルシリル化合物を得ることができるとい
う予期しない発見に基づいている。この経路により、次
段階のアルキル化はＣ−４およびＣ−１１原子における
フェノール性水酸基でのみ起こるが、意外にも特にＣ−
４原子のフェノール性基のアルキル化が主に起こる。
方法は、未保護のロドマイシノンアグリコンを１．３−
ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロ
キサンと反応させて６．７−０−（テトライソプロピル
ジシロキサン−１，３−ジイル）−ロドマイシンを得、
次にトリアルキルシリルハライドと反応させて１０−０
− ）リアルキルシリル化合物を得ることができるとい
う予期しない発見に基づいている。この経路により、次
段階のアルキル化はＣ−４およびＣ−１１原子における
フェノール性水酸基でのみ起こるが、意外にも特にＣ−
４原子のフェノール性基のアルキル化が主に起こる。
この目的は本発明の方法、即ち式■：
〔式中 Ｒ１はＨ，Ｃ，〜Ｃ４−アルキルまたはアシル
保護基であり、 Ｒ２はＯＨ，Ｃ００ＣＨ，，０−５ｉ（Ｃ＋〜Ｃ４アル
キル）、または○−アシル保護基であり、アシルはアセ
チル、モノハロゲノアセチル、ジハロゲノアセチルまた
はトリハロゲノアセチルただしハロゲンとしてフッ素ま
たは塩素を有するもの、ベンゾイルまたはｐ−ニトロベ
ンゾイルであり、Ｒ３は０１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ４はＨであるか、または Ｒ４およびＲ５は一緒になってテトライソプロピルジシ
ロキサン−１，３−ジイル保護基であり、そして、 Ｒ５はＨまたは式■： （式中、Ｒ６はＯＨ，アセトキシ、ＮＨＣＯＣＦ、
Ｎｌ２、モノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基またはジ
Ｃｌ−０４−アルキルアミノ基または４−モルホリニル
基であり、そして、 Ｒ７はＨ，ＯＨまたはアセトキシ、トリフルオロアセト
キシまたはｐ−ニトロベンゾイルオキシ基である）のグ
リコジル基である〕 のロドマイシン誘導体の製造方法であって、上記式Ｉの
ロドマイシン誘導体（ただし式中Ｒ１がＨであり、Ｒ２
がＯＨまたはＣ００ＣＨ，であり、そしてＲ３、Ｒ４お
よびＲ６がＨである）を１．３−ジクロロ−１，１，３
，３−テトライソプロピルジシロキサンと、そして、必
要な場合には、次いで、トリー０１〜Ｃ１−アルキルシ
リルハライド、好ましくは塩素化誘導体と、ピリジンま
たはジメチルアミノピリジンのような塩基および２塩化
メチレンまたはクロロホルムのような有機溶媒の存在下
に、１５°Ｃ〜８０°Ｃの温度で反応させて、上記式１
の６．７−〇 −（テトライソプロピルジシロキサン１
．３−ジイル）ロドマイシン誘導体（ただし式％式％ ５ｉ（ＣＩ−Ｃ，−アルキル）３であり、そして、Ｒ４
とＲ６は一緒になってテトライソプロピルジシロキサン
−１，３−ジイル基である）を生成させ、次に、得られ
た化合物を、アルキル化剤、好ましくはＣｌ−０４−ア
ルキルの臭化物またはヨウ化物を用いて、アルカリ金属
炭酸塩およびアセトンまたはジオキサンのような有機溶
媒の存在下に、Ｃ−４ｉ子上のフェノール性水酸基にお
いて、そして必要な場合にはざらにＣ−１１！子上のフ
ェノール性水酸基においてエステル化し、次に、必要な
場合には、ｃ−１０原子のトリアルキルシリル保護基を
酸加水分解により、好ましくは塩酸を用いて除去し、そ
して、得られた化合物を１０−水酸基において、そして
必要な場合にはさらに１１−水酸基において、アンル化
剤、好ましくはｐ−ニトロベンゾイルクロリド、無水ト
リフルオロ酢酸またはアセチルクロリドを用いて、ピリ
ジン、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン
のような塩基および２塩化メチレンまたはクロロホルム
のような有機溶媒の存在下にアシル化し、そして、テト
ライソプロビルジシロキザン−１，３−ジイル基を、フ
ッ化アンモニウム、好ましくはテトラブチルアンモニウ
ムフルオリドを用いて、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンのような極性有機溶媒中で除去することからなり
、そして、その工程中において弐■： 〔式中、Ｒ１はＨ，Ｃ，〜Ｃ４−アルキルまたは前記し
たようなアシル保護基であり、 Ｒ２はＣＯＯＣＨ３または０−アシル保護基であり、そ
して、 Ｒ３はＣ３〜Ｃ４−アルキルである〕 の化合物を形成さゼるものである上記の方法により達成
される。
保護基であり、 Ｒ２はＯＨ，Ｃ００ＣＨ，，０−５ｉ（Ｃ＋〜Ｃ４アル
キル）、または○−アシル保護基であり、アシルはアセ
チル、モノハロゲノアセチル、ジハロゲノアセチルまた
はトリハロゲノアセチルただしハロゲンとしてフッ素ま
たは塩素を有するもの、ベンゾイルまたはｐ−ニトロベ
ンゾイルであり、Ｒ３は０１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ４はＨであるか、または Ｒ４およびＲ５は一緒になってテトライソプロピルジシ
ロキサン−１，３−ジイル保護基であり、そして、 Ｒ５はＨまたは式■： （式中、Ｒ６はＯＨ，アセトキシ、ＮＨＣＯＣＦ、
Ｎｌ２、モノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基またはジ
Ｃｌ−０４−アルキルアミノ基または４−モルホリニル
基であり、そして、 Ｒ７はＨ，ＯＨまたはアセトキシ、トリフルオロアセト
キシまたはｐ−ニトロベンゾイルオキシ基である）のグ
リコジル基である〕 のロドマイシン誘導体の製造方法であって、上記式Ｉの
ロドマイシン誘導体（ただし式中Ｒ１がＨであり、Ｒ２
がＯＨまたはＣ００ＣＨ，であり、そしてＲ３、Ｒ４お
よびＲ６がＨである）を１．３−ジクロロ−１，１，３
，３−テトライソプロピルジシロキサンと、そして、必
要な場合には、次いで、トリー０１〜Ｃ１−アルキルシ
リルハライド、好ましくは塩素化誘導体と、ピリジンま
たはジメチルアミノピリジンのような塩基および２塩化
メチレンまたはクロロホルムのような有機溶媒の存在下
に、１５°Ｃ〜８０°Ｃの温度で反応させて、上記式１
の６．７−〇 −（テトライソプロピルジシロキサン１
．３−ジイル）ロドマイシン誘導体（ただし式％式％ ５ｉ（ＣＩ−Ｃ，−アルキル）３であり、そして、Ｒ４
とＲ６は一緒になってテトライソプロピルジシロキサン
−１，３−ジイル基である）を生成させ、次に、得られ
た化合物を、アルキル化剤、好ましくはＣｌ−０４−ア
ルキルの臭化物またはヨウ化物を用いて、アルカリ金属
炭酸塩およびアセトンまたはジオキサンのような有機溶
媒の存在下に、Ｃ−４ｉ子上のフェノール性水酸基にお
いて、そして必要な場合にはざらにＣ−１１！子上のフ
ェノール性水酸基においてエステル化し、次に、必要な
場合には、ｃ−１０原子のトリアルキルシリル保護基を
酸加水分解により、好ましくは塩酸を用いて除去し、そ
して、得られた化合物を１０−水酸基において、そして
必要な場合にはさらに１１−水酸基において、アンル化
剤、好ましくはｐ−ニトロベンゾイルクロリド、無水ト
リフルオロ酢酸またはアセチルクロリドを用いて、ピリ
ジン、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン
のような塩基および２塩化メチレンまたはクロロホルム
のような有機溶媒の存在下にアシル化し、そして、テト
ライソプロビルジシロキザン−１，３−ジイル基を、フ
ッ化アンモニウム、好ましくはテトラブチルアンモニウ
ムフルオリドを用いて、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンのような極性有機溶媒中で除去することからなり
、そして、その工程中において弐■： 〔式中、Ｒ１はＨ，Ｃ，〜Ｃ４−アルキルまたは前記し
たようなアシル保護基であり、 Ｒ２はＣＯＯＣＨ３または０−アシル保護基であり、そ
して、 Ｒ３はＣ３〜Ｃ４−アルキルである〕 の化合物を形成さゼるものである上記の方法により達成
される。
本発明の基づく方法は下記する反応スキームｌに示され
る。
る。
式Ｉの７−０−グリコシルーロドマイシノン化合物の製
造のための方法における式■のロドマイシノン化合物の
使用は、式■の化合物を、既知の方法で、式■または■
： 〔式中、Ｒ６はアセトキシまたはトリフルオロアセトア
ミド基であり、 Ｒ７は水素原子またはアセトキシ、トリフルオロアセト
キシまたはｐ−ニトロベンゾイルオキシ基であり、そし
て、 Ｙはアセトキシまたはｐ−ニトロベンゾイルオキシ基ま
たは塩素である〕 の官能性デオキシ糖と、トリーＣ□〜ｃ４−アルキルシ
リルトリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ
メタンスルホン酸の銀塩のような触媒の存在下で反応さ
せて、基Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が式ＩＩＩ
、ＩＶおよびＶで定義した意味を有するような式■の７
−０−グリコシルロドマイシノンを生成させ、次に、ア
ルカリ加水分解によりアシル保護基を除去し、その工程
中において、式Ｉ 〔ただし、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ
，−アルキルであり、Ｒ２はＯＨまたはＣＯＯＣＨ３で
あり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり Ｒ４はＨで
あり、そして、Ｒ５は式■（ただしＲ６はＮＨ２または
ＯＨであり、モしてＲ７はＩ］またはＯＨである）のグ
リコジル基である〕の化合物を形成させ、そして、必要
な場合には、アミノ糖を含有する得られた式■の化合物
を、還元的アルキル化条件下で、０１〜Ｃ。
造のための方法における式■のロドマイシノン化合物の
使用は、式■の化合物を、既知の方法で、式■または■
： 〔式中、Ｒ６はアセトキシまたはトリフルオロアセトア
ミド基であり、 Ｒ７は水素原子またはアセトキシ、トリフルオロアセト
キシまたはｐ−ニトロベンゾイルオキシ基であり、そし
て、 Ｙはアセトキシまたはｐ−ニトロベンゾイルオキシ基ま
たは塩素である〕 の官能性デオキシ糖と、トリーＣ□〜ｃ４−アルキルシ
リルトリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ
メタンスルホン酸の銀塩のような触媒の存在下で反応さ
せて、基Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が式ＩＩＩ
、ＩＶおよびＶで定義した意味を有するような式■の７
−０−グリコシルロドマイシノンを生成させ、次に、ア
ルカリ加水分解によりアシル保護基を除去し、その工程
中において、式Ｉ 〔ただし、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ
，−アルキルであり、Ｒ２はＯＨまたはＣＯＯＣＨ３で
あり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり Ｒ４はＨで
あり、そして、Ｒ５は式■（ただしＲ６はＮＨ２または
ＯＨであり、モしてＲ７はＩ］またはＯＨである）のグ
リコジル基である〕の化合物を形成させ、そして、必要
な場合には、アミノ糖を含有する得られた式■の化合物
を、還元的アルキル化条件下で、０１〜Ｃ。
アルデヒドまたはジグリコールアルデヒドと、アルカリ
金属ンアノボロハイドライドの存在下で反応させて、基
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′、Ｒ５およびＲ７が最後に記載
した意味を有し、Ｒ６がモノーｃ１〜Ｃ４−アルキルア
ミノ、またはジー０１〜Ｃ１−アルキルアミノ基または
４−モルホリニル基である式Ｉのさらに別の化合物を得
ること、を包含している。
金属ンアノボロハイドライドの存在下で反応させて、基
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′、Ｒ５およびＲ７が最後に記載
した意味を有し、Ｒ６がモノーｃ１〜Ｃ４−アルキルア
ミノ、またはジー０１〜Ｃ１−アルキルアミノ基または
４−モルホリニル基である式Ｉのさらに別の化合物を得
ること、を包含している。
実施例
本発明を以下の実施例により詳細に記述するが、本発明
はこれらに限定されない。
はこれらに限定されない。
以下の実施例に記載された化合物の構造はＮＭＲおよび
ＭＳ分析化学により測定した。反応の進行および化合物
の化学的純度は薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ
により調べた。
ＭＳ分析化学により測定した。反応の進行および化合物
の化学的純度は薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ
により調べた。
実施例 １
６．７および、必要な場合には１０位におけるロドマイ
シノンへのシリル保護基の導入６．７−０−（１，１，
３，３−テトライソプロピルジシロキサン１．３−’；
イル）−β−ＯＦマイジノン（化合物β−ロドマイジノ
ンＩＱｇ（２５，８ミリモル）をｌ：１ピリジン／２塩
化メチレン３００＋Ｉ＋１２中に溶解し、２塩化メチレ
ン１５０ｍ１２に溶解した１、３−ジクロロ−１，１，
３，３−テトライソプロピルジシロキサン１２．２ｍ（
２（１，５当量）を０℃で水分排除のもとに添加した。
シノンへのシリル保護基の導入６．７−０−（１，１，
３，３−テトライソプロピルジシロキサン１．３−’；
イル）−β−ＯＦマイジノン（化合物β−ロドマイジノ
ンＩＱｇ（２５，８ミリモル）をｌ：１ピリジン／２塩
化メチレン３００＋Ｉ＋１２中に溶解し、２塩化メチレ
ン１５０ｍ１２に溶解した１、３−ジクロロ−１，１，
３，３−テトライソプロピルジシロキサン１２．２ｍ（
２（１，５当量）を０℃で水分排除のもとに添加した。
反応混合物を室温で２４時間、次に、６０°Ｃでさらに
７２時間撹拌した。１．３−ジクロロ１．１，３．３−
テトライソプロピルジシロキサン６．５ｍＱ （０，８
当量）をさらに添加した後、反応混合物を６０℃でさら
に７２時間撹拌した。メタノール５０ｍＩ２を反応混合
物に添加し、得られたものを真空下に蒸発させ、トルエ
ンと共に蒸留をさらに２回行なった。残存物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：２０：ｌクロ
ロホルム／酢酸エチル）により精製した。
７２時間撹拌した。１．３−ジクロロ１．１，３．３−
テトライソプロピルジシロキサン６．５ｍＱ （０，８
当量）をさらに添加した後、反応混合物を６０℃でさら
に７２時間撹拌した。メタノール５０ｍＩ２を反応混合
物に添加し、得られたものを真空下に蒸発させ、トルエ
ンと共に蒸留をさらに２回行なった。残存物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：２０：ｌクロ
ロホルム／酢酸エチル）により精製した。
収量： １０．８ｇ（６７％）；融点： １１５〜１１
７°Ｃ〔α）ｏ−＋ ４２５°（Ｃ＝０．２クロロホル
ム中）’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ２３．
δ） ： １３．９１および１３．０７ （ｓ、 Ｐ
ｈ０Ｈ）、７．８２（ｂｒ ｄ、 Ｈ−１） ７．６５
（Ｌ。
７°Ｃ〔α）ｏ−＋ ４２５°（Ｃ＝０．２クロロホル
ム中）’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ２３．
δ） ： １３．９１および１３．０７ （ｓ、 Ｐ
ｈ０Ｈ）、７．８２（ｂｒ ｄ、 Ｈ−１） ７．６５
（Ｌ。
Ｈ−２）、７．３０ （ｂｒ ｄ、 Ｈ−３）、５．２
８ （ｂｒ ｓ、 Ｈ−７）、４．９６ （ｓ、 Ｈ−
１０）、４．７５ （ｓ、 ９−０Ｈ）、３．６６−３
．５４（ｍ、アルキル−５ｉ） ６．７−〇−（１，１，３，３−テトライソグロビルジ
シ０キサン−１，３−ジイル）−イプシロンーロドマイ
シノン（化合物２） イプシロンーロドマイシノン５ ｇ（１１，６７ミＩ）
モル）および１．３−ジクロロ−１，１，３，３−テト
ライソプロピルジシロキサン９．２ｇ（２，５当量）
ｔ−１：ｌの２塩化メチレン／ピリジン１５０ｍＱに溶
解した。８日間の反応時間の後、化合物ｌの調製に関す
る記載に従って標題化合物を単離した。
８ （ｂｒ ｓ、 Ｈ−７）、４．９６ （ｓ、 Ｈ−
１０）、４．７５ （ｓ、 ９−０Ｈ）、３．６６−３
．５４（ｍ、アルキル−５ｉ） ６．７−〇−（１，１，３，３−テトライソグロビルジ
シ０キサン−１，３−ジイル）−イプシロンーロドマイ
シノン（化合物２） イプシロンーロドマイシノン５ ｇ（１１，６７ミＩ）
モル）および１．３−ジクロロ−１，１，３，３−テト
ライソプロピルジシロキサン９．２ｇ（２，５当量）
ｔ−１：ｌの２塩化メチレン／ピリジン１５０ｍＱに溶
解した。８日間の反応時間の後、化合物ｌの調製に関す
る記載に従って標題化合物を単離した。
収量： ６．１ｇ（７８％）
６．７−０− （１，１，３，３−テトライソプロピル
ジシロキサン−１，３−ジイル’）−１０−０−トリメ
チルシリル−β−ロドマイジノン（化合物３）１９．０
９（３０，２ミリモル）の化合物ｌを２塩化メチレン２
５０ｍＱとピリジン２５０＋ｎ４中に溶解し、２塩化メ
チレン５０＋＋ｏ２中に溶解したクロロトリメチルシラ
ン４．２ｇ（１，５当量）を０℃で添加した。反応混合
物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を真空下に
蒸発させ、トルエンと共に蒸留ヲさらに２回行なった。
ジシロキサン−１，３−ジイル’）−１０−０−トリメ
チルシリル−β−ロドマイジノン（化合物３）１９．０
９（３０，２ミリモル）の化合物ｌを２塩化メチレン２
５０ｍＱとピリジン２５０＋ｎ４中に溶解し、２塩化メ
チレン５０＋＋ｏ２中に溶解したクロロトリメチルシラ
ン４．２ｇ（１，５当量）を０℃で添加した。反応混合
物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を真空下に
蒸発させ、トルエンと共に蒸留ヲさらに２回行なった。
残存物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動
相ニア：３の２塩化メチレン／石油エーテル）により精
製した。
相ニア：３の２塩化メチレン／石油エーテル）により精
製した。
収量： １６．３ｇ（７７％）：融点：１９４〜１９６
℃〔α）、 ＝ ＋５３０°（Ｃ＝０．２クロロホルム
中）’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣ（＋３．
＋９）： １３．８７オヨヒ１３．１２ （ａ、 Ｐ
ｈ０Ｈ）、７．７９ （ｄｄ、 ト１）、７．６１ （
ｔ。
℃〔α）、 ＝ ＋５３０°（Ｃ＝０．２クロロホルム
中）’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣ（＋３．
＋９）： １３．８７オヨヒ１３．１２ （ａ、 Ｐ
ｈ０Ｈ）、７．７９ （ｄｄ、 ト１）、７．６１ （
ｔ。
Ｈ−２）、７．２５ （ｄｄ、 Ｈ−３）、５．２８（
ｄｄ、 Ｈ−７）、２．１３（ｄｄ、 Ｈ−８ａ）、２
．０６ （ｄｄ、 Ｈ−８ｂ） 、４．８６ （ｂｒ
ｓ。
ｄｄ、 Ｈ−７）、２．１３（ｄｄ、 Ｈ−８ａ）、２
．０６ （ｄｄ、 Ｈ−８ｂ） 、４．８６ （ｂｒ
ｓ。
Ｈ−１０） 、１．６４ （ｍ、 Ｈ−１３ａおよびＨ
−１３ｂ） 、１．０２（ｔ、 Ｈ−１４） 、０．２
および１．２−１．３（ｍ、アルキルＳｉ） 実施例 ２ ４位、または必要な場合には１１位におけるロドマイシ
ノンのアルキル化 ４−０−メチル−６，７−０−（１，１，３，３−テト
ライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１０
ｏ−トリメチルシリル−β−ロドマイジノン（化合物４
）および４．１１−ジーＯ−メチル−６，７Ｏ−（１，
１，３，３−テ］・ライソプロビルジシロキサン−１，
３−ジイル）−１０−０−トリメチルシリル−β−ロド
マインノン（化合物５） 工程ａ）： ０．７５ｇ（１，０７ミリモル）の化合物３をアセトン
３０ｍＱと２塩化メチレン７ｍ０．中に溶解し、炭酸カ
リウム４．ｈ（３０当量）およびヨウ化メチルＬＯｍＱ
（１５０当量）を添加した。反応混合物を室温で３日間
撹拌し、反応の進行は薄層クロマトグラフィーでモニタ
ーした。２塩化メチレンを反応混合物に添加し、得られ
たものを順次、水、ＩＮ塩酸および水で洗浄することに
より抽出した。
−１３ｂ） 、１．０２（ｔ、 Ｈ−１４） 、０．２
および１．２−１．３（ｍ、アルキルＳｉ） 実施例 ２ ４位、または必要な場合には１１位におけるロドマイシ
ノンのアルキル化 ４−０−メチル−６，７−０−（１，１，３，３−テト
ライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１０
ｏ−トリメチルシリル−β−ロドマイジノン（化合物４
）および４．１１−ジーＯ−メチル−６，７Ｏ−（１，
１，３，３−テ］・ライソプロビルジシロキサン−１，
３−ジイル）−１０−０−トリメチルシリル−β−ロド
マインノン（化合物５） 工程ａ）： ０．７５ｇ（１，０７ミリモル）の化合物３をアセトン
３０ｍＱと２塩化メチレン７ｍ０．中に溶解し、炭酸カ
リウム４．ｈ（３０当量）およびヨウ化メチルＬＯｍＱ
（１５０当量）を添加した。反応混合物を室温で３日間
撹拌し、反応の進行は薄層クロマトグラフィーでモニタ
ーした。２塩化メチレンを反応混合物に添加し、得られ
たものを順次、水、ＩＮ塩酸および水で洗浄することに
より抽出した。
有機層を硫酸すトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発させ
た。残存物中に存在する化合物６および７を、２塩化メ
チレンを移動相としたンリ力ゲル３５ｇ上のカラムクロ
マトグラフィーにより分離した。
た。残存物中に存在する化合物６および７を、２塩化メ
チレンを移動相としたンリ力ゲル３５ｇ上のカラムクロ
マトグラフィーにより分離した。
化合物４：
収量： ０．４ｈ（６０％）：融点：２１３〜２１４°
Ｃ〔α）ｎ ＝ ＋ ４７２°（ｃ＝０．０５クロロホ
ルム中）’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣ１２８
，δ）： １３．２２ （ｓ。
Ｃ〔α）ｎ ＝ ＋ ４７２°（ｃ＝０．０５クロロホ
ルム中）’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣ１２８
，δ）： １３．２２ （ｓ。
Ｐｈ０Ｈ）、７．８９ （ｄｄ、 Ｈ−１）、７．６５
（ｔ、 Ｈ−２）、７．２９（ｄｄ、 Ｈ−３）、５
．３５ （ｄｄ、 Ｈ−７）、２．１７ （ｄｄ、 Ｈ
−８ａ）、２．０７ （ｄｔ、 ＋１−８ｂ）、４．８
９ （ｄ、 Ｈ−１０）、１．３９ （ｍ。
（ｔ、 Ｈ−２）、７．２９（ｄｄ、 Ｈ−３）、５
．３５ （ｄｄ、 Ｈ−７）、２．１７ （ｄｄ、 Ｈ
−８ａ）、２．０７ （ｄｔ、 ＋１−８ｂ）、４．８
９ （ｄ、 Ｈ−１０）、１．３９ （ｍ。
Ｈ−１３ａ） 、１．１５ （ｍ、 ト１３ｂ）、１．
０５ （ｔ、 Ｈ−１４）、３．９６ （ｓ、 ＯＭｅ
）、０．１および１．１８−１．３３ （ｍ、アルキル
−５ｉ）、４．４５ （ｓ、 ９−０Ｈ）化合物５： 収量： ０．２７ｇ（３５％）：融点＝１０３〜１０５
°Ｃ（α）Ｄ ＝ ＋１２４°（ｃ＝０．０５クロｏホ
ルム中）’）ｌ−ＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤＣｌ２３
． ＋９）： ７．７２ （ｄｄ。
０５ （ｔ、 Ｈ−１４）、３．９６ （ｓ、 ＯＭｅ
）、０．１および１．１８−１．３３ （ｍ、アルキル
−５ｉ）、４．４５ （ｓ、 ９−０Ｈ）化合物５： 収量： ０．２７ｇ（３５％）：融点＝１０３〜１０５
°Ｃ（α）Ｄ ＝ ＋１２４°（ｃ＝０．０５クロｏホ
ルム中）’）ｌ−ＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤＣｌ２３
． ＋９）： ７．７２ （ｄｄ。
■ト１）、７．５９ （ｔ、 Ｈ−２）、７．２１ （
ｄｄ、 Ｈ−３）、５．３４（ｄｄ、 ＋（−７）、２
．１７ （ｄｄ、 Ｈ−８ａ）、２．０５ （ｄｔ。
ｄｄ、 Ｈ−３）、５．３４（ｄｄ、 ＋（−７）、２
．１７ （ｄｄ、 Ｈ−８ａ）、２．０５ （ｄｔ。
ト８ｂ） 、４．７０ （ｄ、 ト１０） 、１．４０
（ｍ、 Ｈ−１３ａ）、１．３１ （ｍ、 Ｈ−１３
ｂ） 、１．０４ （ｔ、 Ｈ−１４）、３．９３およ
び３．９１ （ｓ、 ＯＭｅ）、０．１および０．９−
１．３（アルキルＳｉ）、４．５０ （ｓ、 ９−
０１１）工程ｂ）： ｌｅ （１，４２ミリモル）の化合物３をアセトン４．
５ｍＱと２塩化メチレン１８ｍ４とに溶解し、炭酸セシ
ウム４．ｈ （１２，９ミリモル）およびヨウ化メチル
５ ｍＱ （７１，５ミリモル）を４℃で撹拌しながら
添加した。３日間の反応時間の後、反応混合物を、前述
したようにして後処理し、化合物４（収量： ０−７６
ｇ（７５％））および化合物５（収量：０．１ｇ（１０
％））を単離した。
（ｍ、 Ｈ−１３ａ）、１．３１ （ｍ、 Ｈ−１３
ｂ） 、１．０４ （ｔ、 Ｈ−１４）、３．９３およ
び３．９１ （ｓ、 ＯＭｅ）、０．１および０．９−
１．３（アルキルＳｉ）、４．５０ （ｓ、 ９−
０１１）工程ｂ）： ｌｅ （１，４２ミリモル）の化合物３をアセトン４．
５ｍＱと２塩化メチレン１８ｍ４とに溶解し、炭酸セシ
ウム４．ｈ （１２，９ミリモル）およびヨウ化メチル
５ ｍＱ （７１，５ミリモル）を４℃で撹拌しながら
添加した。３日間の反応時間の後、反応混合物を、前述
したようにして後処理し、化合物４（収量： ０−７６
ｇ（７５％））および化合物５（収量：０．１ｇ（１０
％））を単離した。
４−０−メチル−６，７−０−（１，１，３，３−テト
ライソプロピルジシロキザン−１，３−ジイル）−イプ
シロン−〇ドマイシノン（化合物６）出発物質として６
．０３ｇ（９ミリモル）の化合物２ ３７．４９ｇ（３
０当量）の炭酸カリウムおよび５６．５ｍＱ（９００ミ
リモル）のヨウ化メチルを用いながら、化合物４の調製
の際の記載に従って、標題化合物を調製した。
ライソプロピルジシロキザン−１，３−ジイル）−イプ
シロン−〇ドマイシノン（化合物６）出発物質として６
．０３ｇ（９ミリモル）の化合物２ ３７．４９ｇ（３
０当量）の炭酸カリウムおよび５６．５ｍＱ（９００ミ
リモル）のヨウ化メチルを用いながら、化合物４の調製
の際の記載に従って、標題化合物を調製した。
収量： ３．２ｇ（５２％）
実施例 ３
トリアルキルシリル保護基の選択的脱保護４−０−メチ
ル−６，７−０−（１，１，３，３−テＩ・ライソプロ
ビルジシロキサン−１，３−ジイル）−βロドマイシノ
ン（化合物７） ２ｇ（２，８ミリモル）の化合物４を２塩化メチレンＬ
ｏｏｍαとメタノール１００＋ｎＱとに溶解し、０、Ｉ
Ｎ塩酸２０ｍＱを添加した。室温で３０分間撹拌した後
、反応混合物を２塩化メチレンで希釈し、水とともに振
とうして抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、真空下に蒸発さゼた。また、残存物はシリカゲル５０
ｇを通して濾過した（移動相：２０：ｌの２塩化メチレ
ン／アセトン）。
ル−６，７−０−（１，１，３，３−テＩ・ライソプロ
ビルジシロキサン−１，３−ジイル）−βロドマイシノ
ン（化合物７） ２ｇ（２，８ミリモル）の化合物４を２塩化メチレンＬ
ｏｏｍαとメタノール１００＋ｎＱとに溶解し、０、Ｉ
Ｎ塩酸２０ｍＱを添加した。室温で３０分間撹拌した後
、反応混合物を２塩化メチレンで希釈し、水とともに振
とうして抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、真空下に蒸発さゼた。また、残存物はシリカゲル５０
ｇを通して濾過した（移動相：２０：ｌの２塩化メチレ
ン／アセトン）。
収量： １．７ｇ（９６％）：融点：１６６〜１６８°
Ｃ〔σ〕。−十３８６°（ｃ＝０．０５、クロロホルム
中）実施例 ４ アシル保護基の導入 ４−０−メチル−１０−０−ｐ−ニトロベンゾイル−６
，７−０−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシ
ロキサン−１，３−ジイル）−β−ロドマイシノン（化
合物８） ０．６８９（１，０５ミリモル）の化合物７を、２：ｌ
のクロロホルム／ピリジン４０ｍ１２中に溶解し、ｐニ
トロベンゾイルクロリド０．３ｇ（１，５当量）を添加
した。１５時間Ｏ℃で撹拌した後、メタノール１ＯｒＡ
Ｑを反応混合物に添加した。反応混合物を真空下に蒸発
させ、トルエンとともに再度蒸留した。残存物をクロロ
ホルムに溶解し、水で２回洗浄し、有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空下に蒸発させた。残存した粗生成
物を、シリカゲル１２０ｇ上のカラムクロマトグラフィ
ー（移動相： １７： １０： １の石油エーテル／２
塩化メチレン／アセトン）により、さらに精製した。
Ｃ〔σ〕。−十３８６°（ｃ＝０．０５、クロロホルム
中）実施例 ４ アシル保護基の導入 ４−０−メチル−１０−０−ｐ−ニトロベンゾイル−６
，７−０−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシ
ロキサン−１，３−ジイル）−β−ロドマイシノン（化
合物８） ０．６８９（１，０５ミリモル）の化合物７を、２：ｌ
のクロロホルム／ピリジン４０ｍ１２中に溶解し、ｐニ
トロベンゾイルクロリド０．３ｇ（１，５当量）を添加
した。１５時間Ｏ℃で撹拌した後、メタノール１ＯｒＡ
Ｑを反応混合物に添加した。反応混合物を真空下に蒸発
させ、トルエンとともに再度蒸留した。残存物をクロロ
ホルムに溶解し、水で２回洗浄し、有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空下に蒸発させた。残存した粗生成
物を、シリカゲル１２０ｇ上のカラムクロマトグラフィ
ー（移動相： １７： １０： １の石油エーテル／２
塩化メチレン／アセトン）により、さらに精製した。
収量： ３４０ｍ１＋（８１，１％）；融点： １１４
−１１６℃〔σ）、 −＋ ３８４°（ｃ＝０．０５ク
ロロホルム中）’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣ
Ｑｌ、 δ）：１３．０２ （ｓＰｈＯＨ）、７．８
４ （ｄｄ、Ｈ−１）、７．６５ （ｔ、Ｈ−２）
、７．３２（ａａ、 Ｈ−３，）、５．５１ （ｄａ、
Ｈ−７）、２．３８ （ｄｔ。
−１１６℃〔σ）、 −＋ ３８４°（ｃ＝０．０５ク
ロロホルム中）’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＣＤＣ
Ｑｌ、 δ）：１３．０２ （ｓＰｈＯＨ）、７．８
４ （ｄｄ、Ｈ−１）、７．６５ （ｔ、Ｈ−２）
、７．３２（ａａ、 Ｈ−３，）、５．５１ （ｄａ、
Ｈ−７）、２．３８ （ｄｔ。
Ｈ−８ａ） 、２．０７ （ｄｄ、 Ｈ−８ｂ） 、６
．５６ （ｄ、 Ｈ−１０）、１．５０ （ｍ、 Ｈ−
１３ａ）、１．８３ （ｍ、 Ｈ−１３ｂ）、１．０７
（ｔ。
．５６ （ｄ、 Ｈ−１０）、１．５０ （ｍ、 Ｈ−
１３ａ）、１．８３ （ｍ、 Ｈ−１３ｂ）、１．０７
（ｔ。
Ｈ−１４）、３．９８ （ｓ、 ４−ＯＭｅ）、８．０
８および８．２２ （ｍ。
８および８．２２ （ｍ。
アリール）、０．６４−１．２ （ｍ、アルキル−３ｉ
）１０．１１−ビス−〇−（ｐ−ニトロベンゾイル）−
１−０−メチル−６，７−〇−（１，１，３，３−テト
ライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−βロ
ドマイシン（化合物９） ０．３４ｇ（０，５２９ミリモル）の化合物７を、前記
したようにしてｐ−ニトロベンゾイルクロリド０．３ｇ
（３当量）と反応させて標題化合物を得た。
）１０．１１−ビス−〇−（ｐ−ニトロベンゾイル）−
１−０−メチル−６，７−〇−（１，１，３，３−テト
ライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−βロ
ドマイシン（化合物９） ０．３４ｇ（０，５２９ミリモル）の化合物７を、前記
したようにしてｐ−ニトロベンゾイルクロリド０．３ｇ
（３当量）と反応させて標題化合物を得た。
収量： ０．３５ｇ（７２％）
実施例 ５
テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル保護
基の脱保護 ４−ｏ−メチル−１０−０−ｐ−二トロペンゾイルーβ
−ロドマイジノン（化合物１０）０．６９ （０，フロ
ミリモル）の化合物８を、ＴＨＦ３０ｍｒｌ中に溶解し
、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウム７０リドの１モ
ル溶液１ｍＱを０℃で添加した。３０分間反応混合物を
撹拌した後、０．ＩＮ塩酸３０ｍＱを添加し、混合物を
クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空下に蒸発させた。得られた粗生成物を
、シリカゲル６５ｇ上のクロマトグラフィー（移動相：
１５：ｌの２塩化メチレン／アセトン）により精製した
。
基の脱保護 ４−ｏ−メチル−１０−０−ｐ−二トロペンゾイルーβ
−ロドマイジノン（化合物１０）０．６９ （０，フロ
ミリモル）の化合物８を、ＴＨＦ３０ｍｒｌ中に溶解し
、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウム７０リドの１モ
ル溶液１ｍＱを０℃で添加した。３０分間反応混合物を
撹拌した後、０．ＩＮ塩酸３０ｍＱを添加し、混合物を
クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空下に蒸発させた。得られた粗生成物を
、シリカゲル６５ｇ上のクロマトグラフィー（移動相：
１５：ｌの２塩化メチレン／アセトン）により精製した
。
収量： ０．３７８９（９１％）：融点： １５３〜１
５５°Ｃ〔σ）ｏ ＝ ＋ ２７５°（ｃ＝ ０．０２
、クロロホルム中）１０．１１−ビス−〇−（ｐ−ニト
ロベンゾイル）４−ｏ−メチル−β−ロドマイジノン（
化合物前記したようにして、０．１５ｇ（０，１５９ミ
リモル）の化合物９を、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモ
ニウムフロリドの１モル溶液０．２ｍＱと反応させて標
題化合物を得た。
５５°Ｃ〔σ）ｏ ＝ ＋ ２７５°（ｃ＝ ０．０２
、クロロホルム中）１０．１１−ビス−〇−（ｐ−ニト
ロベンゾイル）４−ｏ−メチル−β−ロドマイジノン（
化合物前記したようにして、０．１５ｇ（０，１５９ミ
リモル）の化合物９を、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモ
ニウムフロリドの１モル溶液０．２ｍＱと反応させて標
題化合物を得た。
収量： ９５．８ｍｇ（８８％）
４−０−メチルーイプシロンーロドマイシノン（化合物
１２） ３、ｈ（４，６ミリモル）の化合物６から出発して、化
合物ＩＯの調製の記載に従って標題化合物を調製した。
１２） ３、ｈ（４，６ミリモル）の化合物６から出発して、化
合物ＩＯの調製の記載に従って標題化合物を調製した。
収量： １．６ｇ（８３％） ； ＦＡＢ ｍ／ｅ＝
４４３ （Ｍ ＋ Ｈ”）実施例 ６ 官能性アミノ糖とロドマイシンとのグリコシドの形成 ４−０−メチル−１０−０−ｐ−二トロベンゾイル−７
−０−（４’−０−ｐ−ニトロベンゾイル３’−Ｎ−１
リフルオロアセチル−ａ−Ｌ−ダウノザミニル）−β−
ロドマイジノン（化合物１．８４ｇ（３，３６ミリモル
）の化合物１０．３．６４ｇ（６，７２ミリモル）の１
．４−ジー０−ｐ−ニトロベンゾイル−３−Ｎ−トリフ
ルオロアセデルα、β−Ｌ−ダウノザミンおよび５９の
モレキュラーシーブ４Ａを、１０：ｌのクロロホルム／
アセトンよりなる溶媒混合物３００ｒＡＩ２中に、水分
排除下に、懸濁した。反応混合物を一５０℃に冷却し、
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート３ｍ
Ｑを添加し、そして、−４５°Ｃで４時間撹拌を続けた
。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（移動相：２０
：ｌの２塩化メチレン／アセトン）でモニターした。反
応混合物をトリエチルアミンで中和（ｐＨ７）Ｌ、Ｐ遇
した。
４４３ （Ｍ ＋ Ｈ”）実施例 ６ 官能性アミノ糖とロドマイシンとのグリコシドの形成 ４−０−メチル−１０−０−ｐ−二トロベンゾイル−７
−０−（４’−０−ｐ−ニトロベンゾイル３’−Ｎ−１
リフルオロアセチル−ａ−Ｌ−ダウノザミニル）−β−
ロドマイジノン（化合物１．８４ｇ（３，３６ミリモル
）の化合物１０．３．６４ｇ（６，７２ミリモル）の１
．４−ジー０−ｐ−ニトロベンゾイル−３−Ｎ−トリフ
ルオロアセデルα、β−Ｌ−ダウノザミンおよび５９の
モレキュラーシーブ４Ａを、１０：ｌのクロロホルム／
アセトンよりなる溶媒混合物３００ｒＡＩ２中に、水分
排除下に、懸濁した。反応混合物を一５０℃に冷却し、
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート３ｍ
Ｑを添加し、そして、−４５°Ｃで４時間撹拌を続けた
。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（移動相：２０
：ｌの２塩化メチレン／アセトン）でモニターした。反
応混合物をトリエチルアミンで中和（ｐＨ７）Ｌ、Ｐ遇
した。
溶媒を蒸発させた後、残存物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル：移動相：２０：ｌの２塩化メチレン／
アセトン）により精製した。
ー（シリカゲル：移動相：２０：ｌの２塩化メチレン／
アセトン）により精製した。
収量＋ ２．３ｇ（７４％）
’Ｈ−ＮＭＲ，ｔ（、Ｈ−ＣＯ３Ｙ （３００ＭＨ２，
Ｃ６Ｈ６／ＣＤＣ（２３１：ｌ、δ） ： ７．６０
（ｄ、 Ｈ−１） 、７．０５ （ｔ、 Ｈ−２）、６
．５８ （ｄ、 Ｈ−３） 、５．１２ （ｄｄ、 Ｈ
−７） 、２．２９ （ｄ。
Ｃ６Ｈ６／ＣＤＣ（２３１：ｌ、δ） ： ７．６０
（ｄ、 Ｈ−１） 、７．０５ （ｔ、 Ｈ−２）、６
．５８ （ｄ、 Ｈ−３） 、５．１２ （ｄｄ、 Ｈ
−７） 、２．２９ （ｄ。
Ｈ−８ａ） 、１．９０ （ｄｄ、 Ｈ−８ｂ） 、６
．５７ （ｓ、 Ｈ−１０）、１．８１ （ｍ、 Ｈ−
１３ａ）、１．３８ （ｍ、 Ｈ−１３ｂ）、０．９９
Ｑ。
．５７ （ｓ、 Ｈ−１０）、１．８１ （ｍ、 Ｈ−
１３ａ）、１．３８ （ｍ、 Ｈ−１３ｂ）、０．９９
Ｑ。
Ｈ−１４） 、１３．９３および１３．１７ （ｓ、
Ｐｈ０Ｈ） 、３．４１（ｓ、 ＯＭｅ） 、３．６０
（ｓ、 ９−０Ｈ） 、７．２８−７．７２ （ｍ。
Ｐｈ０Ｈ） 、３．４１（ｓ、 ＯＭｅ） 、３．６０
（ｓ、 ９−０Ｈ） 、７．２８−７．７２ （ｍ。
ｐ−Ｎｏ２Ｂｚ）、５．４９ （ｄ、 Ｈ−１’）、１
．６９ （ｄｄｄ。
．６９ （ｄｄｄ。
Ｈ−２’ａ）、１．８５ （ｄｄ、 Ｈ−２’ｂ）、４
．１３ （ｍ、 Ｈ−３’）、５．０６ （ｂｒ ｓ、
Ｈ−４’） 、４．２１ （ｑ、 Ｈ−５’） 、１
．００（ｄ、 Ｈ−６’）、６．１２ （ｄ、 ＮＨ）
１０．１１−ビス−〇−（ｐ−ニトロベンゾイル）−４
−０−）チル−７−０−（４’−０−ｐ−＝トロベンゾ
イル−３′−Ｎ−１−リフルオロアセチルα−Ｌ−ダウ
ノザミニル）−β−ロドマイジノン（化合物１４） アグリコン化合物１１および１．４−ジーｏ−ｐニトロ
ベンゾイル−３，Ｎ−）リフルオロアセデル−σ、β−
Ｌ−ダウノサミンを出発物質として、化合物１３の調製
のためのグリコシド化工程に従って標題化合物を調製し
た。
．１３ （ｍ、 Ｈ−３’）、５．０６ （ｂｒ ｓ、
Ｈ−４’） 、４．２１ （ｑ、 Ｈ−５’） 、１
．００（ｄ、 Ｈ−６’）、６．１２ （ｄ、 ＮＨ）
１０．１１−ビス−〇−（ｐ−ニトロベンゾイル）−４
−０−）チル−７−０−（４’−０−ｐ−＝トロベンゾ
イル−３′−Ｎ−１−リフルオロアセチルα−Ｌ−ダウ
ノザミニル）−β−ロドマイジノン（化合物１４） アグリコン化合物１１および１．４−ジーｏ−ｐニトロ
ベンゾイル−３，Ｎ−）リフルオロアセデル−σ、β−
Ｌ−ダウノサミンを出発物質として、化合物１３の調製
のためのグリコシド化工程に従って標題化合物を調製し
た。
４−ｏ−メチル−７−０−（４’−０−ｐ−ニトロベン
ゾイル）−３′−Ｎ−）リフルオロアセチル−σ−Ｌ−
ダウノサミニル）−イプシロンロドマイシノン（化合物
１５） ４−ｏ−メチルーイプシロンーロドマイシノン（化合物
１２）および１，４−ジ−ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−
３Ｎ−トリフルオロアセチルα β−Ｌ−ダウノサミン
を出発物質として、化合物１３の調製のためのグリコシ
ド化工程に従って、標題化合物を調製した。
ゾイル）−３′−Ｎ−）リフルオロアセチル−σ−Ｌ−
ダウノサミニル）−イプシロンロドマイシノン（化合物
１５） ４−ｏ−メチルーイプシロンーロドマイシノン（化合物
１２）および１，４−ジ−ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−
３Ｎ−トリフルオロアセチルα β−Ｌ−ダウノサミン
を出発物質として、化合物１３の調製のためのグリコシ
ド化工程に従って、標題化合物を調製した。
実施例 ７
脱保護基反応
４−ｏ−メチル−１０−〇−ｐ−ニトロベンゾイルー７
−０− （３′−Ｎ−１−リフルオロアセチルａ−Ｌ−
ダウノサミニル）−β−ロドマイジノン（化合物１６） ０．１２ｉｉ（０，１３ミリモル）の化合物１３を１＝
１の２塩化メチレン／メタノール２ｍＱに溶解し、０．
１ＮのＮａＯＨ０，５ｍＱを添加した。反応混合物を室
温で３０分間撹拌した。反応は帆ＩＮ塩酸０．５ｍＱを
添加することにより停止した。混合物にクロロホルムを
添加し、次に、これを水で洗浄することにより抽出した
。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発さ
せて、得られた残存物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル：６：１の２塩化メチレン／アセトン）により
精製した。
−０− （３′−Ｎ−１−リフルオロアセチルａ−Ｌ−
ダウノサミニル）−β−ロドマイジノン（化合物１６） ０．１２ｉｉ（０，１３ミリモル）の化合物１３を１＝
１の２塩化メチレン／メタノール２ｍＱに溶解し、０．
１ＮのＮａＯＨ０，５ｍＱを添加した。反応混合物を室
温で３０分間撹拌した。反応は帆ＩＮ塩酸０．５ｍＱを
添加することにより停止した。混合物にクロロホルムを
添加し、次に、これを水で洗浄することにより抽出した
。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発さ
せて、得られた残存物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル：６：１の２塩化メチレン／アセトン）により
精製した。
収量： ０．０８ｇ（８０％）；融点：１８６〜１８８
°Ｃ〔α）、 −＋７００°（ｃ＝０．５、クロロホル
ム中）’１−Ｃ１（σ−Ｌ−ダウノサミニル）−４−０
メチル−β−ロドマイジノン（化合物１７）０．３９
（０，３２ミリモル）の化合物１３をｌ：ｌのクロロホ
ルム／メタノール１０ｒｎＱ中に溶解し、ＩＮのＮａＯ
Ｈ３ｍＱを撹拌しながら添加した。２時間後、反応混合
物をＩＮＮ塩酸３ｍ丁中和し、クロロホルムとブタノー
ルで希釈し、水で洗浄することにより抽出した。有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発させた。残
存物をＲＰ−１８シリカゲル上で精製した。
°Ｃ〔α）、 −＋７００°（ｃ＝０．５、クロロホル
ム中）’１−Ｃ１（σ−Ｌ−ダウノサミニル）−４−０
メチル−β−ロドマイジノン（化合物１７）０．３９
（０，３２ミリモル）の化合物１３をｌ：ｌのクロロホ
ルム／メタノール１０ｒｎＱ中に溶解し、ＩＮのＮａＯ
Ｈ３ｍＱを撹拌しながら添加した。２時間後、反応混合
物をＩＮＮ塩酸３ｍ丁中和し、クロロホルムとブタノー
ルで希釈し、水で洗浄することにより抽出した。有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発させた。残
存物をＲＰ−１８シリカゲル上で精製した。
収量： Ｏ，１４ｇ（８３％）； ＭＳ： ＦＡＢ ｍ
／ｅ−５３０（Ｍ ＋ Ｈ”）７−０− （α−Ｌ−ダ
ウノサミニル）−４−０−メチルーイプシロンーロドマ
イシノン（化合物１８） 化合物１５を出発物質として、化合物１６の調製方法に
従って、標題化合物を調製した。
／ｅ−５３０（Ｍ ＋ Ｈ”）７−０− （α−Ｌ−ダ
ウノサミニル）−４−０−メチルーイプシロンーロドマ
イシノン（化合物１８） 化合物１５を出発物質として、化合物１６の調製方法に
従って、標題化合物を調製した。
実施例 ８
３′−アミノ基におけるロドマイシンの修飾７−〇−（
３’−Ｎ−ジメチル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−４−
０−メチル−β−ロドマイジノン（化合物１９） ２００ｍｉｉ（０，３７ミリモル）の化合物１７をメタ
ノール２０ｒｎＱに溶解し、３７％濃度のホルムアルデ
ヒド溶液０．６ｍ（ｌを撹拌しながら添加した。ナトリ
ウムシアノポロハイドライド１４２ｍｇを添加した後、
反応混合物をさらに３時間撹拌した。得られた粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３：ｌクロ
ロホルム／メタノール）により精製した。
３’−Ｎ−ジメチル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−４−
０−メチル−β−ロドマイジノン（化合物１９） ２００ｍｉｉ（０，３７ミリモル）の化合物１７をメタ
ノール２０ｒｎＱに溶解し、３７％濃度のホルムアルデ
ヒド溶液０．６ｍ（ｌを撹拌しながら添加した。ナトリ
ウムシアノポロハイドライド１４２ｍｇを添加した後、
反応混合物をさらに３時間撹拌した。得られた粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３：ｌクロ
ロホルム／メタノール）により精製した。
収量： １６１ｍｇ（７８％）； ＭＳ： ＦＡＢ ｍ
／ｅ＝ ５５８（Ｍ ＋Ｈつ４−○−メチルー７−０−
（３’−（モルホリン４−イル）−２，３，６−）リ
ゾオキシ−α−Ｌ−リキソヘキンピラノシル）−β−ロ
ドマイシノン（化合物２０） ２００＋＋＋ｇ（０，３７ミリモル）の化合物１７を１
０＝１のメタノール／クロロホルム２０１中に溶解し、
過ヨウ素酸酸化により１．４−アンヒドロエリスリトー
ルから新しく調製しておいた２、２′−ヒドロフ ＝３８ キシ−ビス−アセトアルデヒド７７．２ｍｇを添加した
。ナトリウムシアノポロハイドライド２５ｍｇを添加し
た後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、真空下
に蒸発させた。残存物をＲＰ−１８シリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。
／ｅ＝ ５５８（Ｍ ＋Ｈつ４−○−メチルー７−０−
（３’−（モルホリン４−イル）−２，３，６−）リ
ゾオキシ−α−Ｌ−リキソヘキンピラノシル）−β−ロ
ドマイシノン（化合物２０） ２００＋＋＋ｇ（０，３７ミリモル）の化合物１７を１
０＝１のメタノール／クロロホルム２０１中に溶解し、
過ヨウ素酸酸化により１．４−アンヒドロエリスリトー
ルから新しく調製しておいた２、２′−ヒドロフ ＝３８ キシ−ビス−アセトアルデヒド７７．２ｍｇを添加した
。ナトリウムシアノポロハイドライド２５ｍｇを添加し
た後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、真空下
に蒸発させた。残存物をＲＰ−１８シリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。
収量： １６５ｍｇ（７４％）； ＭＳ： ＦＡＢ ｍ
／ｅ＝ ６００（Ｍ ＋ Ｈ”）４−○−メチルー（３
′−モルホリン−４−イル）２．３．６−）リゾオキシ
−σ−Ｌ−リキソヘキンピラノシル）−イプシロンーロ
ドマイシノン（化合物２１） 化合物１８および２，２′−ヒドロキシ−ビス−アセト
アルデヒドを出発物質として、化合物２０の調製方法に
従って標題化合物を調製した。
／ｅ＝ ６００（Ｍ ＋ Ｈ”）４−○−メチルー（３
′−モルホリン−４−イル）２．３．６−）リゾオキシ
−σ−Ｌ−リキソヘキンピラノシル）−イプシロンーロ
ドマイシノン（化合物２１） 化合物１８および２，２′−ヒドロキシ−ビス−アセト
アルデヒドを出発物質として、化合物２０の調製方法に
従って標題化合物を調製した。
特許出願人 ベーリングヴエルケ・アクチェンゲゼル
シャフト 外２名
シャフト 外２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたは
アシル保護基であり、 Ｒ＾２はＯＨ、ＣＯＯＣＨ＿３、Ｏ−Ｓｉ（Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルキル）＿３またはＯ−アシル保護基であり、
アシルはアセチル、モノハロゲノアセチル、ジハロゲノ
アセチルまたはトリハロゲノアセチル （ただしハロゲンとしてフッ素または塩素を有するもの
）、ベンゾイルまたはｐ−ニトロベンゾイルであり、 Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、Ｒ＾４はＨ
であるか、または Ｒ＾４およびＲ＾５は一緒になってテトライソプロピル
ジシロキサン−１，３−ジイル保護基であり、そして、 Ｒ＾５はＨまたは式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾６はＯＨ、アセトキシ、ＮＨＣＯＣＦ＿３
ＮＨ＿２、モノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基ま
たはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基または４−
モルホリニル基であり、そして、 Ｒ＾７はＨ、ＯＨまたはアセトキシ、トリフルオロアセ
トキシまたはｐ−ニトロベンゾイルオキシ基である）の
グリコシル基である〕 のロドマイシン誘導体の製造方法であって、上記式 I
のロドマイシン誘導体（ただし式中Ｒ＾１がＨであり、
Ｒ＾２がＯＨまたはＣＯＯＣＨ＿３であり、そしてＲ＾
３、Ｒ＾４およびＲ＾５がＨである）を１，３−ジクロ
ロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン
と、そして、必要な場合には、次いで、トリ−Ｃ＿１〜
Ｃ＿４−アルキルシリルハライド、好ましくは塩素化誘
導体と、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンのよう
な塩基および２塩化メチレンまたはクロロホルムのよう
な有機溶媒の存在下に、１５℃〜８０℃の温度で反応さ
せて、上記式 I の６，７−Ｏ−（テトライソプロピル
ジシロキサン−１，３−ジイル）ロドマイシノン化合物
（ただし式中Ｒ＾１およびＲ＾３がＨであり、Ｒ＾２が
ＣＯＯＣＨ＿３またはＯ−Ｓｉ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
キル）＿３であり、そして、Ｒ＾４とＲ＾５は一緒にな
ってテトライソプロピルジシロキサン− １，３−ジイル基である）を生成させ、次に、得られた
化合物を、アルキル化剤、好ましくはＣ＿１〜Ｃ＿４−
アルキルの臭化物またはヨウ化物を用いて、アルカル金
属炭酸塩およびアセトンまたはジオキサンのような有機
溶媒の存在下に、Ｃ−４原子上のフェノール性水酸基に
おいて、そして必要な場合にはさらにＣ−１１原子上の
フェノール性水酸基においてエステル化し、次に、必要
な場合には、Ｃ−１０原子のトリアルキルシリル保護基
を酸加水分解により、好ましくは塩酸を用いて除去し、
そして、得られた化合物を１０−水酸基において、そし
て必要な場合にはさらに１１−水酸基において、アシル
化剤、好ましくはｐ−ニトロベンゾイルクロリド、無水
トリフルオロ酢酸またはアセチルクロリドを用いて、ピ
リジン、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジ
ンのような塩基および２塩化メチレンまたはクロロホル
ムのような有機溶媒の存在下にアシル化し、そして、テ
トライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル基を、
フッ化アンモニウム、好ましくはテトラブチルアンモニ
ウムフルオリドを用いて、テトラヒドロフランまたはジ
オキサンのような極性有機溶媒中で除去することからな
り、そして、その工程中において式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、Ｒ＾１はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたは
前記したようなアシル保護基であり、 Ｒ＾２はＣＯＯＣＨ＿３またはＯ−アシル保護基であり
、そして、 Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルである〕の化合物を
形成させるものである上記の方 法。 ２）Ｒ＾１がＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり
、Ｒ＾２はＯＨまたはＯ−アシル保護基であり、Ｒ＾３
はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、そしてＲ＾４およ
びＲ＾５はＨであるような式 I のβ−ロドマイシノン
誘導体の製造のための請求項１記載の方法。 ３）Ｒ＾１はＨであり、Ｒ＾２はＣＯＯＭｅであり、Ｒ
＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、そして、Ｒ＾
４およびＲ＾５はＨであるような式 I のイプシロン−
ロドマイシノン誘導体の製造のための、請求項１記載の
方法。 ４）式IIIの化合物を、知られた方法で、式IVまたはＶ
： ▲数式、化学式、表等があります▼IV ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中、Ｒ＾６はアセトキシまたはトリフルオロアセト
アミド基であり、 Ｒ＾７は水素原子またはアセトキシ、トリフルオロアセ
トキシまたはｐ−ニトロベンゾイルオキシ基であり、そ
して、 Ｙはアセトキシまたはｐ−ニトロベンゾイ ルオキシ基または塩素である〕 の官能性デオキシ糖と、トリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
ルシリルトリフルオロメタンスルホン酸またはトリフル
オロメタンスルホン酸の銀塩のような触媒の存在下で反
応させて、基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６およびＲ
＾７が式III、IVおよびＶで定義した意味を有する式 I
の７−Ｏ−グリコシルロドマイシノンを生成させ、次
に、アルカリ加水分解によりアシル保護基を除去し、そ
の工程中において、式 I 〔ただし、Ｒ＾１はＨまたは
Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、Ｒ＾２はＯＨまたは
ＣＯＯＣＨ＿３であり、Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アル
キルであり、Ｒ＾４はＨであり、そして、Ｒ＾５は式I
I（ただしＲ＾６はＮＨ＿２またはＯＨであり、そして
Ｒ＾７はＨまたはＯＨである）のグリコシル基である〕
の化合物を形成させ、そして、必要な場合には、アミノ
糖を含有する得られた式 I の化合物を、還元的アルキ
ル化条件下で、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルデヒドまたはジグ
リコールアルデヒドと、アルカリ金属シアノボロハイド
ライドの存在下に反応させて、基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾
３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾７が最後に記載した意味
を有し、Ｒ＾６がモノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミ
ノ、またはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基また
は４−モルホリニル基であるような式 I のさらに別の
化合物を得ることからなる、式 I の７−Ｏ−グリコシ
ル−ロドマイシノン化合物の製造のための式IIIのロド
マイシノン化合物の使用。 ５）Ｒ＾１がＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはアシ
ル保護基であり、Ｒ＾２がＯＨまたはアシル保護基であ
り、Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、Ｒ＾４
はＨであり、そしてＲ＾５は式II〔ただしＲ＾６はＯＨ
、アセトキシ、ＮＨＣＯＣＦ＿３、ＮＨ＿２、モノ−Ｃ
＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基またはジ−Ｃ＿１〜Ｃ
＿４−アルキルアミノ基または４−モルホリニル基であ
り、そして、Ｒ＾７はＨ、ＯＨまたはアセトキシ、トリ
フルオロアセトキシまたはｐ−ニトロベンゾイルオキシ
基である〕のグリコシル基であるような式 I の７−Ｏ
−グリコシル−β−ロドマイシノン化合物の製造のため
の請求項２記載のβ−ロドマイシノン化合物の使用。 ６）Ｒ＾１がＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり
、Ｒ＾２がＣＯＯＭｅであり、Ｒ＾３がＣ＿１〜Ｃ＿４
−アルキルであり、Ｒ＾４がＨであり、そしてＲ＾５が
式II〔ただしＲ＾６はＯＨ、アセトキシ、ＮＨＣＯＣＦ
＿３、ＮＨ＿２またはモノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル
アミノ基またはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基
または４−モルホリニル基であり、そして、Ｒ＾７はＨ
、ＯＨまたはアセトキシ、トリフルオロアセトキシまた
はｐ−ニトロベンゾイルオキシ基である〕のグリコシル
基であるような式 I の７−Ｏ−グリコシル−イプシロ
ン−ロドマイシノン化合物の製造のための請求項３記載
のイプシロン−ロドマイシノン化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3836122A DE3836122A1 (de) | 1988-10-22 | 1988-10-22 | Verfahren zur herstellung von 4-0-alkyl-rhodomycinen |
| DE3836122.1 | 1988-10-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02164840A true JPH02164840A (ja) | 1990-06-25 |
Family
ID=6365756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1271937A Pending JPH02164840A (ja) | 1988-10-22 | 1989-10-20 | ４‐ｏ‐アルキルロドマイシンの製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0365973B1 (ja) |
| JP (1) | JPH02164840A (ja) |
| KR (1) | KR900006358A (ja) |
| AT (1) | ATE98626T1 (ja) |
| AU (1) | AU4356689A (ja) |
| CA (1) | CA2001087A1 (ja) |
| DE (2) | DE3836122A1 (ja) |
| DK (1) | DK523189A (ja) |
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| PT3771013T (pt) * | 2018-03-23 | 2023-06-14 | Tomiyama Pure Chemical Industries Ltd | Eletrólito para dispositivos de armazenagem de energia e solução eletrolítica não aquosa |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3641835A1 (de) * | 1986-12-08 | 1988-06-16 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| DE3641833A1 (de) * | 1986-12-08 | 1988-06-09 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| DE3712350A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-20 | Behringwerke Ag | Semisynthetische rhodomycine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zytostatika |
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- 1988-10-22 DE DE3836122A patent/DE3836122A1/de not_active Ceased
-
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- 1989-10-20 KR KR1019890015079A patent/KR900006358A/ko not_active Withdrawn
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| DK523189A (da) | 1990-04-23 |
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