JPH0347272B2 - - Google Patents

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JPH0347272B2
JPH0347272B2 JP57032981A JP3298182A JPH0347272B2 JP H0347272 B2 JPH0347272 B2 JP H0347272B2 JP 57032981 A JP57032981 A JP 57032981A JP 3298182 A JP3298182 A JP 3298182A JP H0347272 B2 JPH0347272 B2 JP H0347272B2
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JP
Japan
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pgi
atom
methyl ester
hydrogen atom
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JP57032981A
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Japanese (ja)
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JPS58150583A (en
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Takeshi Ju
Kyoshi Sakauchi
Takeo Ooba
Toshio Tanaka
Noriaki Okamura
Kenzo Watanabe
Seiji Kurozumi
Akira Ootsu
Tatsuyuki Naruchi
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Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なハロゲン化プロスタサイクリン
類、それらの製造法およびそれらを活性成分とす
る薬学的組成物に関する。 プロスタグランジンI2（以下PGI2と云う）は下
記式、 で表わされる公知の化合物である。 PGI2は主として血管内皮から放出され、血小
板凝集を抑制する作用を有し、また平滑筋を弛緩
させる作用に基ずく血圧降下作用を有する（特開
昭52−136161号公報参照）ことから、医薬品への
応用が期待されている重要な薬物である。（例え
ばJ.R.VaneらProstacyclin，Raven Press，N.
Y.1979：J.Med.Chem.Vol23，number6，June，
1980.pages591〜593参照）。 しかしながら、PGI2は生理的PHにおいて、活
性の半減期は数分程度であり、医薬品としての安
定性の点で問題がある。PGI2の不安性は、化学
的には△5の二重結合を含むビニルエーテル構造
が容易に水和されて、６−オキソプロスタグラン
デインに変化したり、又生体内では15位脱水酵素
によつてすみやかに代謝されることによると考え
られている。また一方でPGI2の薬理作用におい
ても、血小板凝集抑制作用と血圧降下作用が薬用
量においてほぼ同等であるなど、医薬品として作
用選択性において劣ると考えられる面を有してい
る。このため内外においてPGI2類を合成し、
PGI2の上記の欠点を補うべき多大な努力が積ま
れている（例えばS.M.Robertsら、Chemistry，
Biochemistry＆Pharmacological Activity of
Prostanoids，Rergamon Press，Oxford，
1979）。特にエノールエーテルを安定化せしめた
従来知られているPGI2類を挙げると、 (1) ６，９−イミノ誘導体（G.L.Bundyら、
Tetrahedron Letters，1371（1978）参照） (2) ６，９−チア誘導体（K.C.Nicolaouら、J.
Amer.Chem.Soc.100，2567（1978）：M.
Shibasakiら、Tetrahedron Letters.559
（1978）：Y.Araiら、Chem.Letters，1375
（1978）参照）。 (3) ６，９−カルバ誘導体（K.C.Nicolaouら、
Chem.Commun.，1067（1978）：K.Kojimaら、
Tetrahedron Letters、3743（1978）：M.
Shibasakiら、ibid，433（1979）：Y.Konishiら、
Chem.Letters，1437（1979）：D.R.Mortonら、
J.Org.Chem.44，2880（1979）参照）。 (4) ５−オキソ誘導体（H.Nishiyamaら、
Tetrahcdron Letters，3481（1979）参照）。 (5) ７−オキソ誘導体（欧州特許公開報31，426
参照）。 (6) ５−シアノ誘導体（米国特許第4219479号明
細書参照）。 (7) ５−フエニルチオ誘導体（T.Tourら、
Tetrahedron Letters，2539（1980）参照）。 (8) ６，９−アザ−５−チア誘導体（W.
Bartmannら、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.19
819（1980）参照）がある。 また、最近になつて、下記構造式 〔ここで、Ｙ，Ｘ，ＷおよびＴはＨまたはＦで
あり（但し、Ｙ，Ｘ，ＷおよびＴの少くとも１ツ
はＦでなければならない）、並びにＶはＨ，OH，
アシルオキシまたはアルコキシである。〕 を、そのC4〜C12位に有するプロスタサイクリン
化合物（クレーム４）ｉ，ｅ，４，４−，５−，
７，７−および10，10−のいずれかが弗素置換さ
れたフツ素化プロスタサイクリン類（クレーム
３）をクレームしている国際公開第WO 81／
01002号公開公報が公開された。 上記国際公開公報には、上記構造式から明らか
なとおり、△5−プロスタサイクリン類すなわち
PGI2類が記載されているにすぎず、△6−プロス
タサイクリン類すなわち△6−PGI1類は全く記載
されていない。 また、上記国際公開公報に記載された△5−プ
ロスタサイクリン類の構造的特徴は、４位、７位
又は10位のいずれかが弗素化されている場合に
は、それらの位置が必ずジフツ素化されている
（gem−diflrorinated）点にある。 これらのフツ素化プロスタサイクリン類は、
PGI2を出発物質とすることなく、相当する弗素
化されたPGF2〓類を出発物質として環化し製造さ
れることが開示されている。 これらのフツ素化プロスタサイクリン類の生物
活性は、同公開公報にはデータをもつて具体的に
は全く記載されていない。本発明者の知る限り、
上記構造式を有するフツ素化プロスタサイクリン
類のうち生物活性が具体的に明らかとされた化合
物は、10，10−ジフルオロ−13，14デヒドロプロ
スタサイクリンすなわち だけである。すなわち、上記国際出願の発明者で
もあるJ.Friedおよびその研究者らは、10，10−
ジフルオロ−13，14−プロスタサイクリンの血管
拡張作用、血小板凝集阻止作用、化学的安定性
（PH7.4）などを報告している（J.Med.Chem，
1980，23237−239，Proc.Natl.Acad.Sei.USA77，
no 11，6846〜6850，1980参照）。 それ故、本発明の目的は、新規なハロゲン化プ
ロスタサイクリン類すなわちハロゲン化PGI1類
およびハロゲン化PGI2類を提供することにある。 本発明の他の目的は、５位又は７位がモノハロ
ゲン化されているか又は５位と７位とでジハロゲ
ン化されている、新規なモノ又はジハロゲン化プ
ロスタサイクリン類を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、新規なモノ又はジク
ロル化（又はブロム化又は沃素化）プロスタサイ
クリン類を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、天然のPGI2よりも
安定化されたハロゲン化プロスタサイクリン類を
提供することにある。 本発明の更に他の目的は、天然のPGI2にほぼ
匹敵する生物学的活性を有し且つ天然のPGI2よ
りも優れた選択的活性を有する、ハロゲン化プロ
スタサイクリン類を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、血管系作動の制御、
悪性腫瘍の転移の抑制、又は臓器移植、血管手術
もしくは体外循環の際の使用、のために有用なハ
ロゲン化プロスタサイクリン類を提供することに
ある。 本発明の更に他の目的は、上記の如き望ましい
性質を有する本発明のハロゲン化プロスタサイク
リン類を製造するために有用な、新規なプロスタ
サイクリン類中間体を提供することにある。 本発明の更に他の目的は、新規なハロゲン化プ
ロスタサイクリン類を製造する新規な製造法を提
供することにある。 本発明の更に他の目的および利点は以下の説明
から明らかとなろう。 かかる本発明の目的および利点は、本発明によ
れば、 下記式（A1） 〔ここで、13位と14位との間の記号〓は、13位
と14位との間が単結合、二重結合又は三重結合で
あることを表わしており、R1は水素原子、C1〜
C10のアルキル基、置換もしくは非置換の脂環式
基、置換もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）
アルキル基又はその塩が薬学的に許容される塩で
ある一当量のカチオンであり、R2およびR3は水
素原子又はハロゲン原子であり、R4は水素原子、
メチル基、エチニル基又はトリアルキルシリル基
で保護されたエチニル基であり、R5はハロゲン
原子、アルキル基又はアルコキシ基で置換されも
しくは非置換の脂環式基であり、R6およびR7は
同一もしくは異なり、水素原子、C2〜C7アシル
基、トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基又はthe
水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成す
る基である。但し、R2とR3とが共に水素原子で
あることはない。〕 で表わされるハロゲン化PGI1類、および 下記式（A2） 〔ここで、R1，R2，R3，R4，R5，R6およびR7
の定義は上記式（A1）におけると同じである。
但し、R2が水素原子又は弗素原子であるとき、
R3が水素原子であることはない。〕 で表わされるハロゲン化PGI2類より成る群から
選ばれるハロゲン化プロスタサイクリンによつ
て、達成される。 上記式（A1）で表わされるハロゲン化PGI1類
および上記式（A2）で表わされるハロゲン化
PGI2類の立体異性については次のように理解さ
れるべきである。 式（A1）および（A2）において、シクロペン
タン環から出ている４本の結合手は、式中に表わ
されているとおり、紙面内にあるシクロペンタン
環に対し下方へ（紙面の裏側へ）出ている３本の
結合手（…で示されている）と上方へ（紙面の裏
側へ）出ている１本の結合手（〓で示されてい
る）とから成つている。従つて、式（A1）およ
び（A2）で表わされる化合物はシクロペンタン
環から出ている４本の結合手に関しては立体異性
は特定されている。 また、式（A1）のPGI1類は、５位の炭素原子
に結合しているR2がハロゲン原子の場合該５位
の炭素原子（不斉炭素原子）に関して２種の立体
異性体を包含し、さらに15位の不斉炭素原子に関
しても２種の立体異性体を包含する。 上記（A1）のPGI1類は、それ故、これらの立
体異性体の１種又は２種以上の混合物を包含する
と理解されるべきである。さらに、上記（A1）
のPGI1類は、13位と14位の炭素原子の間の結合
が二重結合である場合には、該二重結合に関して
シス体又はトランス体又はそれらの混合物を包含
すると理解されるべきである。 また、上記式（A2）のPGI2類は、７位の炭素
原子に結合しているR3がハロゲン原子の場合、
該７位の炭素原子（不斉炭素原子）に関して２種
の立体異性体を包含し、さらに15位の不斉炭素原
子に関しても２種の立体異性体を包含する。 上記（A2）のPGI2類は、５位と６位の炭素原
子の間の二重結合、および13位と14位の炭素原子
の間が二重結合の場合のその二重結合に関して、
それぞれシス体又はトランス体又はそれらの混合
物を包含する。 上記（A2）のPGI2類は、これらの立体異性体
の１種又は２種以上を包含すると理解されるべき
である。 上記式（A1）および（A2）において、13位と
14位との間の記号〓は、単結合、二重結合又は三
重結合であることを表わしている。 R1は水素原子、C1〜C10のアルキル基、置換も
しくは非置換のフエニル基、置換もしくは非置換
の脂環式基、置換もしくは非置換のフエニル
（C1〜C2）アルキル基又はその塩が薬学的に許容
される塩である一当量のカチオンである。 C1〜C10のアルキル基としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等の直鎖状又
は分岐状のものを挙げることができる。 置換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、C2
〜C7アシロキシ基、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC1〜C4アルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基、ニ
トリル基、カルボキシル基又は（C1〜C6）アル
コキシカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子
としては、弗素、塩素又は臭素等、特に弗素又は
塩素が好ましい。C2〜C7アシロキシ基としては、
例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブ
チリルオキシ、iso−ブチリルオキシ、ｎ−バレ
リルオキシ、iso−バレリルオキシ、カプロイル
オキシ、エナンチルオキシ又はベンゾイルオキシ
を挙げることができる。 ハロゲンで置換されていてもよいC1〜C4アル
キル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、
ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、クロロメ
トキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして挙げることができる。
（C1〜C6）アルコキシカルボニル基としては。例
えばメトキシカルボニルエトキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等
を挙げることができる。 置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。 置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記
したと同じ置換基で置換されているか又は非置換
の、飽和又は不飽和のC5〜C8、好ましくはC5〜
C6、特に好ましくはC6の基、例えばシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル等を挙げることがで
きる。 置換もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換のベンジ
ル、α−フエネチル、β−フエネチルを挙げられ
る。 一当量のカチオンとしては、例えばNH4 +、テ
トラメチルアンモニウム、モノメチルアンモニウ
ム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニ
ウム、ベンジルアンモニウム、フエネチルアンモ
ニウム、モルホリニウムカチオン、モノエタノー
ルアンモニウム、ピペリジニウムカチオンなどの
アンモニウムカチオン；Na+，K+などのアルカ
リ金属カチオン；1/2Ca2+，1/2Mg2+、1/2Zn2+，
1/3Al3+などの２価もしくは３価の金属カチオン
等を挙げることができる。 R1としては、、水素原子、C1〜C10アルキル基
又はその塩が薬学的に許容される塩である一当量
のカチオンが好ましい。 R2およびR3は同一もしくは異なり水素原子又
はハロゲン原子である。ハロゲン原子としては、
弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子を挙
げることができる。 R4は水素原子、メチル基、エチニル基（−Ｃ
≡CH）又は保護されたエチニル基である。保護
されたエチニル基としては、例えばトリメチルシ
リルエチニル、ｔ−ブチルジメチルシリルエチニ
ル基等が好ましい。これらのうち、水素原子又は
メチル基が好ましい。 R5は、ハロゲン原子、アルキル基またはアル
コキシ基で置換されもしくは非置換の飽和又は不
飽和のC5〜C8の脂環式基であり、具体的にはR1
に挙げたものと同じものを挙げることができる。
R5としては、シクロペンチル又はシクロヘキシ
ル基が好ましい。 R6RおよびR7は同一もしくは異なり、水素原
子、C2〜C7アシル基、トリ（C1〜C7）炭化水素
−シリル基又は水酸基の酸素原子と共にアセター
ル結合を形成する基即ち１−アルコキシアルキル
基である。 C2〜C7アシル基としては、例えば、アセチル、
プロピオニル、ｎ−ブチリル、iso−ブチリル、
ｎ−バレリル、iso−バレリル、カプロイル、エ
ナンチル、ベンゾイル等を挙げることができる。 これらのうち、C2〜C6脂肪族アシル基例えば
アセチル、ｎ−又はiso−ブチリル、カプロイル、
又はベンゾイルが好ましい。 トリ（C1−C7）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C1−C4）
アルキルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C1−C4）アルキルシリル又
はトリベンジルシリル基等を好ましいものとして
挙げることができる。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル、１−エ
トキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２
−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエト
キシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２−テト
ラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル又
は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−
ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基を挙げる
ことができる。これらのうち、２−テトラヒドロ
ピラニル、２−テトラヒドロフラニル、１−エト
キシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、（２
−メトキシエトキシ）メチル又は６，６−ジメチ
ル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ〔3.1.0〕
ヘキス−４−イル基が特に好ましい。 これらのシリル基、アシル基およびアセタール
結合を形成する基は、水酸基の保護基であると理
解されるべきである。これらのシリル基又はアセ
タール結合を形成する基は酸性〜中性の条件下で
容易に除去される。 またアシル基は、塩基性条件下で容易に除去さ
れる。 R6又はR7としては、これらのうち水素原子、
トリ（C1〜C4）アルキルシリル基、ジフエニル
（C1〜C4）アルキルシリル基、２−テトラヒドロ
ピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、１−
エトキシエチル基、２−エトキシ−２−プロピル
基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、６，６
−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ
〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基、アセチル基又はベ
ンゾイル基が好ましい。 本発明のハロゲン化プロスタサイクリン類は、
上記のとおり、６位と７位の間に二重結合を有す
る化合物群（PGI1類、A1）と、５位と６位の間
に二重結合を有する化合物群（PGI2類、A2）と
に便宜的に分けることができる。 上記式（A1）および（A2）における各シンボ
ルの定義は上記したとおりであるが、本発明のハ
ロゲン化プロスタサイクリン類は上記式（A1）
においてR2とR3とが共に水素原子であるPGI1類
および上記式（A2）においてR2が水素原子又は
弗素原子であるときR3が水素原子であるPGI2類
を包含しない。 上記式（A1）又は（A2）において13位と14位
との間がトランス−二重結合又は三重結合である
PGI1類又はPGI2類は、本発明のハロゲン化プロ
スタサイクリン類の内の好ましい化合物群を形成
する。 また、上記式（A2）のPGI2類としては、５位
と６位との間が二重結合であり、該二重結合の５
位の炭素原子が４位の炭素原子と結合している結
合と該二重結合の６位の炭素原子が酸素原子と結
合している結合とがシスの関係にあるものが好ま
しい。 本発明によれば、上記ハロゲン化プロスタサイ
クリン類のうち、下記式（A1）−１ 〔ここで、13位と14位との間の記号〓は、13位
と14位との間が単結合、二重結合又は三重結合で
あることを表わしており、R11は水素原子、C1〜
C10のアルキル基、又はその塩が薬学的に許容さ
れる塩である一当量のカチオンであり、R21およ
びR31は水素原子、フツ素原子又は塩素原子であ
り、R41は水素原子又はメチル基であり、R51は
シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
R61およびR71は水素原子又はアセチル基である。 但し、R21とR31は共に水素原子であることは
ない。〕 で表わされるハロゲン化PGI1類、および下記式
（A2）−１ 〔ここで、R11，R21，R31，R41，R51，R61お
よびR71の定義は上記式（A1）−１におけると同
じである。 但し、R21が水素原子又は弗素原子であるとき
R31が水素原子であることはない。〕 で表わされるハロゲン化PGI2類は、特に投与形
態として望ましい化合物群を形成する。 上記式（A1）−１又は（A2）−１において13位
と14位との間の結合がトランス−二重結合又は三
重結合である化合物群は薬学的に特に優れた活性
を有しより好ましい。また、上記式（A2）−１に
おいて５位と６位の間の二重結合の５位の炭素原
子が４位の炭素原子と結合している結合と該二重
結合の６位の炭素原子が酸素原子と結合している
結合＝とがシスの関係にある化合物は更に好まし
い。 本発明のハロゲン化プロスタサイクリン類の具
体的な化合物を、便宜的に上記式（A1）（式
（A1）−１を含む）の化合物および上記式（A2）
（式（A2）−１を含む）の化合物に分けて、挙げ
れば、以下のとおりである。 尚以下の化合物は、本発明に関連した化合物で
あつて、（159）〜（166），（169），（170）（187）
〜（189），（225），（227），（229），（239），（2
49），
（270）〜（272），（274），（275），（289），（293
），
（295），（302），（304），（311），（323），（325
），
（340），（548）〜（553），（557），（559），（561
），
（653），（679），（682），（695），（696），（707
），
（747）及び（754）は各々本発明の化合物を例示
したものである。 上記式（A1）の化合物 (100) ５−フルオロ−△6−PGI1， (101) ７−フルオロ−△6−PGI1， (102) ５−クロル−△6−PGI1， (103) ７−クロル−△6−PGI1， (104) ５−ブロム−△6−PGI1， (105) ７−ブロム−△6−PGI1， (106) ５−ヨード−△6−PGI1， (107) ７−ヨード−△6−PGI1， (108) ５，７−ジフルオロ−△6−PGI1， (110) ５，７−ジクロル−△6−PGI1， (112) ５，７−ジブロム−△6−PGI1， (114) ５，７−ジヨード−△6−PGI1， (116) ５−クロル−７−フルオロ−△6−PGI1， (118) ５−ブロム−７−フルオロ−△6−PGI1， (120) ７−フルオロ−５−ヨード−△6−PGI1， (122) ７−クロル−５−フルオロ−△6−PGI1， (124) ７−ブロム−５−クロル−△6−PGI1， (126) ５−フルオロ−13，14−デヒドロ−△6
−PGI1， (128) ５−クロル−13，14−デヒドロ−△6−
PGI1， (130) ５−ブロム−13，14−デヒドロ−△6−
PGI1， (132) ５，７−ジフルオロ−13，14−デヒドロ
−△6−PGI1， (134) ５，７−ジクロル−13，14−デヒドロ−
△6−PGI1， (136) ７−ブロム−５−クロル−13，14−デヒ
ドロ−△6−PGI1， (138) ５−フルオロ−13，14−ジヒドロ−△6
−PGI1， (140) ５−クロル−13，14−ジヒドロ−△6−
PGI1， (142) ５−ブロム−７−クロル−13，14−ジヒ
ドロ−△6−PGI1， (144) ５−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチル−
△6−PGI1， (145) ７−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチル−
△6−PGI1， (146) ５−クロル−17（Ｒ），20−ジメチル−△
６−PGI1， (148) ５−ブロム−17（Ｒ），20−ジメチル−△
６−PGI1， (150) ５，７−ジクロル−17（Ｒ），20−ジメチ
ル−△6−PGI1， (152) ５−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチル−
△6−PGI1， (153) ５−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチル−
△6−PGI1， (154) ５−クロル−17（Ｒ），20−ジメチル−△
６−PGI1， (156) ５−ブロム−17（Ｓ），20−ジメチル−△
６−PGI1， (158) ５，７−ジフルオロ−17（Ｓ），20−ジメ
チル−△6−PGI1， (159) 15−シクロペンチル−５−フルオロ−
16，17，18，19，20−ペンタノル−△6−
PGI1， (160) 15−シクロヘキシル−５−フルオロ−
16，17，18，19，20−ペンタノル−△6−
PGI1， (161) 15−シクロペンチル−７−フルオロ−
16，17，18，19，20−ペンタノル−△6−
PGI1， (162) ５−クロル−15−シクロヘキシル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−△6−PGI1， (163) ５−クロロ−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20−ベンタノル−△6−PGI1， (164) 15−シクロヘキシル−５−ヨード−16，
17，18，19，20−ペンタノル−△6−PGI1， (165) ７−クロロ−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20ペンタノル−△6−PGI1， (166) ５−クロル−15−シクロヘキシル−７−
フルオロ−16，17，18，19，20−ペンタノル−
△6−PGI1， (167) ５，７−ジフルオロ−20−メチル−△6
−PGI1， (168) ５−フルオロ−20−メチル−△6−PGI1， (169) ５−ブロモ−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−△6−PGI1， (170) ５−クロル−20−メチル−△6−PGI1， (170) ５−ヨード−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−△6−PGI1， (172) ７−ブロム−５−フルオロ−20−メチル
−△6−PGI1， (174) ５−フルオロ−15−メチル−△6−PGI1， (176) ５−クロル−15−メチル−△6−PGI1， (178) ５−フルオロ−７−ヨード−15−メチル
−△6−PGI1， (180) ５−フルオロ−16，16−ジメチル−△6
−PGI1， (182) ５−クロル−16，16−ジメチル−△6−
PGI1， (184) ５−クロル−７−ヨード−16，16−ジメ
チル−△6−PGI1， (186) 16−シクロヘキシル−５，７−ジフルオ
ロ−17，18，19，20−テトラノル−△6−
PGI1， (187) ５−フルオロ−15−シクロヘキシル−
16，17，18，19，20−ペンタノル−△5−
PGI1， (188) 15−シクロヘキシル−５，７−ジクロル
−16，17，18，19，20−ペンタノル−△6−
PGI1， (189) ５−ブロム−15−シクロヘキシル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−△6−PGI1， (190) ５−フルオロ−16−フエノキシ−17，
18，19，20−ペンタノル−△6−PGI1， (192) ５−クロル−16（ｐ−フルオロフエノキ
シ）−17，18，19，20−テトラノル−△6−
PGI1， (194) ５，７−ジフルオロ−16（ｍ−トリフル
オロメチルフエノキシ）−17，18，19，20−テ
トラノル−△6−PGI1， (196) 16−（ｐ−クロルフエノキシ）−５，７−
ジクロル−17，18，19，20−△6−PGI1， (198) ５，７−ジブロム−16−（ｍ−メチルフ
エノキシ）−17，18，19，20−ペンタノル−△6
−PGI1， (200) ５−フルオロ−16−フエニル−17，18，
19，20−テトラノル−△6−PGI1， (202) ５−クロル−16−（ｍ−フルオロフエノ
キシ）−17，18，19，20−テトラノル−△6−
PG1， (204) ５，７−ジクロル−16−（ｍ−トリフル
オロメチルフエニル）−17，18，19，20−テト
ラノル−△6−PGI1， (206) ５−ブロム−16−（ｐ−クロルフエニル）
−７−ヨード−17，18，19，20−テトラノル−
△6−PGI1， (208) ５−ブロム−16−（ｏ−メチルフエニル）
−17，18，19，20−テトラノル−△6−PGI1， (210) ５−フルオロ−△6−18−オキサ−PGI1 (212) ５−クロル−△6−18−オキサ−PGI1， (214) ５，７−ジフルオロ−△6−17−オキサ
−PGI1， (216) ５，７−ジクロル−20−メチル−△6−
18−オキサ−PGI1， (218) ７−クロル−５−ヨード−16，16−ジメ
チル−△6−17−オキサ−PGI1， (219) ５−フルオロ−16，16−ジメチル−△6
−PGI1， (220) （100）のメチルエステル， (221) （101）のメチルエステル， (222) （102）のメチルエステル， (223) （103）のメチルエステル， (224) （104）のメチルエステル， (225) （159）のメチルエステル， (226) （106）のメチルエステル， (227) （161）のメチルエステル， (228) （108）のメチルエステル， (229) （163）のメチルエステル， (230) （120）のメチルエステル， (231) （145）のメチルエステル， (232) （112）のメチルエステル， (233) （152）のメチルエステル， (234) （114）のメチルエステル， (235) （140）のメチルエステル， (236) （116）のメチルエステル， (237) （150）のメチルエステル， (238) （118）のメチルエステル， (239) （162）のメチルエステル， (240) （120）のメチルエステル， (241) （148）のｎ−ブチルエステル， (242) （122）のエチルエステル， (243) （182）のｎ−ブチルエステル， (244) （124）のエチルエステル， (245) （146）のブチルエステル， (246) （126）のｎ−プロピルエステル， (247) （126）のｎ−ブチルエステル， (248) （128）のｎ−ブチルエステル， (249) （169）のメチルエステル， (250) （132）のｎ−ペンチルエステル， (252) （134）のｎ−ヘキシルエステル， (254) （138）のメチルエステル， (256) （140）のメチルエステル， (258) （144）のメチルエステル， (259) （144）のブチルエステル， (260) （146）のエチルエステル， (262) （150）のｎ−オクチルエステル， (264) （152）のエチルエステル， (266) （154）のメチルエステル， (267) （130）のｎ−ブチルエステル， (268) （158）のｎ−デシルエステル， (269) （128）のｎ−デシルエステル， (270) （160）のメチルエステル， (271) （189）のｎ−デシルエステル， (272) （162）のメチルエステル， (273) （219）のメチルエステル， (274) （166）のフエニルエステル， (275) （187）のｎ−デシルエステル， (276) （168）のメチルエステル， (278) （170）のｐ−メチルフエニルエステル， (280) （174）のｐ−フルオロフエニルエステ
ル， (281) （176）のメチルエステル， (282) （176）のベンジルエステル， (284) （180）のフエネチルエステル， (286) （182）のメチルエステル， (287) （210）のメチルエステル， (288) （220）の11，15−ジアセテート， (289) （225）の11，15−ジアセテート， (290) （223）の11，15−ジアセテート， (291) （226）の11，15−ジアセテート， (292) （281）の11，15−ジアセテート， (293) （227）の11，15−ジアセテート， (294) （224）の11，15−ジアセテート， (295) （249）の11，15−ジアセテート， (296) （243）の11，15−ジアセテート， (298) （224）の11，15−ジアセテート， (300) （281）の11，15−ジアセテート， (302) （271）の11，15−ジアセテート， (303) （273）の11，15−ジアセテート， (304) （275）の11，15−ジアセテート， (306) （267）の11，15−ジアセテート， (308) （220）の11，15−ジアセテート， (309) （222）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル (310) （238）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (311) （299）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (312) （237）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルメ
チルシリル）エーテル， (314) （269）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル (315) （266）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (316) （235）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (317) （241）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (318) （220）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (320) （224）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (321) （259）の11，15−ビス−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (322) （102）のナトリウム塩， (323) （159）のナトリウム塩， (324) （153）のナトリウム塩， (325) （161）のナトリウム塩， (326) （152）のナトリウム塩， (328) （126）のナトリウム塩， (340) （187）のナトリウム塩， (342) （101）のナトリウム塩， (344) （145）のナトリウム塩， (346) （219）のナトリウム塩， (348) （100）のナトリウム塩， (350) （103）のカリウム塩， (352) （108）のナトリウム塩， (354) （110）のナトリウム塩， (356) （116）のカルシユウム塩， (358) （122）のマグネシユウム塩， 上記式（A2）の化合物 (500) ５−クロル−PGI2， (501) ７−フルオロ−PGI2， (502) ５−ブロム−PGI2， (503) ７−クロル−PGI2， (504) ５−ヨード−PGI2， (505) ７−ブロム−PGI2， (506) ５，７−ジフルオロ−PGI2， (508) ５，７−ジクロル−PGI2， (510) ５，７−ジブロム−PGI2， (511) ７−ブロム−５−フルオロ−PGI2， (512) ５，７−ジヨード−PGI2， (513) ５−クロル−７−ヨード−PGI2， (514) ５−クロル−７−フルオロ−PGI2， (515) ５−ブロム−７−クロル−PGI2， (516) ７−クロル−５−フルオロ−PGI2， (517) ７−クロル−５−ヨード−PGI2， (518) ５−ブロム−７−フルオロ−PGI2， (519) ７−ブロム−５−クロル−PGI2， (520) ５−クロル−13，14−デヒドロ−PGI2， (521) ５−クロル−13，14−デヒドロ−PGI2， (522) ５，７−ジクロル−13，14−デヒドロ−
PGI2， (523) ７−フルオロ−13，14−デヒドロ−
PGI2， (524) ５，７−ジフルオロ−13，14−デヒドロ
−PGI2， (525) ５−ブロム−７−フルオロ−13，14−デ
ヒドロ−PGI2， (526) ５−クロル−13，14−ジヒドロ−PGI2， (527) ７−フルオロ−５−ヨード−13，14−ジ
ヒドロ−PGI2， (528) ５，７−ジフルオロ−13，14−ジヒドロ
−PGI2， (529) ７−フルオロ−13，14−ジヒドロ−
PGI2， (530) ５−クロル−15−メチル−PGI2， (531) ７−フルオロ−15−メチル−PGI2， (532) ５，７−ジフルオロ−15−メチル−
PGI2， (533) ５−クロル−７−フルオロ−13，14−デ
ヒドロ−PGI2， (534) ５−クロル−７−フルオロ−15−メチル
−PGI2， (535) ５−クロル−17（Ｓ），20−ジメチル−
PGI2， (536) ５−クロル−15−メチル−13，14−ジヒ
ドロ−PGI2， (537) ７−フルオロ−17（Ｓ），20−ジメチル−
PGI2， (538) ７−クロル−５−フルオロ−17（Ｒ），20
−ジメチル−PGI2， (539) ７−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチル−
PGI2， (540) ５−ブロム−７−フルオロ−17（Ｓ），20
−ジメチル−PGI2， (541) ７−クロル−５−フルオロ−17（Ｓ），20
−ジメチル−PGI2， (542) ５−クロル−16，16−ジメチル−PGI2， (543) ５−クロル−17（Ｒ），20−ジメチル−
PGI2， (544) ５，７−ジフルオロ−16，16−ジメチル
−PGI2， (545) ５−クロル−16，16−ジメチル−PGI2， (546) ５−クロル−７−フルオロ−16，16−ジ
メチル−PGI2， (547) ７−フルオロ−16，16−ジメチル−
PGI2， (548) 15−シクロヘキシル−５−クロル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGI2， (549) ７−フルオロ−15−シクロヘキシル−
16，17，18，19，20−ペンタノル−PGI2， (550) ５，７−ジフルオロ−15−シクロヘキシ
ル−16，17＋18，19，20−ペンタノル−PGI2， (551) 15−シクロペンチル−７−フルオロ−
16，17，18，19，20−ペンタノル−PGI2， (552) ５−フルオロ−７−ブロム−15−シクロ
ヘキシル−16，17，18，19，20−ペンタノル−
PGI2， (533) ７−クロロ−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGI2， (544) ５−クロル−16−シクロヘキシル−17，
18，19，20−テトラノル−PGI2， (555) ５−クロル−16−シクロヘキル−７−フ
ルオロ−17，18，19，20−テトラノル−PGI2， (556) ５，７−ジフルオロ−16−シクロヘキシ
ル−17，18，19，20テトラノル−PGI2， (557) ５−クロロ−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGI2， (558) ５，７−ジフルオロ−16−フエノキシ−
17，18，19，20−PGI2， (559) ７−ブロモ−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGI2， (560) ５−ブロム−16−フエニル−17，18，
19，20−テトラノル−PGI2， (561) ５−ヨード−15−シクロペンチル−16，
17，18，19，20−ペンタノル−PGI2， (562) ５，７−ジクロル−16−フエニル−17，
18，19，20−テトラノル−PGI2， (564) ７−フルオロ−16−フエノキシ−17，
18，19，20−テトラノル−PGI2， (566) ７−フルオロ−16−（ｐ−フルオロフエ
ノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−
PGI2， (568) ５，７−ジフルオロ−16−（ｍ−トリフ
ルオロメチルフエノキシ）−17，18，19，20−
テトラノル−PGI2， (570) ７−フルオロ−16−（ｍ−トリフルオロ
メチルフエノキシ）−17，18，19，20−テトラ
ノル−PGI2， (572) ７−フルオロ−16−（ｐ−クロルフエノ
キシ）−17，18，19，20−テトラノル−PGI2， (574) ５，７−ジフルオロ−16−（ｐ−クロル
フエノキシ）−17，18，19，20−テトラノル−
PGI2， (576) ５−ブロム−16−（ｍ−トリフルオロメ
チルフエニル）−17，18，19，20−テトラノル
−PGI2， (578) ５，７−ジクロル−16−（ｐ−クロルフ
エニル）−17，18，19，20−テトラノル−
PGI2， (580) ５−クロル−16−（ｏ−メチルフエニル）
−17，18，19，20−テトラノル−PGI2， (582) ５−クロル−20−メチル−PGI2， (584) ５−ブロム−20−メチル−PGI2， (586) ５−ヨード−20−メチル−PGI2， (588) ５，７−ジフルオロ−20−メチル−
PGI2， (590) ７−フルオロ−17−オキサ−PGI2， (592) ５，７−ジフルオロ−17−オキサ−
PGI2， (594) ５−クロル−17−オキサ−PGI2， (596) ５−ブロム−７−フルオロ−17−オキサ
−PGI2， (598) ７−フルオロ−５−ヨード−18−オキサ
−PGI2， (600) ５，７−ジフルオロ−18−オキサ−
PGI2， (602) ７−ブロム−５−クロル−18−オキサ−
PGI2， (604) ５，７−ジクロル−18−オキサ−PGI2， (606) −５，７−ジクロル−20−メチル−18−
オキサ−PGI2， (608) ５，７−ジフルオロ−20−メチル−18−
オキサ−PGI2， (610) ５−ブロム−20−メチル−18−オキサ−
PGI2， (612) ５−クロル−20−メチル−18−オキサ−
PGI2， (614) ７−フルオロ−16，16−ジメチル−17−
オキサ−PGI2， (616) ５，７−ジフルオロ−16，16−ジメチル
−17−オキサ−PGI2， (618) ５−ブロム−７−フルオロ−16，16−ジ
メチル−17−オキサ−PGI2， (620) ７−フルオロ−20−メチル−PGI2， (622) ５−ブロム−７−フルオロ−20−メチル
−PGI2， (624) ５−クロル−７−フルオロ−20−メチル
−PGI2， (626) ７−フルオロ−16，16−ジメチル−
PGI2， (628) ５−ブロム−７−フルオロ−16，16−ジ
メチル−PGI2， (630) ５−クロル−７−ブロム−16，16−ジメ
チル−PGI2， (632) ５，７−ジフルオロ−16，16−ジメチル
−PGI2， (634) ５，７−ジブロム−16，16−ジメチル−
PGI2， (635) （547）のメチルエステル， (636) （500）のメチルエステル， (637) （501）のメチルエステル， (638) （502）のメチルエステル， (639) （503）のメチルエステル， (640) （506）のメチルエステル， (641) （548）のメチルエステル， (642) （508）のメチルエステル， (643) （526）のメチルエステル， (644) （518）のメチルエステル， (645) （530）のメチルエステル， (646) （522）のエチルエステル， (647) （505）のメチルエステル， (648) （526）のエチルエステル， (649) （508）のメチルエステル， (650) （530）のエチルエステル， (651) （547）のメチルエステル， (652) （500）のプロピルエステル， (653) （557）のメチルエステル， (654) （502）のプロピルエステル， (655) （537）のメチルエステル， (656) （506）のプロピルエステル， (657) （535）のメチルエステル， (658) （510）のプロピルエステル， (660) （500）のブチルエステル， (661) （545）のブチルエステル， (662) （501）のブチルエステル， (664) （510）のエチルエステル， (655) （523）のブチルエステル， (666) （516）のブチルエステル， (667) （543）のブチルエステル， (668) （514）のペンチルエステル， (670) （520）のペンチルエステル， (671) （516）のメチルエステル， (672) （522）のペンチルエステル， (673) （511）のメチルエステル， (674) （526）のオクチルエステル， (675) （519）のメチルエステル， (676) （530）のｎ−デシルエステル， (677) （520）のｎ−デシルエステル， (678) （538）フエニルエステル， (679) （549）のｎ−デシルエステル， (680) （540）のｐ−メチルフエニルエステル， (681) （539）のブチルエステル， (682) （552）のｐ−メチルフエニルエステル， (683) （515）のメチルエステル， (684) （554）のｐ−フルオロフエニルエステ
ル， (686) （500）のナトリウム塩， (687) （516）のナトリウム塩， (688) （501）のナトリウム塩， (689) （502）のナトリウム塩， (690) （504）のナトリウム塩， (691) （537）のナトリウム塩， (692) （508）のナトリウム塩， (693) （523）のナトリウム塩， (694) （521）のナトリウム塩， (695) （549）のナトリウム塩， (696) （529）のナトリウム塩， (697) （547）のナトリウム塩， (698) （539）のナトリウム塩， (699) （548）のナトリウム塩， (700) （500）カリウム塩， (701) （535）のナトリウム塩， (702) （501）のカリウム塩， (703) （530）ナトリウム塩， (704) （502）のナトリウム塩， (705) （506）のナトリウム塩， (706) （501）のカリウム塩， (707) （557）のナトリウム塩， (708) （500）のアンモニウム塩， (709) （501）のナトリウム塩， (710) （501）のアンモニウム塩， (712) （554）のアンモニウム塩， (714) （556）のアンモニウム塩， (716) （566）のアンモニウム塩， (718) （500）のエタノールアンモニウム塩， (720) （501）のエタノールアンモニウム塩， (722) （500）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (724) （501）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (726) （506）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (728) （582）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (730) （590）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (732) （500）の11，15−ビス（２−テトラヒ
ドロピラニル）エーテル， (734) （582）の11，15−ビス（２−テトラヒ
ドロピラニル）エーテル， (736) （598）の11，15−ビス（２−テトラヒ
ドロピラニル）エーテル， (738) （616）の11，15−ビス（２−テトラヒ
ドロピラニル）エーテル， (740) （636）の11，15−ジアセテート， (742) （639）の11，15−ジアセテート， (743) （640）の11，15−ジアセテート， (744) （645）の11，15−ジアセテート， (745) （683）の11，15−ジアセテート， (746) （667）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
フエニルシリル）エーテル， (747) （653）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル (748) （677）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (750) （647）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (752) （636）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (754) （679）の11，15−ジアセテート， (756) （637）の11，15−ジアセテート， (757) （673）の11，15−ジアセテート， (758) （637）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (760) （638）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (762) （642）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (736) （657）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (764) （651）の11，15−ジアセテート， (766) （681）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， (768) （671）の11，15−ジアセテート， (770) （675）の11，15−ジアセテート， 以下、本発明のハロゲン化プロスタサイクリン
類の製造を以下に詳述する。 本発明のハロゲン化プロスタサイクリン類のう
ち、一般式（A1）又は（A2）において、R2およ
びR3が水素原子又は弗素原子以外のハロゲン原
子であり且つ少くともいずれか一方が弗素原子以
外のハロゲン原子である化合物群は下記スキーム
１と２に従つて製造することができる。 スキーム１において、一般式（B2）で表わさ
れるPGI2類は一般式(C)で表わされる求電子性ハ
ロゲン化試薬と、不活性有機溶媒中で、必要によ
り塩基性化合物の存在下でハロゲン化反応せしめ
られる。反応生成物は必要により次いで脱保護反
応および／または塩生成反応に付されて、上記一
般式(A)−１で表わされるハロゲン化プロスタサイ
クリン類を与える。 PGI2類（出発物質）を表わす上記式（B2）に
おいて、13位と14位との間の記号〓およびR5の
定義は上記式（A1）におけると同じである。ま
た、R12，R42，R62およびR72の定義は、それぞ
れ上記式（A1）のR1，R4.R6およびR7の定義に
包含され次のように定義される：R12はC1〜C10
のアルキル基、置換もしくは非置換のフエニル
基、置換もしくは非置換の脂環式基又は置換もし
くは非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基で
あり、R42は水素原子、メチル基又は保護された
エチニル基であり、R62およびR72は同一もしく
は異なりC2〜C7のアシル基、トリ（C1〜C7）炭
化水素系−シリル基又は水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基である。 上記式（B2）で表わされるPGI2類は、プロス
タグランジンF2〓類から公知の方法によつて製造
することができる（特開昭52−95644号 公報参
照）。かかるPGI2類の具体例としては、下記のも
のをあげることができる。 【表】 他方の出発物質である求電子性ハロゲン化試薬
を表わす上記式(C)において、Ｘは塩素原子、臭素
原子又は沃素原子であり、Ｑは求核性残基であ
る。 かかる求電子性ハロゲン化試薬の好ましいもの
としては、例えば塩素、臭素、沃素、Ｎ−ブロモ
コハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ
−イオドコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イ
ミド、Ｎ−イオドコハク酸イミド，Ｎ−プロモフ
タール酸イミド，Ｎ−クロロフタル酸イミド，ジ
オキサンジブロマイド、ジクロロヒダントイン、
ジブロモジメチルヒダントイン、トリクロロイソ
シアヌル酸、ｔ−ブチルハイポクロライト、ｔ−
ブチルハイボブロマイト又はビリジニウムハイド
ロブロマイドパーブロマイド等を挙げることがで
きる。 上記式（B2）と(C)とにより表わされる原料化
合物の反応は、不活性有機溶媒中で、必要により
塩基性化合物の存在下で実施される。 不活性有機溶媒としては、例えばジクロルメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロ
ルエタンなどのハロゲン化炭化水素；エチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジ
ンなどの芳香族炭化水素；ヘキサン、ペンタン、
シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；酢酸エチ
ルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミ
ドなどの非プロトン性極性溶媒等が好ましく用い
られる。 原料の上記式（B2）で表わされるPGI2類が、
中性〜酸性条件下でビニルエーテル結合が加水分
解により破壊され易いという不安定性を有してい
るため、上記反応は例えばトリエチルアミン、ピ
リジン、重炭酸ソーダ、炭酸ソーダなどの塩基性
化合物の存在下で好適に行なわれる。 反応温度は−100℃〜80℃であり、好ましくは
−80℃〜30℃である。反応時間は、反応温度及び
用いる試薬、溶媒の量などによつて異なるが、通
常0.1〜48時間程度が好ましく、さらに好ましく
は0.1〜20時間程度とするのがよい。 上記ハロゲン化反応において、PGI2類（B2）
１モルに対し求電子性ハロゲン化試薬(C)を0.9〜
1.5モルの割合で用いるときには生成物としてR32
が水素原子である式(A)−１の化合物（６位と７位
との間が二重結合）が主として生成し、PGI2類
（B2）１モルに対し求電子性ハロゲン化試薬(C)を
1.8〜５モル、好ましくは２〜３モルの割合で用
いるときには生成物としてR32がＸである式(A)−
１の化合物（ＸがR32とが同じハロゲン原子であ
り、５位と６位との間が二重結合である化合物）
が主として生成する。 得られた反応混合物からの反応生成物の分離
は、反応溶媒が水不溶性であればその中に炭酸ソ
ーダ水溶液等を加えて洗浄して有機層を分離する
かあるいは反応溶媒が水可溶性であれば濃縮した
のちその中に炭酸水素ナトリウム水溶液および水
不溶性溶媒を加えて洗浄・抽出して有機層を分離
することにより行うことができる。得られた有機
層は乾燥したのち濃縮され目的物を与える。 この目的物は、例えばシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー、シリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー、フロリジルカラムクロマトグラフイー、高速
液体クロマトグラフイーなどの手段により精製す
ることが出来る。かかる精製手段は、また得られ
た反応混合物にそのまま適用してもよい。 場合によつては、日これら精製工程において使
用する展開溶媒中に0.01〜１％程度のトリエチル
アミンなどの塩基を加えることもできる。 上記ハロゲン化反応により生成した目的物は、
次いで必要により脱保護反応および／または塩生
成反応に付される。 脱保護反応はハロゲン化反応が終了した反応混
合物中で実施することもでき、また上記の如くし
て単離（精製）した目的物について実施すること
もできる。 水酸基の保護基（R62および／またはR72）の
除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタ
ール結合を形成する基の場合には、例えば酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽
イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、ア
セトン、アセトニトリル等を反応溶媒とすること
により好適に実施される。反応は通常−78℃〜＋
30℃の温度範囲で10分〜３日間程度行なわれる。
また、保護基がトリ（C1−C6）炭化水素−シリ
ル基の場合には、例えば酢酸、テトラブチルアン
モニウムフルオライド、セシウムフルオライド
等、好ましくは後２者のいずれか（更に好ましく
は、トリエチルアミンなどの塩基性化合物の存在
下）の存在下に、上記した如き反応溶媒（好まし
くは水以外の反応溶媒）中で同様の温度で同様の
時間実施される。また保護基がアシル基の場合に
は、例えば苛性ソーダ、苛性カリ、水酸化カルシ
ウムの水溶液もしくは水−アルコール混合溶液、
あるいはナトリウムメトキシド、カリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシドを含むメタノール、
エタノール溶液中で、加水分解せしめることによ
り実施することができる。 カルボキシル基の保護基（R12）の除去は、例
えばリパーゼ等の酸素を用い、水又は水を含む溶
媒中で−10゜〜＋60℃の温度範囲で10分〜24時間
程度行なわれる。 本発明によれば、上記の如き保護基の除去反応
により生成せしめたカルボキシル基を有する化合
物は、次いで必要により、更に塩生成反応に付さ
れ相当するカルボン酸塩を与える。塩生成反応は
それ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ムなどの塩基性化合物、あるいはアンモニア、ト
リメチルアミン、モニエタノールアミン、モルホ
リンとを通常の方法で中和反応せしめることによ
り行なわれる。 かくして、上記スキーム１に示されているとお
り、下記式(A)−１ 〔ここで、５位，６位および７位の間の記号〓
は、５位と６位の間又は６位と７位の間のいずれ
かが二重結合であることを表わしており、13位と
14位との間の記号〓、R1，R4，R5，R6およびR7
の定義は上記式（A1）に同じであり、R32の定義
は水素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子で
あり、Ｘの定義は上記式(C)に同じである。 但し、R32が水素原子のときには６位と７位と
の間が二重結合であり、またR32が水素原子以外
のときには５位と６位の間が二重結合である。〕 で表わされるハロゲン化プロスタサイクリン類が
得られる。 上記スキーム１に従う反応によれば、上記のと
おり、親電子的ハロゲン化試薬(C)の使用量をコン
トロールすることにより、モノ−及びジハロゲン
化プロスタサイクリン類（モノハロゲン化PGI1
類およびジハロゲン化PGI2類）のいずれをも製
造できる。このジハロゲン化PGI2類の２ツのハ
ロゲン原子は同一のハロゲン原子である。 スキーム２において、一般式（B1）で表わさ
れるPGI1類は一般式(C)で表わされる求電子性ハ
ロゲン化試薬とスキーム１におけると全く同様に
反応せしめられ、一般式(A)−２で表わされるハロ
ゲン化プロスタサイクリン類を与える。 PGI1類（出発物質、B1）は、PGI2類又は６−
チトPGI1〓類から公知の方法によつて製造するこ
とができる（R.A.Johnsonら、J.Amer.Chem.
Soc.，100，7690（1978）；K.Shimojiら、ibid.，
100，2547（1978））。 かかるPGI1類の具体例は、既に上記したPGI2
類の具体例から自ずと明らかとなろう。 上記スキーム２によれば、下記式(A)−２ 〔ここで、５位，６位および７位の間の記号
〓、13位と14位の間の記号〓、R1，R4，R5，
R6，R7およびＸの定義は式（A1）に同じであり、
R22は水素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原
子である。 但し、R22が水素原子のときには５位と６位の
間が二重結合であり、またR22が水素原子以外の
ときには６位と７位の間が二重結合である。〕 で表わされるハロゲン化プロスタサイクリン類が
生成される。 スキーム２によつても上記のとおりモノおよび
ジハロゲン化プロスタサイクリン類（モノハロゲ
ン化PGI2類およびジハロゲン化PGI1類）のいず
れをも製造できる。このジハロゲン化PGI1類の
２ツのハロゲン原子は同一である。 本発明のハロゲン化プロスタサイクリン類のう
ち、同様にR2およびR3が水素原子又は弗素原子
以外のハロゲン原子であり且つ少くともいずれか
一方が弗素原子以外のハロゲン原子である化合物
群は、上記スキーム１に従つて得られたモノハロ
ゲン化PGI1類（A1）−ａから下記スキーム３と４
に従つてそれぞれジハロゲン化PGI2類（（A2）−
a1）およびジハロゲン化PGI2類（（A2）−a2）と
して製造され、また上記スキーム２に従つて得ら
れたモノハロゲン化PGI2類（（A2）−ａ）から下
記スキーム５と６に従つてそれぞれジハロゲン化
PGI1類（（A1）−a1）およびモノハロゲン化PGI1
類（（A1）−a2）として製造される。 上記式中、X′は塩素原子、臭素原子又は沃素
原子である（以下同じ）。 上記スキーム３と５の反応は、上記スキーム１
と同様にして実施することができる。 上記スキーム４の反応は、（A1）−ａで表わさ
れるモノハロゲン化PGI1類をプロトンの存在す
る溶媒中で処理せしめて６位の二重結合を５位の
二重結合へと異性化せしめ、次いで必要により脱
保護反応および／または塩形成反応に付すことに
より実施される。得られる生成物は上記式（A2）
−a2で表わされるモノハロゲン化PGI2類である。 上記異性化反応は、 (a) 不活性非プロトン性溶媒中で触媒のプロトン
酸又は有機スルホン酸ピリジン塩により、必要
により逐次的に又は同時的に脱水剤を存在せし
めて、処理せしめるか、又は (b) プロトン性溶媒中で触媒量のプロトン酸によ
り処理し次いで非プロトン性溶媒中で加熱せし
める、 ことにより行なわれる。 上記(a)の手順において、不活性非プロトン性溶
媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロルベンゼン、ヘキサン、ペンタン、シ
クロヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、１，２−ジクロルエタン、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルム
アミド等及びそれらの混合溶媒が好ましく用いら
れる。 触媒としては、例えば硫酸、塩酸、臭化水素
酸、過塩素酸などの鉱酸類あるいはｐ−トルエン
スルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機スル
ホン酸類及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネ
ート等の有機スルホン酸の塩等が挙げられる。硫
酸が特に好ましく用いられる。 処理温度は−120〜＋100℃、特に−20〜＋90℃
で行なうことが好ましい。処理時間は処理温度及
び用いる触媒等により異なるが、通常数秒〜24時
間程度が良く、さらに好ましくは30秒〜１時間程
度である。 処理は、逐次的に又は同時的に脱水剤を存在せ
しめて、行うことができる。すなわち、プロトン
酸又は有機スルホン酸ピリジン塩で処理したのち
更に脱水剤、例えば硫酸マグネシウムヒドロフラ
ン又はジヒドロピランで処理するか、又は脱水剤
の存在下でプロトン酸又は有機スルホン酸ピリジ
ン塩で処理することができる。 上記(b)の手順において、プロトン性溶媒として
は、例えば、メタノール、エタノール、iso−プ
ロピルアルコール等が好ましく用いられる。プロ
トン酸による処理は−70゜〜＋100℃、好ましくは
−20゜〜＋50℃で行なわれる。処理時間は１分〜
24時間、好ましくは10分〜２時間である。かかる
処理の後、反応生成物は次いで非プロトン性溶媒
中で加熱せしめられる。かかる加熱は単離された
反応生成物に対し行うのが好ましい。非プロトン
性溶媒としては上記(a)手順において挙げたものと
同様のもの、好ましくはヘキサメチルホスホロア
ミドなどの非プロトン性溶媒を用いることができ
る。加熱は通常60゜〜200℃、好ましくは120゜〜
180℃の温度で行なわれる。反応時間は通常５分
〜24時間である。 かくして得られた反応混合物からの目的物の単
離、精製は上記スキーム１について記載したと同
様にして行うことができる。また、得られた反応
生成物について必要により行なう脱保護反応およ
び／または塩形成反応も、上記スキーム１につい
て記載したと同様にして行なうことができる。 かくして、上記スキーム４によれば、上記式
（A2）−a2で表わされるモノハロゲン化PGI2類が
得られる。このモノハロゲン化PGI2類は出発物
質であるモノハロゲン化PGI1類と二重結合の位
置が異なる。 上記スキーム６の反応は、（A2）−ａで表わさ
れるモノハロゲン化PGI2類を同様にプロトンの
存在する溶媒中で処理せしめて５位の二重結合を
６位の二重結合へと異性化せしめ次いで必要によ
り脱保護および／または塩形成反応に付すことに
より実施される。異性化反応は、スキーム４の反
応の上記(a)又は(b)の手順と同様にして実施され
る。 得られる生成物は上記式（A1）−a2で表わされ
るモノハロゲン化PGI1類である。これらの化合
物は出発物質であるモノハロゲン化PGI2類と二
重結合の位置が異なる。 以上のスキーム１〜６の反応に従えば、本発明
のハロゲン化プロスタサイクリン類（式（A1）
又は（A2）のうち、R2およびR3が同一もしくは
異なりそれぞれが水素原子であるか又は弗素原子
以外のハロゲン原子である（但し、R2とR3が共
に水素原子であることはない）、モノ又はジハロ
ゲン化PGI1類およびモノ又はジハロゲン化PGI2
類が製造できることが理解される。 本発明のハロゲン化プロスタサイクリン類のう
ち、一般式（A1）又は（A2）において、R2およ
びR3のうち少くとも一方が弗素原子である化合
物群は、下記スキーム７〜12によつて製造するこ
とができる。 上記スキーム７によれば上記式(A)−a1で表わさ
れるモノフツ素化プロスタサイクリン類が製造さ
れる。すなわち、式（A1）−ａのモノハロゲン化
（すなわち、モノクロル化、モノブロム化又はモ
ノヨーソ化）PGI1類又は式（A2）−ａのモノハロ
ゲン化（すなわち、モノ−クロル化、−ブロム化、
−ヨーソ化）PGI2類のいずれを出発物質として
用いても、５−フルオロPGI1類および７−フル
オロPGI2類（上記式(A)−a1の化合物）が製造さ
れる。 上記スキーム７の反応は、非プロトン性不活性
有機溶媒中で上記モノハロゲン化PGI1類（（A1）
−ａ）又はモノハロゲン化PGI2類（（A2）−ａ）
をフツ素化剤とフツ素置換反応せしめ、次いで必
要により脱保護反応および／または塩形成反応に
付すことにより実施される。 上記フツ素化剤としては、塩素原子、臭素原子
又は沃素原子をフツ素原子によつて置換するフツ
素置換反応において用いられ得る種々のフツ素化
剤を用いることができる。このようなフツ素化剤
はそれ自体公知であり、その例としては例えばフ
ツ化銀、フツ化セシウム、フツ化カリウム、フツ
化ナトリウム、フツ化水銀、ホウフツ化銀又又は
テトラブチルアンモニウムフルオライド等を挙げ
ることができる。これらのうち、フツ化銀が特に
好ましく用いられる。 非プロトン性不活性有機溶媒としては、例え
ば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリツク
アミドの如き極性溶媒；ベンゼン、トルエン、キ
シレンの如き炭化水素系溶媒；ジクロルメタン、
クロロホルム、四塩化炭素の如きクロル化炭化水
素溶媒；エーテル、テトラヒドロフラン、ジエチ
レングリコールジメチルエーテルの如きエーテル
系溶媒等が用いられる。これらのうち上記した極
性溶媒就中アセトニトリルが特に好ましく用いら
れる。この際フツ素化剤の溶解補助剤として例え
ば18−クラウン−６の如きクラウンエーテル類を
用いてもよい。 フツ素化剤は出発物質に対し等モル〜10モル倍
量の範囲で用いることができる。 フツ素置換反応は、通常０〜200℃、好ましく
は20゜〜160℃で行なわれる。反応時間は数分〜76
時間に及ぶが、通常48時間で充分である。 反応の際には、反応系内に、トリエチルアミ
ン、炭酸水素カリウムもしくはナトリウム、又は
炭酸カリウムもしくはナトリウム等を存在せしめ
ることが好ましい。 上記フツ素置換反応は、好ましくはフツ素化剤
としてフツ化銀を用い、０〜80℃で、数分〜４時
間実施される。 得られた反応混合物からの目的物の単離・精製
は、スキーム１において記載したと同様にして行
なうことができる。また、得られた目的物に対し
て必要により実施する脱保護反応又は塩変換反応
もスキーム１において記載したと同様にして行な
うことができる。 上記式(E)のヒドロキシプロスタサイクリン類
は、５−ヒドロキシPGI1類又は７−ヒドロキシ
PGI2類のいずれかを表わしている。 スキーム８によれば、これらのヒドロキシプロ
スタサイクリン類のいずれを出発物質とした場合
にも、５−フルオロ−PGI1類および７−フルオ
ロPGI2類（(A)−a1の化合物）が製造される。
上記スキーム８の反応は、上記ヒドロキシプロス
タサイクリン類を、ジ（C1〜C5）アルキルアミ
ノ−SF3，ビス〔ジ（C1〜C5）アルキルアミノ〕
−SF2、モルホリノ−SF3又はCF3CHF2N
（C2H5）2と、非プロトン性不活性有機溶媒中で反
応せしめることにより行なわれる。 ジ（C1〜C5）アルキルアミノ−SF3としては、
例えばジメチルアミノ−SF3、ジエチル−SF3、
ジプロピルアミノ−SF3、ジペンチルアミノ−
SF3等があげられる。 ビス〔ジ（C1〜C5）アルキルアミノ〕−SF2と
しては、例えばビス（ジメチルアミノ）−SF2、
ビス（ジエチルアミノ）−SF2、ビス（ジプロピ
ルアミノ）−SF2、ビス（ジブチルアミノ）−SF2、
ビス（ジベンチルアミノ）−SF2等があげられる。 上記非プロトン性不活性有機溶媒としては、例
えば、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロルエタン等のクロル系溶媒；
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の炭化水素類が用いられる。好ましくはジク
ロルメタン、クロロホルム等が用いられる。 上記フツ素化剤は出発物質に対し等モル〜10モ
ル倍量で用いることができる。 反応温度は−100℃〜80℃であるが、好ましく
は−70℃〜30℃である。反応時間は、反応温度及
び用いる試薬、溶媒の量等によつて異なるが、
0.1〜48時間程度が好ましく、さらに好ましくは
0.5〜16時間程度である。 得られた反応混合物からの目的物の単離・精製
はスキーム１において記載したと同様にして行な
うことができる。また、得られた目的物に対して
必要により実施する脱保護反応又は塩変換反応も
スキーム１において記載したと同様にして実施す
ることができる。 上記式(E)で表わされる出発物質すなわちヒドロ
キシプロスタサイクリン類は新規化合物である。 本発明者の研究によれば、上記ヒドロキシプロ
スタサイクリン類は、PGI2類又はPGI1類からそ
れぞれ下記スキームＡ又はＢに従つて製造するこ
とができる。 上記スキームＡにおいて、最初の出発物質
PGI2類は先ずアリルスルフイニルクロライド
（Ar−Ｓ−ClここでArはフエニル又はトリルの
如きアリール基である）と、トリエチルアミン、
ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、２，２，６，６−テトラメチルピペラジンな
どの塩基性化合物の存在下に、非プロトン性不活
性有機溶媒の存在下に反応せしめることにより製
造できる。反応は−80゜〜＋50℃で有利に行なわ
れる。 上記式(F)−a1で表わされる５−アリルスルフエ
ニル−PGI1類は、反応混合物から既に前記した
と同様の方法により単離することができる。 次いで、５−アリルスルフエニル−PGI1類は、
ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−CPBA）と、水非混
和性有機溶媒と炭酸水素ナトリウムもしくはカリ
ウムの水溶液との２相溶媒系中で反応せしめられ
る。 水非混和性有機溶媒としては例えば、ジクロル
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロルエ
タン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルエ
ーテル等が好ましく用いられる。反応は、０〜50
℃の温度で好適に実施できる。 かくして上記式(G)−a1で表わされる５−アリル
スルフイニル−PGI1類が生成される。このもの
は上記と同様にして反応混合物から単離すること
ができる。 次いで、５−アリルスルフイニル−PGI1類は、
有機溶媒の存在下、ジエチルアミン、ヘキサメチ
ルホスホラストリアミド又はトリメチルホスフア
イトの如き求イオウの試薬で処理せしめられる。 有機溶媒としては、メタノール、エタノール、
iso−プロパノールの如き低級アルコール；エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタンの如きエーテル類等が好ましく用いら
れる。 反応は−40゜〜＋160℃、より好ましくは０℃〜
60℃で行なわれる。 かくして生成した上記式(E)−a1で表わされる７
−ヒドロキシPGI2類は上記式(E)のヒドロキシプ
ロスタサイクリンの一部を構成する。 スキームＢによれば、最初の出発物質PGI1類
から上記スキームＡにおけると全く同様にして、
式(F)−a2の７−アリルスルフエニルPGI2類およ
び式(G)−a2の７−アリルスルフイニルPGI2類を
経て、式(F)−a2の５−ヒドロキシPGI1類が製造
される。この５−ヒドロキシPGI1類は、上記(E)
−a1の７−ヒドロキシPGI2類と一緒になつて上
記式(E)のヒドロキシプロスタサイクリン類を形成
する。 上記式(E)のヒドロキシプロスタサイクリン類と
しては、次の如きものを例示することができる： ５−ヒドロキシ−16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−15−シクロヘキシル−△6−PGI1 ７−ヒドロキシ−16，17，18，19，20−ペンタ
ノル−15−シクロヘキシル−PGI2 尚参考例として次のものがあげられる。 ７−ヒドロキシ−PGI2 メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−PGI2 エチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−PGI2 イソプロピルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−PGI2 ブチルエステル−11，15−ビス（２−テトラヒ
ドロピラニル）エーテル， ７−ヒドロキシ−PGI2 ヘキシルエステル−11，15−ビス（２−テデシ
ルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−PGI2 メチルエステル−11，15−ジアセテート， ７−ヒドロキシ−13，14−デヒドロ−PGI2 メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−13，14−ジヒドロ−PGI2 メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−15−メチル−PGI2 エチルエステル−11，15−ビス（２−テトラヒ
ドロピラニル）エーテル， ７−ヒドロキシ−17（Ｒ），20−ジメチル−PGI2 メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−16，16−ジメチル−PGI2 ブチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−16，17，18，19，20−ペンタノ
ル−15−シクロヘキシル−PGI2 メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ７−ヒドロキシ−17，18，19，20−テトラノル−
16−フエニル−PGI2 メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテテル ５−ヒドロキシ−△6−PGI1 メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ５−ヒドロキシ−△6−PGI1 エチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ５−ヒドロキシ−△6−PGI1 デシルエステル−11，15−ビス（２−テトラヒ
ドロピラニル）エーテル， ５−ヒドロキシ−13，14−デヒドロ−△6−PGI1 メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルメ
チルシリル）エーテル， ５−ヒドロキシ−15−メチル−△6−PGI1 エチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ５−ヒドロキシ−17（Ｒ），20−ジメチル−△6−
PGI1 メチルエステル−11，15−ジアセテート， ５−ヒドロキシ−16，16−ジメチル−△6−PGI1 メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルメ
チルシリル）エーテル， ５−ヒドロキシ−17，18，19，20−テトラノル−
16−（ｐ−フルオロフエノキシ）−△6−PGI1 メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， ５−ヒドロキシ−17，18，19，20−テトラノル−
16−（ｐ−トリフルオロメチルフエノキシ）−△6
−PGI1 メチルエステル−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル， 上記式(D)のオキシプロスタサイクリン類は、５
−メシル（又はトリフルオロメシル、又はトシ
ル）オキシPGI1類又は７−メシル（又はトリフ
ルオロメシル、又はトシル）オキシPGI2類のい
ずれかを表わしている。 スキーム９によれば、これらのオキシプロスタ
サイクリン類のいずれを出発物質とした場合に
も、５−フルオロPGI1類および７−フルオロ
PGI2類（(A)−a1の化合物）が製造される。 この反応は、上記オキシプロスタサイクリン類
を、非プロトン性不活性有機溶媒中でフツ素化剤
とフツ素置換反応せしめ、次いで必要により脱保
護応および／または塩形成反応に付すことにより
実施される。 フツ素化剤および非プロトン性不活性有機溶媒
としては、上記スキーム７において記載したと同
じものを用いることができる。反応条件もまたス
キーム７と同様である。ただ反応時間は１〜76時
間、好ましくは４〜48時間である。得られた反応
混合物から目的物を単離・精製する方法、および
目的物に対し必要により実施する脱保護反応およ
び／または塩形成反応はスキーム１について記載
したと同様にして行なうことができる。 上記式(D)のオキシプロスタサイクリン類は新規
化合物である。５−オキシPGI1類および７−オ
キシ−PGI2類はそれぞれ上記式(E)−a2のヒドロ
キシPGI1類又は上記式(E)−a1のヒドロキシPGI2
類と、フエニルスルホニルクロライド、トリルス
ルホニルクロライド又はトリフルオロメチルスル
ホニルクロライドとの反応により製造することが
できる。 この反応は非プロトン性不活性有機溶媒中、塩
基性化合物の存在下で実施される。 塩基性化合物としては、例えばピリジン、トリ
エチルアミンの如き有機塩基が好ましく用いられ
る。 非プロトン性不活性有機溶媒としては、例えば
ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
クロル系溶媒；エーテル、テトラヒドロフラン等
のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリツクト
リアミド等が用いられる。好ましくはジクロルメ
タン、クロロホルム等である。また、別の態様で
は、ピリジンあるいはトリエチルアミンの如き有
機塩基を溶媒を兼ねて用いることもできる。 上記の如きスルホニルクロライドは出発物質で
あるヒドロキシプロスタサイクリン類に対し等モ
ル〜10モル倍量で用いることができる。 反応温度は−100゜〜100℃であり、好ましくは
−20〜30℃である。反応時間は反応条件により異
なるが、１〜48時間、さらに好ましくは２〜16時
間である。 このようにして生成した上記式(D)のオキシプロ
スタサイクリン類は反応混合物から単離せずに上
記スキーム９の反応の出発物質として用いること
ができる。 上記スキーム７〜９によれば、本発明のハロゲ
ン化プロスタサイクリン類のうち、５−フルオロ
PGI1類（下記式（A1）−a3）および７−フルオロ
PGI2類（下記式（A2）−a3）が製造されることが
理解されよう。 上記スキーム10の反応は、前述したスキーム４
と５と全く同様にして実施される。 上記スキーム10によれば、出発物質である式
（A2）−a3の７フルオロPGI2類の二重結合の位置
が異なる７−フルオロPGI1類（（A1）−a5）が得
られる。 上記式（A1））−a3の５−フルオロPGI1類およ
び（A2）−a3の７−フルオロPGI2類は、上記スキ
ーム７〜９のいずれかの反応で得られた反応生成
物から、例えば上記した如き種々のクロマトグラ
フイー法によつて単離・精製することができる。 上記スキーム11と12の反応は、いずれも上記式
(C)で表わされる求電子ハロゲン化試薬と、不活性
有機溶媒中で、必要により塩基性化合物の存在下
で、ハロゲン化反応せしめ次いで必要による脱保
護反応および／または塩形成反応に付すことによ
り実施される。 求電子性ハロゲン化試薬としては、スキーム１
において記載したものと同じものが使用できる。
これらは出発物質１モルに対し0.9〜1.5モルの割
合で用いられ得る。求電子性ハロゲン化試薬とし
ては、特にｔ−ブチルハイボクロライト、ｔ−ブ
チルハイボブロマイド又はＮ−ヨードスクシンイ
ミドが好ましく用いられる。 不活性有機溶媒および必要により用いられる塩
基性化合物としてはスキーム１について記載した
と全く同じものが用いられる。 ハロゲン化反応および必要により実施される脱
保護反応および／または塩形成反応もまたスキー
ム１において記載したと全く同様にして実施する
ことができる。 上記スキーム11と12によれば、本発明のハロゲ
ン化プロスタサイクリン類のうち、R2およびR3
のうち一方が弗素原子であり他方が弗素原子以外
のハロゲン原子である化合物が製造される。 上記式（Ａ）−a2において、ＹおよびY′が同一
もしくは異なりフツ素原子、塩素原子、臭素原子
又は沃素原子であり、但しＹおよびY′が共に弗
素原子であることはなく、Ｙが弗素原子のときに
は５位と６位の間が二重結合であり、Y′が弗素
原子のときには６位と７位の間が二重結合であ
る。 上記式(A)−a2で表わされるハロゲン化プロスタ
サイクリン類は、それ故上記式(A)−１の化合物の
１部、(A)−２の化合物の１部、（A2）−a1の化合
物、（A2）−a2の化合物、（A1）−a1の化合物、
（A1）−a2の化合物、（A2）−a4の化合物および
（A1）−a4の化合物によつて構成される。 上記スキーム13の反応は、前述したスキーム７
の反応と全く同様にして実施できる。 スキーム13の反応によれば、出発物質であるハ
ロゲン化プロスタサイクリン類（（(A)−a2）と同
じ位置に二重結合を持つ上記式(A)−a3で表わされ
るジフツ素化プロスタサイクリン類が製造され
る。換言すれば、出発物質がハロゲン化PGI2類
であれば生成物はジフツ素化PGI2類であり、一
方出発物質がハロゲン化PGI1類であれば生成物
はジフツ素化PGI1類となる。 かくして、上記スキーム１〜12により、本発明
で提供される上記式（A1）および（A2）で表わ
されるハロゲン化プロスタサイクリン類の全てを
製造することができる。 本発明者の研究によれば、上記式（A1）又は
（A2）で表わされる本発明により提供される化合
物のうち前記式（A1）−１又は（A2）−１で表わ
される化合物は、薬学的に特に優れた活性、例え
ば、血管系作動を制御するための活性を有する化
合物であることが明らかにされた。 それ故、本発明によれば、 下記式（A1）−１ （ここで、13位と14位との間の記号〓は、13位
と14位との間が単結合、二重結合又は三重結合で
あることを表わしており、R11は水素原子、C1〜
C10のアルキル基、又はその塩が薬学的に許容さ
れる塩である一当量のカチオンであり、R21およ
びR31は水素原子，フツ素原子又は塩素原子であ
り、R41は水素原子又はメチル基であり、R51は
ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチル−
１−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基又
はシクロヘキシル基であり、R61およびR71は水
素原子又はアセチル基である。 但し、R21とR31は共に水素原子であることは
ない。〕 で表わされるハロゲン化PGI2類、および 下記式（A2）−１ 〔ここで、R11，R21，R31，R41，R51，R61お
よびR71の定義は上記式（A1）−１におけると同
じである。 但し、R21が水原子又は弗素原子であるとき
R31が水素原子であることはない。〕 で表わされるハロゲン化PGI2類より成る群から
選ばれるハロゲン化プロスタサイクリン類を活性
成分として、薬学的に許容される但体と共に含有
する血管系作動を制御するための薬学的組成物が
提供される。 上記ハロゲン化プロスタサイクリン類（（A1）
−１）および（（A2）−１）は、天然のPGI2より
もより安定化されており、且つ天然のPGI2にほ
ぼ匹敵する生物学的活性を有しそれとともに天然
のPGI2類よりも優れた選択的活性を示す点で特
徴的である。 上記本発明の活性化合物は、経口的にあるいは
直腸内、皮下、筋肉内、静脈内等の非経口的に投
与されうる。 本発明の活性化合物は非経口的に投与されて
PGI2よりも生体内においてより高い安定性を示
すが、特に腸溶性製剤として有利に経口投与する
こともできる。 本発明の活性化合物は、単独で、上記薬学的組
成物として、または単位投与形態にある薬剤とし
て投与される。 活性化合物の投与量は活性化合物の種類、投与
を受ける患者、患者の状態、年令、性別、体重あ
るいは投与経路等により異なるが、通常約0.02μ
ｇ〜約２mg／Kg−体重／日の量で投与することが
できる。かかる投与量は、１日に１回あるいは数
回、例えば２〜６回に分けて投与することもでき
る。 本発明の活性化合物は、血管の作動を制御する
必要ある温血動物、例えば人間又は人間以外の動
物に対し投与することができる。本発明の活性化
合物は、血管の作動を制御する必要のある温血動
物に対し予防または治療のために投与することが
できる。 本発明の活性化合物は、患者に、例えば抗狭心
症、血管拡張、降血圧、抗血栓、抗動脈硬化、抗
狭心症、抗心筋梗塞、抗エンドトキシンシヨツ
ク、抗肺動脈高血圧症、抗脳卒中、抗トランシエ
ントイソシエミツクアタツク（transient
Ischemic Attack）、抗血小板減少性紫はん病、
抗深部静脈血栓又は抗末梢血管障害性疾患のため
に投与することができる。また、本発明の活性化
合物は、悪性腫瘍の転移を抑制するために投与す
ることもできる。本発明の化合物は、また、臓器
移植、血管手術又は体外循環の際に使用すること
もできる。例えば血液、血液生成物、代用血液、
およびその他の単離した体の一部分（たとえば四
肢が器管；元の体に付着している場合も、また分
離して保存するかまたは移植用に準備した場合や
新しい体に付着している場合も含める）の人工的
な肉体外循環および潅流に用いる液体に、添加物
として使用できる。かかる循環および潅流中に、
凝縮した血小板は血管および循環器官を閉塞する
傾向がある。本発明の活性化合物の存在によりこ
の閉塞が避けられる。この目的の為、本発明の活
性化合物を徐々にまたは１度もしくは数度にわけ
て、循環している血液、血液提供動物の血液，潅
流する体の一部分（受領者に付着または分離して
いる）、またはこれらのうちの２つもしくは全部
に、0.1nｇ〜1μｇ／Kg−体重／分で連続的注入す
る。 本発明のある種の化合物、例えば５−クロロ
PGI2あるいは７−フルオロPGI2類は血小板凝集
抑制活性が高く一方血圧降下作用が小さい。この
ような選択的薬理活性を有する本発明の活性化合
物は、特に上記の如き体外循環などに有利に使用
できる。 本発明の薬学的組成物は、経口投与のために
は、固形制剤あるいは液体製剤とすることができ
る。固形製剤としては、例えば錠剤、丸剤、散
剤、あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤
においては１つまたはそれ以上の活性物質が少な
くとも１つの薬学的に許容しうる担体、例えばよ
く用いられる重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、バレイシヨデンプン、シヨ糖、マンニトー
ル、カルボキシメチルセルロースなどと混合され
る。製剤操作は常法に従つて行なわれるが、上記
以外の製剤化のための添加剤、例えばステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、グリ
セリンのような潤滑剤を含有していてもよい。 経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁剤、
溶液剤、顕濁剤、シロツプ剤あるいはキシル剤を
含む。これらの製剤は一般的に用いられる薬学的
に許容しうる担体、例えば水あるいは流動パラフ
インを含む。 経口投与のための腸溶性製剤は、上記の如き固
形製剤に、例えばセルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ポリビニルアルコールフタレート、スチレ
ン無水マレイン酸共重合体あるいはメタクリル
酸・メタクリル酸メチル共重合体の如き腸溶性物
質の有機溶媒あるいは水中溶液を吹き付けて腸溶
性被覆をほどこして製造される。散剤、顆粒剤な
どの腸溶性固形製剤はカプセルで包むこともでき
る。 本明細書における薬学的に許容しうる担体に
は、その他通常必要により用いられる補助剤、芳
香剤、安定剤、あるいは防腐剤を含む。 また、この液体製剤はゼラチンのような吸収さ
れる物質でつくられたカプセルに入れて投与して
もよい。 また本発明のプロスタサイクリン類は鼻腔内投
与ができ、かかる鼻腔内投与用の点鼻液として
は、例えば、ヒドロキシプロピルセルルロース、
ラクトースなどの基剤とプロスタサイクリン類と
の混合物、あるいはプロスタサイクリン類を食塩
水または等張ブドウ糖液に溶解もしくは乳濁せし
めたものなどが好ましく使用される。 直腸内投与のための固形製剤としては、１つま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により製造される坐薬が含まれる。 非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水
性溶液剤、懸濁剤、または乳濁剤として与えられ
る。非水性の溶液または懸濁剤は、例えばプロピ
ルグリコール、ポリエチレングリコールまたはオ
リーブ油のような植物油、オレイン酸エチルのよ
うな注射しうる有機エステルを薬学的に許容しう
る担体とする。このような製剤はまた、防腐剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような補助剤
を含むことができる。これらの溶液剤、懸濁剤お
よび乳濁剤は、例えばバクテリア保留フイルター
をとおす過、殺菌剤の配合、あるいは照射等の
処理を適宜行うことによつて無菌化できる。また
無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水また
は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することがで
きる。尚本発明の薬学的組成物は、通常のPGI2
類と同程度に毒性がない。 また、本発明の薬学的組成物および薬剤は、活
性化合物を、当該技術分野においてよく知られて
いるようにサイクロテチストリンとの包接化合物
として含有することもできる。 以下、実施例をあげ、本発明を更に具体的に説
明する。 参考例 １ ５−ブロモ−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（320）の合成：− PGI2メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル30mgを塩化メチレン
0.4mlに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド６mg
を０℃で加え、１時間反応させた。次いでそのま
ま、カラムクロマトグラフイー（シリカゲル、シ
クロヘキサン／酢酸エチル；90：１（トリエチル
アミン、0.5％））にて精製し、７mgの５−ブロモ
−△6−PGI1メチルエステル11，15−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテルを得た。 このものの性状は次の如くであつた。 NMRスペクトル（CDCl3）δ： 3.69（3H，ｓ），3.78−4.15（2H，ｍ）， 4.3−4.9（2H，ｍ），5.02（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz）， 5.5（2H，ｍ）。 マススペクトル（20eV）： 674，672（M+），617，615， 592，577，561，535，377。 参考例 ２ ５−ブロモ−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（320）の合成：− PGI2メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル15mg（0.025mmol）と
トリエチルアミン11μlを塩化メチレン0.6mlに溶
解し、−74℃に冷却し、臭素の塩化メチレン溶液
（0.025mmol）を滴下した。滴下終了後ただちに
飽和重ソウ水１mlに注ぎ塩化メチレンで抽出、乾
燥後、参考例１と同様に処理し、５mgの−ブロモ
−△6−PGI1メチルエステル11，15−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテルを得た。 参考例 ３ ５−ブロモ−△6−PGI1メチルエステル（224）
の合成：− ５−ブロモ−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル７mg
をテトラヒドロフラン0.2mlに溶解し、氷冷下テ
トラブチルアンモニウムフルオライド10mgのテト
ラヒドロフラン溶液0.1mlを加え、室温にて１時
間撹拌した。フロリジルカラムクロマトグラフイ
ー（シクロヘキサン／酢酸エチル；３；７，0.5
％トリエチルアミン）にて精製し、2.5mgの５−
ブロモ−△6−PGI1メチルエステル（224）を得
た。 NMRスペクトル（CDCl3）δ： 3.68（3H，ｓ），3.75−4.2（2H，ｍ）， 4.3−4.9（2H，ｍ），5.04（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz）， 5.5（2H，ｍ）。 参考例 ４ ５−ブロム−17（Ｓ），20−ジメチル−△6−
PGI1メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジフエニルエーテル（312）の合成：− 17（Ｓ）−メチル−ω−ホモPGI2メチルエステ
ル11，15−ビス−ｔ−ブチルジフエニルシリルエ
ーテル18mgを四塩化炭素0.2mlに溶解し室温にて
Ｎ，Ｎ−ジブロム−５，５−ジ−メチルヒダント
イン６mgを加え、30分間撹拌した。参考例１と同
様に処理し、８mgの目的物を得た。 nmr（100MHz δCDCl3）： 0.9（3H），1.03（18H），1.0−2.7（21H），2.9
−3.3（1H），3.65（3H），3.70−5.00（4H），
4.98（1H），5.50（2H，）7.3−7.7（10H）。 参考例 ５ ５−ブロム−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ジアセテート（298）の合成：− PGI2メチルエステルジアセテート200mgを四塩
化炭素９mlに溶解し、炭酸ナトリウム94mg、次い
でＮ−ブロムスクシンイミド83mgを加え、室温で
１時間撹拌した。飽和NaHCO3水を加えた後、
エーテルで２回抽出し、エーテル層を水で２回洗
浄した。Na2SO4で乾燥後、溶媒を留去し、得ら
れた残渣をフロリジルカラムクロマトグラフイー
で分離すると、10〜15％（AcOEt−ｎ−ヘキサ
ン（0.1％トリエチルアミンを含む）溶出部に137
mgの目的物が得られた。 nmr（δ CDCl3）： 1.99（3H，ｓ），2.02（3H，ｓ），2.9−3.3
（1H，br），3.66（3H，ｓ）， 4.42（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 4.6−5.3（4H，ｍ），5.4−5.6（2H，ｍ）。 参考例 ６ ５−ブロモ−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ジアセテート−（298）の合成：− PGI2メチルエステルジアセテート20mgにトリ
エチルアミン32μl、次いでエーテル１mlを加えて
アルゴン雰囲気下−70℃に冷却した。ジオキサン
ジブロマイド12mgを加え−70℃〜r.t.で２時間撹
拌後、飽和NaHCO3水を加え、エーテルで２回
抽出後、飽和NaCl水で洗浄した。MgSO4で乾燥
後、濃縮し、得られた残渣をTLCで分離（15％
AcOEt−ベンゼン）すると5.2mg（収率22％）の
５−ブロム−△6−PGI1メチルエステル11，15−
ジアセテートが得られた。このものの物性値は、
参考例５に示してあるものと同であつた。 参考例 ７ ５−ブロム−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ジアセテート（294）の合成：− PGI2メチルエステル11，15−ジアセテート20
mgを塩化メチレン0.3mlに溶解し、ｔ−ブチルハ
イポブロマイド９mgを−78℃で加え、30分間反応
させた。塩化メチレン５mlと飽和重曹水５mlに注
ぎ、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、
炭酸カリウム−硫酸マグネシウムにて乾燥後、減
圧留去して得られた粗生成物を参考例５と同様に
精製して、12mgの目的物を得た。 参考例 ８ ５−ブロモ−△6−PGI1メチルエステルジアセ
テート（298）の合成：− PGI2メチルエステルジアセテート30mgにトリ
エチルアミン56μl、次いでエーテル１mlを加えて
アルゴン雰囲気下−70℃に冷却した。ピリジニウ
ムハイドロブロマイドパーブロマイド23mgを加
え、−70℃〜−20℃で２時間撹拌後、飽和NaCl水
で２回洗浄した。MgSO4で乾燥後、溶媒を濃縮
し、得られた残渣をTLCで分離（15％ACOEt−
ベンゼン）すると、7.0mg（収率：20％）の５−
ブロム−△6−PGI1メチルエステルが得られた。
このものの物性値は参考例 ５に示してあるもの
と同じであつた。 参考例 ９ ５−ブロモ−17R，20−ジメチル−△6−PGI1n
−ブチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル（317）の合成：− 17R，20−ジメチルPGI2n−ブチルエステル
11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル40mgをエーテル1.5mlに溶解し、トリエチチル
アミン50μlを加えた。Ｎ−ブロモスクシンイミド
12mgを加え室温で30分間撹拌後、フロリジルカラ
ムクロマトグラフイーで精製すると（0.5％
AcOEt−ヘキサン、0.1％トリエチルアミンを含
む）23mg（収率：51％）の５−ブロム−17R，20
−ジメチル−△6−PGI1ブチルエステル11，15−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルが得ら
れた。 nmr（δCDCl3）： 0.88（18H，ｓ），3.7−4.2（4H，ｍ）， 4.45（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz）， 4.7−5.1（2H，ｍ），5.4−5.6（2H，ｍ）。 参考例 10 ５−ブロモ−16，16−ジメチル−△6−PGI1メ
チルエステル11，15−ジアセテート（300）の
合成：− 16，16−ジメチルPGI2メチルエステルジアセ
テート20mgをｎ−ヘキサン１mlに溶解し、トリエ
チルアミン１滴を加えた後−40℃に冷却した。次
いでｔ−ブチルハイポブロマイド７mgを加え−40
℃で１時間撹拌後、飽和NaHCO3水を加えて、
エーテルで２回抽出、次いで飽和食塩水で洗浄
後、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残
渣をTLCで分離（15％AcOEt−ベンゼン）する
と７mg（収率30％）の５−ブロム16，16−ジメチ
ル−△6−PGI1メチルエーテル11，15−ジアセテ
ートが得られた。 nmr（δCDCl3）： 2.00（3H，ｓ），2.03（3H，ｓ）， 3.67（3H，ｓ），4.43（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz）， 4.7−5.3（4H，ｍ），5.5−5.7（2H，ｍ）。 実施例 11 ５−ブロモ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△6−PGI1n−デシ
ルエステル11，15−ジアセテート（302）の合
成：− 15−シクロヘキシル−16，17，18，19，20−テ
トラノル−PGI2n−デシルエステル11，15−ジア
セテート42mgをジクロロメタン２mlに溶解しＮ−
ブロモスクシンイミド13mgを加え−40℃〜室温で
２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、エーテルで２回抽出後、飽和食塩水で洗
浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮
し、得られた残渣をフロリジールカラムクロマト
グラフイーで分離すると５−ブロモ−15−シクロ
ヘキシル−16，17，18，19，20−ペンタノル−△
６−PGI1n−デシルエステル11，15−ジアセテー
ト25mg（収率：52％）が得られた。 nmr（100MHz，δCDCl3）： 2.01（3H，ｓ），2.04（3H，ｓ）， 4.05（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）， 4.43（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz）， 4.6−5.2（4H，ｍ），5.50（2H，ｍ）。 参考例 12 ５−ブロモ−13，14−デヒドロ−△6−PGI1n
−ブチルエステル11，15−ジアセテート（306）
の合成：− 13，14−デヒドロPGI2n−ブチルエステル11，
15−ジアセテート30mgに炭酸ナトリウム20mg、次
いでジクロロメタン１mlを加えた。１，３−ジブ
ロモ−５，５−ジメチルヒダントイン18mgを加
え、室温で１時間撹拌後、飽和NaHCO3水を加
え、エーテルで２回抽出し、次いで飽和NaCl水
で洗浄した。MgSO4で乾燥後、溶媒を濃縮し、
得られた残渣をTLCで分離（10％AcOEt−ベン
ゼン）すると、５−ブロモ−13，14−デヒドロ−
△6−PGI1n−ブチルエステル11，15−ジアセテ
ート12mgが得られた。 nmr（δCDCl3）： 2.00（3H，ｓ），2.02（3H，ｓ）， 4.07（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）， 4.45（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz）， 4.6−5.2（4H，ｍ）。 参考例 13 ５−ブロモ−17S，20−ジメチル−△6−PGI1
メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジフ
エニルシリルエーテル（312）の合成：− 17S，20−ジメチルPGI2メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジフエニルシリルエーテル30
mgを四塩化炭素１mlに溶解し、炭酸ナトリウム20
mgを加えた。Ｎ−ブロモスクシンイミド７mgを加
え室温で30分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、エーテルで２回抽出、次いで飽和食
塩水で洗浄した。得られた粗生成物をTLCで分
離（８％AcOEt−ヘキサン）すると５−ブロモ
−△6−PGI1メチルエステル11，15−ビス−（ｔ
−ブチル−ジフエニルシリルエーテル）16mg（収
率：49％）が得られた。このものの物性値は参考
例４で得られたものと同じであつた。 参考例 14 ７−ブロモ−PGI2メチルエステル11，15−ビ
ス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（750）
の合成：− △6−PGI1メチルエステル11，15−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル18mgをエーテル１
mlに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド６mgを加
えた。室温にて30分間撹拌した後、参考例１と同
様に処理して５mgの（750）を得た。 nmr（100MHz δCDCl3）： 0.88（21H），1.0−2.8（18H）， 3.66（3H），3.80（1H），4.08（1H）， 4.55（1H），4.62（1H），4.85（1H）， 5.52（2H）。 参考例 15 ５−クロロ−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（308）の合成：− PGI2メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル22mgをエチルエーテル
0.5mlに溶解し、氷冷下Ｎ−クロロコハク酸イミ
ド4.5mgを加えた。同温度で１時間撹拌後、溶媒
を留去した。 すぐにフロリジルカラムクロマトグラフイー
（シクロヘキサン／酢酸エチル；99：１，0.5％ト
リエチルアミン）により精製し、12mgの５−クロ
ロ−△6−PGI1メチルエステル11，15−ビス−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル（308）を得た。 NMR（CDCl3）δ： 0.88（21H，ｓ），1.1−2.6（17H）， 2.85−3.2（1H，ｍ），3.66（3H，ｓ）， 3.7−4.2（2H，ｍ），4.40（1H，ｍ）， 4.7−5.0（1H，ｍ），5.00（1H，ｄ，Ｊ＝３
Hz）， 5.50（2H，ｍ）。 マススペクトル（70eV）： 630，628（M+），592，573，571， 535。 参考例 16 ５−クロロ−△6−PGI1メチルエステル（222）
の合成：− ５−クロロ−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ビス−ブチルジメチルシリルエーテル12mgをテ
トラヒドロフラン0.2mlに溶解し、氷冷下テトラ
ブチルアンモニウムフルオライド12mgのテトラヒ
ドロフラン溶液0.1mlを加え、室温にて４時間撹
拌した。 フロリジルカラムクロマトグラフイー（シクロ
ヘキサン／酢酸エチル；３：７，0.5％トリエチ
ルアミン）にて精製し、４mgの目的物５−クロロ
−△6−PGI1メチルエステル（222）を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）δ： 0.89（3H，ｍ），1.1−2.5（17H，ｍ）， 3.0−3.1（1H，ｍ），3.68（3H，ｓ）， 3.7−4.15（2H，ｍ）， 4.38（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 5.04（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）， 4.8−5.2（1H，ｍ），5.53（2H，ｍ）。 参考例 17 ５−クロロ−△6−PGI1（322）のナトリウム塩
合成：− ５−クロロ−△6−PGI1メチルエステル３mgを
1Nカセイソーダ水0.1mlとエタノール0.1ml中で室
温２時間撹拌し、５−クロロ−△6−PGI1ナトリ
ウム塩のアルカリ水−エタノール溶液を調整し
た。 実施例 18 ５−クロロ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△6−PGI1メチルエ
ステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル（310）の合成：− 15−シクロヘキシル−16，17，18，19，20−ペ
ンタノル−PGI2メチルエステル11，15−ビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル35mgとトリエ
チルアミン10μlとを四塩化炭素0.5mlに溶解し、
Ｎ−クロロスクシンイミド９mgを室温にて加え、
１時間撹拌した。参考例15と同様に処理して、15
mgの目的物を得た。 nmr（100MHz δCDCl3）： 0.88（18H），1.0−2.6（21H）， 2.8−3.2（1H），3.65（3H）， 3.7−4.3（2H），4.38（1H），4.98（1H）， 4.7−5.1（1H），5.50（2H）。 参考例 19 ５−クロロ−15−メチル−△6−PGI1メチルエ
ステル11，15−ジアセテート（292）の合成：
− 15−メチルPGI2メチルエステル11，15−ジア
セテート20mgを塩化メチレン0.2mlに溶解し、室
温にてＮ−クロロフタルイミド９mgを添加し、２
時間反応させた。参考例15と同様に処理して、11
mgの目的物を得た。 nmr（100MHz δCDCl3）： 0.8−3.3（27H），2.00（6H）， 3.65（3H），4.40（1H）， 4.7−5.3（3H），5.5（2H）。 参考例 20 ５−クロロ−17（Ｓ）、20−ジメチル−PGI1メ
チルエステル（266）の合成：− 17（Ｓ），20−ジメチル−PGI2メチルエステル
11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル20mgを塩化メチレン0.5mlに溶解しＮ−クロロ
スクシンイミド４mgと参考例15と同様に処理し、
８mgの５−クロロ−17（Ｓ），20−ジメチル−
PGI1メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル（315）を得た。ついで
参考例３と同様に脱シリル化反応して、3.5mgの
（266）を得た。 nmr（100MHz δCDCl3）：： 0.9（3H），1.0−2.6（23H）， 2.85−3.3（1H），3.67（3H）， 3.7−4.35（2H），4.45（1H）， 4.65−5.1（2H），5.50（2H）。 参考例 21 ５−クロロ−17（Ｒ），20−ジメチル−△6−
PGI1n−ブチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジフエニルシリルエーテル（746）の合
成：− 17（Ｒ），20−ジメチル−PGI2n−ブチルエステ
ル11，15−ビス−ｔ−ブチルジフエニルシリルエ
ーテル56mgを塩化メチレン１mlに溶解し、０℃に
おいてトリクロロイソシアヌル酸16mgを加え、同
温度で２時間反応させた。エーテル30mlを加え、
飽和炭酸ナトリウム水溶液、水にて洗浄し、炭酸
カリウム−硫酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、
硫酸マグネシウムにて乾燥後、過し、減圧留去
して得た油状物をカラムクロマトグラフイー（フ
ロリジル、シクロヘキサン／酢酸エチル99：１、
トリエチルアミン（0.1％）にて精製し、26mgの
目的物を得た。 nmr（CDCl3，δCDCl3）： 0.9（6H），1.05（18H）， 1.0−2.6（25H），2.85−3.3（1H）， 3.67（3H），3.7−4.3（4H）， 4.4（1H），4.65−5.1（2H）， 5.48（2H），7.3−7.7（20H）。 参考例 22 ５−クロロ−13，14−デヒドロ−△6−PGI1n
−デシルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル（314）の合成：− 13，14−デヒドロPGI2デシルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル15mg
をエーテル0.2mlに溶解し、ｔ−ブチルハイポク
ロライト４mgを−78℃で加え、30分間反応させ
た。参考例15と同様に処理精製して9.5mgの目的
物を得た。 nmr（100MHz，δCDCl3）： 0.8−3.2（58H），3.8−4.5（5H）， 4.7−5.0（2H）。 参考例 23 ５−クロロ−13，14−ジヒドロ−△6−PGI1メ
チルエステル11，15−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル（316）の合成：− 13，14−ジヒドロPGI2メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル10mg
を塩化メチレン0.2mlに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジクロ
ロヒダントイン５mgを加えて室温にて30分間撹拌
した後に参考例15と同様に処理し、４mgの目的物
を得た。 nmr（100MHzδCDCl3）： 0.88（21H），1.0−2.6（21H）， 2.8−3.2（1H），3.65（3H） 3.7−4.3（2H），4.38（1H）， 5.00（1H），4.7−5.1（1H）。 参考例 24 ５−クロロ−16，16−ジメチル−△6−PGI1n
−ブチルエステル11，15−ジアセテート（296）
の合成：− ５−クロロ−16，16−ジメチルPGI2n−ブチル
エステルジアセテート25mgと炭酸ナトリウム８mg
のエーテル0.3ml溶液にＮ−クロロスクシンイミ
ド８mgを加え、室温にて１時間撹拌した。参考例
５と同様に処理して15mgの目的物を得た。 nmr（100MHz δCDCl3）： 0.8−2.6（33H），2.7−3.2（1H）， 2.0（6H），4.25（2H），4.40（1H）， 4.6−5.3（3H），5.50（2H）。 参考例 25 ７−クロロ−PGI2メチルエステル11，15−ジ
アセテート（742）の合成：− △6−PGI1メチルエステル11，15−ジアセテー
ト15mgを塩化メチレン0.5ml中４mgのＮ−クロロ
スクシンイミドと、参考例15と同様に反応させ７
mgの（742）を得た。 nmr（100MHz δCDCl3）：： 0.85（3H），1.0−2.8（24H）， 3.66（3H），4.3−5.2（4H），5.50（2H）。 参考例 26 ５−ヨード−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ジアセテート（291）の合成：− PGI2メチルエステル11，15−ジアセテート11
mg（0.024mmol）にK2CO3 ５mg（0.036mmol）
を加え、CCl45mlにとかす。アルゴン雰囲気中Ｎ
−ヨードスクシンイミド5.8mg（0.025mmol）を
加え、室温にて１時間撹拌する。反応後そのまま
フロリジルカラムに付し、10％AcOEt−ｎ−ヘ
キサン−0.1％Et3Nにて溶出させ、目的物である
５−ヨード−△6−PGI1メチルエステル11，15−
ジアセテート４mgを得た。 NMR（δCDCl3）： 3.67（3H，ｓ），4.6〜5.3（4H，ｍ）， 5.5〜5.7（2H，ｍ）。 Mass（20eV，ｍ／ｅ）： 576（M+），516，450，449， 390，389，330，329，259， 254，195，193。 参考例 27 （5E）−５−ブロモ−PGI2メチルエステル11，
15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（760）及び５（ｚ）−５−ブロモ−PGI2メチル
エステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル（5Z−760）の合成：− ５−ブロム−△6−PGI1メチルエスステルビス
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル10mgをクロ
ロホルム0.5mlに溶解し、激しく撹拌しながら濃
硫酸をマイクロシリンジで一滴添加し、室温で２
分間撹拌後、飽和重曹水５mlを一度に加えた後、
メチレンクロライド（10ml×２）で抽出した。有
機層を飽和重曹水（８ml）で洗浄後、硫酸マグネ
シウム−炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
後得られたオイルをシリカゲル薄層クロマトグラ
フイー（展開溶媒；10％酢酸エチル−ヘキサン）
で分離精製すると、油状の２つの化合物が得られ
た。 Γ化合物３（less polarな化合物）（5E）−５−ブ
ロモPGI2メチルエステル11，15−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル：1.0mg Mass（70eV，ｍ／ｅ）： 674，672，617，615，592，535。 NMR（100MHz δCDCl3 TMS）： 5.45〜5.65（2H，ｍ）， 4.55〜4.85（1H，ｍ）， 3.65〜4.30（2H，ｍ）， 3.66（3H，ｓ），0.88（2H，ｓ）。 Γ化合物４（more polarな化合物）５（Ｚ）−５
−ブロモPGI2メチルエステル11，15−ビス−
ｔ−プチルジメチルシリルエーテル：1.2mg Mass（70eV，ｍ／ｅ）： 674，672，617.615，592，535. NMR（100MHz，δCDCl3 TMS）： 5.45〜5.65（2H，ｍ）， 4.55〜4.80（1H，ｍ）， 3.65〜4.25（2H，ｍ），3.68（3H，ｓ）， 0.88（21H，ｓ）． 参考例 28 （5E）−５−ブロモPGI2メチルエステル（638）
の合成：− （5E）−５−ブロモPGI2メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル−テル1.0mg
参考例３と同様に処理し、（5E）−５−ブロモ
PGI2メチルエステル（638）0.5mgを得た。 Mass（70eV，ｍ／ｅ）： 446，444，428，420，410，408，347. 参考例 29 （5Z）−５−ブロモPGI2メチルエステル（5Z−
638）の合成：− （5Z）−５−ブロモPGI2メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル1.2
mgを参考例３と同様に処理し処理し、（5Z）−５
−ブロモPGI2メチルエステル（5Z−638）0.5mg
を得た。 Mass（70eV，ｍ／ｅ）： 446，444，428，420，410，408，347. 参考例 30 （5E）−５−プロムPGI2のナトリウム塩（689）
の合成：− （5E）−５−ブロモPGI2メチルエステル0.5mg
に0.1N水酸化ナトリウム水溶液0.1ml及びエタノ
ール0.2mlを加え室温にて10時間撹拌し目的の
（5E）−５−ブロモPGI2Na（689）塩の溶液を得
た。 参考例 31 （5Z）−５−ブロモPGI2のナトリウム塩（5Z−
689）の合成：− （5Z）−５−ブロモPGI2メチルエステル0.5mg
に0.1N水酸化ナトリウム水溶液0.1ml及びエタノ
ール0.2mlを加え室温にて10時間撹拌し目的の
（5Z）−５−ブロモPGI2Na塩（5Z−689）の溶液
を得た。 参考例 32 （5E）−５−クロロPGI2メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（752）及び（5Z）−５−クロロPGI2メチルエス
テル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル（5Z−752）の合成：− ５−クロロ−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル33mg
をクロロホルム0.5mlに溶解し、激しく撹拌しな
がら濃硫酸をマイクロシリンジにて一滴添加し、
室温で３分間撹拌した。飽和重曹水５mlを一度に
加えた後、メチレンクロライド（10ml×２）で抽
出した。有機層を飽和重曹水（８ml）で洗浄後、
硫酸マグネシウム−炭酸カリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去後、得られたオイルをシリカゲル薄層
クロマトグラフイー（展開溶媒；10％酢酸エチル
−ヘキサン）で分離精製すると、油状の２つの化
合物が得られた。 Γ化合物１（less polarな化合物）（5E）−５−ク
ロロPGI2メチルエステル−11，15−ビス−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル：4.9mg Mass（70eV，ｍ／ｅ）： 630，628，573，571，535. （100MHz，δCDCl3 TMS）： 5.48（2H，ｍ），4.63（1H，ｍ）， 4.06（1H，ｍ），3.84（1H，ｍ）， 3.66（3H，ｓ），0.89（9H，ｓ）， 0.86（9H，ｓ）， Γ化合物２（more polarな化合物）（5Z）−５−
クロロPGI2メチルエステル11，15−ビス−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル：8.7mg Mass（70eV，ｍ／ｅ）： 630，628，573，571，535.（100MHz，
δCDCl3 TMS）：5.47（2H，ｍ），4.70（1H，ｍ），
4.07（1H，ｍ），3.94（1H，ｍ），3.67（3H，
ｓ），0.89（9H，ｓ），086（9H，ｓ）， 参考例 33 （5E）−５−クロロPGI2メチルエステル（636）
の合成：− （5E）−クロロPGI2メチルエステル11，15−ビ
ス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル4.9mgを
テトラヒドロフラン１mlに溶解し、トリエチルア
ミン20μlを加えた。そこにテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド水和物 （nBu4NF・3H2O）42mgを加え、室温で４時
間撹拌後、飽和重曹水15mlを加え、酢酸エチル15
mlで２回抽出した。有機層を飽和食塩水（15ml），
次いで水（10ml）で洗浄後硫酸マグネシウム−炭
酸カリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカ
ゲル薄層クロマトグラフイーで精製（展開溶媒：
酢酸エチル−ベンゼン＝１：９）すると、2.0mg
の（5E）−５−クロロPGI2メチルエステル（636）
が得られた。 Mass（20eV，ｍ／ｅ）： 402，400，384，382，366，364，365，
347. NMR（100MHz，δCDCl3 TMS： 5.58（2H，ｍ），4.55〜4.75（1H，ｍ）， 3.95〜4.2（1H，ｍ）， 3.7〜4.0（1H，ｍ），3.68（3H，ｓ）． 参考例 34 （5Z）−５−クロロ−PGI2メチルエステル（5Z
−636）の合成：− （5E）−５−クロロPGI2メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル8.7
mgを参考例３と同様に処理し、3.8mgの（5Z）−５
−クロロPGI2メチルエステル（5Z−636）を得
た。 Mass（20eV，ｍ／ｅ）： 402，400，384，382，366，364，365，
347. NMR（100MHz，δCDCl3 TMS）： 5.59（2H，ｍ），4.6〜4.85（1H，ｍ）， 4.0〜4.2（1H，ｍ），3.7〜4.0（1H，ｍ）， 3.67（3H，ｓ）． 参考例 35 （5E）−５−クロロPGI2のナトリウム塩（686）
の合成：− （5E）−５−クロロPGI2メチルエステル1.6mg
に、0.1N水酸化ナトリウム水溶液0.2ml及びエタ
ノール0.5mlを加え室温にて６時間撹拌した。シ
リカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒；ジ
クロロメタン：アセトン＝７：３）で反応を検集
した結果、エステル加水分解が完全に進行したこ
とを確認し、目的の（5E）−５−クロロPGI2 Na
塩（686）の溶液を得た。 参考例 36 （5Z）−５−クロロPGI2のナトリウム塩（5Z−
686）の合成：− （5Z）−５−クロロPGI2メチルエステル2.0mg
に0.1N水酸化ナトリウム水溶液0.3ml及びエタノ
ール0.6mlを加え室温にて６時間撹拌し目的の
（5Z）−５−クロロPGI2 Na（5Z−686）塩の溶液
を得た。 参考例 37 （5E）−５−クロロPGI2メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（752）及び（5Z）−５−クロロPGI2メチルエス
テル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル（5Z−752）の合成：− 参考例15で得られた５−クロロ−△6−PGI1メ
チルエステル−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル27mgをベンゼン１mlに溶解し、ピリジニ
ウムＰ−トルエンスルホナート４mgを加え、一夜
撹拌後、無水硫酸マグネシウム600mgを加え３時
間加熱還流後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで２回抽出後、食塩水で２回洗
浄した。得られた粗生成物をTLCで分離（10％
AcOEt−ベンゼン）すると下記の如き日的物が
得られた。 （5E）−５−クロロPGI2メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（収
量６mg）、 （5Z）−５−クロロPGI2メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（収
量８mg）、 これらのものの物性値は参考例32に示してある
ものと同じであつた。 実施例 38 （5E）−５−クロロ−15−シクロヘキシル−
16，17，18，19，20−ペンタノルPGI2メチル
エステル（641）の合成：− ５−クロロ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノル△6−PGI1メチルエステ
ル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル15mgを参考例37と同様に転位反応させ、つい
で、参考例33と同様に脱シリル化反応して、３mg
の（641）を得た。 nmr（100MHz δCDCl3）： 1.0−2.5（25H），3.65（3H）， 3.9−4.2（2H），5.48（2H）． 実施例 39 ５−クロロ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノルPGI2ナトリウム塩
（699）溶液の調整：− 15−シクロヘキシル−16，17，18，19，20−ペ
ンタノルPGI2メチルエステル２mgを20μlの1N水
酸化ナトリウム水溶液と30μlのエタノール中で室
温３時間反応させた所、tlcにて原料のスポツト
が完全に消失した。５−クロル−15−シクロヘキ
シル−16，17，18，19，20−ペンタノルPGI2ナ
トリウム塩（699）の溶液は、こうして調整され
た。 参考例 40 （5E）−５−クロロ−16，16−ジメチルPGI2
ｎ−ブチルエステル（661）の合成：− (i) ５−クロル−16.16−ジメチル−△6−PGI1n
−ブチルエステル11，15−ジアセテート35mgを
参考例37と同様に転位反応させて（5E）−５−
クロロ−16，16−ジメチル−PGI2n−ブチルエ
ステル11，15−ジアセテート15mgを得た。 (ii) この化合物15mgに−40℃に冷却した
0.16mmolのナトリウムメトキシドを含む３ml
の乾燥メタノールを加え−20℃で16時間放置し
た。希炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を加
え、酢酸エチル（10ml×２）で抽出後、水（８
ml）で洗浄した。硫酸マグネシウム−炭酸カリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し10mgの（5E）
−５−クロル−16，16−ジメチル−PGI2−ｎ
−ブチルエステル（661）を得た。 nmr（100MHz，δCDCl3）： 0.8−2.6（36H），3.7−4.2（4H）， 4.4−4.8（1H），5.52（2H）． 参考例 41 （5E）−５−クロロ−15−メチルPGI2メチルエ
ステル（645）及び（5Z）−５−クロロ−15−
メチルPGI2メチルエステル（5Z−645）の合
成：− (i) ５−クロロ−15−メチル−△6−PGI1メチル
エステル11，15−ジアセテート10mgをベンゼン
0.5mlに溶解しピリジニウムＰ−トルエンスル
ホナート２mgを加え、１日撹拌した後、ベンゼ
ン0.5mlを加えてから無水硫酸マグネシウム200
mgを加え、３時間加熱還流した。参考例37と同
様に処理して、２mgの（5E）−５−クロロ−15
−メチルPGI2メチルエステル11，15−ジアセ
テート（744）と3.5mgの（5Z）−５−クロロ−
15−メチルPGI2メチルエステル11，15−ジア
セテート（5Z−744）を得た。 (ii) 上で得た化合物をそれぞれ参考例40と同様に
メタノール中、ナトリウムメトキシサイドで処
理して、脱アセチル化して、それぞれ1.5mgお
よび2.5mgの目的物を得た。 （5E）−５−クロル−15−メチルPGI2メチルエ
ステル（645） nmr（100MHz，δCDCl3）： 0.8−2.5（28H），3.66（3H）， 4.0−4.2（1H），4.55−4.8（1H）， 5.55（2H）． （5Z）−５−クロロ−15−メチルPGI2メチルエ
ステル（5Z−645） nmr（100MHz，δCDCl3）： 0.8−2.5（28H），3.65（3H）， 4.0−4.25（1H），4.50−4.8（1H）， 5.55（2H）． 参考例 42 5E−５−クロル−15−メチル−PGI2ナトリウ
ム塩（703）の合成：− １mgの5E−５−クロル−15−メチル−PGI2メ
チルエステルを参考例35と同様に処理して（703）
の溶液を得た。 参考例 43 （5E）−５−クロロ−17（Ｓ），20−ジメチル−
PGI2メチルエステル（657）の合成：− ５−クロロ−17（ｓ），20−ジメチル−△6−
PGI1メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル12mgをベンゼン中ピリジ
ニウムＰ−トルエンスルホナート、次いで、硫酸
マグネシウムと参考例37と同様に処理し３mgのシ
リルエーテル体（763）を得た。ついで、参考例
３と同様に、脱シリル化反応して、1.5mgの
（657）を得た。 nmr（δCDCl3）： 0.85（3H），1.0−2.5（26H）， 3.67（3H），5.50（2H）． 参考例 44 （5E）−５−クロロ−17（Ｓ），20−ジメチル−
PGI2ナトリウム塩（701）の合成：− 5E−５−クロロ−17（Ｓ），20−ジメチル−
PGI2メチルエステル１mgを参考例35と同様に処
理して（701）の溶液を得た。 参考例 45 （5E）−５−クロロ−17（Ｒ），20−ジメチル−
PGI2n−ブチルエステル（667）および（5Z）−
５−クロロ−17（Ｒ），20−ジメチルPGI2n−ブ
チルエステル（5Z−667）の合成：− (i) ５−クロロ−17（Ｒ），20−ジメチル−△6−
PGI1n−ブチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジフエニルシリルエーテル25mgをベンゼン
中、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナートお
よび無水マグネシウムと参考例37と同様に処理
して、６mgの（5E）−および７mgの（5Z）−の
11，15−ビス−ｔ−ブチルジフエニルシリルエ
ーテル体を得た。 （5E）−５−クロロ−17（Ｒ）−メチル−ω−ホ
モPGI2n−ブチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジフエニルシリルエーテル（746） nmr（100MHz，δCDCl3）： 0.8〜1.1（24H），1.1〜2.4（28H）， 3.70〜4.3（4H），5.50（2H）， 7.3〜7.7（20）． （5Z）−体のnmrスペクトルもほぼ同様であつ
た。 (ii) 上記(i)で得られるそれぞれの化合物を、参考
例33と同様の方法でテトラブチルアンモニウム
フルオライドと処理して、脱シリル化反応を行
ない、それぞれ対応する化合物、すなわち２mg
の（667）と３mgの（5Z−667）を得た。これ
らのnmrスペクトルは(i)で得たものとシリル基
以外はほぼ同様であつた。 参考例 46 （5E）−５−クロロ−13，14−デヒドロPGI2n
−デシルエステル（677）および（5Z）−５−
クロロ−13，14−デヒドロPGI2n−デシルエス
テル（5Z−677）の合成：− (i) ５−クロロ−13，14−デヒドロPGI2デシル
エステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル35mgを参考例37と全く同様に反応
し、７mgの（5E）一体（748）と５mgの（5Z）
一体（748Z）を得た。 (ii) これをそれぞれ、参考例33と同様の方法で脱
シリル化反応し、それぞれ３mgの（677）と２
mgの（677Z）を得た。 （677）のnmr（100MHz，δCDCl3）： 0.8−2.2（44H），3.7−4.2（4H）， 4.5−4.7（1H）． （5Z−677）のnmrも（677）と本質的に変
らなかつた。 参考例 47 （5E）−５−クロロ−13，14−ジヒドロPGI2メ
チルエステル（643）の合成：− ５−クロロ−13，14−ジヒドロ−△6−PGI1メ
チルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル４mgを参考例37と同様に処理し、
２mgの5E一体（643）を得、ついで参考例33と同
様に処理して脱保護し、１mgの目的物（643）を
得た。 nmr（100MHz，δCDCl3）： 0.85（3H），1.0−2.5（26H）， 3.65（3H），3.7−4.2（2H）， 4.4−4.7（1H）． 参考例 48 ７−クロロ−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ジアセテート（290）の合成：− ７−クロロ−PGI2メチルエステル11，15−ジ
アセテート７mgをクロロホルム２ml中の溶解し、
キヤピラリーから濃硫酸１滴を加え、参考例32と
同様に処理して、２mgの（290）を得た。 nmr（100MHz，δCDCl3）： 0.88（3H），1.0−2.6（25H）， 3.67（3H），4.5−5.2（3H），5.55（2H）． 参考例 49 （5E）−５，７−ジクロロPGI2メチルエステル
11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル（762）及び（5Z）−５，７−ジクロロ
PGI2メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル（5Z−762）の合
成：− PGI2メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル11，１mgをジクロルメ
タン0.3mlに溶解後、アルゴン雰囲気下−70℃に
冷却し、トリエチルアミン8μlを加えた。そこに、
ｔ−ブチルハイボクロライト38μlを加え、−70℃
で40分撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイーで分離精製（展開溶
媒；８％酢酸エチル−ヘキサン）すると５，７−
ジクロロPGI2メチルエステル11，15−ビス−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル及びその△5−
二重結合の異性体である（5Z）−５，７−ジクロ
ロPGI2メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテルの２化合物が得られ
た。 less polarな化合物（化合物Ａ） 収量；1.8mg（収率14％） TLC；シリカゲル Rf＝0.49（10％酢酸エチル
−ヘキサン） マススペクトル：（ｍ／ｅ）607，605， 571，569. NMR（CDCl3）δ； 0.86（9H，ｓ），0.91（9H，ｓ）， 3.67（3H，ｓ），3.6〜4.2（2H，ｍ）， 4.69（1H，ｓ），4.8〜5.1（1H，br）， 5.55（2H，ｍ）． more polarな化合物（化合物Ｂ） 収量；3.0mg（収率23％） TLC；シリカゲル，Rf＝0.42（10％酢酸エチル
−ヘキサン） マススペクトル；（ｍ／ｅ）607，605， 571，569. NMR（CDCl3）δ； 0.86（9H，ｓ），0.90（9H，ｓ）， 3.67（3H，ｓ），3.6〜4.2（2H，ｍ）， 4.79（1H，ｓ），4.8〜5.1（1H，br）， 5.55（2H，ｍ）． 参考例 50 （5E）−５，７−ジクロロPGI2メチルエステル
（642）及び（5Z）−５，７−ジクロロPGI2メチ
ルエステル（5Z−642）の合成：− (i) 参考例49で得られる化合物A1.8mgをテトラ
ヒドロフラン0.2mlに溶解し、氷冷下テトラブ
チルアンモニウムフルオライド５mgのテトラヒ
ドロフラン溶液0.1mlを加え、室温にて１時間
撹拌後、すぐにフロリジールカラムクロマトグ
ラフイー〔酢酸エチル／ヘキサン＝１：１（0.1
％トリエチルアミン）〕により精製し、1.0mg
（収率85％）の化合物Ｃを得た。 マススペクトル：（ｍ／ｅ）379，377，361，
359，343，341，325，323. NMR（CDCl3）δ； 3.67（3H，ｓ），3.6〜4.2（2H，ｍ），4.69
（1H，ｓ），4.8〜5.1（1H，br），5.55（2H，
ｍ）． (ii) 参考例49で得られる化物B1.8mgを上記(i)と
同様に反応させ、フロリジールカラムクロマト
グラフイーで精製〔酢酸エチル／ヘキサン＝
１：１（0.1％トリエチルアミン）〕すると1.0mg
（収率85％）の化合物Ｄが得られた。 マススペクトル；（ｍ／ｅ）379，377，361，
359，343，341，325，323. NMR（CDCl3）δ； 3.67（3H，ｓ），3.6〜4.2（2H，ｍ），4.79
（1H，ｓ），4.8〜5.1（1H，br），5.55（2H，
ｍ）． 化合物Ｃ，化合物Ｄは、そのどちらか一方が
５，７−ジクロロPGI2メチルエステルであり、
他の一方が、△5−二重結合異性体である（5Z）−
５，７−ジクロロPGI2メチルエステルである。 参考例 51 （5E）−５，７−ジクロロPGI2（692）のナトリ
ウム塩及び（5Z）−５，７−ジクロロPGI2（5Z
−692）のナトリウム塩の合成：− (i) 参考例51で得られる化合物C1.0mgを1Nカセ
イソーダ水0.1mlとエタノール0.1ml中で室温２
時間撹拌し、TLCにて化合物Ｃがなくなり、
極性の高い化合物に変化したことを確認した。 (ii) 参考例51で得られる化合物D1.0mgを上記(i)
と同様に反応させた。 本実施例(i)及び(ii)で得られた溶液のどちらか一
方は５，７−ジクロロPGI2ナトリウム塩溶液で
あり、他の一方が△5−二重結合異性体である
（5Z）−５，７−ジクロロPGI2ナトリウム塩であ
る。 参考例 52 （5E）−５−ブロモ−７−クロロPGI2メチルエ
ステル11，15−ジアセテート（745）及び
（5Z）−５−ブロモ−７−クロロPGI2メチルエ
ステル11，15−ジアセテート（5Z−745）の合
成：− ５−ブロモ−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ジアセテート8.5mgにトリエチルアミン6.7μlを
加え、ｔ−ブチルハイポクロライト16μlを加え−
40℃で1.5時間撹拌後、参考例15と同様に後処理
して得られる残渣をTLCで分離すると目的とす
る上記化合物（less polarな化合物及びmore
polarな化合物）が下記のように得られた。 less polarな化合物（化合物Ｅ） Rf（C6H6：EtoAc＝17：３）：0.51 Mass（20eV，ｍ／ｅ）566，564，528，526，
504，502，483，447，444，442，408，
406，363，327. NMR（CDCl3）δ： 0.88（3H），1.2〜1.7（14H），2.0〜2.1（6H），
2.3〜3.0（4H），３，68（3H），4.77（1H，
ｓ），4.8〜5.4（3H），5.55〜5.7（2H）． more polarな化合物（化合物Ｆ） Rf（C6H6：EtoAc＝17：３）：0.44 Mass（20eV，ｍ／ｅ）：：566，564，562，
528，526，504，502，483，447，408，
407，381，363，345，344，327，227. NMR（CDCl3）δ： 0.88（3H），1.2〜1.8（14H），1.95〜2.1
（6H），2.3〜2.8（4H），3.67（3H，ｓ），
4.81（1H，ｓ），4.7〜5.4（3H），5.57〜5.73
（2H，ｓ）． 参考例 53 （5E）−５−ブロモ−７−クロロPGI2メチルエ
ステル（683）及び（5Z）−５−ブロモ−７−
クロロPGI2メチルエステル（5Z−683）の合
成：− （5E）−５−ブロモ−７−クロロPGI2メチルエ
ステル11，15−ジアセテート及び、（5Z）−５−
ブロモ−７−クロロPGI2メチルエステル11，15
−ジアセテートをそれぞれ参考例40と同様にメタ
ノール中、で処理すると、対応する上記目的化合
物（化合物Ｇ及び化合物Ｈ）が得られた。 化合物 Ｇ NMR（CDCl3）δ： 0.88（3H），1.0〜2.8（20H），3.66（3H），3.7
〜4.3（2H），4.77（1H），4.6〜4.9（1H），
5.55〜5.7（2H）． 化合物 Ｈ NMR（CDCl3）δ： 0.88（3H），1.0〜2.8（20H），3.68（3H），3.7
〜4.2（2H），4.81（1H），4.7〜4.9（1H），
5.55〜4.75（2H）． 参考例 54 ７−ブロモ−５−クロロPGI2メチルエステル
11，15−ジアセテート（770）の合成：− ５−クロロ−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ジアセテート15mgをジクロロメタン３mlに溶か
し、無水炭酸カリウム100mgを加え、撹拌しなが
らＮ−ブロモスクシンイミド９mgのジクロロメタ
ン３ml溶液を加え、室温で20時間撹拌した。炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出し
た。水層をエーテルで抽出し、有機層を合わせ、
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、過濃縮し、カラムクロマトグラフイー
（フロリジル３ｇ，溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチ
ル：トリエチルアミン＝100：10：0.1）に供し７
−ブロモ−５−クロロPGI2メチルエステル11，
15−ジアセテート（less polarな化合物6.4mg，収
率38％；more polarな化合物10mg，収率58％）
を得た。 less polarな化合物 Rf（ベンゼン／EtoAc＝４／１，シリカゲル）
＝0.38 NMR（CDCl3）δ： 0.87（ｔ，3H），1.0〜1.8（ｍ，8H），1.99
（ｓ，3H），2.03（ｓ，3H），1.8〜3.1（ｍ，
10H），3.70（ｓ，3H），4.84（ｓ，1H），4.6
〜5.8（ｍ，3H），5.4〜5.7（ｍ，2H）． more polarな化合物 Rf（ベンゼン／EtoAc＝４／１）＝0.3 Mass（20eV，ｍ／ｅ）：566，564，562，506，
504，502，486，484，482，364，362. NMR（CDCl3）δ： 0.87（ｔ，3H），1.0〜1.8（ｍ，8H），1.99
（ｓ，3H），2.04（ｓ，3H），1.8〜3.0（ｍ，
10H），3.69（ｓ，3H），4.88（ｓ，1H），4.6
〜5.7（ｍ，3H），5.4〜5.7（ｍ，2H）． 参考例 55 ７−フルオロ−PGI2メチルエステル11，15−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（758）及び５−フルオロ−△6−PGI1メチルエ
ステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル（318）の合成：− ５−ブロム−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル15mg
を乾燥アセトニトリル１mlに溶解し、炭酸カリウ
ム10mgの存在下、フツ化銀50mgを加え室温で１時
間撹拌した。反応系内にメチレンクロライドを加
え、セライト−グラスフイルターでロ過し、メチ
レンクロライドで洗浄後、メチレンクロライドを
留去すると、13mgの粗成物が得られた。それをシ
リカゲル薄層クロマトグラフイーで分離すると
（展開溶媒：10％酢酸エチル−ヘキサン）下記２
つの化合物が得られた。 ７−フルオロPGI2メチルエステル11，15−ビ
ス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル： 収量：5.0mg（収率36％） TLC：Rf＝0.49（展開溶媒：10％酢酸 エチル−ヘキサン） マススペクトルｍ／ｅ： 612（M+），592，555，535. NMR（100MHz，CDCl3，ppm）： 0.86（9H，ｓ），0.90（9H，ｓ），3.66（3H，
ｓ），3.7〜4.2（2H，ｍ），4.6〜4.9（1H，
ｍ），4.71（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.91（1H，
ｄ，Ｊ＝56Hz），5.52（2H，ｍ）． ５−フルオロ−△6−PGI1メチルエステル11，
15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル； 収量：2.0mg（収率14％） TLC：Rf＝0.43（展開溶媒：10％酢酸エチル−
ヘキサン） マススペクトルｍ／ｅ： 612（M+），592，555. NMR（100MHz，CDCl3，ppm）： 0.86（9H，ｓ），0.89（9H，ｓ），2.7〜3.1
（1H，br），3.68（3H，ｓ），3.6〜4.1（2H，
ｍ），4.5〜5.3（3H，ｍ），5.47（2H，ｍ）． 参考例 56 ７−フルオロ−PGI2メチルエステル11，15−
ジアセテート（756）及び５−フルオロ−△6−
PGI1メチルエステル11，15−ジアセテート
（308）の合成：− ５−ブロム−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ジアセテート10.7mgを乾燥アセトニトリル１ml
に溶解し、フツ化銀30mgを加え１時間室温で撹拌
した。反応系内にメチレンクロライドを加え、セ
ライト−グラスフイルターでロ過、メチレンクロ
ライドで洗浄し、メチレンクロライドを留去する
と15mgの粗生成物が得られた。それをシリカゲル
薄層クロマトグラフイーで分離すると（展開溶
媒：15％酢酸エチル−ベンゼン）下記２つの化合
物が得られた。 ７−フルオロ−PGI2メチルエステル11，15−
ジアセテート（756）； 収量：3.5mg（収率37％） TLC：Rf＝0.45（展開溶媒：15％酢酸エチル−
ベンゼン） マススペクトルｍ／ｅ： 468（M+），448，408，388，348，328. NMR（100MHz，CDCl3，ppm）： 2.01（3H，ｓ），2.04（3H，ｓ），3.66（3H，
ｓ），4.77（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.75〜
5.30（3H，ｍ），4.94（1H，ｄ，Ｊ＝56Hz），
5.5〜5.65（2H，ｍ）． ５−フルオロ−△6−PGI1メチルエステル11，
15−ジアセテート（308）； 収量：1.6mg（収率17％） TLC：Rf＝0.41（展開溶媒：15％酢酸エチル
−ベンゼン） マススペクトルｍ／ｅ： 468（M+），448，408，388，348，328. NMR（100MHz，CDCl3，ppm）：1.99（3H，
ｓ），2.04（3H，ｓ），2.9〜3.2（1H，br），
3.67（3H，ｓ），4.5〜5.3（5H，ｍ），5.45〜
5.55（2H，ｍ）． 参考例 57 ７−フルオロ−PGI2メチルエステル11，15−
ジアセテート（756）及び５−フルオロ−△6−
PGI1メチルエステル11，15−ジアセテート
（308）の合成：− ５−クロル−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ジアセテート15mgを乾燥アセトニトリルに溶解
し、２滴のトリエチルアミンを加えた後、フツ化
銀80mgを加え室温で２日間撹拌した。 参考例56と同様に後処理後、シリカゲル薄層ク
ロマトグラフイー（展開溶媒：15％酢酸エチル−
ベンゼン）で分離すると、参考例56の生成物であ
る７−フルオロ−PGI2メチルエステル11，15−
ジアセテート（756）が1.8mg（収率12％）及び５
−フルオロ−△6−PGI1メチルエステル11，15−
ジアセテート（308）が0.9mg（収率６％）得られ
た。 参考例 58 ７−フルオロPGI2メチルエステル（637）の合
成：− ７−フルオロPGI2メチルエステル11，15−ジ
アセテート２mgに−40℃に冷却した0.022mmolの
ナトリウムメトキシドを含む0.6mlの乾燥メタノ
ールを加え−20℃で16時間放置した。希炭酸水素
ナトリウム水溶液（10ml）を加え、酢酸エチル
（10ml×２）で抽出後、水（８ml）で洗浄した。
硫酸マグネシウム−炭酸カリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去すると、1.2mg（収率73％）の７−フ
ルオロPGI2メチルエステル（637）が得られた。 TLC（シリカゲル；ジクロルメタン／アセトン
＝７／３）Rf＝0.45 mass（20eV，ｍ／ｅ）；384（M+），366，364，
346，333，317，263. NMR（100MHz，CDCl3，ppm）； 3.67（3H，ｓ），3.8〜4.2（2H，ｍ），4.68
（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.7〜5.0（1H，br），
4.93（1H，ｄ，Ｊ＝56Hz），5.5〜5.7（2H，
ｍ）． 参考例 59 ５−フルオロ−△6−PGI1メチルエステル
（220）の合成：− ５−フルオロ−△6−PGI1メチルエステル11，
15−ジアセテート３mgに0.027mmolのナトリウム
メトキシドを含む乾燥メタノールを加え、−20℃
で14時間放置後、希炭酸水素ナトリウム水溶液
（10ml）を加えた。酢酸エチル（10ml×２）で抽
出後、水（８ml）で洗浄、次いで硫酸マグネシウ
ム−炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去す
ると、2.1mg（収率85％）の５−フルオロ−△6−
PGI1メチルエステル（220）が得られた。 TLC（シリカゲル：ジクロルメタン／アセト
ン＝７／３）Rf＝0.45 Mass（20eV，ｍ／ｅ）；384（M+），366，364，
346，333，317，263. NMR（100MHz，CDCl3，ppm）； 2.85〜3.2（1H，br），3.68（3H，ｓ），3.65
〜4.2（2H，ｍ），4.92（1H，broad
doublet，Ｊ＝46Hz），4.8〜5.2（2H，ｍ），
5.45〜5.6（2H，ｍ）． 参考例 60 ７−フルオロ−PGI2メチルエステル（637）の
合成：− ７−フルオロPGI2メチルエステル11，15−ビ
ス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１mg
（0.0016mmole）に0.02Mn−テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド−トリエチルアミン〔１：１
（モル比）〕のテトラヒドロフラン溶液１ml
（0.02mmole）を加え、室温で２時間反応させた。
反応後、溶媒を留去し、少量のトリエチルアミン
を含む飽和硫酸アンモニウム水と酢酸エチルを加
えて抽出した。有機層を水洗し、常法により処理
して、目的の７−フルオロPGI2メチルエステル
（637）の0.5mg（収率81％）を得た。 参考例 61 ７−フルオロ−PGI2（688）のナトリウム塩の
合成：− ７−フルオロPGI2メチルエステル1.2mgをエタ
ノール0.5mlに溶解し、これに0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液0.15mlを添加し、室温にて12時間放置
した。薄層クロマトグラフイー（シリカゲル；ジ
クロルメタン／アセトン＝７／３）で反応を検集
した結果、エステル加水分解が完全に進行したこ
とを確認し、目的の７−フルオロPGI2 Na塩の
溶液を得た。 参考例 62 ５−フルオロ−△6−PGI1（348）のナトリウム
塩の合成：− ５−フルオロ−△6−PGI1メチルエステル2.1mg
をエタノール0.5mlに溶解し、これに0.1N水酸化
ナトリウム水溶液0.27mlを添加し、室温にて12時
間放置した。薄層クロマトグラフイー（シリカゲ
ル；ジクロルメタン／アセトン＝７／３）で反応
を検集した結果、エステル加水分解が完全に進行
したことを確認し、目的の５−フルオロ−△6−
PGI1 Na塩の溶液を得た。 参考例 63 ７−フルオロ−PGI2（501）の合成：− 参考例60で得られた７−フルオロPGI2メチル
エステル10mgをメタノール0.5mlに溶解後、0.1規
定水酸化ナトリウム水溶液0.3mlを加え室温で一
夜撹拌後、濃縮し、水と酢酸エチルを加え分液ロ
ートに移した。シユウ酸水溶液を、分液ロートを
振とうしながら加え、水層のPHを約３にした後、
有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧留去する
と、７−フルオロPGI2を含む８mgの残渣が得ら
れた。残渣にエーテルを加え、ジアゾメタンのエ
ーテル溶液を加え室温で10分間撹拌後、溶媒を留
去し、TLCにより分離精製すると、３mgの７−
フルオロPGI2メチルエステルが得られたことに
より７−フルオロPGI2が生成したことを確認し
た。 参考例 64 ５−フルオロ−△6−PGI1（100）の合成：− 参考例59で得られた５−フルオロ−△6−PGI1
メチルエステル10mgをメタノール0.5mlに溶解後、
0.1規定水酸化ナトリウム水溶液0.3mlを加え、室
温で６時間撹拌後、参考例63と同様に後処理する
と、５−フルオロ−△6−PGI1を含む８mgの残渣
が得られた。残渣を参考例63と同様にしてメチル
エステル化すると、3.2mgの５−フルオロ−△6−
PGI1メチルエステルが得られたことにより、５
−フルオロ−△6−PGI1が生成したことを確認し
た。 参考例 65 ５−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチル−△6−
PGI1ブチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル（321）及７−フル
オロ−17（Ｒ），20−ジメチルPGI2ブチルエス
テル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル（766）の合成：− 参考例９で合成した５−ブロム−17R，20−ジ
メチル−△6−PGI1ブチルエステルビス−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル15mgをアセトニトリ
ル１mlに溶解し、炭酸ナトリウム10mg、次いでフ
ツ化銀20mgを加え、室温で２時間撹拌後、参考例
55と同様に後処理した。得られた残渣をTLCで
分離（10％AcOEt−ｎ−ヘキサン）すると目的
物が下記のように得られた。 Γ ５−フルオロ−17R，20−ジメチル−△6−
PGI1ブチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルエーテル（収量2.2mg） nmr（δCDCl3）： 0.88（3H，ｓ），3.7−4.2（4H，ｍ）， 4.6−5.3（3H，ｍ）， 5.4−5.6（2H，ｍ）． Γ ７−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチルPGI2
ブチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル（収量3.7mg） nmr（δCDCl3）： 0.88（18H，ｓ），3.7〜4.2（4H，ｍ）， 4.6〜5.3（3H，ｍ）， 5.5〜5.65（2H，ｍ）． 参考例 66 ５−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチル−△6−
PGI1ブチルエステル（259）の合成：− 参考例65で得られた５−フルオロ−17R，20−
ジメチル−△6−PGI1ブチルエステル11，15−ビ
ス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル2.2mgを
参考例60と同様に、テトラヒドロフラン中でテト
ラブチルアンモニウムフルオライド−トリエチル
アミンで処理して脱シリル化し、1.2mgの目的化
合物を得た。 nmr（δCDCl3）： 3.7−4.2（4H，ｍ），4.6−5.3（3H，ｍ），
5.4−5.6（2H，ｍ）， 参考例 67 ７−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチルPGI1ブ
チルエステル（681）の合成：− 参考例65で得られた７−フルオロ−17R，20−
ジメチルPGI2ブチルエステルビス−ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル3.7mgを参考例60と同様
に脱シリル化することにより、目的物3.0mgを得
た。 nmr（δCDCl3）： 3.7−4.2（4H，ｍ），4.6−5.3（3H，ｍ），
5.5−5.65（2H，ｍ）． 参考例 68 ５−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチル−△6−
PGI1ナトリウム塩（324）の合成：− 参考例66で得られる５−フルオロ−17（Ｒ），20
−ジメチル−△6−PGI1ブチルエステルを参考例
62と同様に処理すると、目的物の溶液が得られ
た。 参考例 69 ７−フルオロ−17（Ｒ），20−ジメチルPGI2ナ
トリウム塩（698）の合成：− 参考例65で得られる７−フルオロ−17（Ｒ），20
−ジメチルPGI2メチルエステルを参考例62と同
様に処理すると、目的物の溶液が得られた。 参考例 70 ５−フルオロ−16，16−ジメチル−△6−PGI1
メチルエステル11，15−ジアセテート（303）
および７−フルオロ−16，16−ジメチルPGI2
メチルエステル11，15−ジアセテート（764）
の合成：− 参考例10で得られた５−ブロモ−16，16−ジメ
チル−△6−PGI1メチルエステル11，15−ジアセ
テート７mgを0.5mlのアセトニトリルに溶解し、
トリエチルアミン10μlを加えた後、フツ化銀10mg
を加え、室温で３時間撹拌後、参考例55と同様に
後処理し、得られた残渣をTLCで分離（15％
AcOEt−ベンゼン）すると目的物が得られた。 Γ ５−フルオロ−16，16−ジメチル−△6−
PGI1メチルエステル11，15−ジアセテート
（収量２mg） nmr（δCDCl3）：1.99（3H，ｓ），2.04（3H，ｓ），
2.9−3.2（1H，br），3.67（3H，ｓ），4.5−
5.3（5H，ｍ），5.45−5.55（2H，ｍ）． Γ ７−フルオロ−16，16−ジメチルPGI2メチ
ルエステル11，15−ジアセテート（収量３mg） nmr（δCDCl3）： 2.01（3H，ｓ），2.03（3H，ｓ），3.67（3H，
ｓ），4.75（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），4.73〜
5.30（4H，ｍ），5.5〜5.65（2H，ｍ）． 参考例 71 ５−フルオロ−16，16−ジメチル−△6−PGI1
メチルエステル（273）の合成：− 参考例70で得られた５−フルオロ16，16−ジメ
チル−△6−PGI1メチルエステル11，15−ジアセ
テート２mgを参考例59と同様にメタノール中、ナ
トリウムメトキサイドで処理して脱アセチル化し
て、1.6mgの目的物を得た。 nmr（100MHz，δCDCl3）： 2.9〜3.2（1H，br），3.67（3H，ｓ），3.7〜
4.2（2H，ｍ），4.5〜5.3（3H，ｍ），5.45〜
5.55（2H，ｍ）． 参考例 72 ７−フルオロ−16，16−ジメチルPGI2メチル
エステル（635）の合成：− 参考例70で得られた７−フルオロ−16，16−ジ
メチルPGI2メチルエステル11，15−ジアセテー
ト３mgを参考例59と同様にメタノール中、ナトリ
ウムメトキサイドで処理して脱アセチル化して
2.2mgの目的物を得た。 nmr（100MHz，δCDCl3）： 3.66（3H，ｓ），3.7〜4.2（2H，ｍ）， 4.6〜5.3（3H，ｍ）， 5.5〜5.65（2H，ｍ）． 参考例 73 ５−フルオロ−16，16−ジメチル−△6−PGI1
ナトリウム塩（346）の合成：− 参考例71で得られた５−フルオロ−16，16−ジ
メチル−△6−PGI1メチルエステル1.6mgを参考例
62と同様にメタノール−水中でナトリウムメトキ
サイドで処理し、目的物の溶液を得た。 参考例 74 ７−フルオロ−16，16−ジメチルPGI2ナトリ
ウム塩（697）の合成：− 参考例72で得られた７−フルオロ−16，16−ジ
メチルPGI2メチルエステル2.2mgを参考例62と同
様にメタノール−水中でナトリウムメトキサイド
で処理し、目的物の溶液を得た。 実施例 75 ５−フルオロ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△6−PGI1n−デシ
ルエステル11，15−ジアセテート（304）及び
７−フルオロ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノルPGI2 ｎ−デシルエス
テル11，15−ジアセテート（754）の合成：− 実施例11で得られた５−ブロモ−15−シクロヘ
キシル−16，17，18，19，20−ペンタノル−△6
−PGI1デシルエステルジアセテート25mgをアセ
トニトリル２mlに溶解し、炭酸ナトリウム５mg、
次いでフツ化銀20mgを加え、室温で１時間撹拌
後、参考例55と同様に後処理した。得られた残渣
をTLCで分離（10％）AcOEt−ベンゼン）する
と、目的物が得られた。 Γ ５−フルオロ−15−シクロヘキシル16，17，
18，19，20−ペンタノル−△6−PGI1デシルエ
ステル11，15−ジアセテート（収量５mg） NMR（100MHz，δCDCl3）： 1.99（3H，ｓ），2.03（3H，ｓ）， 2.9〜3.2（1H，br）， 4.07（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）， 4.5〜5.3（5H，ｍ）， 5.45〜5.55（2H，ｍ）． Γ ７−フルオロ−15−シクロヘキシル−16，
17，18，19，20−ペンタノルPGI2デシルエス
テル11，15−ジアセテート（収量8.6mg） NMR（100MHz，δCDCl3）： 2.00（3H，ｓ），2.04（3H，ｓ）， 4.07（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）， 4.6〜5.3（5H，ｍ），5.5〜5.65（2H，ｍ）． 実施例 76 ５−フルオロ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△6−PGI1n−デシ
ルエステル（275）の合成：− 実施例75で得られる５−フルオロ−15−シクロ
ヘキシル−16，17，18，19，20−テトラノル−△
６−PGI1デシルエステル11，15−ジアセテート５
mgを参考例59と同様にメタノール中でナトリウム
メトキシサイドで処理すると、目的物が４mg得ら
れた。 nmr（100MHz，δCDCl3）： 2.9〜3.2（1H，br），3.7〜4.3（4H，ｍ）， 4.5〜5.3（3H，ｍ）， 5.45〜5.55（2H，ｍ）． 参考例 77 ７−フルオロ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノルPGI2n−デシルエステ
ル（679）の合成：− 実施例75で得られる７−フルオロ−15−シクロ
ヘキシル−16，17，18，19，20−ペンタノル
PGI2デシルエステル11，15−ジアセテート５mg
を実施例59と同様にメタノール中でナトリウムメ
トキサイドで処理すると、目的物が3.8mg得られ
た。 nmr（100MHz，δCDCl3）： 3.7〜4.3（4H，ｍ），4.6〜5.3（3H，ｍ），
5.5〜5.65（2H，ｍ）． 実施例 78 ５−フルオロ−15−シクロヘキシル−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△6−PGI1ナトリウ
ム塩（340）および７−フルオロ−15−シクロ
ヘキシル−16，17，18，19，20−ペンタノル
PGI2ナトリウム塩（695）の合成：− 実施例75で得られた５−フルオロ−15−シクロ
ヘキシル−16，17，18，19，20−ペンタノル−△
６−PGI1デシルエステル11，15−ジアセテート４
mgをエタノール１mlに溶解し、0.01規定の水酸化
ナトリウム水溶液１mlを加え、参考例62と同様に
して５−フルオロ−15−シクロヘキシル16，17，
18，19，20−ペンタノル−△6−PGI1ナトリウム
塩溶液を得た。また実施例75で得られた７−フル
オロ−15−シクロヘキシル−16，17，18，19，20
−ペンタノルPGI2デシルエステル11，15−ジア
セテート４mgから同様にして、７−フルオロ−15
−シクロヘキシル−16，17，18，19，20−ペンタ
ノルPGI2ナトリウム塩の溶液を得た。 参考例 79 ５−フルオロ−17（Ｓ），20−ジメチル−△6−
PGI1メチルエステル（233）及び７−フルオロ
−17（Ｓ），20−ジメチル−PGI2メチルエステ
ル（655）の合成：− (i) 参考例13で得られた５−ブロモ−△6−PGI1
メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジフ
エニルシリルエーテル15mgをアセトニトリル１
mlに溶解し、トリエチルアミンを２，３滴加
え、次いでフツ化銀20mgを加え室温で１時間撹
拌後、参考例55と同様に後処理後、TLCで分
離（５％AcOEt−ｎ−ヘキサン）すると、２
mgの５−フルオロ−17（Ｓ），20−ジメチル−△
６−PGI1メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジフエニルシリルエーテル及び4.2mgの７
−フルオロ−17（Ｓ），20−ジメチルPGI2メチ
ルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジフエニ
ルシリルエーテルが得られた。 (ii) 上で得られた化合物をそれぞれ参考例60と同
様に、テトラヒドロフラン中、テトラブチルア
ンモニウムフルオロライド−トリエチルアミン
で処理して、脱シリル化し、1.0mgの５−フル
オロ−17S，20−ジメチル−△6−PGI1メチル
エステル及び、3.0mgのフルオロ−17S，20−ジ
メチルPGI2メチルエステルを得た。 Γ ５−フルオロ−17S，20−ジメチル−△6−
PGI1メチルエステル NMR（δCDCl3）； 2.9−3.3（1H，br），3.66（3H，ｓ），3.7−
4.2（2H，ｍ），4.5−5.3（3H，ｍ），5.45−
5.55（2H，ｍ）． Γ ７−フルオロ−17S，20−ジメチルPGI2メチ
ルエステル NMR（δCDCl3）； 3.66（3H，ｓ），3.7−4.2（2H，ｍ）， 4.6−5.3（3H，ｍ）， 5.5−5.65（2H，ｍ）． 参考例 80 ５−フルオロ−17S，20−ジメチル−△6−
PGI1ナトリウム塩（326）の合成：− 参考例79で得られる５−フルオロ−17，20−ジ
メチル−△6−PGI1メチルエステル1.0mgを参考例
62と同様に処理して、目的物の溶液を得た。 参考例 81 ７−フルオロ−17S，20−ジメチルPGI2ナトリ
ウム塩（691）の合成：− 参考例79で得られる７−フルオロ−17，20−ジ
メチルPGI2メチルエステル2.0mgを参考例62と同
様に処理して、目的物の溶液を得た。 参考例 82 ５−フルオロ−13，14−デヒドロ−△6−
PGI1n−ブチルエステル（247）及び７−フル
オロ−13，14−デヒドロ−PGI2n−ブチルエス
テル（665）の合成）：− (i) 参考例12で得られた５−ブロモ−13，14−デ
ヒドロ−△6−PGI1n−ブチルエステル11，15
−ジアセテート12mgをアセトニトリル0.8mlに
溶解し、炭酸ナトリウム５mg次いでフツ化銀８
mgを加え室温で５時間撹拌した後、メチレンク
ロライドを加えセライトで過した。溶媒を留
去後、残渣をTLCで分離すると、２mgの５−
フルオロ−13，14−デヒドロ−△6−PGI1nブ
チルエステル11，15−ジアセテート及び３mgの
７−フルオロ−13，14−デヒドロ−PGI2n−ブ
チルエステル11，15−ジアセテートが得られ
た。 (ii) 上で得られた化合物をそれぞれ参考例59と同
様にメタノール中でナトリウムメトキサイドで
処理して脱アセチル化して、それぞれ1.5mg及
び2.3mgの目的物を得た。 Γ ５−フルオロ−13，14−デヒドロ−△6−
PGI1n−ブチルエステル nmr（δCDCl3）： 3.7〜4.2（4H，ｍ），4.6〜5.3（3H，ｍ）， Γ ７−フルオロ−13，14−デヒドロ−PGI2n−
ブチルエステル nmr（δCDCl3）： 3.7〜4.2（4H，ｍ），4.6〜5.3（3H，ｍ）． 参考例 83 ５−フルオロ−13，14−デヒドロ−△6−PGI1
ナトリウム塩（328）の合成：− 参考例82で得られた５−フルオロ−13，14−デ
ヒドロ−△6−PGI1ブチルエステル1.2mgをメタノ
ール0.5mlに溶解し次いで0.05規定水酸化ナトリ
ウム水溶液0.1mlを加え室温で８時間撹拌し、
TLCで反応を検集することにより目的物の溶液
が得られたことを確認した。 参考例 84 ７−フルオロ−13，14−デヒドロ−PGI2ナト
リウム塩（693）の合成：− 参考例82で得られた７−フルオロ−13，14−デ
ヒドロ−PGI2ブチルエステル2.0mgをエタノール
0.5mlに溶解し、次いで、0.05規定水酸化ナトリ
ウム水溶液0.15mlを加え、参考例62と同様にし
て、目的物の溶液を得た。 参考例 85 ７−フルオロ−PGI2メチルエステル11，15−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（758）及び５−フルオロ−△6−PGI1メチルエ
ステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル（318）の合成：− ７−ブロモ．−PGI2メチルエステル11，15−ビ
ス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル18mgをア
セトニトリル２ml中、フツ化銀50mgを参考例55と
同様に反応させ、5.5mgの（758）および3.5mgの
（318）が得られた。 参考例 86 ７−フルオロ−△6−PGI1メチルエステル
（221）の合成：− (i) ７−フルオロPGI2メチルエステル11，15−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル10mg
をベンゼン0.5mlに溶解し、ピリジニウム−ｐ
−トルエンスルホナート２mgを加え一夜撹拌し
た後、無水硫酸マグネシウム200mgを加え３時
間還流した。参考例37と同様に処理して４mgの
７−フルオロ−△6−PGI1メチルエステル11，
15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
を得た。 (ii) 上記(i)で得られた化合物を参考例60と同様に
して脱シリル化することにより、７−フルオロ
−△6−PGI1メチルエステル2.8mgが得られた。 nmr（δCDCl3）： 2.9−3.2（1H，br），3.67（3H，ｓ）， 3.7−4.2（Ｈ，ｍ），4.7−5.0（1H，br）， 5.5−5.7（2H，ｍ）． 参考例 87 ７−フルオロ−△6−PGI1ナトリウム塩（342）
の合成：− 参考例86で得られた７−フルオロ−△6−PGI1
メチルエステル２mgを参考例83と同様に処理し、
目的物の溶液を得た。 参考例 88 ７−フルオロ−17R，20−ジメチル−△6−
PGI1メチルエステル（231）の合成：− 参考例 65で得られる、７−フルオロ−17R，
20−ジメチルPGI2メチルエステル11，15−ビス
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル10mgを参考
例37と同様に処理し、得られた4.2mgの目的物の
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを参考
例60と同様に脱シリル化し、目的物を3.0mg得た。 nmr（δCDCl3）： 2.9−3.2（1H，br），3.67（3H，ｓ）， 3.7−4.2（2H，ｍ），4.7−5.0（1H，br）， 5.5−5.7（2H，ｍ）． 参考例 89 ７−フルオロ−17R，20−ジメチル−△6−
PGI1ナトリウム塩（344）の合成：− 参考例88で得られる７−フルオロ−17R，20−
ジメチル−△6−PGI1メチルエステル1.0mgを参考
例83と同様に処理すると、目的物の溶液が得られ
た。 参考例 90 （5E）−７−クロロ−５−フルオロPGI2メチル
エステル11，15−ジアセテート（671）及び
（5Z）−７−クロロ−５−フルオロPGI2メチル
エステル11，15−ジアセテート（671Z）の合
成：− ５−フルオロ−△6−PGI1メチルエステル11，
15−ジアセテート10mgにトリエチルアミン10μlを
加え、メチレンクロライド１mlに溶解した。−40
℃に冷却後、ｔ−ブチルハイポクロライト15μlを
加え、−40℃で40分間、さらに室温にして30分間
撹拌した。飽和NaHCO3水を加え、エーテルで
２回抽出後、食塩水で洗浄し、K2CO3−MgSO4
で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を
TLCで分離（15％AcOEt−ベンゼン）すると、
目的とする化合物が以下のように得られた。 収量２mg（less polar） Mass（ｍ／ｅ）：504，502（M+）． nmr（δCDCl3）： 3.67（3H，ｓ），4.6〜5.3（4H，ｍ），5.5〜
5.65（2H，ｍ）． 収量４mg（more polar） Mass（ｍ／ｅ）：504，502（M+）． nmr（δCDCl3）： 3.67（3H，ｓ），4.6〜5.3（4H，ｍ），5.5〜
5.7（2H，ｍ）． 参考例 91 （5E）−７−クロロ−５−フルオロPGI2ナトリ
ウム塩（687）及び（5Z）−７−クロロ−５−
フルオロPGI2ナトリウム塩（687Z）の合成：
− （5E）−７−クロロ−５−フルオロPGI2メチル
エステル11，15−ジアセテート及び（5Z）−７−
クロロ−５−フルオロPGI2メチルエステル11，
15−ジアセテートをそれぞれ参考例83の方法で加
水分解することにより、目的物の溶液を得た。 参考例 92 ７−ブロモ−５−フルオロPGI2メチルエステ
ル11，15−ジアセテート（757）の合成：− ５−フルオロ−△6−PGI1メチルエステル11，
15−ジアセテートをメチレンクロライドに溶解
し、トリエチルアミンを少量加えた後、−40℃に
冷却しｔ−ブチルハイポブロマイトを加え−40℃
〜室温で撹拌後、参考例７と同様に処理すること
により、目的物を得る。 参考例 93 (i) ５，７−ジフルオロPGI2メチルエステル11，
15−ジアセテート（743）の合成：− ７−ブロモ−５−フルオロPGI2メチルエステ
ル11，15−ジアセテートを参考例55と同様にフツ
化銀でフツ素化することにより上記目的物を得
る。 (ii) ５，７−ジフルオロPGI2メチルエステル
（640）の合成：− ５，７−ジフルオロPGI2メチルエステル11，
15−ジアセテートを参考例58と同様にメタノール
中ナトリウムメトキサイドで処理することによ
り、上記目的物を得る。 (iii) ５，７−ジフルオロPGI2ナトリウム塩
（705）の合成：− ５，７−ジフルオロPGI2メチルエステルを参
考例61と同様にエタノール−水中で水酸化ナトリ
ウムで処理すると、上記目的化合物の溶液が得ら
れる。 参考例 94 ７−ヒドロキシPGI2メチルエステル11，15−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（800）の合成：− (i) PGI2メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル56mg（0.09mmol）
とトリエチルアミン30mg（0.30mmol）のベン
ゼン溶液１ml中にベンゼンスルフエニルクロリ
ド14mg（0.10mmol）のベンゼン溶液0.5mlを0゜
〜５℃で滴下した。反応後飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて、ヘキサンで抽出し、抽出
液を無水硫酸マグネシウム、ついで無水炭酸カ
リウムで乾燥し、常法により処理して粗製の生
成物80mgを得た。これよりヘキサン（0.1％ト
リエチルアミンを含む）を用いてシリカゲルカ
ラムにより精製することにより、５−フエニル
チオ−△6−PGI1メチルエステル−11，15−ビ
スｔ−ブチルジメチルシリルエーテル38mg（収
率60％）を得た。 TLC（シリカゲル：ベンゼン／ヘキサン＝
４／６，アンモニア雰囲気下）；Rf＝0.60 mass（20eV，ｍ／ｅ）；702（M+） nmr（CCl4，ppm）； 0.08（12H，bs），0.9（21H，bs）， 1.1〜2.8（18H），3.60（3H，ｓ）， 3.7（1H，ｍ），4.1（2H，ｍ）， 4.65（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）， 4.75（1H，ｍ），5.43（2H，ｍ）， 7.1〜7.5（5H，ｍ）． (ii) 粗製５−フエニルチオ−△6−PGI1メチルエ
ステル−11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル90mg（0.128mmol）をNaHCO3
ml（0.05M）とメチレンクロリド３mlに溶解
し、これにｍ−クロロ過安息香酸24mg
（0.14mmol）を激しく撹拌しながら添加し、20
分間反応させた。有機層を分離し、水層をメチ
レンクロリドで抽出し、有機層を１回、飽和硫
酸アンモニウム水で洗滌した後、有機層に１滴
のトリエチルアミンを加えて、無水硫酸マグネ
シウム−炭酸カリウムで乾燥し、常法により精
製して粗製の５−フエニルスルフイニル−△6
−PGI1メチルエステル−11，15−ビス−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル118mg
（0.123mmol，粗収率：95％）を得た。 TLC（ベンゼン：酢酸エチル＝８：２；シリ
カゲル）：Rf＝0.40，0.45 NMR（CCl4，60MHz）： 0.05（12H），0.9（21H）， 1.3（12H），1.6〜2.8（6H）， ３〜3.6（2H），3.6（3H，ｓ）， 4.0（1H，bs），4.1〜4.9（2H，ｍ）， 5.45（2H，ｍ），7.5（5H，bs）． Mass（20eV，ｍ／ｅ）：592（M+−126） (iii) ５−スルフイニル−△6−PGI1メチルエステ
ル11，15−ビスｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル96mg（0.133mmol）をテトラヒドロフラン
１mlに溶解し、ジエチルアミン98mg
（0.30mmol）を添加し、室温にて12時間放置し
た。反応液を少量のトリエチルアミンを含む飽
和硫酸アンモニウム水中にあけて、酢酸エチル
で抽出して、粗生成物を得た。このものを薄層
クロマトグラフイー（シリカゲル：ベンゼン／
酢酸エチル＝８／２アンモニヤ水２％）で精製
して目的の７−ヒドロキシ−PGI2メチルエス
テル11，15−ビスｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル（800）32mg（0.052mmol，収率34％）
を得た。 Rf＝0.45（シリカゲル；ベンゼン／酢酸エチル
＝８／２） nmr（CCl4，ppm）： 3.60（3H，ｓ），3.6〜4.0（2H）， 4.30（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 4.07（1H，bs），4.7（1H，ｍ）， 5.45（2H，ｍ）． mass（20eV，ｍ／ｅ）：610（M+） 分析値：C33H60O5Si2（Ｍ−H2O） 計算値 592.3982 実測値 592.3981 参考例 95 ７−ヒドロキシPGI2メチルエステル11，15−
ジアセテート（812）の合成：− ５−スルフイニル−△6−PGI1メチルエステル
11，15−ジアセテート286mg（0.49mmole）を７
mlのテトラヒドロフランに溶解後、ジエチルアミ
ン0.88ml（8.5mmole）を加え、室温で一夜撹拌
後、飽和NaHCO3溶液15mlを加え、酢酸エチル
で２回（20ml×２）抽出した。有機層を水で３回
（10ml×３）抽出後硫酸マグネシウム−炭酸カリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去すると、259mgの粗
生成物が得られた。これをフロリジールカラムク
ロマトグラフイーで分離精製すると、30％酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（0.1％トリエチルアミン）
溶出部に目的とする７−ヒドロキシPGI2メチル
エステル11，15−ジアセテート82mg（収率35％）
を得た。 Rf＝0.43（シリカゲル；ベンゼン／酢酸エチル
＝６／４ NMR（CDCl3，ppm）； 3.66（3H，ｓ），4.28（1H，ｓ）， 4.50（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 4.7−5.4（3H，broad）， 5.4−5.7（2H，ｍ）． Mass（20eV，ｍ／ｅ）：466（M+） 参考例 96 ７−フルオロ−PGI2メチルエステル11，15−
ジアセテート（756）及び５−フルオロ−△6−
PGI1メチルエステル11，15−ジアセテート
（308）の合成：− ７−ヒドロキシPGI2メチルエステル11，15−
ジアセテート44mgを乾燥ジクロルメタン４mlに溶
解し、−40℃に冷却しながらジエチルアミノサル
フアートリフルオライド76μlを加えた。この反応
混合物を−20℃で１時間撹拌後、−20℃で14時間
放置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（18
ml）を加え、それを酢酸エチル（30ml×２）で抽
出後、水（20ml×２）で洗浄後、硫酸マグネシウ
ム−炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、得られた粗生成物（45mg）をシリカゲル薄層
クロマトグラフイーにより分離精製することによ
り、２種の化合物を得た。（展開溶媒：ベンゼ
ン／酢酸エチル＝85／15〔0.5％トリエチルアミ
ン〕） ７−フルオロPGI2メチルエステル11，15−ジ
アセテート（756）；収量８mg（収率18％） TLC（シリカゲル；ベンゼン／酢酸エチル＝
85／15）Rf＝0.45 mass（20eV，ｍ／ｅ）：468（M+），448，408，
388，348，328， NMR（100MHz，CDCl3，ppm）； 2.01（3H，ｓ），2.04（3H，ｓ）， 3.66（3H，ｓ）， 4.77（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 4.75〜5.30（3H，ｍ）， 4.94（1H，ｄ，Ｊ＝56Hz）， 5.5〜5.65（2H，ｍ）． ５−フルオロ−△6−PGI1メチルエステル11，
15−ジアセテート（308）収量12mg（収率27％） TLC（シリカゲル：ベンゼン／酢酸エチル＝
85／15）Rf＝0.41 Mass（20eV，ｍ／ｅ）；468（M+），448，408，
388，348，328. NMR（100MHz，CDCl3，ppm）； 1.99（3H，ｓ），2.04（3H，ｓ）， 2.9〜3.2（1H，br）， 3.67（3H，ｓ），4.5〜5.3（5H，ｍ）， 5.45〜5.55（2H，ｍ）． 参考例 97 ７−フルオロ−PGI2メチルエステル11，15−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（758）の合成：− ７−ヒドロキシPGI2メチルエステル11，15−
ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル14mgを
乾燥ピリジン（0.6ml）に溶解し、メタンスルホ
ニルクロライド10μlを加え、室温で３時間撹拌し
た。エーテル（15ml）及び飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（12ml）を加え、分液ロートで振とう
後、水層をエーテル（15ml）で再度抽出した。エ
ーテル層を水（12ml×３）で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、７−メ
シルオキシPGI2メチルエステル11，15−ビス−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを含む粗生成
物14mgが得られた。得られた生成物全量を乾燥ア
セトニトリル（１ml）に溶解し、フツ化銀５／mg
を加え、室温で１時間、さらに60℃で1.5時度、
さらに室温で２日間撹拌した後ロ過して不溶物を
除き、溶媒を留去した。得られた生成物をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフイーで分離精製（展開溶
媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）する
と、１，０mgの７−フルオロPGI2メチルエステ
ル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル（758）が得られた。 TLC（シリカゲル；ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ル＝８／２）Rf＝0.73 Mass（20eV，ｍ／ｅ）；612（M+），592，555，
535，521，460. NMR（100MHz，CDCl3，ppm）； 0.86（9H，ｓ），0.90（9H，ｓ）， 3.66（3H，ｓ），3.8〜4.4（2H，br）， 4.6〜5.0（2H，ｍ）， 4.91（1H，ｄ，Ｊ＝5.4Hz）， 5.45〜5.6（2H，ｍ）． 参考例 98 ５−クロロ−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
（308）の合成：− (i) PGI2メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル10.7mgをメチレン
クロライド0.3mlに溶解し、アルゴン置換後、
トリエチルアミン7.5μlを加え−70℃に冷却し
た。ｔ−ブチルハイポクロライト22.6μlをメチ
レンクロライド0.48mlに溶解した溶液50μlを加
え−70℃で40分撹拌後、参考例１と同様に後処
理して得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロ
マトグラフイーで分離すると（展開溶媒；10％
酢酸エチル−ヘキサン）2.4mg（収率19％）の
５−クロロ−△6−PGI1メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルが
得られた。 マススペクトル；（ｍ／ｅ）630，628，592，
573，571，535. NMR（CDCl3）δ； 0.86（9H，ｓ），0.90（9H，ｓ）， 2.85−3.2（1H，ｍ）， 3.66（3H，ｓ），3.7−4.2（Ｈ，ｍ）， 4.40（1H，ｍ），4.7−5.0（1H，ｍ）， 5.00（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）， 5.50（2H，ｍ）． (ii) PGI2メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル31mgをｎ−ヘキサ
ン0.8mlに溶解し、トリエチルアミン22μlを加
え、アルゴン置換後、−70℃に冷却した。そこ
に、ｔ−ブチルハイポクロライト65μlをｎ−ヘ
キサン１mlに溶解した溶液を0.1ml加え、−70℃
で25分撹拌後、さらに上記溶液を50μlを加え−
70℃で30分撹拌した。参考例１と同様に後処理
後、得られた粗生成物をフロリジールカラムク
ロマトグラフイーで精製すると0.5％酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン（0.1％トリエチルアミン）
溶出部に17.3mg（収率53％）の５−クロロ−△
６−PGI1メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテルが得られた。 参考例 99 ５（Ｅ）−５−クロロPGI2ナトリウム塩（686）、
（5Z）−５−クロロPGI2ナトリウム塩（5Z−
686）及び７−フルオロ−PGI2ナトリウム塩
（709）の化学安定性試験：− 0.02Mリン酸二水素ナトリウム6.54ml及び
0.01Mリン酸水素二ナトリウム29.0mlを混合し、
PHメーターでPHを測定すると7.4であつた。 参考例35で得られた（5E）−５−クロロPGI2ナ
トリウム塩溶液及び実施例36で得られた（5Z）−
５−クロロPGI2ナトリウム塩溶液７−フルオロ
PGI2ナトリウム塩を上記緩衝液中に加え、その
UVスペクトルを室温で経時的に記録した。
210nmの吸収値からそれらの半減期を求めた。 Γ（5E）−５−クロロPGI2 ナトリウム塩 ：半減期≒22日 Γ（5Z）−５−クロロPGI2 ナトリウム塩 ：半減期＞１月 Γ７−フルオロPGI2 ナトリウム塩 ：半減期＞１月 実施例 100 ５−ブロモ−15−シクロペンチル−16，17，
18，９，20−ペンタノル−△6−PGI1メチルエ
ステル11，15−ジアセテート（295）の合成：
− 15−シクロペンチル−16，17，18，19，20−ペ
ンタノル−PGI2メチルエステル11，15−ジアセ
テート100mgを四塩化炭素1.5mlに溶解し、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド44mgを加えた。室温にて30分
間撹拌した後、参考例１と同様にして60mgの
（295）を得た。 nmr（δ CDCl3）： 1.99（3H，ｓ），2.01（3H，ｓ）， 2.9−3.3（1H，br），3.67（3H，ｓ）， 4.41（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 4.6−5.3（4H，ｍ）， 5.4−5.6（2H，ｍ）． 実施例 101 15−シクロペンチル−５−フルオロ−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△6−PGI1メチルエ
ステル11，15−ジアセテート（289）及び15−
シクロペンチル−７−フルオロ−16，17，18，
19，20−ペンタノル−PGI2メチルエステル11，
15−ジアセテート（293）の合成：− 実施例100で得られる５−ブロモ−５−シクロ
ペンチル−16，17，18，19，20−ペンタノル−△
６−PGI1メチルエステル11，15−ジアセテート60
mgをアセトニトリル１mlに溶解し、トリエチルア
ミン48μlを加えた後、フツ化銀140mgを加え、室
温で２時間撹拌し、参考例55と同様に処理して目
的物を得た。 15−シクロペンチル−５−フルオロ−16，17，
18，19，20ペンタノル−△6−PGI1メチルエステ
ル11，15−ジアセテート： 収量12mg NMR（δCDCl3）： 1.98（3H，ｓ），2.01（3H，ｓ）， 2.9−3.3（1H，br），3.68（3H，ｓ）， 4.6−5.3（5H，ｍ）， 5.45−5.6（2H，ｍ）． マススペクトル（20eV，ｍ／ｅ）： 266（M+），446，406，386，346. 15−シクロペンチル−７−フルオロ−16，17，
18，19，20−ペンタノル−PGI2メチルエステル
11，15−ジアセテート： 収量：21mg NMR（δCDCl3）： 1.99（3H，ｓ），2.03（3H，ｓ）， 3.67（3H，ｓ）， 4.77（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 4.74〜5.30（3H，ｍ）， 4.94（1H，ｄ，Ｊ＝55Hz）， 5.5〜5.65（2H，ｍ）． マススペクトル（20eV，ｍ／ｅ）： （466（M+），446，406，386，346 実施例 102 15−シクロペンチル−７−フルオロ−16，17，
18，19，20−ペンタノル−PGI2メチルエステ
ル（551のメチルエステル）の合成：− 実施例101で得られる15−シクロペンチル−７
−フルオロ−16，17，18，19，20−ペンタノル−
PGI2メチルエステル11，15−ジアセテート20mg
を参考例40と同様にしてメタノール中でナトリウ
ムメトキサイドで処理して脱アセチル化して目的
物（551のメチルエステル）15mgを得た。 NMR（δCDCl3）： 3.67（3H，ｓ），3.8〜4.2（2H，ｍ）， 4.68（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 4.7〜5.0（1H，br）， 4.93（1H，ｄ，Ｊ＝55Hz）， 5.5〜5.7（2H，ｍ）． マススペクトル（20eV，ｍ／ｅ）： 382（M+），364，362，344. 実施例 103 15−シクロペンチル−５−フルオロ−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△6−PGI1メチルエ
ステル（225）の合成：− 実施例101で得られる15−シクロペンチル−５
−フルオロ−16，17，18，19，20−ペンタノル−
△6−PGI1メチルエステル11，15−ジアセテート
10mgを参考例40と同様にしてメタノール中でナト
リウムメトキサイドで処理して脱アセチル化して
目的物（225）７mgを得た。 NMR（δCDCl3）： 2.8〜3.2（1H，br），3.67（3H，ｓ）， 3.65〜4.2（2H，ｍ）， 4.92（1H，broad doublet，Ｊ＝46Hz）， 4.8〜5.2（2H，ｍ），5.45〜5.6（2H，ｍ）． マススペクトル（20eV，ｍ／ｅ）： 382（M+），364，362，344. 実施例 104 15−シクロペンチル−７−フルオロ−16，17，
18，19，20−ペンタノル−PGI2のナトリウム
塩（551のナトリウム）の合成：− 実施例102で得られる15−シクロペンチル−７
−フルオロ−16，17，18，19，20−ペンタノル−
PGI2メチルエステルを参考例62と同様に処理す
ると目的物（551のナトリウム）の溶液が得られ
た。 実施例 105 15−シクロペンチル−５−フルオロ−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△6−PGI1のナトリ
ウム塩（323）の合成：− 実施例103で得られる15−シクロペンチル−５
−フルオロ−16，17，18，19，20−ペンタノル−
△6−PGI1メチルエステルを参考例62と同様に処
理すると目的物（323）の溶液が得られた。 実施例 106 ５−クロロ−15−シクロペンチル−16，17，
18，19，20−ペンタノル−△6−PGI1メチルエ
ステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルエー
テル（311）の合成：− 15−シクロペンチル−16，17，18，19，20−ペ
ンタノル−△6−PGI2メチルエステル11，15−ビ
ス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル100mgと
トリエチルアミン70μlとを四塩化炭素1.5mlに溶
解しＮ−クロロスクシンイミド25mgを室温にて加
え、１時間撹拌した。参考例１と同様に処理して
62mgの目的物を得た。 NMR（δCDCl3）： 2.8−3.2（1H，br），3.67（3H，ｓ）， 3.7−4.3（2H，br）， 4.38（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）， 4.98（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）， 4.7−5.1（1H，br）， 5.4−5.6（2H，ｍ）． 実施例 107 （5E）−５−クロロ−15−シクロペンチル−
16，17，18，19，20−ペンタノルPGI2メチル
エステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル（747）及び（5Z）−５−クロロ
−15−シクロペンチル−16，17，18，19，20−
ペンタノルPGI2メチルエステル11，15−ビス
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（5Z−
747）の合成：− 実施例106で得られる５−クロロ−15−シクロ
ペンチル−16，17，18，19，20−ペンタノル−△
６−PGI1メチルエステル11，15−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル60mgを参考例37と同様
に転位反応させて、目的物（747）12mg及び（5Z
−747）20mgを得た。 （5E）−５−クロロ−15−シクロペンチル−
16，17，18，19，20−ペンタノルPGI2メチルエ
ステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル NMR（δCDCl3）：3.66（3H，ｓ）， 3.7−4.2（2H，ｍ），4.55−4.7（1H，br）， 5.4−5.6（2H，ｍ）． マススペクトル（20eV，ｍ／ｅ）： 628，626，571，569，533. （5Z）−５−クロロ−15−シクロペンチル−
16，17，18，19，20−ペンタノルPGI2メチルエ
ステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル MRR（δCDCl3）： 3.66（3H，ｓ），3.7−4.2（2H，ｍ）， 4.55−4.7（1H，br）， 5.4−5.6（2H，ｍ） マススペクトル（20eV，ｍ／ｅ）： 628，626，571，569，533. 実施例 108 （5E）−５−クロロ−15−シクロペンチル−
16，17，18，19，20−ペンタノルPGI2メチル
エステル（653）及び（5Z）−５−クロロ−15
−シクロペンチル−16，17，18，19，20−ペン
タノルPGI2メチルエステル（5Z−653）の合
成：− 実施例107で得られる化合物（747）10mg、（5Z
−747）20mgをそれぞれ、参考例33と同様に処理
して脱シリル化反応を行ない化合物（653）５mg、
（5Z−653）12mgを得た。 （5E）−５−クロロ−15−シクロペンチル−
16，17，18，19，20−ペンタノルPGI2メチルエ
ステル NMR（δCDCl3）： 3.67（3H，ｓ），3.7−4.2（2H，ｍ）， 4.55−4.75（1H，br）， 5.5−5.7（2H，ｍ）． マススペクトル（20eV，ｍ／ｅ）： 400，398，382，380，364，362. （5Z）−５−クロロ−15−シクロペンチル−
16，17，18，19，20−ペンタノイルPGI2メチル
エステル NMR（δCDCl3）： 3.67（3H，ｓ），3.7−4.2（2H，ｍ）， 4.6−4.85（1H，br）， 5.5−5.7（2H，ｍ）． マススペクトル（20eV，ｍ／ｅ）： 400，398，382，380，364，362. 実施例 109 （5E）−５−クロロ−15−シクロペンチル−
16，17，18，19，20−ペンタノルPGI2ナトリ
ウム塩（707）及び（5Z）−５−クロロ−15−
シクロペンチル−16，17，18，19，20−ペンタ
ノルPGI1ナトリウム塩（5Z−707）の合成：− 実施例108で得られる化合物（653）４mg、（5Z
−653）５mgをそれぞれ参考例62と同様に処理す
ると目的物（707）、（5Z−707）の溶液が得られ
た。 参考例 110 血圧降下作用の測定 麻酔下での静脈内注入により、本発明の参考例
のプロスタサイクリン類のラツトの血圧及び心拍
数に対する作用を調べた。 すなわち、体重約250ｇの雄性ウイスター系ラ
ツトを用い、このラツトにウレタン500mg／Kg及
びα−クロラロース（α−chloralose）100mg／
Kgを腹腔内投与し、麻酔して固定した。 被検化合物は、少量のエタノールに溶解後、
0.05Mトリス緩衝液（PH９）にて希釈し、最終的
にエタノールの量が５％以下の濃度にして、大腿
静脈内に挿入したカテーテルを介し、ラツトの静
脈内に注入した。 ラツトの総頚動脈内に挿入したカテーテルを介
して、圧トランスジユーサーにて血圧を測定し、
またその血圧波形より心拍数を測定した。 そして、被検化合物の血圧に対する作用を、被
検化合物の投与前の平均血圧の値に対し平均血圧
を20％下降させる被検化合物の用量（Ｐ−ED20.
μg／Kg）として示した。また心拍数に対する作
用は、投与前の心拍数に対し心拍数を10％増加さ
せる被検化合物の用量（Ｈ−ED10.μg／Kg）とし
て示した。 結果は第１表に示した通りである。 【表】 参考例 111 (i) in vitro血小板凝集阻止作用 被験化合物のin vitro血小板凝集阻害作用を
兎を用いて検定した。即ち体重2.5〜3.5Kgの日
本在来白色雄性家兎の耳静脈より3.8％クエン
酸三ナトリウム溶液１に対して血液９の割合で
採血し、1000rpm10分遠心分離後上層部をPRP
（富血小板血漿）として取り分けた。下層部は
さらに2800rpm10分間遠心分離し二層に分かれ
る上層部をPPP（乏血小板血漿）として取り分
けた。血小板数は６〜７×105／μlにPPPで稀
釈調整した。調整後のPPP250μlに被検薬25μl
を加えて37℃で２分間プレインキユベーシヨン
した後ADP10μM（フアイナル）を添加してア
クリゴメーターで透過度の変化を記録した。な
お、被験化合物はエタノールに10mg／mlとなる
ように溶解した。 そしてその活性を測定する時には、リン酸緩
衝液（PH7.4）で希釈して用いた。また緩衝液
で希釈後０℃で４時間放置して同様にして活性
を測定した。 凝集阻害率は下記式にて求めた。 阻害率（％）＝（１−Ｔ／T0）×100 T0：（リン酸緩衝液添加系）の透過度 Ｔ：被験化合物添加系の透過度 阻害率が50％を越す被験化合物の最低濃度を
IC50値として示した。結果は第２表に示す。 【表】 第２表から明らかなように、本発明の参考例
のプロスタサイクリン類は４時間経過後におい
ても血小板凝集抑制活性が低下せず、高度に安
定化した化合物であることが支持される。 (ii) 上記実施例100及び101より降圧活性と血小板
凝集抑制活性の比を計算し、PGI2の比と比較
すると第３表のようになる。 【表】 第３表より、本発明の参考例の化合物（686）
及び（688）はPGI2に比べ、降圧活性に対し血
小板凝集抑制活性が強く、従つてPGI2に比較
して薬理活性の作用選択性が高いことがわか
る。 参考例 112 無麻酔下のラツトに、本発明のプロスタサイク
リン類を十二脂腸内投与し、血圧に対する作用を
調べた。 すなわち、体重約200ｇの雄性ウイスター系ラ
ツトを実験に供した。これらのラツトは実験16時
間前より絶食しておいた。このラツトを、エーテ
ル麻酔下に大腿動脈内にカテーテルを挿入し、ポ
ールマンケージ内に拘束し、次いで覚醒後１時間
以上経過した後、被検化合物を十二脂腸内投与し
た。被検化合物は少量のエタノールに溶解後、
0.05Mのトリス緩衝液で希釈し、最終的にエタノ
ールの量を５％以下にして十二脂腸内投与した。
平均血圧は大腿動脈内に挿入したカテーテルを介
して圧トランスジユーサーにて測定した。 結果は第４表に示した通りである。 【表】 参考例 113 extra vivo血小板凝集阻止作用 本発明のプロスタサイクリン類のextra vivoに
おける血小板凝集阻止作用をラツトを用いて測定
した。即ち被験化合物をエタノールに溶解し、次
いで0.05Mトリス緩衝液（PH9.0）で希釈した。
コントロールは0.05Mトリス緩衝液を用いた。こ
れらの溶液を体重約200ｇのSD系ラツト（16時間
絶食しておいたラツト）に１ml／Kgの投与量で十
二脂腸内投与した。 投与後、30分後に大動脈より3.8％クエン酸三
ナトリウム１に対して血液９の割合で採血し、
800rpm10分間遠心分離した。上層部をPRP（富血
小板血漿）として取り分けた後、下層部はさらに
2800rpm10分間遠心分離し二層に分かれる上層部
をPPP（乏血小板血漿）として取り分けた。 得られたPPP250μlをアグリゴメーターキユベ
ツトに取り、37℃で２分間インキユベーシヨンし
た後、0.1Mトリス−塩酸緩衝液（PH8.0）にて溶
解し調整した1.25μMADP2ナトリウム溶液2.5μl
を加えて凝集曲線を３分間記録した。その時間内
における血小板の最大凝集度を読みとり血小板凝
集阻止率を下記式にて算出した。 血小板凝集阻止率（％）＝（１−TD／TC）×100 TC：コントロール（0.05Mトリス緩衝液のみ
の投与）群の透過度 TD：被検薬投与群の透過度 結果を第５表に示す。 【表】 第５表より本発明の参考例の化合物（688）は
PGI2ナトリウム塩より強い血小板凝集阻止作用
を示すことがわかる。 他方、第４表より、PGI2ナトリウム塩は本発
明の参考例の化合物（688）より強い降圧作用を
有する（特に５分後において）ことがわかる。 以上のことから、本発明の参考例の化合物
（688）は降圧作用は低いが、強い血小板凝集阻止
作用を有し、作用選択性が高い化合物であること
がわかる。 参考例 114 悪性腫瘍転移抑制作用の測定 実験動物としてマウスを用いた。ルイスラング
カルシノマ（Lewis lung carcinoma）（４×
105Cell／100μl）をマウスのfoot padに移殖し
た。移殖後、５日目から11日目までの７日間、毎
日１回本発明の参考例の化合物（686）を腹腔内
投与した。その後12日目に原発単の足を切断し、
移殖後20日目に肺に転移した転移単の数を測定し
た。結果は第６表に示したとおりである。 【表】 第６表より、本発明の参考例の化合物は、原発
単の肺への転移を抑制し、原発単の重量を減少せ
しめることがわかる。 参考例 115 腸溶性タブレツトの製造：− 次の組成からなる腸溶性タブレツトを製造し
た。 活性成分 １mg 乳 糖 250mg スターチ 80mg タルク 20mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 356mg 活性成分、乳糖、スターチ、タルク及びステア
リン酸マグネシウムからなる混合物をロータリー
打錠機を用いて打錠してタブレツトを形成せし
め、これをヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートを溶解したエタノールを、コーテイン
グパン中にて噴霧して、腸溶性タブレツトを得
た。 活性成分として、化合物（688）を代表的に用
いた。 参考例 116 注射剤の製造：− 活性成分として、化合物（6885）を用い、該化
合物600μｇをエタノール５mlに溶解して、バク
テリア保留フイルターをとおして殺菌し、１ml容
量アンプル当り0.1mlずついれてアンプルを封管
した。アンプルの内容物は、例えばトリス塩酸緩
衝液で１mlに希釈して注射投与用とされる。 参考例 117 錠剤の製造：− １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。 活性成分 １mg 乳 糖 300mg ジヤガイモデンプン 80mg ポリビニルピロリドン 10mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 400mg 活性成分、乳糖およびジヤガイモデンプンを混
合し、これをプリビニルピロリドンの20％エタノ
ール溶液で均等に湿潤させ、20メツシユのフルイ
を通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び20メツシユ
のフルイを通した。こうして得た顆粒をステアリ
ン酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮した。 活性成分として、代表的に、化合物（688）を
用いた。 参考例 118 散剤の製造：− 次の組成よりなる散剤を製造した。 活性成分 ２mg ラクトース 100mg トウモロコシ澱粉 100mg ヒドロキシプロピルセルロース 10mg 212mg 活性成分、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を
混合し、次いでこれにヒドロキシプロピルセルロ
ース水溶液を添加混合し、乾燥して散剤を製造し
た。 活性成分として、化合物（686）を用いた。 参考例 119 点鼻薬の製造：− 次の組成からなる点鼻薬を製造した。 活性成分 0.5mg 生理食塩水（ソジウムビスルフアイト
（sodium bisulfite）及びクロロブタノールを
含む。） 0.15ml 抗酸化剤としてソジウムビスルフアイトを
0.15％、防腐剤としてクロロブタノールを0.5
％含む生理食塩水に、活性成分を、上記の如き
組成（単回投与用の量）を有する量溶解せしめ
て点鼻薬を製造した。活性成分として代表的に
化合物（686）を用いた。 実施例 120 実施例104で得られた15−シクロペンチル−７
−フルオロ−16，17，18，19，20−ペンタノル−
PGI2のナトリウム塩（551のナトリウム塩）及び
実施例102で得られた15−シクロペンチル−７−
フルオロ−16，17，18，19，20−ペンタノル−
PGI2メチルエステル（551のメチルエステル）を
各々被験化合物として用いる他は、参考例111(i)
と同様にして、血小板凝集阻止作用の活性をリン
酸緩衝液（PH7.4）で稀釈した直後に測定したと
ころ第７行に示すような結果が得られた。また緩
衝液で稀釈後０℃で４時間放置後に測定した結
果、各々第７表と同程度の血小板凝集阻止作用を
呈することが認められた。 【表】 [Detailed description of the invention] The present invention provides a novel halogenated prostacyclin
classes, their production methods and their active ingredients
The present invention relates to a pharmaceutical composition. Prostaglandin I2(hereinafter referred to as PGI2) is below
Notation, This is a known compound represented by P.G.I.2is mainly released from the vascular endothelium and
It has the effect of inhibiting plate aggregation and also relaxes smooth muscle.
It has a blood pressure lowering effect based on the action of
(Refer to Publication No. 136161/1982)
It is an important drug with promising applications. (example
J.R. Vane et al. Prostacyclin, Raven Press, N.
Y.1979: J.Med.Chem.Vol23, number6, June,
1980.See pages 591-593). However, PGI2is active at physiological pH.
Its half-life is only a few minutes, making it safe as a drug.
There is a problem with qualitative aspects. P.G.I.2Anxiety is Chemistry
Target is △Fivevinyl ether structure containing a double bond of
is easily hydrated and 6-oxoprostagran
It changes to Dein, and in vivo it is a 15-position dehydratase.
This is thought to be due to the fact that it is rapidly metabolized by
It is being On the other hand, PGI2pharmacological smell of
However, its medicinal properties include platelet aggregation inhibiting and blood pressure lowering effects.
They are almost the same in quantity, so they are not produced as pharmaceuticals.
It has some aspects that are considered to be inferior in terms of selectivity.
Ru. For this reason, PGI2synthesize the types,
P.G.I.2A great deal of effort has been made to compensate for the above-mentioned shortcomings.
(e.g. S.M. Roberts et al., Chemistry,
Biochemistry & Pharmacological Activity of
Prostanoids, Rergamon Press, Oxford,
1979). In particular, it stabilized enol ether.
Conventionally known PGI2To name a few, (1) 6,9-imino derivatives (G.L. Bundy et al.
(See Tetrahedron Letters, 1371 (1978)) (2) 6,9-thia derivatives (K.C. Nicolaou et al., J.
Amer.Chem.Soc.100, 2567 (1978): M.
Shibasaki et al., Tetrahedron Letters.559
(1978): Y. Arai et al., Chem. Letters, 1375
(1978)). (3) 6,9-carba derivatives (K.C. Nicolaou et al.
Chem.Commun., 1067 (1978): K. Kojima et al.
Tetrahedron Letters, 3743 (1978): M.
Shibasaki et al.ibid, 433 (1979): Y. Konishi et al.
Chem. Letters, 1437 (1979): D.R. Morton et al.
J.Org.Chem.44, 2880 (1979)). (4) 5-oxo derivatives (H. Nishiyama et al.
(See Tetrahcdron Letters, 3481 (1979)). (5) 7-oxo derivatives (European Patent Publication No. 31, 426
reference). (6) 5-cyano derivative (US Pat. No. 4,219,479)
(See specifications). (7) 5-phenylthio derivatives (T. Tour et al.
(See Tetrahedron Letters, 2539 (1980)). (8) 6,9-aza-5-thia derivative (W.
Bartmann et al., Angew.Chem.Int.Ed.Engl.19
819 (1980)). In addition, recently, the following structural formula [Here, Y, X, W and T are H or F.
Yes (but at least one of Y, X, W and T)
must be F), and V must be H, OH,
Acyloxy or alkoxy. ] , that CFour~C12prostacyclin in
Compound (Claim 4) i, e, 4, 4-, 5-,
Either 7,7- or 10,10- is substituted with fluorine.
Fluorinated prostacyclins (claims)
3) International Publication No. WO 81/
Publication No. 01002 has been published. In the above international publication, it is clear from the above structural formula that
Nadori, △Five- prostacyclins i.e.
P.G.I.2△6−Pros
Tacyclines, i.e. △6−PGI1Types are not mentioned at all
It has not been. In addition, △ described in the above international publication publicationFive-P
The structural characteristics of rostacyclin are 4th and 7th place.
or if any of the 10th position is fluorinated
are always diphthalmized at those positions.
(gem−diflrorinated) point. These fluorinated prostacyclins are
P.G.I.2without using the corresponding fluorine as starting material.
converted PGF2It is produced by cyclizing 〓 as a starting material.
It is disclosed that These fluorinated prostacyclin organisms
The activity is detailed in the same publication with data.
is not mentioned at all. To the best of the inventor's knowledge,
Fluorinated prostacyclin having the above structural formula
Compounds whose biological activity has been specifically demonstrated in the class
10,10-difluoro-13,14 dehydropropylene
Stacycline ie Only. In other words, the inventor of the above international application
Also, J. Fried and colleagues 10,10−
Difluoro-13,14-prostacyclin blood vessels
Dilation effect, platelet aggregation inhibition effect, chemical stability
(PH7.4) etc. (J.Med.Chem,
1980,twenty three237−239, Proc. Natl. Acad. Sei. USA77，
No. 11, 6846-6850, 1980). It is therefore an object of the present invention to develop novel halogenated polymers.
Rostacyclines or halogenated PGIs1kind
and halogenated PGI2The aim is to provide the same kind of products. Another object of the present invention is that the 5th or 7th position is monohalogenated.
Genized or dihalogenated at the 5th and 7th positions
Novel mono- or dihalogenated polymers
The purpose of the present invention is to provide rostacyclines. Still another object of the present invention is to provide a novel product or device.
rolylated (or brominated or iodinated) prosthesis
The goal is to provide cleans. Yet another object of the present invention is that natural PGI2than
Stabilized halogenated prostacyclins
It is about providing. Yet another object of the present invention is that natural PGI2almost to
Natural PGI with comparable biological activity2Yo
A halogenated product with excellent selective activity.
The purpose of the present invention is to provide stacyclines. Yet another object of the invention is the control of vascular system operation;
Suppression of malignant tumor metastasis, organ transplantation, and vascular surgery
or for use during extracorporeal circulation.
To provide rogenated prostacyclins
be. Still another object of the present invention is to
The halogenated prostacycline of the present invention having the properties
Novel prosthesis useful for producing phosphorus
An object of the present invention is to provide cyclin intermediates. Still another object of the invention is to provide novel halogenated polymers.
Proposes a new manufacturing method for producing rostacyclines.
It is about providing. Further objects and advantages of the present invention are described below.
It will become clear from this. Such objects and advantages of the present invention are achieved by the present invention.
If so, The following formula (A1) [Here, the symbol between 13th and 14th place is the 13th place.
and the 14th position is a single bond, double bond, or triple bond.
It represents something, and R1is a hydrogen atom, C1~
CTenalkyl group, substituted or unsubstituted cycloaliphatic
group, substituted or unsubstituted phenyl (C1~C2)
The alkyl group or its salt is a pharmaceutically acceptable salt.
A certain amount of cation, R2and R3is water
is an elementary atom or a halogen atom, and RFouris a hydrogen atom,
Methyl group, ethynyl group or trialkylsilyl group
is an ethynyl group protected by RFiveis halogen
Substituted with atoms, alkyl groups or alkoxy groups
or an unsubstituted alicyclic group, and R6and R7teeth
Same or different, hydrogen atom, C2~C7Asil
group, tri (C1~C7) hydrocarbon-silyl group or the
Forms an acetal bond with the oxygen atom of the hydroxyl group.
This is the base. However, R2and R3are both hydrogen atoms
It never happens. ] Halogenated PGI represented by1kind, and The following formula (A2) [Here, R1,R2,R3,RFour,RFive,R6and R7
The definition of is the above formula (A1) is the same as in
However, R2When is a hydrogen atom or a fluorine atom,
R3is never a hydrogen atom. ] Halogenated PGI represented by2from the group consisting of classes
Depending on the selected halogenated prostacyclin
and be achieved. The above formula (A1) Halogenated PGI represented by1kind
and the above formula (A2) halogenated
P.G.I.2The stereoisomerism of classes is understood as follows.
Should be. Formula (A1) and (A2), the cyclopen
The four bonds coming out from the tan ring are represented in the formula.
As shown, the cyclopentane in the paper
The three sticks protruding downward from the ring (towards the back of the page)
the bond (indicated by...) and upwards (on the back of the paper).
One bond (towards the side) is sticking out (indicated by 〓)
It consists of Therefore, the formula (A1) and
Bi(A2) is cyclopentane
Stereoisomerism regarding the four bonds coming out of the ring
has been specified. Also, the formula (A1) of PGI1type is the carbon atom at the 5th position
R bound to2When is a halogen atom, the 5th position
Two types of steric structures regarding the carbon atom (asymmetric carbon atom)
Including isomers and further regarding the asymmetric carbon atom at the 15th position.
However, it includes two stereoisomers. Above (A1) of PGI1The class is therefore
Includes one or a mixture of two or more isomers
It should be understood that In addition, above (A1)
PGI of1The class is the bond between the carbon atoms at the 13th and 14th positions.
is a double bond, with respect to the double bond
Including cis form or trans form or mixture thereof
It should be understood then. Also, the above formula (A2) of PGI2carbon at position 7
R attached to an atom3If is a halogen atom,
Two types regarding the carbon atom at position 7 (asymmetric carbon atom)
Including the stereoisomers of
The child also includes two stereoisomers. Above (A2) of PGI2The class is the carbon source at the 5th and 6th position.
double bond between children and carbon atoms at positions 13 and 14
Regarding the double bond when there is a double bond between
Each cis form or trans form or a mixture thereof
Contain things. Above (A2) of PGI2are these stereoisomers
should be understood to include one or more types of
It is. The above formula (A1) and (A2) and ranked 13th in
The symbol 〓 between the 14th position indicates a single bond, double bond, or triple bond.
This indicates that it is a double bond. R1is a hydrogen atom, C1~CTenAlkyl group, substitution also
or unsubstituted phenyl group, substituted or unsubstituted
alicyclic group, substituted or unsubstituted phenyl
(C1~C2) Alkyl group or its salt is pharmaceutically acceptable
One equivalent of the cation is the salt. C1~CTenAs the alkyl group, for example, methyl
ethyl, n-propyl, iso-propyl, n
-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pe
nthyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl
Straight-chain or
can include branched ones. As a substituent for a substituted or unsubstituted phenyl group
For example, halogen atoms, hydroxy groups, C2
~C7Acyloxy group, substituted with halogen atom
C1~CFourAlkyl group, halogen atom
C that may be substituted1~CFourAlkoxy group,
Tolyl group, carboxyl group or (C1~C6)Al
Koxycarbonyl group and the like are preferred. halogen atom
Examples include fluorine, chlorine or bromine, especially fluorine or
Chlorine is preferred. C2~C7As an acyloxy group,
For example, acetoxy, propionyloxy, n-butyloxy
Tyryloxy, iso-butyryloxy, n-vale
Lyruoxy, iso-valeryloxy, caproyl
Oxy, enantyloxy or benzoyloxy
can be mentioned. C optionally substituted with halogen1~CFourAl
Kill groups include methyl, ethyl, n-propyl
isopropyl, n-butyl, chloromethyl,
Dichloromethyl, trifluoromethyl etc. are preferred.
It can be mentioned as a good thing. Placed in halogen
C that may be replaced1~CFouras an alkoxy group
is, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy
iso-propoxy, n-butoxy, chloromethane
Toxy, dichloromethoxy, trifluoromethoxy
Preferred examples include the following.
(C1~C6) as an alkoxycarbonyl group. example
For example, methoxycarbonyl ethoxycarbonyl,
Toxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.
can be mentioned. The substituted phenyl group has 1 to 3 substituents as described above.
, preferably one. As substituted or unsubstituted alicyclic groups, the above-mentioned
Substituted with the same substituent as or unsubstituted
, saturated or unsaturated CFive~C8, preferably CFive~
C6, particularly preferably C6groups, e.g. cyclopene
Chil, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclo
Examples include loheptyl, cyclooctyl, etc.
Wear. Substituted or unsubstituted phenyl (C1~C2)a
As the alkyl group, the phenyl group is the same as above.
benzene substituted with the same substituent or unsubstituted
, α-phenethyl, and β-phenethyl.
Ru. One equivalent cation is, for example, NHFour +, Te
Tramethylammonium, monomethylammonium
dimethylammonium, trimethylammonium
um, benzyl ammonium, phenethyl ammonium
ion, morpholinium cation, monoethanol
ammonium, piperidinium cations, etc.
Ammonium cation; Na+,K+Arca such as
Rimetal cation; 1/2Ca2+,1/2Mg2+, 1/2Zn2+，
1/3Al3+Divalent or trivalent metal cations such as
etc. can be mentioned. R1As, hydrogen atom, C1~CTenAlkyl group
or one equivalent of the salt thereof being a pharmaceutically acceptable salt.
cations are preferred. R2and R3are the same or different hydrogen atoms or
is a halogen atom. As a halogen atom,
Mention fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
can be given. RFouris a hydrogen atom, a methyl group, an ethynyl group (-C
≡CH) or a protected ethynyl group. protection
Examples of the ethynyl group include trimethylsilane.
Lilethinyl, t-butyldimethylsilylethinyl
A group such as ru group is preferred. Among these, hydrogen atoms or
Methyl group is preferred. RFiveis a halogen atom, an alkyl group, or an alkyl group.
Saturated or unsubstituted or unsubstituted with koxy groups
saturated CFive~C8is an alicyclic group, specifically R1
The same things listed above can be mentioned.
RFiveas cyclopentyl or cyclohexy
A group is preferred. R6R and R7are the same or different, hydrogen source
Child, C2~C7Acyl group, tri(C1~C7)hydrocarbon
-Aceter together with oxygen atom of silyl group or hydroxyl group
group forming a bond, i.e. 1-alkoxyalkyl
It is the basis. C2~C7Examples of the acyl group include acetyl,
propionyl, n-butyryl, iso-butyryl,
n-valeryl, iso-valeryl, caproyl,
Examples include nanthyl and benzoyl. Of these, C2~C6Aliphatic acyl groups e.g.
acetyl, n- or iso-butyryl, caproyl,
Or benzoyl is preferred. Tori (C1−C7) As a hydrocarbon silyl group,
For example, trimethylsilyl, triethylsilyl, t
-tri(C) such as butyldimethylsilyl group1−CFour)
Alkylsilyl, t-butyldiphenylsilyl group
Diphenyl (C1−CFour) alkylsilyl or
Preferably tribenzylsilyl group etc.
can be mentioned. Forms an acetal bond with the oxygen atom of the hydroxyl group
Examples of the group include methoxymethyl, 1-ethyl
Toxyethyl, 2-methoxy-2-propyl, 2
-ethoxy-2-propyl, (2-methoxyeth
xy)methyl, benzyloxymethyl, 2-tet
Lahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl or
is 6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxo-
List the bicyclo[3.1.0]hex-4-yl group
be able to. Among these, 2-tetrahydro
Pyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, 1-etho
xyethyl, 2-methoxy-2-propyl, (2
-methoxyethoxy)methyl or 6,6-dimethy
Ru-3-oxa-2-oxo-bicyclo [3.1.0]
Particularly preferred is the hex-4-yl group. These silyl groups, acyl groups and acetals
It is understood that the group forming the bond is a protecting group for the hydroxyl group.
should be understood. These silyl groups or acetyl groups
Groups that form tar bonds under acidic to neutral conditions
easily removed. Furthermore, the acyl group is easily removed under basic conditions.
It will be done. R6or R7Among these, hydrogen atoms,
Tori (C1~CFour) alkylsilyl group, diphenyl
(C1~CFour) alkylsilyl group, 2-tetrahydro
Pyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, 1-
Ethoxyethyl group, 2-ethoxy-2-propyl
group, (2-methoxyethoxy)methyl group, 6,6
-dimethyl-3-oxa-2-oxo-bicyclo
[3.1.0] Hex-4-yl group, acetyl group or base
Anzoyl group is preferred. The halogenated prostacyclins of the present invention are
As mentioned above, there is a double bond between the 6th and 7th positions.
Group of compounds (PGI)1Class, A1) and between 5th and 6th place
A group of compounds with a double bond in (PGI)2Class, A2)and
It can be conveniently divided into The above formula (A1) and (A2) for each symbol in
Although the definition of the key is as described above, the key of the present invention is
Logenated prostacyclins are expressed by the above formula (A1)
In R2and R3PGI in which both are hydrogen atoms1kind
and the above formula (A2) in R2is a hydrogen atom or
When it is a fluorine atom, R3PGI where is a hydrogen atom2kind
does not include. The above formula (A1) or (A2) 13th and 14th in
There is a trans-double bond or triple bond between
P.G.I.1class or PGI2are the halogenated products of the present invention.
Forms a preferred group of compounds within the stacyclines
do. Also, the above formula (A2) of PGI2Ranked 5th in class
and the 6th position is a double bond, and the 5th position of the double bond is
A bond in which the carbon atom at position is bonded to the carbon atom at position 4
and the carbon atom at the 6th position of the double bond is bonded to the oxygen atom.
It is preferable that the bond is in a cis relationship.
Yes. According to the present invention, the halogenated prostacyl
Among the clins, the following formula (A1)-1 [Here, the symbol between 13th and 14th place is the 13th place.
and the 14th position is a single bond, double bond, or triple bond.
It represents something, and R11is a hydrogen atom, C1~
CTenor a salt thereof is pharmaceutically acceptable.
Rtwenty oneOyo
BiR31is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
R, R41is a hydrogen atom or a methyl group, and R51teeth
cyclopentyl group or cyclohexyl group,
R61and R71is a hydrogen atom or an acetyl group. However, Rtwenty oneand R31are both hydrogen atoms.
do not have. ] Halogenated PGI represented by1class, and the following formula
(A2)-1 [Here, R11,Rtwenty one,R31,R41,R51,R61oh
and R71The definition of is the above formula (A1)-1
It is the same. However, Rtwenty oneis a hydrogen atom or a fluorine atom
R31is never a hydrogen atom. ] Halogenated PGI represented by2types, especially dosage forms
form a group of compounds that are desirable as The above formula (A1)-1 or (A2)-1 13th place
The bond between and the 14th position is a trans double bond or a triple bond.
Compounds with heavy bonds have particularly excellent pharmacological activity.
It is more preferable to have the following. Also, the above formula (A2) to -1
The carbon atom at the 5th position of the double bond between the 5th and 6th positions in
The bond where the child is bonded to the carbon atom at position 4 and the double
The carbon atom at the 6th position of the bond is bonded to the oxygen atom
Compounds in which the bond=is in a cis relationship are more preferred.
stomach. Ingredients for halogenated prostacyclins of the present invention
For convenience, physical compounds are represented by the above formula (A1)(formula
(A1)-1) and the above formula (A2)
(Formula (A2)-1)
If so, the following is true. The following compounds are related to the present invention.
Atte, (159) ~ (166), (169), (170) (187)
~ (189), (225), (227), (229), (239), (2
49),
(270) ~ (272), (274), (275), (289), (293
),
(295), (302), (304), (311), (323), (325
),
(340), (548) ~ (553), (557), (559), (561
),
(653), (679), (682), (695), (696), (707
),
(747) and (754) each illustrate the compounds of the present invention.
This is what I did. The above formula (A1) compound (100) 5-fluoro-△6−PGI1， (101) 7-Fluoro-△6−PGI1， (102) 5-chlor-△6−PGI1， (103) 7-chlor-△6−PGI1， (104) 5-brome-△6−PGI1， (105) 7-brome-△6−PGI1， (106) 5-Iodine-△6−PGI1， (107) 7-Iodine-△6−PGI1， (108) 5,7-difluoro-△6−PGI1， (110) 5,7-dichlor-△6−PGI1， (112) 5,7-dibrome-△6−PGI1， (114) 5,7-diiodo-△6−PGI1， (116) 5-chloro-7-fluoro-△6−PGI1， (118) 5-bromo-7-fluoro-△6−PGI1， (120) 7-fluoro-5-iodo-△6−PGI1， (122) 7-chloro-5-fluoro-△6−PGI1， (124) 7-bromo-5-chlor-△6−PGI1， (126) 5-fluoro-13,14-dehydro-△6
−PGI1， (128) 5-chloro-13,14-dehydro-△6−
P.G.I.1， (130) 5-bromo-13,14-dehydro-△6−
P.G.I.1， (132) 5,7-difluoro-13,14-dehydro
−△6−PGI1， (134) 5,7-dichloro-13,14-dehydro-
△6−PGI1， (136) 7-bromo-5-chloro-13,14-dehy
Draw-△6−PGI1， (138) 5-fluoro-13,14-dihydro-△6
−PGI1， (140) 5-chloro-13,14-dihydro-△6−
P.G.I.1， (142) 5-bromo-7-chlor-13,14-dihi
Draw-△6−PGI1， (144) 5-Fluoro-17(R),20-dimethyl-
△6−PGI1， (145) 7-Fluoro-17(R),20-dimethyl-
△6−PGI1， (146) 5-chloro-17(R),20-dimethyl-△
6−PGI1， (148) 5-bromo-17(R),20-dimethyl-△
6−PGI1， (150) 5,7-dichloro-17(R),20-dimethy
Lu-△6−PGI1， (152) 5-fluoro-17(R),20-dimethyl-
△6−PGI1， (153) 5-fluoro-17(R),20-dimethyl-
△6−PGI1， (154) 5-chloro-17(R),20-dimethyl-△
6−PGI1， (156) 5-bromo-17(S),20-dimethyl-△
6−PGI1， (158) 5,7-difluoro-17(S),20-dimethyl
Chill-△6−PGI1， (159) 15-cyclopentyl-5-fluoro-
16, 17, 18, 19, 20−pentanol−△6−
P.G.I.1， (160) 15-cyclohexyl-5-fluoro-
16, 17, 18, 19, 20−pentanol−△6−
P.G.I.1， (161) 15-cyclopentyl-7-fluoro-
16, 17, 18, 19, 20−pentanol−△6−
P.G.I.1， (162) 5-chloro-15-cyclohexyl-16,
17, 18, 19, 20-pentanol-△6−PGI1， (163) 5-chloro-15-cyclopentyl-16,
17, 18, 19, 20-Bentanol-△6−PGI1， (164) 15-cyclohexyl-5-iodo-16,
17, 18, 19, 20-pentanol-△6−PGI1， (165) 7-chloro-15-cyclopentyl-16,
17, 18, 19, 20 pentanol-△6−PGI1， (166) 5-chloro-15-cyclohexyl-7-
Fluoro-16,17,18,19,20-pentanol-
△6−PGI1， (167) 5,7-difluoro-20-methyl-△6
−PGI1， (168) 5-fluoro-20-methyl-△6−PGI1， (169) 5-bromo-15-cyclopentyl-16,
17, 18, 19, 20−Pentanol−△6−PGI1， (170) 5-chloro-20-methyl-△6−PGI1， (170) 5-iodo-15-cyclopentyl-16,
17, 18, 19, 20−Pentanol−△6−PGI1， (172) 7-bromo-5-fluoro-20-methyl
−△6−PGI1， (174) 5-fluoro-15-methyl-△6−PGI1， (176) 5-chloro-15-methyl-△6−PGI1， (178) 5-fluoro-7-iodo-15-methyl
−△6−PGI1， (180) 5-fluoro-16,16-dimethyl-△6
−PGI1， (182) 5-chloro-16,16-dimethyl-△6−
P.G.I.1， (184) 5-chloro-7-iodo-16,16-dime
Chill-△6−PGI1， (186) 16-cyclohexyl-5,7-difluoro
Ro-17, 18, 19, 20-tetranol-△6−
P.G.I.1， (187) 5-Fluoro-15-cyclohexyl-
16, 17, 18, 19, 20−pentanol−△Five−
P.G.I.1， (188) 15-cyclohexyl-5,7-dichlor
−16, 17, 18, 19, 20−Pentanol−△6−
P.G.I.1， (189) 5-bromo-15-cyclohexyl-16,
17, 18, 19, 20−Pentanol−△6−PGI1， (190) 5-fluoro-16-phenoxy-17,
18, 19, 20−pentanol−△6−PGI1， (192) 5-chloro-16 (p-fluorophore
C) -17,18,19,20-tetranol-△6−
P.G.I.1， (194) 5,7-difluoro-16 (m-trifluor
(oromethylphenoxy)-17,18,19,20-te
Toranol-△6−PGI1， (196) 16-(p-chlorophenoxy)-5,7-
Dichlor-17, 18, 19, 20-△6−PGI1， (198) 5,7-dibromo-16-(m-methylphthalate)
enoxy)-17,18,19,20-pentanol-△6
−PGI1， (200) 5-fluoro-16-phenyl-17,18,
19,20-tetranol-△6−PGI1， (202) 5-Chlor-16-(m-fluorofueno
xy)-17,18,19,20-tetranol-△6−
P.G.1， (204) 5,7-dichloro-16-(m-triflu
(Oromethylphenyl)-17,18,19,20-tet
Ranol-△6−PGI1， (206) 5-bromo-16-(p-chlorophenyl)
-7-iodo-17,18,19,20-tetranol-
△6−PGI1， (208) 5-bromo-16-(o-methylphenyl)
-17,18,19,20-tetranol-△6−PGI1， (210) 5-Fluoro-△6-18-oxa-PGI1 (212) 5-chlor-△6-18-oxa-PGI1， (214) 5,7-difluoro-△6−17− Oxa
−PGI1， (216) 5,7-dichloro-20-methyl-△6−
18-oxa-PGI1， (218) 7-chloro-5-iodo-16,16-dime
Chill-△6-17-oxa-PGI1， (219) 5-fluoro-16,16-dimethyl-△6
−PGI1， (220) Methyl ester of (100), (221) Methyl ester of (101), (222) Methyl ester of (102), (223) Methyl ester of (103), (224) Methyl ester of (104), (225) Methyl ester of (159), (226) Methyl ester of (106), (227) Methyl ester of (161), (228) Methyl ester of (108), (229) Methyl ester of (163), (230) Methyl ester of (120), (231) Methyl ester of (145), (232) Methyl ester of (112), (233) Methyl ester of (152), (234) Methyl ester of (114), (235) Methyl ester of (140), (236) Methyl ester of (116), (237) Methyl ester of (150), (238) Methyl ester of (118), (239) Methyl ester of (162), (240) Methyl ester of (120), (241) n-butyl ester of (148), (242) Ethyl ester of (122), (243) n-butyl ester of (182), (244) Ethyl ester of (124), (245) Butyl ester of (146), (246) n-propyl ester of (126), (247) n-butyl ester of (126), (248) n-butyl ester of (128), (249) Methyl ester of (169), (250) n-pentyl ester of (132), (252) n-hexyl ester of (134), (254) Methyl ester of (138), (256) Methyl ester of (140), (258) Methyl ester of (144), (259) Butyl ester of (144), (260) Ethyl ester of (146), (262) n-octyl ester of (150), (264) Ethyl ester of (152), (266) Methyl ester of (154), (267) n-butyl ester of (130), (268) n-decyl ester of (158), (269) n-decyl ester of (128), (270) Methyl ester of (160), (271) n-decyl ester of (189), (272) Methyl ester of (162), (273) Methyl ester of (219), (274) Phenyl ester of (166), (275) n-decyl ester of (187), (276) Methyl ester of (168), (278) p-methylphenyl ester of (170), (280) p-fluorophenyl ester of (174)
le, (281) Methyl ester of (176), (282) Benzyl ester of (176), (284) Phenethyl ester of (180), (286) Methyl ester of (182), (287) Methyl ester of (210), (288) 11,15-diacetate of (220), (289) 11,15-diacetate of (225), (290) 11,15-diacetate of (223), (291) 11,15-diacetate of (226), (292) 11,15-diacetate of (281), (293) 11,15-diacetate of (227), (294) 11,15-diacetate of (224), (295) 11,15-diacetate of (249), (296) 11,15-diacetate of (243), (298) 11,15-diacetate of (224), (300) (281) 11,15-diacetate, (302) 11,15-diacetate of (271), (303) (273) 11,15-diacetate, (304) (275) 11,15-diacetate, (306) 11,15-diacetate of (267), (308) (220) 11,15-diacetate, (309) 11,15-bis(t-butyldi) of (222)
methylsilyl) ether (310) 11,15-bis-(t-butyldi) of (238)
methylsilyl)ether, (311) (299) 11,15-bis-(t-butyl di
methylsilyl)ether, (312) 11,15-bis-(t-butylmethyl) of (237)
thylsilyl) ether, (314) (269) 11,15-bis-(t-butyl di
methylsilyl) ether (315) (266) 11,15-bis-(t-butyl di
methylsilyl)ether, (316) 11,15-bis-(t-butyl di
methylsilyl)ether, (317) 11,15-bis-(t-butyldi) of (241)
methylsilyl)ether, (318) (220) 11,15-bis-(t-butyl di
methylsilyl)ether, (320) (224) 11,15-bis-(t-butyl di
methylsilyl)ether, (321) 11,15-bis-(t-butyldi) of (259)
methylsilyl)ether, (322) Sodium salt of (102), (323) Sodium salt of (159), (324) Sodium salt of (153), (325) Sodium salt of (161), (326) Sodium salt of (152), (328) Sodium salt of (126), (340) Sodium salt of (187), (342) Sodium salt of (101), (344) Sodium salt of (145), (346) Sodium salt of (219), (348) Sodium salt of (100), (350) Potassium salt of (103), (352) Sodium salt of (108), (354) Sodium salt of (110), (356) Calcium salt of (116), (358) Magnesium salt of (122), The above formula (A2) compound (500) 5-chlor-PGI2， (501) 7-Fluoro-PGI2， (502) 5-Brom-PGI2， (503) 7-Chlor-PGI2， (504) 5-Iodo-PGI2， (505) 7-Brom-PGI2， (506) 5,7-difluoro-PGI2， (508) 5,7-dichlor-PGI2， (510) 5,7-dibrome-PGI2， (511) 7-bromo-5-fluoro-PGI2， (512) 5,7-diiodo-PGI2， (513) 5-chloro-7-iodo-PGI2， (514) 5-chloro-7-fluoro-PGI2， (515) 5-bromo-7-chlor-PGI2， (516) 7-chloro-5-fluoro-PGI2， (517) 7-Chlor-5-iodo-PGI2， (518) 5-bromo-7-fluoro-PGI2， (519) 7-bromo-5-chloro-PGI2， (520) 5-chloro-13,14-dehydro-PGI2， (521) 5-chloro-13,14-dehydro-PGI2， (522) 5,7-dichloro-13,14-dehydro-
P.G.I.2， (523) 7-Fluoro-13,14-dehydro-
P.G.I.2， (524) 5,7-difluoro-13,14-dehydro
−PGI2， (525) 5-bromo-7-fluoro-13,14-de
Hydro-PGI2， (526) 5-chloro-13,14-dihydro-PGI2， (527) 7-Fluoro-5-iodo-13,14-di
Hydro-PGI2， (528) 5,7-difluoro-13,14-dihydro
−PGI2， (529) 7-Fluoro-13,14-dihydro-
P.G.I.2， (530) 5-chloro-15-methyl-PGI2， (531) 7-Fluoro-15-methyl-PGI2， (532) 5,7-difluoro-15-methyl-
P.G.I.2， (533) 5-chloro-7-fluoro-13,14-de
Hydro-PGI2， (534) 5-chloro-7-fluoro-15-methyl
−PGI2， (535) 5-chloro-17(S),20-dimethyl-
P.G.I.2， (536) 5-chloro-15-methyl-13,14-dihy
Dro-PGI2， (537) 7-Fluoro-17(S),20-dimethyl-
P.G.I.2， (538) 7-chloro-5-fluoro-17(R), 20
-dimethyl-PGI2， (539) 7-fluoro-17(R),20-dimethyl-
P.G.I.2， (540) 5-bromo-7-fluoro-17(S), 20
-dimethyl-PGI2， (541) 7-chloro-5-fluoro-17(S), 20
-dimethyl-PGI2， (542) 5-chloro-16,16-dimethyl-PGI2， (543) 5-chloro-17(R),20-dimethyl-
P.G.I.2， (544) 5,7-difluoro-16,16-dimethyl
−PGI2， (545) 5-chloro-16,16-dimethyl-PGI2， (546) 5-chloro-7-fluoro-16,16-di
Methyl-PGI2， (547) 7-Fluoro-16,16-dimethyl-
P.G.I.2， (548) 15-cyclohexyl-5-chloro-16,
17, 18, 19, 20-Pentanol-PGI2， (549) 7-Fluoro-15-cyclohexyl-
16, 17, 18, 19, 20-pentanol-PGI2， (550) 5,7-difluoro-15-cyclohexy
Ru-16, 17 + 18, 19, 20-Pentanol-PGI2， (551) 15-cyclopentyl-7-fluoro-
16, 17, 18, 19, 20-pentanol-PGI2， (552) 5-fluoro-7-bromo-15-cyclo
Hexyl-16,17,18,19,20-pentanol-
P.G.I.2， (533) 7-chloro-15-cyclopentyl-16,
17, 18, 19, 20-Pentanol-PGI2， (544) 5-chloro-16-cyclohexyl-17,
18,19,20-tetranol-PGI2， (555) 5-chloro-16-cyclohexyl-7-ph
Luoro-17,18,19,20-tetranol-PGI2， (556) 5,7-difluoro-16-cyclohexy
Ru-17, 18, 19, 20 Tetranol-PGI2， (557) 5-chloro-15-cyclopentyl-16,
17, 18, 19, 20-Pentanol-PGI2， (558) 5,7-difluoro-16-phenoxy-
17, 18, 19, 20−PGI2， (559) 7-bromo-15-cyclopentyl-16,
17, 18, 19, 20-Pentanol-PGI2， (560) 5-bromo-16-phenyl-17,18,
19,20-tetranol-PGI2， (561) 5-iodo-15-cyclopentyl-16,
17, 18, 19, 20-Pentanol-PGI2， (562) 5,7-dichloro-16-phenyl-17,
18,19,20-tetranol-PGI2， (564) 7-fluoro-16-phenoxy-17,
18,19,20-tetranol-PGI2， (566) 7-Fluoro-16-(p-fluorophe
(noxy)-17,18,19,20-tetranol-
P.G.I.2， (568) 5,7-difluoro-16-(m-trif
(fluoromethylphenoxy)-17,18,19,20-
Tetranol-PGI2， (570) 7-Fluoro-16-(m-trifluoro
Methylphenoxy)-17,18,19,20-tetra
Nor-PGI2， (572) 7-Fluoro-16-(p-chloropheno
(oxy)-17,18,19,20-tetranol-PGI2， (574) 5,7-difluoro-16-(p-chlor
(phenoxy)-17,18,19,20-tetranol-
P.G.I.2， (576) 5-bromo-16-(m-trifluorome
tylphenyl)-17,18,19,20-tetranol
−PGI2， (578) 5,7-dichloro-16-(p-chlorph)
enyl)-17,18,19,20-tetranol-
P.G.I.2， (580) 5-chloro-16-(o-methylphenyl)
-17,18,19,20-tetranol-PGI2， (582) 5-chloro-20-methyl-PGI2， (584) 5-bromo-20-methyl-PGI2， (586) 5-iodo-20-methyl-PGI2， (588) 5,7-difluoro-20-methyl-
P.G.I.2， (590) 7-Fluoro-17-oxa-PGI2， (592) 5,7-difluoro-17-oxa-
P.G.I.2， (594) 5-Chlor-17-oxa-PGI2， (596) 5-bromo-7-fluoro-17-oxa
−PGI2， (598) 7-Fluoro-5-iodo-18-oxa
−PGI2， (600) 5,7-difluoro-18-oxa-
P.G.I.2， (602) 7-bromo-5-chloro-18-oxa-
P.G.I.2， (604) 5,7-dichloro-18-oxa-PGI2， (606) -5,7-dichloro-20-methyl-18-
Oxa-PGI2， (608) 5,7-difluoro-20-methyl-18-
Oxa-PGI2， (610) 5-bromo-20-methyl-18-oxa-
P.G.I.2， (612) 5-chloro-20-methyl-18-oxa-
P.G.I.2， (614) 7-Fluoro-16,16-dimethyl-17-
Oxa-PGI2， (616) 5,7-difluoro-16,16-dimethyl
-17-oxa-PGI2， (618) 5-bromo-7-fluoro-16,16-di
Methyl-17-oxa-PGI2， (620) 7-Fluoro-20-methyl-PGI2， (622) 5-bromo-7-fluoro-20-methyl
−PGI2， (624) 5-chloro-7-fluoro-20-methyl
−PGI2， (626) 7-Fluoro-16,16-dimethyl-
P.G.I.2， (628) 5-bromo-7-fluoro-16,16-di
Methyl-PGI2， (630) 5-chloro-7-bromo-16,16-dime
Chill-PGI2， (632) 5,7-difluoro-16,16-dimethyl
−PGI2， (634) 5,7-dibromo-16,16-dimethyl-
P.G.I.2， (635) Methyl ester of (547), (636) Methyl ester of (500), (637) Methyl ester of (501), (638) Methyl ester of (502), (639) Methyl ester of (503), (640) Methyl ester of (506), (641) Methyl ester of (548), (642) Methyl ester of (508), (643) Methyl ester of (526), (644) Methyl ester of (518), (645) Methyl ester of (530), (646) Ethyl ester of (522), (647) Methyl ester of (505), (648) Ethyl ester of (526), (649) Methyl ester of (508), (650) Ethyl ester of (530), (651) Methyl ester of (547), (652) Propyl ester of (500), (653) Methyl ester of (557), (654) Propyl ester of (502), (655) Methyl ester of (537), (656) Propyl ester of (506), (657) Methyl ester of (535), (658) Propyl ester of (510), (660) Butyl ester of (500), (661) Butyl ester of (545), (662) Butyl ester of (501), (664) Ethyl ester of (510), (655) Butyl ester of (523), (666) Butyl ester of (516), (667) Butyl ester of (543), (668) Pentyl ester of (514), (670) Pentyl ester of (520), (671) Methyl ester of (516), (672) Pentyl ester of (522), (673) Methyl ester of (511), (674) Octyl ester of (526), (675) Methyl ester of (519), (676) n-decyl ester of (530), (677) n-decyl ester of (520), (678) (538) Phenyl ester, (679) n-decyl ester of (549), (680) p-methylphenyl ester of (540), (681) Butyl ester of (539), (682) p-methylphenyl ester of (552), (683) Methyl ester of (515), (684) p-fluorophenyl ester of (554)
le, (686) Sodium salt of (500), (687) Sodium salt of (516), (688) Sodium salt of (501), (689) Sodium salt of (502), (690) Sodium salt of (504), (691) Sodium salt of (537), (692) Sodium salt of (508), (693) Sodium salt of (523), (694) Sodium salt of (521), (695) Sodium salt of (549), (696) Sodium salt of (529), (697) Sodium salt of (547), (698) Sodium salt of (539), (699) Sodium salt of (548), (700) (500) Potassium salt, (701) Sodium salt of (535), (702) Potassium salt of (501), (703) (530) Sodium salt, (704) Sodium salt of (502), (705) Sodium salt of (506), (706) Potassium salt of (501), (707) Sodium salt of (557), (708) ammonium salt of (500), (709) Sodium salt of (501), (710) ammonium salt of (501), (712) Ammonium salt of (554), (714) ammonium salt of (556), (716) ammonium salt of (566), (718) Ethanol ammonium salt of (500), (720) Ethanol ammonium salt of (501), (722) (500) 11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, (724) 11,15-bis(t-butyldi) of (501)
methylsilyl)ether, (726) (506) 11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, (728) 11,15-bis(t-butyldi) of (582)
methylsilyl)ether, (730) (590) 11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, (732) (500) 11,15-bis(2-tetrahydryl)
Dropyranil) ether, (734) (582) 11,15-bis(2-tetrahydryl)
Dropyranil) ether, (736) (598) 11,15-bis(2-tetrahydryl)
Dropyranil) ether, (738) (616) 11,15-bis(2-tetrahydryl)
Dropyranil) ether, (740) (636) 11,15-diacetate, (742) (639) 11,15-diacetate, (743) (640) 11,15-diacetate, (744) (645) 11,15-diacetate, (745) (683) 11,15-diacetate, (746) 11,15-bis(t-butyldi) of (667)
phenylsilyl) ether, (747) 11,15-bis(t-butyldi) of (653)
methylsilyl) ether (748) (677) 11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, (750) 11,15-bis(t-butyldi) of (647)
methylsilyl)ether, (752) 11,15-bis(t-butyldi) of (636)
methylsilyl)ether, (754) (679) 11,15-diacetate, (756) (637) 11,15-diacetate, (757) 11,15-diacetate of (673), (758) 11,15-bis(t-butyldi) of (637)
methylsilyl)ether, (760) (638) 11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, (762) 11,15-bis(t-butyldi) of (642)
methylsilyl)ether, (736) (657) 11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, (764) (651) 11,15-diacetate, (766) 11,15-bis(t-butyldi) of (681)
methylsilyl)ether, (768) (671) 11,15-diacetate, (770) (675) 11,15-diacetate, Hereinafter, halogenated prostacyclin of the present invention
The production of these types is detailed below. The halogenated prostacyclins of the present invention
The general formula (A1) or (A2), R2Oyo
BiR3is a halogen atom other than a hydrogen atom or a fluorine atom
and at least one of them is a fluorine atom or more.
The group of compounds with outer halogen atoms is shown in the scheme below.
1 and 2. In Scheme 1, the general formula (B2) expressed as
PGI2The electrophilic group represented by the general formula (C)
chlorogenation reagent and optionally in an inert organic solvent.
Halogenation reaction in the presence of a basic compound
It will be done. The reaction product is then subjected to deprotection reaction if necessary.
reaction and/or salt formation reaction, the above-mentioned
Halogenated prosthesis represented by general formula (A)-1
Give culins. P.G.I.2The above formula (B2) to
, the symbol 〓 and R between the 13th and 14th positionsFiveof
The definition is the above formula (A1) is the same as in Ma
T,R12,R42,R62and R72The definition of
The above formula (A1) of R1,RFour.R6and R7to the definition of
Included and defined as: R12is C1~CTen
Alkyl group, substituted or unsubstituted phenyl
group, substituted or unsubstituted alicyclic group, or substituted or
or unsubstituted phenyl (C1~C2) with an alkyl group
Yes, R42is a hydrogen atom, methyl group or protected
is an ethynyl group, R62and R72are the same or
Unlike C2~C7acyl group, tri(C1~C7) charcoal
Hydrogenated-with oxygen atom of silyl group or hydroxyl group
A group that forms an acetal bond. The above formula (B2) expressed as PGI2The kind is Pros.
Taglandin F2〓 Manufactured by a known method from
(see Japanese Patent Application Laid-open No. 52-95644)
(see). Such PGI2Specific examples of this type include the following:
I can give you the following. 【table】 The other starting material, an electrophilic halogenating reagent
In the above formula (C), X is a chlorine atom, a bromine atom,
atom or iodine atom, and Q is a nucleophilic residue.
Ru. Preferred such electrophilic halogenating reagents
For example, chlorine, bromine, iodine, N-bromo
Succinimide, N-chlorosuccinimide, N
-Iodosuccinimide, N-chlorosuccinimide
mido, N-iodosuccinimide, N-promov
Tar imide, N-chlorophthalic acid imide, di
Oxane dibromide, dichlorohydantoin,
Dibromodimethylhydantoin, trichloroiso
Cyanuric acid, t-butylhypochlorite, t-
Butylhybobromite or viridinium hyde
Lobromide perbromide etc. can be mentioned.
Wear. The above formula (B2) and (C)
The reaction of the compounds is carried out in an inert organic solvent, if necessary.
It is carried out in the presence of a basic compound. Examples of inert organic solvents include dichloromethane.
Chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloro
Halogenated hydrocarbons such as ethyl ether; ethyl ether
esters, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
Tels; benzene, toluene, xylene, pyridine
Aromatic hydrocarbons such as hexane, pentane,
Aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane; ethyl acetate
esters such as dimethylformamide,
Methyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide
Aprotic polar solvents such as
It will be done. The above formula of the raw material (B2) expressed as PGI2The kind is
Vinyl ether bonds are hydrolyzed under neutral to acidic conditions.
It has the instability of being easily destroyed by the solution.
Therefore, the above reaction can be performed using, for example, triethylamine, pi
Basics such as lysine, bicarbonate of soda, and carbonate of soda
This is preferably carried out in the presence of the compound. The reaction temperature is -100°C to 80°C, preferably
-80°C to 30°C. The reaction time depends on the reaction temperature and
Although it varies depending on the reagents used, the amount of solvent, etc.
Usually about 0.1 to 48 hours is preferable, more preferably
is preferably about 0.1 to 20 hours. In the above halogenation reaction, PGI2Class (B2)
0.9 to 1 mole of electrophilic halogenating reagent (C)
When used in a proportion of 1.5 mol, R as the product32
is a hydrogen atom (at the 6th and 7th positions)
(double bond between2kind
(B2) per mol of electrophilic halogenating reagent (C)
Used in a proportion of 1.8 to 5 mol, preferably 2 to 3 mol.
When there is R as a product32Formula (A) where is X
1 compound (X is R32are the same halogen atoms.
(compounds in which there is a double bond between the 5th and 6th positions)
is mainly generated. Separation of reaction products from the resulting reaction mixture
If the reaction solvent is water-insoluble, carbonic acid is added to it.
Add aqueous solution etc. to wash and separate the organic layer.
or concentrated if the reaction solvent is water soluble.
Later, a sodium bicarbonate aqueous solution and water were added to it.
Separate the organic layer by adding an insoluble solvent and washing and extracting.
This can be done by obtained organic
The layer is dried and then concentrated to give the desired product. This target is, for example, a silica gel column chromatogram.
chromatography, silica gel thin layer chromatography
-, Florisil column chromatography, high speed
Purification by means such as liquid chromatography
Rukoto can. Such purification means may also be obtained.
It may be applied directly to the reaction mixture. In some cases, the substances used in these purification processes may
Approximately 0.01 to 1% triethyl in the developing solvent used.
Bases such as amines can also be added. The target product produced by the above halogenation reaction is
Then, if necessary, deprotection reaction and/or salt formation
subjected to a formation reaction. The deprotection reaction is performed after the halogenation reaction is completed.
It can also be carried out in a compound or as described above.
be carried out on the target product isolated (purified) using
You can also do it. Protecting group for hydroxyl group (R62and/or R72)of
Removal is when the protecting group is removed along with the oxygen atom of the hydroxyl group.
In the case of a group forming a bond, for example, acetic acid,
Pyridinium salt of p-toluenesulfonic acid or positive
Using an ion exchange resin as a catalyst, for example, water, tetra
Hydrofuran, ethyl ether, dioxane, a
Using setone, acetonitrile, etc. as a reaction solvent
This is preferably carried out by The reaction is usually between -78°C and +
It is carried out for about 10 minutes to 3 days at a temperature range of 30°C.
In addition, the protecting group is tri(C1−C6) Hydrocarbon-Si
For example, acetic acid, tetrabutyl anhydride,
Monium fluoride, cesium fluoride
etc., preferably either of the latter two (more preferably
is the presence of basic compounds such as triethylamine
A reaction solvent as described above (preferably
(or reaction solvent other than water) at similar temperature.
Time will be carried out. Also, when the protecting group is an acyl group,
For example, caustic soda, caustic potash, and calcium hydroxide.
Aqueous solution or water-alcohol mixed solution of
Or sodium methoxide, potassium methoxide
methanol containing sodium ethoxide,
By hydrolysis in ethanol solution
can be implemented. Protecting group for carboxyl group (R12) removal is an example
For example, using oxygen such as lipase, water or a water-containing solution.
10 minutes to 24 hours in a medium at a temperature range of -10° to +60°C
It is done to some extent. According to the present invention, the protective group removal reaction as described above
Compounds with carboxyl groups produced by
The product is then further subjected to a salt-forming reaction if necessary.
gives the corresponding carboxylic acid salt. The salt formation reaction is
Known per se, approximately equal amount of water to carboxylic acid
Sodium oxide, potassium hydroxide, sodium carbonate
basic compounds such as aluminum, or ammonia, torsion,
Limethylamine, monoethanolamine, morpho
By causing a neutralization reaction with phosphorus in the usual manner.
will be held. Thus, as shown in Scheme 1 above,
, the following formula (A)-1 [Here, the symbol between 5th, 6th and 7th place]
is between 5th and 6th place or between 6th and 7th place.
represents a double bond, and the 13th and
Symbol between 14th place 〓, R1,RFour,RFive,R6and R7
The definition of is the above formula (A1) and R32definition of
is a hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom
The definition of X is the same as in the above formula (C). However, R32When is a hydrogen atom, the 6th and 7th positions
There is a double bond between R32is other than hydrogen atom
When , there is a double bond between the 5th and 6th positions. ] Halogenated prostacyclins represented by
can get. According to the reaction according to Scheme 1 above, the above
Therefore, the amount of electrophilic halogenating reagent (C) can be controlled.
By trolling, mono- and dihalogens
Prostacyclins (monohalogenated PGI)1
and dihalogenated PGI2) manufactured by
Can be built. This dihalogenated PGI2The two types of
The halogen atoms are identical halogen atoms. In Scheme 2, the general formula (B1) expressed as
PGI1The electrophilic group represented by the general formula (C)
Exactly as in Scheme 1 with rogensing reagents
Halo reacted and represented by general formula (A)-2
Give genated prostacyclins. P.G.I.1Class (starting material, B1) is PGI2class or 6-
Tito PGI1〓Produced by a known method from
(R.A. Johnson et al., J. Amer. Chem.
Soc.，100, 7690 (1978); K. Shimoji et al., ibid.
100, 2547 (1978)). Such PGI1A specific example of this type is the PGI mentioned above.2
This will become clear from the concrete examples of this type. According to the above scheme 2, the following formula (A)-2 [Here, the symbol between the 5th, 6th, and 7th place
〓, symbol between 13th and 14th place〓, R1,RFour,RFive，
R6,R7and the definition of X is the formula (A1) is the same as
Rtwenty twois a hydrogen atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom
It is a child. However, Rtwenty twoWhen is a hydrogen atom, the 5th and 6th positions
There is a double bond between Rtwenty twois other than hydrogen atom
Sometimes there is a double bond between the 6th and 7th positions. ] Halogenated prostacyclins represented by
generated. According to Scheme 2, things and
Dihalogenated prostacyclins (monohalogenated
PGI2and dihalogenated PGI1type) Noizu
This can also be manufactured. This dihalogenated PGI1kind of
The two halogen atoms are the same. The halogenated prostacyclins of the present invention
Similarly, R2and R3is a hydrogen atom or a fluorine atom
A halogen atom other than
Compounds in which one of the atoms is a halogen atom other than a fluorine atom
The group consists of monohalogens obtained according to Scheme 1 above.
Genka PGI1Class (A1)-a to Schemes 3 and 4 below
dihalogenated PGI according to2((A2)−
a1) and dihalogenated PGI2((A2)−a2)and
and obtained according to Scheme 2 above.
monohalogenated PGI2((A2)-a) down
Dihalogenation according to Schemes 5 and 6, respectively.
P.G.I.1((A1)−a1) and monohalogenated PGI1
((A1)−a2) is manufactured as. In the above formula, X′ is a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom
It is an atom (the same applies below). The reactions in Schemes 3 and 5 above are shown in Scheme 1 above.
It can be implemented in the same manner as . The reaction in Scheme 4 above is (A1)-a
monohalogenated PGI1The existence of protons
The double bond at the 6-position is converted into a double bond at the 5-position by treatment in a solvent containing
Isomerizes to double bonds, then de-bonds if necessary.
Subjecting to protection reaction and/or salt formation reaction
More will be implemented. The resulting product has the above formula (A2)
−a2Monohalogenated PGI represented by2It is a kind. The above isomerization reaction is (a) Catalyst protons in an inert aprotic solvent
by acid or organic sulfonic acid pyridine salt
A dehydrating agent may be present sequentially or simultaneously.
or (b) by a catalytic amount of protic acid in a protic solvent.
treatment and then heating in an aprotic solvent.
Melt, This is done by In step (a) above, an inert aprotic solution is
Examples of the medium include benzene, toluene, and
Ren, chlorobenzene, hexane, pentane, silicon
Chlohexane, methylene chloride, chloroform, tetra
Carbon chloride, 1,2-dichloroethane, ether,
Tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyer
Tan, dimethyl sulfoxide, dimethylform
Amides etc. and mixed solvents thereof are preferably used.
It will be done. Examples of catalysts include sulfuric acid, hydrochloric acid, and hydrogen bromide.
acid, mineral acids such as perchloric acid, or p-toluene
Sulfonic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfone
acid, organic sulfur such as trifluoromethanesulfonic acid
Phonic acids and pyridinium p-toluenesulfone
Examples include salts of organic sulfonic acids such as salts. sulfur
Acids are particularly preferably used. Processing temperature is -120 to +100℃, especially -20 to +90℃
It is preferable to do so. The processing time depends on the processing temperature and
It usually takes a few seconds to 24 hours, although it varies depending on the catalyst and the catalyst used.
The time is good, more preferably about 30 seconds to 1 hour.
degree. The treatment may include the presence of dehydrating agents either sequentially or simultaneously.
You can tighten it and do it. That is, proton
After treatment with acid or organic sulfonic acid pyridine salt
Additionally, dehydrating agents such as magnesium sulfate hydrofuran
or dihydropyran, or a dehydrating agent.
protonic acid or organic sulfonic acid pyridine in the presence of
can be treated with salt. In the procedure (b) above, as a protic solvent
For example, methanol, ethanol, isopropyl
Lopyl alcohol and the like are preferably used. Professional
Treatment with tonic acid is from -70° to +100°C, preferably
It is carried out at -20° to +50°C. Processing time is 1 minute ~
24 hours, preferably 10 minutes to 2 hours. It takes
After treatment, the reaction product is then treated with an aprotic solvent
It is heated inside. Such heating was isolated
Preferably, the reaction is performed on the reaction product. non-proton
Examples of solvents include those listed in step (a) above.
similar, preferably hexamethyl phosphoro
Aprotic solvents such as amide can be used.
Ru. Heating is usually 60° to 200°C, preferably 120° to
It is carried out at a temperature of 180°C. Reaction time is usually 5 minutes
~24 hours. The monomer of the target product from the reaction mixture thus obtained
Separation and purification are the same as described for Scheme 1 above.
You can do it like this. Also, the reaction obtained
Deprotection reaction and
and/or salt-forming reactions as described in Scheme 1 above.
This can be done in the same manner as described above. Thus, according to scheme 4 above, the above formula
(A2)−a2Monohalogenated PGI represented by2kind is
can get. This monohalogenated PGI2kind is starting material
Monohalogenated PGI which is of high quality1class and double bond position
The location is different. The reaction in Scheme 6 above is (A2)-a
monohalogenated PGI2Similarly, the proton
The double bond at position 5 is removed by treatment in the existing solvent.
Isomerize to the double bond at position 6 and then if necessary
and then subjected to deprotection and/or salt-forming reactions.
More will be implemented. The isomerization reaction is carried out using the reaction scheme 4.
be carried out in the same way as the procedure in (a) or (b) above.
Ru. The resulting product has the above formula (A1)−a2represented by
monohalogenated PGI1It is a kind. These compounds
The starting material is monohalogenated PGI2class and two
The position of the double bond is different. According to the reactions of the above schemes 1 to 6, the present invention
Halogenated prostacyclins (formula (A1)
Or (A2), R2and R3are the same or
Each is a hydrogen atom or a fluorine atom
(However, R2and R3are together
is not a hydrogen atom), mono or dihalo
Genka PGI1and mono- or dihalogenated PGI2
It is understood that similar products can be manufactured. The halogenated prostacyclins of the present invention
The general formula (A1) or (A2), R2Oyo
BiR3A compound in which at least one of the atoms is a fluorine atom
The products can be manufactured according to schemes 7 to 12 below.
I can do it. According to the above scheme 7, the above formula (A)−a1expressed in
monofluorinated prostacyclins are produced.
It will be done. That is, the formula (A1)-monohalogenation of a
(i.e., monochlorinated, monobrominated or
Noyoso conversion) PGI1class or formula (A2)-a monohalo
Genification (i.e., mono-chlorination, -bromination,
−Iodination) PGI2Which of the following is used as a starting material?
Even if used, 5-fluoroPGI1and 7-Full
Oro PGI2class (the above formula (A)−a1compound) is produced
It will be done. The reaction in Scheme 7 above is an aprotic inert
Monohalogenated PGI above in organic solvent1((A1)
-a) or monohalogenated PGI2((A2)-a)
is subjected to a fluorine substitution reaction with a fluorinating agent, and then the necessary
Deprotection reaction and/or salt formation reaction as necessary
It is implemented by attaching. As the above fluorinating agent, chlorine atom, bromine atom
or a hydrogen atom in which an iodine atom is replaced by a fluorine atom
Various fluorinations that can be used in elementary substitution reactions
Agents can be used. Such fluorinating agents
is known per se, and examples include, for example,
Silver fluoride, cesium fluoride, potassium fluoride, fluoride
sodium chloride, mercury fluoride, silver borofluoride or
Tetrabutylammonium fluoride etc.
can be done. Among these, silver fluoride is particularly
Preferably used. Examples of aprotic inert organic solvents include
For example, acetonitrile, dimethylformamide,
Methyl sulfoxide, hexamethylphosphoric
Polar solvents such as amides; benzene, toluene,
Hydrocarbon solvents such as silene; dichloromethane,
Chlorinated hydrocarbons such as chloroform and carbon tetrachloride
Elementary solvent: ether, tetrahydrofuran, diethyl
Ethers such as lene glycol dimethyl ether
A system solvent or the like is used. Of these, the above-mentioned poles
Among these solvents, acetonitrile is particularly preferably used.
It will be done. In this case, it is used as a solubilizing agent for the fluorinating agent.
Crown ethers such as 18-crown-6
May be used. The fluorinating agent is equimolar to 10 times the starting material.
A range of amounts can be used. The fluorine substitution reaction is usually carried out at 0 to 200°C, preferably
is carried out at 20° to 160°C. Reaction time is several minutes ~76
48 hours is usually sufficient. During the reaction, triethylamine is added to the reaction system.
potassium or sodium bicarbonate, or
Presence of potassium carbonate or sodium etc.
It is preferable that In the above fluorination reaction, preferably a fluorination agent is used.
Using silver fluoride as
It will be carried out for a period of time. Isolation and purification of the target product from the resulting reaction mixture
is performed in the same way as described in Scheme 1.
can become. Also, for the obtained target
Deprotection reaction or salt conversion reaction to be carried out as necessary
is also performed in the same manner as described in Scheme 1.
I can. Hydroxyprostacyclin of the above formula (E)
is 5-hydroxyPGI1or 7-hydroxy
P.G.I.2It represents one of the following types. According to Scheme 8, these hydroxypropylene
When using any of the stacyclines as a starting material
Also, 5-fluoro-PGI1and 7-fluor
RoPGI2class ((A)−a1compound) is produced.
The reaction of the above scheme 8 is carried out using the above hydroxypros
Tacyclines, di(C)1~CFive) alkylamides
No-SF3, bis[di(C1~CFive) alkylamino]
−SF2, morpholino-SF3or CF3CHF2N
(C2HFive)2and reaction in an aprotic inert organic solvent.
It is done by responding. Ji (C1~CFive) alkylamino-SF3as,
For example dimethylamino-SF3, diethyl-SF3,
Dipropylamino-SF3, dipentylamino-
science fiction3etc. can be mentioned. Bis [di(C)1~CFive) alkylamino]-SF2and
For example, bis(dimethylamino)-SF2,
Bis(diethylamino)-SF2, bis(dipropy)
Ruamino) - SF2, bis(dibutylamino)-SF2,
Bis(dibentylamino)-SF2etc. can be mentioned. Examples of the above aprotic inert organic solvent include
For example, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride
Chlorine-based solvents such as 1,2-dichloroethane;
Ether, tetrahydrofuran, dimethoxyetha
Ethers such as benzene, toluene, xylene
Hydrocarbons such as carbon are used. preferably jik
Lormethane, chloroform, etc. are used. The above fluorinating agent is equimolar to 10 molar based on the starting material.
Can be used in twice the amount. The reaction temperature is -100°C to 80°C, preferably
is -70°C to 30°C. The reaction time depends on the reaction temperature and
Although it varies depending on the amount of reagents and solvent used, etc.
About 0.1 to 48 hours is preferable, and more preferably
It is about 0.5 to 16 hours. Isolation and purification of the target product from the resulting reaction mixture
is performed in the same manner as described in Scheme 1.
I can. Also, for the obtained object
Deprotection reaction or salt conversion reaction may be carried out if necessary.
Performed in the same manner as described in Scheme 1.
can be done. The starting material represented by the above formula (E), i.e. hydro
Xyprostacyclines are new compounds. According to the research of the present inventor, the above-mentioned hydroxypropylene
Stacyclines are PGI2class or PGI1Kind Karaso
Produced according to the following scheme A or B, respectively.
I can do it. In Scheme A above, the first starting material
P.G.I.2First of all, allylsulfinyl chloride
(Ar-S-Cl where Ar is phenyl or tolyl
) and triethylamine,
Pyridine, 4-N,N-dimethylaminopyridine
2,2,6,6-tetramethylpiperazine
In the presence of any basic compound, aprotic inert
produced by reacting in the presence of a neutral organic solvent.
Can be built. The reaction is advantageously carried out at -80° to +50°C.
It will be done. The above formula (F)−a15-allylsulfue represented by
Nil-PGI1are extracted from the reaction mixture as already described above.
It can be isolated by the same method as . Then, 5-allylsulfenyl-PGI1The kind is
m-chloroperbenzoic acid (m-CPBA) and water immiscible
Compatible organic solvent and sodium bicarbonate or potassium
reacted in a two-phase solvent system with an aqueous solution of
Ru. Examples of water-immiscible organic solvents include dichloro
Methane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane
Tan, benzene, toluene, xylene, ethyl ether
-tel etc. are preferably used. Reactions range from 0 to 50
It can be suitably carried out at a temperature of .degree. Thus, the above formula (G)−a15-allele represented by
Sulfinyl-PGI1class is generated. this thing
can be isolated from the reaction mixture as described above.
I can do it. Then, 5-allylsulfinyl-PGI1The kind is
Diethylamine, hexamethylene in the presence of organic solvents
phosphorus triamide or trimethyl phosphare
It is treated with sulfurophilic reagents such as nitrate. Examples of organic solvents include methanol, ethanol,
iso-lower alcohol such as propanol;
tel, tetrahydrofuran, dioxane, dimeth
Ethers such as xyethane are preferably used.
It will be done. The reaction temperature is -40° to +160°C, more preferably 0°C to
It is carried out at 60℃. The above formula (E)−a thus generated17 expressed as
-Hydroxy PGI2The hydroxyl group of the above formula (E)
It forms part of rostacycline. According to scheme B, the initial starting material PGI1kind
, in exactly the same way as in scheme A above,
Formula (F)−a27-allylsulfenyl PGI2kind and
Type(G)−a27-allylsulfinyl PGI2kind
Then, formula (F)−a25-hydroxyPGI1Manufactured by
be done. This 5-hydroxy PGI1Class is (E) above.
−a17-hydroxy PGI2together with the above
Forms hydroxyprostacyclin of formula (E)
do. Hydroxyprostacyclin of the above formula (E) and
Examples include the following: 5-hydroxy-16,17,18,19,20-penta
nor-15-cyclohexyl-△6−PGI1 7-hydroxy-16,17,18,19,20-penta
nor-15-cyclohexyl-PGI2 The following may be cited as reference examples. 7-hydroxy-PGI2 Methyl ester-11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, 7-hydroxy-PGI2 Ethyl ester-11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, 7-hydroxy-PGI2 Isopropyl ester-11,15-bis(t-butyl)
tildimethylsilyl)ether, 7-hydroxy-PGI2 Butyl ester-11,15-bis(2-tetrahydrogen)
Dropyranil) ether, 7-hydroxy-PGI2 Hexyl ester-11,15-bis(2-tedesyl)
ester-11,15-bis(t-butyldimethylene)
Lucilyl) ether, 7-hydroxy-PGI2 Methyl ester-11,15-diacetate, 7-hydroxy-13,14-dehydro-PGI2 Methyl ester-11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, 7-hydroxy-13,14-dihydro-PGI2 Methyl ester-11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, 7-hydroxy-15-methyl-PGI2 Ethyl ester-11,15-bis(2-tetrahydryl)
Dropyranil) ether, 7-hydroxy-17(R),20-dimethyl-PGI2 Methyl ester-11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, 7-hydroxy-16,16-dimethyl-PGI2 Butyl ester-11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, 7-hydroxy-16,17,18,19,20-pentano
-15-cyclohexyl-PGI2 Methyl ester-11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, 7-hydroxy-17,18,19,20-tetranol-
16-phenyl-PGI2 Methyl ester-11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether 5-hydroxy-△6−PGI1 Methyl ester-11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, 5-hydroxy-△6−PGI1 Ethyl ester-11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, 5-hydroxy-△6−PGI1 Decyl ester-11,15-bis(2-tetrahydryl)
Dropyranil) ether, 5-hydroxy-13,14-dehydro-△6−PGI1 Methyl ester-11,15-bis(t-butylmethyl)
thylsilyl) ether, 5-hydroxy-15-methyl-△6−PGI1 Ethyl ester-11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, 5-hydroxy-17(R),20-dimethyl-△6−
P.G.I.1 Methyl ester-11,15-diacetate, 5-hydroxy-16,16-dimethyl-△6−PGI1 Methyl ester-11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, Methyl ester-11,15-bis(t-butylmethyl)
thylsilyl) ether, 5-hydroxy-17,18,19,20-tetranol-
16-(p-fluorophenoxy)-△6−PGI1 Methyl ester-11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, 5-hydroxy-17,18,19,20-tetranol-
16-(p-trifluoromethylphenoxy)-△6
−PGI1 Methyl ester-11,15-bis(t-butyl di
methylsilyl)ether, The oxyprostacyclin of the above formula (D) is 5
- mesyl (or trifluoromesyl, or tosi
) Oxy PGI1or 7-mesyl (or trif
fluoromesyl or tosyl)oxyPGI2one of a kind
It represents the difference. According to Scheme 9, these oxyprostas
When using any of the cyclins as a starting material
Also, 5-fluoroPGI1and 7-fluoro
P.G.I.2class ((A)−a1compound) is produced. This reaction is similar to the oxyprostacyclines mentioned above.
with a fluorinating agent in an aprotic inert organic solvent.
and fluorine substitution reaction, followed by deprotection if necessary.
By subjecting to protection and/or salt formation reactions
Implemented. Fluorinating agents and aprotic inert organic solvents
is the same as described in Scheme 7 above.
The same can be used. The reaction conditions are also
It is similar to scheme 7. However, the reaction time is from 1 to 76 hours.
for a period of time, preferably 4 to 48 hours. the reaction obtained
A method for isolating and purifying a target substance from a mixture, and
Deprotection reaction and
and/or salt formation reactions are described for Scheme 1.
You can do it in the same way as you did. Oxyprostacyclin of the above formula (D) is new
It is a compound. 5-oxyPGI1and 7-o
Ki-PGI2The classes are each expressed by the above formula (E)−a2Hydro of
Kishi PGI1or the above formula (E)-a1Hydroxy PGI2
and phenylsulfonyl chloride, tolylus
sulfonyl chloride or trifluoromethyl sulfonate
It can be produced by reaction with honyl chloride.
can. This reaction is carried out in an aprotic inert organic solvent with a salt
It is carried out in the presence of a basic compound. Examples of basic compounds include pyridine and trichloride.
Organic bases such as ethylamine are preferably used.
Ru. Examples of the aprotic inert organic solvent include
dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.
Chlorine solvent; ether, tetrahydrofuran, etc.
Ether solvents; benzene, toluene, xylene
hydrocarbons such as dimethylformamide,
Tylsulfoxide, hexamethylphosphoric acid
Riamide etc. are used. Preferably dichlorme
These include chlorine, chloroform, etc. Also, in another manner
is a compound such as pyridine or triethylamine.
The organic base can also be used as a solvent. Sulfonyl chloride as above is the starting material
Equivalent to certain hydroxyprostacyclins
It can be used in an amount of 1 to 10 moles. The reaction temperature is -100° to 100°C, preferably
-20~30℃. Reaction time varies depending on reaction conditions.
However, from 1 to 48 hours, more preferably from 2 to 16 hours.
It is between. Oxypropylene of the above formula (D) thus produced
Stacyclines were added without isolation from the reaction mixture.
Use as a starting material for the reaction in Scheme 9.
I can do it. According to the above schemes 7 to 9, the halogen of the present invention
Among the fluorinated prostacyclins, 5-fluoro
P.G.I.1(formula below (A1)−a3) and 7-fluoro
P.G.I.2(formula below (A2)−a3) can be manufactured
be understood. The reaction in Scheme 10 above is similar to Scheme 4 described above.
and 5 are carried out in exactly the same manner. According to Scheme 10 above, the starting material is the formula
(A2)−a37 Fluoro PGI2position of double bond in class
7-fluoroPGI with different1((A1)−aFive) is profitable
It will be done. The above formula (A1))−a35-fluoroPGI1kind and
Bi(A2)−a37-fluoroPGI2For similar items, please refer to the above.
Reaction products obtained in any of the reactions of systems 7 to 9
For example, various chromatographs such as those mentioned above
It can be isolated and purified by the Fie method. The reactions in Schemes 11 and 12 above are both
An electrophilic halogenating reagent represented by (C) and an inert
In an organic solvent, if necessary in the presence of a basic compound
Then, a halogenation reaction is carried out, followed by deprotection as necessary.
by subjecting it to protection and/or salt-forming reactions.
will be implemented. As an electrophilic halogenating reagent, Scheme 1
The same ones described in can be used.
These are added at a ratio of 0.9 to 1.5 mol to 1 mol of starting material.
It can be used in some cases. As an electrophilic halogenating reagent
In particular, t-butylhybochlorite, t-butylhybochlorite,
Chillhybobromide or N-iodosuccinimide
Mido is preferably used. Inert organic solvent and optional salts
The basic compounds described in Scheme 1 are as follows.
The exact same thing is used. Halogenation reaction and optional desorption
Protection and/or salt-forming reactions are also possible.
Carry out exactly the same way as described in Section 1.
be able to. According to schemes 11 and 12 above, the halogen of the present invention
Of the phosphorylated prostacyclins, R2and R3
One of them is a fluorine atom and the other is a non-fluorine atom
A compound is produced which is a halogen atom. The above formula (A)-a2, Y and Y′ are the same
Or different fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
or an iodine atom, provided that Y and Y' are both fluorocarbons.
It is never an elementary atom, and when Y is a fluorine atom
has a double bond between the 5th and 6th positions, and Y′ is fluorine.
In an atom, there is a double bond between the 6th and 7th positions.
Ru. The above formula (A)−a2A halogenated prosthesis represented by
Cyclins are therefore compounds of formula (A)-1 above.
1 part, 1 part of compound (A)-2, (A2)−a1combination of
Object, (A2)−a2compound, (A1)−a1compound,
(A1)−a2compound, (A2)−aFourcompounds and
(A1)−aFourIt is composed of the following compounds. The reaction in Scheme 13 above is similar to Scheme 7 described above.
It can be carried out in exactly the same manner as the reaction. According to the reaction in Scheme 13, the starting material H
Logenated prostacyclins (((A)−a2) same as
The above formula (A)−a with a double bond at the same position3represented by
diphthalinated prostacyclins are produced.
Ru. In other words, the starting material is halogenated PGI2kind
If so, the product is difluorinated PGI2one
The starting material is halogenated PGI1If it is a type, the product is
is diphthalaminated PGI1Become a class. Thus, according to the above schemes 1 to 12, the present invention
The above formula (A1) and (A2)
All halogenated prostacyclins
can be manufactured. According to the research of the present inventor, the above formula (A1) or
(A2) A compound provided by the present invention represented by
Of the above formula (A1)-1 or (A2)−1
Compounds with particularly excellent pharmacological activity, e.g.
For example, compounds with activity for controlling vascular system operation.
It was revealed that it was a compound. Therefore, according to the invention: The following formula (A1)-1 (Here, the symbol 〓 between the 13th and 14th places is the 13th place.
and the 14th position is a single bond, double bond, or triple bond.
It represents something, and R11is a hydrogen atom, C1~
CTenor a salt thereof is pharmaceutically acceptable.
Rtwenty oneOyo
BiR31is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom.
R, R41is a hydrogen atom or a methyl group, and R51teeth
n-pentyl group, n-hexyl group, 2-methyl-
1-hexyl group, 2-methyl-2-hexyl group or
is a cyclohexyl group, and R61and R71is water
It is an elementary atom or an acetyl group. However, Rtwenty oneand R31are both hydrogen atoms.
do not have. ] Halogenated PGI represented by2kind, and The following formula (A2)-1 [Here, R11,Rtwenty one,R31,R41,R51,R61oh
and R71The definition of is the above formula (A1)-1
It is the same. However, Rtwenty oneis a water atom or a fluorine atom
R31is never a hydrogen atom. ] Halogenated PGI represented by2from the group consisting of classes
Activates selected halogenated prostacyclins
Contains pharmaceutically acceptable substances as ingredients
A pharmaceutical composition for controlling vascular system operation
provided. The above halogenated prostacyclins ((A1)
−1) and ((A2)-1) is a natural PGI2Than
is also more stabilized and natural PGI2Niho
with comparable biological activity and with natural
PGI of2It is unique in that it shows superior selective activity compared to other species.
It is characteristic. The active compounds of the present invention may be administered orally or
Can be administered parenterally, including intrarectally, subcutaneously, intramuscularly, and intravenously.
can be given. The active compounds of the invention may be administered parenterally.
P.G.I.2shows higher stability in vivo than
However, it is particularly advantageous to administer orally as an enteric-coated preparation.
You can also do that. The active compounds of the invention alone can be used in the pharmaceutical compositions described above.
as a composition or as a drug in unit dosage form.
administered. The dosage of the active compound depends on the type of active compound, the administration
patient, patient's condition, age, gender, weight, etc.
Although it varies depending on the route of administration, it is usually about 0.02μ.
g to about 2 mg/Kg - body weight/day.
can. Such dosage may be administered once or several times a day.
It can also be administered in divided doses, for example 2 to 6 doses.
Ru. The active compounds of the invention control the operation of blood vessels
Necessary warm-blooded animals, e.g. humans or non-human animals
It can be administered to objects. Activation of the invention
The compound is used to control warm blood circulation, which is necessary to control blood vessel operation.
Can be administered for prevention or treatment against
can. The active compounds of the invention may be administered to patients, e.g.
vasodilation, antihypertensive, antithrombotic, antiarteriosclerotic, antihypertensive,
Angina pectoris, anti-myocardial infarction, anti-endotoxin shot
anti-pulmonary arterial hypertension, anti-stroke, anti-tranciliary
Transient
Ischemic Attack), antithrombocytopenic purpura,
For anti-deep vein thrombosis or anti-peripheral vasculopathy disease
It can be administered to Additionally, activation of the present invention
The compound is administered to suppress the metastasis of malignant tumors.
You can also Compounds of the invention may also be used in organ
For use during transplantation, vascular surgery or extracorporeal circulation
You can also do it. For example, blood, blood products, blood substitutes,
and other isolated body parts (e.g.
Limbs are organs; even if they are attached to the original body, they can also be separated.
If stored separately or prepared for transplantation,
Artificial (including when attached to a new body)
Additives to fluids used for extracorporeal circulation and perfusion.
Can be used as During such circulation and perfusion,
Condensed platelets block blood vessels and circulatory organs
Tend. This can be achieved by the presence of the active compounds according to the invention.
blockage is avoided. For this purpose, the present invention is utilized.
Gradually or in one or several degrees
circulating blood, the blood of blood donor animals, and irrigation.
body part to be flushed (attached to or separated from the recipient)
), or two or all of these
continuous infusion at 0.1 ng to 1 μg/Kg - body weight/min.
Ru. Certain compounds of the invention, such as 5-chloro
P.G.I.2or 7-fluoroPGI2type is platelet aggregation
It has high suppressive activity, but low blood pressure lowering effect. this
The active compounds of the invention have selective pharmacological activity such as
The material is particularly advantageous for extracorporeal circulation as mentioned above.
can. The pharmaceutical composition of the present invention is suitable for oral administration.
can be in solid or liquid form.
Ru. Examples of solid preparations include tablets, pills, and powders.
There are tablets and granules. Such solid preparations
is low in one or more active substances.
at least one pharmaceutically acceptable carrier, such as
Commonly used sodium bicarbonate and calcium carbonate
Mu, potato starch, cane sugar, mannitol
mixed with silica, carboxymethylcellulose, etc.
Ru. Preparation operations are carried out according to conventional methods, but the above
Additives for other formulations, such as stearin
calcium acid, magnesium stearate,
It may also contain a lubricant such as serine. Liquid preparations for oral administration include, for example, emulsions,
solutions, clouding agents, syrups or xyl agents.
include. These preparations are commonly used pharmaceutical
an acceptable carrier such as water or liquid paraffin.
Including in. Enteric-coated formulations for oral administration are
For example, cellulose acetate phthalate
Hydroxypropyl methylcellulose phthalate
polyvinyl alcohol phthalate, styrene
maleic anhydride copolymer or methacrylic
Enteric-coated substances such as acid/methyl methacrylate copolymers
Enteric coated by spraying with a quality organic solvent or solution in water.
Manufactured with a protective coating. Powders, granules
Any enteric-coated solid preparation can also be encapsulated.
Ru. The pharmaceutically acceptable carrier herein
may contain other adjuvants and aromatics that are normally used as necessary.
Contains flavoring agents, stabilizers, or preservatives. Also, this liquid formulation is not absorbent like gelatin.
It is administered in a capsule made of a substance that
Good too. Furthermore, the prostacyclins of the present invention can be administered intranasally.
As a nasal solution for intranasal administration,
For example, hydroxypropylcellulose,
With bases such as lactose and prostacyclins
or a mixture of prostacyclins with salt
Dissolved or emulsified in water or isotonic glucose solution
Preferably, those that have been collected are used. As a solid preparation for rectal administration, one
or more active substances, known per se.
Suppositories made by the method are included. Preparations for parenteral administration may be sterile, aqueous or non-aqueous.
given as a liquid solution, suspension, or emulsion
Ru. Non-aqueous solutions or suspensions include, for example, propylene chloride.
glycol, polyethylene glycol or
Vegetable oils such as leave oil, ethyl oleate
Pharmaceutically acceptable injectable organic esters
be used as a carrier. Such preparations also contain preservatives,
Auxiliary agents such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, and stabilizers
can include. These solutions, suspensions and
and emulsifiers, e.g. bacteria retention filters.
through filtration, combination of fungicides, or irradiation.
Sterilization can be achieved by appropriate treatment. Also
Manufacture sterile solid preparations and immerse them in sterile water or water immediately before use.
can be used by dissolving it in a sterile injectable solvent.
Wear. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention is a conventional PGI.2
It is not as toxic as other species. Furthermore, the pharmaceutical compositions and drugs of the present invention have active
chemical compounds well known in the art.
Inclusion compound with cyclotethystrin as
It can also be contained as Hereinafter, the present invention will be explained in more detail by giving examples.
I will clarify. Reference example 1 5-bromo-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
-bis-t-butyldimethylsilyl ether
Synthesis of (320): − P.G.I.2Methyl ester 11,15-bis-t-buty
dimethylsilyl ether 30mg in methylene chloride
6 mg of N-bromosuccinimide dissolved in 0.4 ml
was added at 0°C and reacted for 1 hour. Then just like that
Well, column chromatography (silica gel, silica)
Chlohexane/ethyl acetate; 90:1 (triethyl
amine, 0.5%)) to yield 7 mg of 5-bromo
−△6−PGI1Methyl ester 11,15-bis-t-
Butyldimethylsilyl ether was obtained. The properties of this product were as follows. NMR spectrum (CDCl3) δ: 3.69 (3H, s), 3.78−4.15 (2H, m), 4.3−4.9 (2H, m), 5.02 (1H, d, J=2
Hz), 5.5 (2H, m). Mass spectrum (20eV): 674, 672 (M+), 617, 615, 592, 577, 561, 535, 377. Reference example 2 5-bromo-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
-bis-t-butyldimethylsilyl ether
Synthesis of (320): − P.G.I.2Methyl ester 11,15-bis-t-buty
15mg (0.025mmol) of dimethylsilyl ether
Dissolve 11 μl of triethylamine in 0.6 ml of methylene chloride.
Dissolve, cool to −74°C, and add bromine to methylene chloride solution.
(0.025 mmol) was added dropwise. Immediately after completion of dripping
Pour into 1 ml of saturated sodium bicarbonate water, extract with methylene chloride, and dry.
After drying, it was treated in the same manner as in Reference Example 1, and 5 mg of -bromo
−△6−PGI1Methyl ester 11,15-bis-t-
Butyldimethylsilyl ether was obtained. Reference example 3 5-bromo-△6−PGI1Methyl ester (224)
Synthesis of:- 5-bromo-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
-bis-t-butyldimethylsilyl ether 7mg
Dissolve in 0.2 ml of tetrahydrofuran and cool on ice.
Trabutylammonium Fluoride 10mg Tet
Add 0.1ml of lahydrofuran solution and keep at room temperature for 1 hour.
Stir for a while. Florisil column chromatography
-(cyclohexane/ethyl acetate; 3; 7, 0.5
% triethylamine) to produce 2.5 mg of 5-
Bromo-△6−PGI1Obtained methyl ester (224)
Ta. NMR spectrum (CDCl3) δ: 3.68 (3H, s), 3.75−4.2 (2H, m), 4.3−4.9 (2H, m), 5.04 (1H, d, J=2
Hz), 5.5 (2H, m). Reference example 4 5-bromo-17(S),20-dimethyl-△6−
P.G.I.1Methyl ester 11,15-bis-t-buty
Synthesis of diphenyl ether (312): − 17(S)-methyl-ω-homoPGI2methyl esthetics
11,15-bis-t-butyldiphenylsilyle
Dissolve 18 mg of ether in 0.2 ml of carbon tetrachloride at room temperature.
N,N-dibromo-5,5-di-methylhydant
Added 6 mg of amine and stirred for 30 minutes. Same as reference example 1
8 mg of the desired product was obtained. nmr (100MHz δCDCl3): 0.9 (3H), 1.03 (18H), 1.0−2.7 (21H), 2.9
−3.3 (1H), 3.65 (3H), 3.70−5.00 (4H),
4.98 (1H), 5.50 (2H, ) 7.3−7.7 (10H). Reference example 5 5-brome-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
-Synthesis of diacetate (298):- P.G.I.2Methyl ester diacetate 200mg tetrasalt
Dissolved in 9 ml of sodium carbonate, 94 mg of sodium carbonate, then
83 mg of N-bromsuccinimide was added at room temperature.
Stirred for 1 hour. Saturated NaHCO3After adding water,
Extract twice with ether and wash the ether layer twice with water.
Purified. Na2S.O.FourAfter drying with
The resulting residue was subjected to Florisil column chromatography.
10-15% (AcOEt-n-hexane)
(contains 0.1% triethylamine) 137 in the eluate
mg of target product was obtained. nmr(δ CDCl3): 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.9−3.3
(1H, br), 3.66 (3H, s), 4.42 (1H, t, J=7Hz), 4.6-5.3 (4H, m), 5.4-5.6 (2H, m). Reference example 6 5-bromo-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
-Diacetate- (298) synthesis:- P.G.I.2Methyl ester diacetate 20mg tri
Add 32 μl of ethylamine, then 1 ml of ether.
Cooled to -70°C under argon atmosphere. dioxane
Add 12 mg of dibromide and stir at -70℃~r.t. for 2 hours.
After stirring, saturated NaHCO3Add water and 2 times with ether
After extraction, it was washed with saturated NaCl water. MgSOFourdry with
After that, it was concentrated and the resulting residue was separated by TLC (15%
AcOEt-benzene) yields 5.2 mg (yield 22%).
5-brome-△6−PGI1Methyl ester 11,15−
Diacetate was obtained. The physical properties of this material are
It was the same as that shown in Reference Example 5. Reference example 7 5-brome-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
-Synthesis of diacetate (294):- P.G.I.2Methyl ester 11,15-diacetate 20
Dissolve mg of t-butyl halide in 0.3 ml of methylene chloride.
Add 9 mg of ipobromide at -78℃ and react for 30 minutes.
I let it happen. Pour into 5 ml of methylene chloride and 5 ml of saturated sodium bicarbonate solution.
After washing the separated organic layer with saturated saline,
Reduced after drying with potassium carbonate-magnesium sulfate
The crude product obtained by pressure distillation was treated in the same manner as in Reference Example 5.
After purification, 12 mg of the desired product was obtained. Reference example 8 5-bromo-△6−PGI1Methyl ester diacetate
Synthesis of Tate (298): − P.G.I.2Methyl ester diacetate 30mg tri
Add 56 μl of ethylamine, then 1 ml of ether.
Cooled to -70°C under argon atmosphere. Pyridiniu
Added 23mg of hydrobromide perbromide.
After stirring at -70℃ to -20℃ for 2 hours, add saturated NaCl water.
Washed twice with MgSOFourAfter drying with
The resulting residue was separated by TLC (15% ACOEt-
benzene), then 7.0 mg (yield: 20%) of 5-
Brome-△6−PGI1A methyl ester was obtained.
The physical properties of this material are shown in Reference Example 5.
It was the same. Reference example 9 5-Bromo-17R,20-dimethyl-△6−PGI1n
-butyl ester 11,15-bis-t-butyldi
Synthesis of methylsilyl ether (317):- 17R,20-dimethyl PGI2n-butyl ester
11,15-bis-t-butyldimethylsilyl ether
Dissolve 40mg of triethyl in 1.5ml of ether and
50 μl of amine was added. N-bromosuccinimide
After adding 12mg and stirring at room temperature for 30 minutes,
When purified by muchromatography (0.5%
AcOEt-hexane, containing 0.1% triethylamine
) 23 mg (yield: 51%) of 5-bromo-17R,20
-dimethyl-△6−PGI1Butyl ester 11,15−
Bis-t-butyldimethylsilyl ether is obtained.
It was. nmr(δCDCl3): 0.88 (18H, s), 3.7-4.2 (4H, m), 4.45 (1H, t, J=8Hz), 4.7-5.1 (2H, m), 5.4-5.6 (2H, m). Reference example 10 5-Bromo-16,16-dimethyl-△6−PGI1Mail
Tyl ester 11,15-diacetate (300)
Synthesis:- 16,16-dimethyl PGI2Methyl ester diacetate
Dissolve 20 mg of tate in 1 ml of n-hexane,
After adding 1 drop of thylamine, the mixture was cooled to -40°C. Next
Then add 7 mg of t-butylhypobromide and -40
After stirring for 1 h at °C, saturated NaHCO3Add water;
Extracted twice with ether, then washed with saturated saline.
After, MgSOFourIt was dried. After removing the solvent under reduced pressure, the residue
Separate the residue by TLC (15% AcOEt-benzene)
and 7 mg (30% yield) of 5-bromo16,16-dimethy
Lu-△6−PGI1Methyl ether 11,15-diacete
obtained. nmr(δCDCl3): 2.00 (3H, s), 2.03 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.43 (1H, t, J=8Hz), 4.7-5.3 (4H, m), 5.5-5.7 (2H, m). Example 11 5-bromo-15-cyclohexyl-16,17,
18, 19, 20−pentanol−△6−PGI1n-deci
Synthesis of ester 11,15-diacetate (302)
Growth:- 15-cyclohexyl-16, 17, 18, 19, 20-te
Tolanol-PGI2n-decyl ester 11,15-dia
Dissolve 42 mg of acetate in 2 ml of dichloromethane and
Add 13 mg of bromosuccinimide and heat at -40°C to room temperature.
Stirred for 2 hours. Saturated sodium bicarbonate aqueous solution
was added, extracted twice with ether, and washed with saturated saline.
Purified. After drying with magnesium sulfate, concentrate the solvent.
The resulting residue was subjected to Florisil column chromatography.
When separated by graphie, 5-bromo-15-cyclo
Hexyl-16, 17, 18, 19, 20-pentanol-△
6−PGI1n-decyl ester 11,15-diacetate
25 mg (yield: 52%) was obtained. nmr (100MHz, δCDCl3): 2.01 (3H, s), 2.04 (3H, s), 4.05 (2H, t, J=6Hz), 4.43 (1H, t, J=8Hz), 4.6-5.2 (4H, m), 5.50 (2H, m). Reference example 12 5-Bromo-13,14-dehydro-△6−PGI1n
-Butyl ester 11,15-diacetate (306)
Synthesis of:- 13,14-dehydroPGI2n-butyl ester 11,
15 - 30 mg of diacetate and 20 mg of sodium carbonate, then
Then 1 ml of dichloromethane was added. 1,3-jib
Added 18 mg of lomo-5,5-dimethylhydantoin.
After stirring at room temperature for 1 hour, saturated NaHCO3add water
Extracted twice with ether and then with saturated aqueous NaCl.
Washed with. MgSOFourAfter drying with
The resulting residue was separated by TLC (10% AcOEt-benzene).
) Then, 5-bromo-13,14-dehydro-
△6−PGI1n-Butyl ester 11,15-diacete
12 mg of salt was obtained. nmr(δCDCl3): 2.00 (3H, s), 2.02 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6Hz), 4.45 (1H, t, J=8Hz), 4.6−5.2 (4H, m). Reference example 13 5-Bromo-17S,20-dimethyl-△6−PGI1
Methyl ester 11,15-bis-t-butyldif
Synthesis of enylsilyl ether (312): − 17S,20-dimethyl PGI2Methyl ester 11, 15
-bis-t-butyldiphenylsilyl ether 30
Dissolve mg in 1 ml of carbon tetrachloride, and dissolve 20 mg of sodium carbonate in 1 ml of carbon tetrachloride.
mg was added. Added 7 mg of N-bromosuccinimide.
After stirring at room temperature for 30 minutes, add saturated sodium hydrogen carbonate solution.
Add solution, extract twice with ether, then add saturated food
Washed with brine. The obtained crude product was separated by TLC.
When separated (8% AcOEt-hexane), 5-bromo
−△6−PGI1Methyl ester 11,15-bis-(t
-butyl-diphenylsilyl ether) 16 mg (yield
rate: 49%). The physical properties of this item are for reference.
It was the same as that obtained in Example 4. Reference example 14 7-Bromo-PGI2Methyl ester 11,15-bi
So-t-butyldimethylsilyl ether (750)
Synthesis of:- △6−PGI1Methyl ester 11,15-bis-t-
Butyldimethylsilyl ether 18mg to ether 1
ml and add 6 mg of N-bromosuccinimide.
I got it. After stirring at room temperature for 30 minutes, the same as in Reference Example 1 was added.
5 mg of (750) was obtained. nmr (100MHz δCDCl3): 0.88 (21H), 1.0−2.8 (18H), 3.66 (3H), 3.80 (1H), 4.08 (1H), 4.55 (1H), 4.62 (1H), 4.85 (1H), 5.52 (2H). Reference example 15 5-chloro-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
-bis-t-butyldimethylsilyl ether
Synthesis of (308): − P.G.I.2Methyl ester 11,15-bis-t-buty
22mg of dimethylsilyl ether to ethyl ether
Dissolve in 0.5ml and add N-chlorosuccinimide under ice cooling.
4.5 mg of chloride was added. After stirring at the same temperature for 1 hour, the solvent
was removed. Immediate Florisil column chromatography
(Cyclohexane/ethyl acetate; 99:1, 0.5%
12 mg of 5-chloro
Low-△6−PGI1Methyl ester 11,15-bis-t
-Butyldimethylsilyl ether (308) was obtained. NMR (CDCl)3) δ: 0.88 (21H, s), 1.1-2.6 (17H), 2.85−3.2 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.7−4.2 (2H, m), 4.40 (1H, m), 4.7−5.0 (1H, m), 5.00 (1H, d, J=3
Hz), 5.50 (2H, m). Mass spectrum (70eV): 630, 628 (M+), 592, 573, 571, 535. Reference example 16 5-chloro-△6−PGI1Methyl ester (222)
Synthesis of:- 5-chloro-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
- 12 mg of bis-butyldimethylsilyl ether
Dissolve in 0.2ml of trihydrofuran and add tetrahydrofuran under ice cooling.
Butylammonium Fluoride 12mg Tetrahy
Add 0.1ml of Dorofuran solution and stir at room temperature for 4 hours.
Stirred. Florisil column chromatography (cyclo
Hexane/ethyl acetate; 3:7, 0.5% triethyl
4 mg of the target product 5-chloro
−△6−PGI1Methyl ester (222) was obtained. NMR spectrum (CDCl3) δ: 0.89 (3H, m), 1.1-2.5 (17H, m), 3.0−3.1 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.7−4.15 (2H, m), 4.38 (1H, t, J=7Hz), 5.04 (1H, d, J = 3Hz), 4.8-5.2 (1H, m), 5.53 (2H, m). Reference example 17 5-chloro-△6−PGI1Sodium salt of (322)
Synthesis:- 5-chloro-△6−PGI13 mg of methyl ester
Chambered in 0.1 ml of 1N caustic soda water and 0.1 ml of ethanol.
Stir warmly for 2 hours, then add 5-chloro-△6−PGI1Natori
Prepare an alkaline water-ethanol solution of um salt.
Ta. Example 18 5-chloro-15-cyclohexyl-16,17,
18, 19, 20−pentanol−△6−PGI1methyl
Stell 11,15-bis-t-butyldimethylsilicate
Synthesis of ether (310): − 15-cyclohexyl-16, 17, 18, 19, 20-pe
Ntanol-PGI2Methyl ester 11,15-bis-
35mg of t-butyldimethylsilyl ether and Trie
Dissolve 10 μl of thylamine in 0.5 ml of carbon tetrachloride,
Add 9 mg of N-chlorosuccinimide at room temperature,
Stirred for 1 hour. Processed in the same manner as Reference Example 15, 15
mg of target product was obtained. nmr (100MHz δCDCl3): 0.88 (18H), 1.0−2.6 (21H), 2.8−3.2 (1H), 3.65 (3H), 3.7−4.3 (2H), 4.38 (1H), 4.98 (1H), 4.7−5.1 (1H), 5.50 (2H). Reference example 19 5-chloro-15-methyl-△6−PGI1methyl
Synthesis of stell 11,15-diacetate (292):
− 15-methyl PGI2Methyl ester 11,15-dia
Dissolve 20 mg of acetate in 0.2 ml of methylene chloride and
Add 9 mg of N-chlorophthalimide at room temperature,
Allowed time to react. Process in the same manner as Reference Example 15 to obtain 11
mg of target product was obtained. nmr (100MHz δCDCl3): 0.8−3.3 (27H), 2.00 (6H), 3.65 (3H), 4.40 (1H), 4.7−5.3 (3H), 5.5 (2H). Reference example 20 5-chloro-17(S),20-dimethyl-PGI1Mail
Synthesis of thyl ester (266): − 17(S),20-dimethyl-PGI2methyl ester
11,15-bis-t-butyldimethylsilyl ether
Dissolve 20 mg of N-chloro in 0.5 ml of methylene chloride.
Treated in the same manner as in Reference Example 15 with 4 mg of succinimide,
8 mg of 5-chloro-17(S),20-dimethyl-
P.G.I.1Methyl ester 11,15-bis-t-butyl
Dimethylsilyl ether (315) was obtained. Then
Desilylation reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 3, and 3.5 mg of
(266) was obtained. nmr (100MHz δCDCl3):: 0.9 (3H), 1.0−2.6 (23H), 2.85−3.3 (1H), 3.67 (3H), 3.7−4.35 (2H), 4.45 (1H), 4.65−5.1 (2H), 5.50 (2H). Reference example 21 5-chloro-17(R),20-dimethyl-△6−
P.G.I.1n-butyl ester 11,15-bis-t-butyl ester
Synthesis of tildiphenylsilyl ether (746)
Growth:- 17(R),20-dimethyl-PGI2n-butyl ester
11,15-bis-t-butyldiphenylsilyle
Dissolve 56 mg of ester in 1 ml of methylene chloride and bring to 0°C.
Add 16 mg of trichloroisocyanuric acid and
The reaction was allowed to take place at temperature for 2 hours. Add 30ml of ether,
Wash with saturated sodium carbonate aqueous solution, water, and carbonate
Potassium-magnesium sulfate, sodium carbonate,
After drying with magnesium sulfate, filter and evaporate under reduced pressure.
The oily substance obtained was subjected to column chromatography (fluorescence).
Loridil, cyclohexane/ethyl acetate 99:1,
Purified with triethylamine (0.1%) to give 26mg of
Obtained the object. nmr (CDCl3, δCDCl3): 0.9 (6H), 1.05 (18H), 1.0−2.6 (25H), 2.85−3.3 (1H), 3.67 (3H), 3.7−4.3 (4H), 4.4 (1H), 4.65−5.1 (2H), 5.48 (2H), 7.3-7.7 (20H). Reference example 22 5-chloro-13,14-dehydro-△6−PGI1n
-decyl ester 11,15-bis-t-butyldi
Synthesis of methylsilyl ether (314):- 13,14-dehydroPGI2Decyl ester 11, 15
-bis-t-butyldimethylsilyl ether 15mg
Dissolve in 0.2 ml of ether and add t-butyl hypok.
Add 4 mg of Lolite at -78℃ and react for 30 minutes.
Ta. Treat and purify in the same manner as Reference Example 15 to obtain 9.5 mg.
I got something. nmr (100MHz, δCDCl3): 0.8−3.2 (58H), 3.8−4.5 (5H), 4.7−5.0 (2H). Reference example 23 5-chloro-13,14-dihydro-△6−PGI1Mail
Tyl ester 11,15-t-butyldimethylsilicate
Synthesis of ether (316): − 13,14-dihydroPGI2Methyl ester 11, 15
-bis-t-butyldimethylsilyl ether 10mg
was dissolved in 0.2 ml of methylene chloride, and N,N-dichloro
Add 5 mg of Rohidantoin and stir at room temperature for 30 minutes.
After that, it was treated in the same manner as in Reference Example 15, and 4 mg of the target product was obtained.
I got it. nmr (100MHzδCDCl3): 0.88 (21H), 1.0−2.6 (21H), 2.8−3.2 (1H), 3.65 (3H) 3.7−4.3 (2H), 4.38 (1H), 5.00 (1H), 4.7−5.1 (1H). Reference example 24 5-chloro-16,16-dimethyl-△6−PGI1n
-Butyl ester 11,15-diacetate (296)
Synthesis of:- 5-chloro-16,16-dimethyl PGI2n-butyl
25mg ester diacetate and 8mg sodium carbonate
N-chlorosuccinimine in 0.3 ml of ether solution of
To the mixture was added 8 mg of chloride, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Reference example
The product was treated in the same manner as in Step 5 to obtain 15 mg of the desired product. nmr (100MHz δCDCl3): 0.8−2.6 (33H), 2.7−3.2 (1H), 2.0 (6H), 4.25 (2H), 4.40 (1H), 4.6−5.3 (3H), 5.50 (2H). Reference example 25 7-chloro-PGI2Methyl ester 11,15-di
Synthesis of acetate (742): − △6−PGI1Methyl ester 11,15-diacetate
4 mg of N-chloro in 0.5 ml of methylene chloride.
React with succinimide in the same manner as in Reference Example 157
(742) of mg. nmr (100MHz δCDCl3):: 0.85 (3H), 1.0−2.8 (24H), 3.66 (3H), 4.3-5.2 (4H), 5.50 (2H). Reference example 26 5-Iodine-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
-Synthesis of diacetate (291):- P.G.I.2Methyl ester 11,15-diacetate 11
K in mg (0.024mmol)2C.O.3 5mg (0.036mmol)
Add CClFourDissolve to 5ml. N in argon atmosphere
−Iodosuccinimide 5.8 mg (0.025 mmol)
Add and stir at room temperature for 1 hour. As is after reaction
Apply to Florisil column and add 10% AcOEt-n-hexane.
Xane-0.1%Et3It is eluted with N and is the target product.
5-Iodine-△6−PGI1Methyl ester 11,15−
4 mg of diacetate was obtained. NMR (δCDCl3): 3.67 (3H, s), 4.6~5.3 (4H, m), 5.5-5.7 (2H, m). Mass (20eV, m/e): 576 (M+), 516, 450, 449, 390, 389, 330, 329, 259, 254, 195, 193. Reference example 27 (5E)-5-bromo-PGI2methyl ester 11,
15-bis-t-butyldimethylsilyl ether
(760) and 5(z)-5-bromo-PGI2methyl
Ester 11,15-bis-t-butyldimethylsilyl
Synthesis of Lylether (5Z−760): − 5-brome-△6−PGI1Methyl ester bis
- 10 mg of t-butyldimethylsilyl ether was chlorinated.
Dissolve in 0.5 ml of loform and concentrate with vigorous stirring.
Add one drop of sulfuric acid with a microsyringe and incubate for 2 hours at room temperature.
After stirring for a minute, add 5 ml of saturated sodium bicarbonate solution at once.
Extracted with methylene chloride (10ml x 2). Yes
After washing the machine layer with saturated sodium bicarbonate solution (8 ml),
Dry with sodium-potassium carbonate and remove the solvent under reduced pressure.
After that, the obtained oil was subjected to silica gel thin layer chromatography.
Fi(developing solvent; 10% ethyl acetate-hexane)
When separated and purified, two oily compounds are obtained.
Ta. Γ Compound 3 (less polar compound) (5E)-5-but
Lomo PGI2Methyl ester 11,15-bis-t-
Butyldimethylsilyl ether: 1.0mg Mass (70eV, m/e): 674, 672, 617, 615, 592, 535. NMR (100MHz δCDCl3 TMS): 5.45~5.65 (2H, m), 4.55~4.85 (1H, m), 3.65~4.30 (2H, m), 3.66 (3H, s), 0.88 (2H, s). Γ compound 4 (more polar compound) 5(Z)-5
−Bromo PGI2Methyl ester 11,15-bis-
t-butyldimethylsilyl ether: 1.2mg Mass (70eV, m/e): 674, 672, 617.615, 592, 535. NMR (100MHz, δCDCl3 TMS): 5.45~5.65 (2H, m), 4.55~4.80 (1H, m), 3.65-4.25 (2H, m), 3.68 (3H, s), 0.88 (21H, s). Reference example 28 (5E)-5-bromoPGI2Methyl ester (638)
Synthesis of:- (5E)-5-bromoPGI2Methyl ester 11, 15
-bis-t-butyldimethylsilyl-ter 1.0mg
Treated in the same manner as in Reference Example 3, (5E)-5-bromo
P.G.I.20.5 mg of methyl ester (638) was obtained. Mass (70eV, m/e): 446, 444, 428, 420, 410, 408, 347. Reference example 29 (5Z)-5-bromoPGI2Methyl ester (5Z-
638) synthesis: − (5Z)-5-bromoPGI2Methyl ester 11, 15
-bis-t-butyldimethylsilyl ether 1.2
mg was treated in the same manner as in Reference Example 3, and (5Z)-5
−Bromo PGI2Methyl ester (5Z-638) 0.5mg
I got it. Mass (70eV, m/e): 446, 444, 428, 420, 410, 408, 347. Reference example 30 (5E)-5-promPGI2Sodium salt of (689)
Synthesis of: − (5E)-5-bromoPGI2Methyl ester 0.5mg
Add 0.1ml of 0.1N sodium hydroxide solution and ethano
Add 0.2ml of the solution and stir at room temperature for 10 hours.
(5E)-5-bromoPGI2Obtain a solution of Na(689) salt
Ta. Reference example 31 (5Z)-5-bromoPGI2Sodium salt (5Z−
689) synthesis: − (5Z)-5-bromoPGI2Methyl ester 0.5mg
Add 0.1ml of 0.1N sodium hydroxide solution and ethano
Add 0.2ml of the solution and stir at room temperature for 10 hours.
(5Z)-5-bromoPGI2Solution of Na salt (5Z−689)
I got it. Reference example 32 (5E)-5-chloroPGI2Methyl ester 11, 15
-bis-t-butyldimethylsilyl ether
(752) and (5Z)-5-chloroPGI2Methyl S
11,15-bis-t-butyldimethylsilyl
Synthesis of ether (5Z−752): − 5-chloro-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
-bis-t-butyldimethylsilyl ether 33mg
Dissolve in 0.5ml of chloroform and stir vigorously.
Add one drop of concentrated sulfuric acid with a microsyringe,
Stirred for 3 minutes at room temperature. 5ml of saturated sodium bicarbonate solution at once
After adding, extract with methylene chloride (10ml x 2).
I put it out. After washing the organic layer with saturated sodium bicarbonate solution (8 ml),
Dry with magnesium sulfate-potassium carbonate, remove solvent
After distilling off under reduced pressure, the resulting oil is coated with a thin layer of silica gel.
Chromatography (developing solvent: 10% ethyl acetate
- When separated and purified with (hexane), two oily compounds are formed.
A compound was obtained. Γ compound 1 (less polar compound) (5E)-5-k
Lolo PGI2Methyl ester-11,15-bis-t
-Butyldimethylsilyl ether: 4.9mg Mass (70eV, m/e): 630, 628, 573, 571, 535. (100MHz, δCDCl3 TMS): 5.48 (2H, m), 4.63 (1H, m), 4.06 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.66 (3H, s), 0.89 (9H, s), 0.86 (9H, s), Γ compound 2 (more polar compound) (5Z)-5-
Chloro PGI2Methyl ester 11,15-bis-t
-Butyldimethylsilyl ether: 8.7mg Mass (70eV, m/e): 630, 628, 573, 571, 535. (100MHz,
δCDCl3 TMS): 5.47 (2H, m), 4.70 (1H, m),
4.07 (1H, m), 3.94 (1H, m), 3.67 (3H,
s), 0.89 (9H, s), 086 (9H, s), Reference example 33 (5E)-5-chloroPGI2Methyl ester (636)
Synthesis of:- (5E)-chloroPGI2Methyl ester 11,15-bi
4.9 mg of so-t-butyldimethylsilyl ether
Dissolve in 1 ml of tetrahydrofuran and add triethyl acetate.
20 μl of min was added. Tetrabutylammony there
Umufluoride hydrate (nBuFourNF・3H2O) Add 42mg and keep it at room temperature for 4 hours.
After stirring for a while, add 15 ml of saturated sodium bicarbonate solution, and add 15 ml of ethyl acetate.
Extracted twice with ml. Add the organic layer to saturated saline (15ml),
Then, after washing with water (10 ml), magnesium sulfate-charcoal was added.
After drying with potassium acid, the solvent was distilled off under reduced pressure and the silica
Purification by gel thin layer chromatography (developing solvent:
Ethyl acetate-benzene = 1:9) then 2.0mg
(5E)-5-chloroPGI2Methyl ester (636)
was gotten. Mass (20eV, m/e): 402, 400, 384, 382, 366, 364, 365,
347. NMR (100MHz, δCDCl3 TMS: 5.58 (2H, m), 4.55-4.75 (1H, m), 3.95~4.2 (1H, m), 3.7-4.0 (1H, m), 3.68 (3H, s). Reference example 34 (5Z)-5-chloro-PGI2Methyl ester (5Z
−636) synthesis: − (5E)-5-chloroPGI2Methyl ester 11, 15
-bis-t-butyldimethylsilyl ether8.7
mg was treated in the same manner as in Reference Example 3, and 3.8 mg of (5Z)-5
-chloroPGI2Obtained methyl ester (5Z−636)
Ta. Mass (20eV, m/e): 402, 400, 384, 382, 366, 364, 365,
347. NMR (100MHz, δCDCl3 TMS): 5.59 (2H, m), 4.6~4.85 (1H, m), 4.0~4.2 (1H, m), 3.7~4.0 (1H, m), 3.67 (3H, s). Reference example 35 (5E)-5-chloroPGI2Sodium salt of (686)
Synthesis of:- (5E)-5-chloroPGI2Methyl ester 1.6mg
, add 0.2 ml of 0.1N sodium hydroxide aqueous solution and ethyl alcohol.
0.5 ml of alcohol was added and stirred at room temperature for 6 hours. S
Lyca gel thin layer chromatography (developing solvent;
Detect the reaction with chloromethane:acetone=7:3)
The results showed that ester hydrolysis had completely progressed.
and confirm that the desired (5E)-5-chloroPGI2 Na
A solution of salt (686) was obtained. Reference example 36 (5Z)-5-chloroPGI2Sodium salt (5Z−
686) synthesis: − (5Z)-5-chloroPGI2Methyl ester 2.0mg
Add 0.3ml of 0.1N sodium hydroxide solution and ethano
Add 0.6ml of the solution and stir at room temperature for 6 hours to obtain the desired
(5Z)-5-chloroPGI2 Solution of Na(5Z−686) salt
I got it. Reference example 37 (5E)-5-chloroPGI2Methyl ester 11, 15
-bis-t-butyldimethylsilyl ether
(752) and (5Z)-5-chloroPGI2Methyl S
11,15-bis-t-butyldimethylsilyl
Synthesis of ether (5Z−752): − 5-chloro-△ obtained in Reference Example 156−PGI1Mail
Tyl ester-bis-t-butyldimethylsilyl
Dissolve 27 mg of ether in 1 ml of benzene,
Add 4 mg of UmP-toluenesulfonate and leave overnight.
After stirring, add 600 mg of anhydrous magnesium sulfate for 3 hours.
After heating to reflux for a while, add saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
and extracted twice with ethyl acetate, then washed twice with brine.
Purified. The obtained crude product was separated by TLC (10%
AcOEt−benzene) Then, the following daily substances are obtained.
Obtained. (5E)-5-chloroPGI2Methyl ester 11, 15
-bis-t-butyldimethylsilyl ether (harvested)
amount 6mg), (5Z)-5-chloroPGI2Methyl ester 11, 15
-bis-t-butyldimethylsilyl ether (harvested)
amount 8mg), The physical properties of these items are shown in Reference Example 32.
It was the same. Example 38 (5E)-5-chloro-15-cyclohexyl-
16, 17, 18, 19, 20-pentanol PGI2methyl
Synthesis of ester (641): − 5-chloro-15-cyclohexyl-16,17,
18, 19, 20−pentanol△6−PGI1methyl esthetics
11,15-bis-t-butyldimethylsilyl ether
A rearrangement reaction was carried out on 15 mg of ester in the same manner as in Reference Example 37, and then
Then, a desilylation reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 33, and 3 mg
(641) was obtained. nmr (100MHz δCDCl3): 1.0−2.5 (25H), 3.65 (3H), 3.9−4.2 (2H), 5.48 (2H). Example 39 5-chloro-15-cyclohexyl-16,17,
18,19,20-Pentanol PGI2sodium salt
(699) Preparation of solution: − 15-cyclohexyl-16, 17, 18, 19, 20-pe
Ntanol PGI22 mg of methyl ester in 20 μl of 1N water
Chamber in aqueous sodium oxide solution and 30 μl ethanol.
After 3 hours of warm reaction, the spots of raw materials were checked by TLC.
has completely disappeared. 5-chloro-15-cyclohex
Sil-16,17,18,19,20-pentanol PGI2Na
A solution of thorium salt (699) is thus prepared
Ta. Reference example 40 (5E)-5-chloro-16,16-dimethyl PGI2
Synthesis of n-butyl ester (661):- (i) 5-chloro-16.16-dimethyl-△6−PGI1n
-butyl ester 11,15-diacetate 35mg
Rearrangement reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 37 to obtain (5E)-5-
Chloro-16,16-dimethyl-PGI2n-butyl ether
15 mg of Stell 11,15-diacetate was obtained. (ii) 15 mg of this compound was cooled to −40°C.
3 ml containing 0.16 mmol sodium methoxide
Add dry methanol and leave at -20℃ for 16 hours.
Ta. Add dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10ml).
After extraction with ethyl acetate (10ml x 2), water (8ml)
ml). Magnesium sulfate-potassium carbonate
After drying with a vacuum, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 10 mg of (5E).
-5-chloro-16,16-dimethyl-PGI2-n
-butyl ester (661) was obtained. nmr (100MHz, δCDCl3): 0.8−2.6 (36H), 3.7−4.2 (4H), 4.4−4.8 (1H), 5.52 (2H). Reference example 41 (5E)-5-chloro-15-methyl PGI2methyl
Stell (645) and (5Z)-5-chloro-15-
Methyl PGI2Synthesis of methyl ester (5Z-645)
Growth:- (i) 5-chloro-15-methyl-△6−PGI1methyl
10 mg of ester 11,15-diacetate in benzene
Dissolve pyridinium P-toluene in 0.5ml
After adding 2 mg of Honato and stirring for 1 day, benzene
Add 0.5ml of anhydrous magnesium sulfate and then add 200ml of anhydrous magnesium sulfate.
mg was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. Same as reference example 37
2 mg of (5E)-5-chloro-15
-Methyl PGI2Methyl ester 11,15-diacetate
tate (744) and 3.5 mg of (5Z)-5-chloro-
15-methyl PGI2Methyl ester 11,15-dia
Cetate (5Z-744) was obtained. (ii) Each of the compounds obtained above was treated in the same manner as in Reference Example 40.
Treated with sodium methoxide in methanol.
1.5mg or 1.5mg each
and 2.5 mg of the target product were obtained. (5E)-5-chloro-15-methyl PGI2methyl
Stell (645) nmr (100MHz, δCDCl3): 0.8−2.5 (28H), 3.66 (3H), 4.0−4.2 (1H), 4.55−4.8 (1H), 5.55 (2H). (5Z)-5-chloro-15-methyl PGI2methyl
Stell (5Z−645) nmr (100MHz, δCDCl3): 0.8−2.5 (28H), 3.65 (3H), 4.0−4.25 (1H), 4.50−4.8 (1H), 5.55 (2H). Reference example 42 5E-5-chloro-15-methyl-PGI2Natoriu
Synthesis of mu salt (703): − 1 mg of 5E-5-chloro-15-methyl-PGI2Mail
The thyl ester was treated in the same manner as in Reference Example 35 (703)
A solution of was obtained. Reference example 43 (5E)-5-chloro-17(S),20-dimethyl-
P.G.I.2Synthesis of methyl ester (657): − 5-chloro-17(s),20-dimethyl-△6−
P.G.I.1Methyl ester 11,15-bis-t-butyl
12 mg of dimethylsilyl ether in pyridine in benzene
nium P-toluenesulfonate, then sulfuric acid
Magnesium was treated in the same manner as Reference Example 37, and 3 mg of cylindrical
Lylether compound (763) was obtained. Next, a reference example
Similar to 3, desilylation reaction was performed to obtain 1.5 mg of
(657) was obtained. nmr(δCDCl3): 0.85 (3H), 1.0−2.5 (26H), 3.67 (3H), 5.50 (2H). Reference example 44 (5E)-5-chloro-17(S),20-dimethyl-
P.G.I.2Synthesis of sodium salt (701): − 5E-5-chloro-17(S),20-dimethyl-
P.G.I.21 mg of methyl ester was treated in the same manner as Reference Example 35.
A solution of (701) was obtained. Reference example 45 (5E)-5-chloro-17(R),20-dimethyl-
P.G.I.2n-Butyl ester (667) and (5Z)-
5-chloro-17(R),20-dimethyl PGI2n-bu
Synthesis of thyl ester (5Z-667):- (i) 5-chloro-17(R),20-dimethyl-△6−
P.G.I.1n-butyl ester 11,15-bis-t-butyl ester
25mg of tildiphenylsilyl ether in benzene
Medium, pyridinium p-toluenesulfonate
and anhydrous magnesium and treated in the same manner as in Reference Example 37.
and 6 mg of (5E)- and 7 mg of (5Z)-
11,15-bis-t-butyldiphenylsilyle
- got the tell body. (5E)-5-chloro-17(R)-methyl-ω-pho
Mo PGI2n-butyl ester 11,15-bis-t-butyl ester
Tyldiphenylsilyl ether (746) nmr (100MHz, δCDCl3): 0.8~1.1 (24H), 1.1~2.4 (28H), 3.70~4.3 (4H), 5.50 (2H), 7.3-7.7 (20). The nmr spectra of (5Z)− bodies are almost similar.
Ta. (ii) Use each compound obtained in (i) above as a reference
Tetrabutylammonium in a similar manner to Example 33
Treated with fluoride to perform desilylation reaction.
No, each corresponding compound, i.e. 2 mg
(667) and 3 mg of (5Z-667) were obtained. this
The nmr spectra obtained in (i) and the silyl group
Other than that, they were almost the same. Reference example 46 (5E)-5-chloro-13,14-dehydroPGI2n
-decyl ester (677) and (5Z)-5-
Chloro-13,14-dehydroPGI2n-deciles
Synthesis of ter (5Z−677): − (i) 5-chloro-13,14-dehydroPGI2decile
Ester 11,15-bis-t-butyldimethylsilyl
React 35 mg of lyle ether in exactly the same manner as in Reference Example 37.
7mg (5E) (748) and 5mg (5Z)
I got the heck (748Z). (ii) Remove each of these using the same method as in Reference Example 33.
silylation reaction, 3 mg (677) and 2
mg of (677Z) was obtained. (677) nmr (100MHz, δCDCl3): 0.8−2.2 (44H), 3.7−4.2 (4H), 4.5−4.7 (1H). The nmr of (5Z−677) is also essentially different from (677).
It didn't work. Reference example 47 (5E)-5-chloro-13,14-dihydroPGI2Mail
Synthesis of thyl ester (643): − 5-chloro-13,14-dihydro-△6−PGI1Mail
Tyl ester 11,15-bis-t-butyldimethyl
4 mg of silyl ether was treated in the same manner as in Reference Example 37,
2 mg of 5E monolithic (643) was obtained, and then the same as Reference Example 33 was obtained.
1 mg of the target compound (643) was obtained by deprotection.
Obtained. nmr (100MHz, δCDCl3): 0.85 (3H), 1.0−2.5 (26H), 3.65 (3H), 3.7−4.2 (2H), 4.4−4.7 (1H). Reference example 48 7-chloro-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
-Synthesis of diacetate (290):- 7-chloro-PGI2Methyl ester 11,15-di
Dissolve 7 mg of acetate in 2 ml of chloroform,
Add 1 drop of concentrated sulfuric acid from the capillary and
After the same treatment, 2 mg of (290) was obtained. nmr (100MHz, δCDCl3): 0.88 (3H), 1.0−2.6 (25H), 3.67 (3H), 4.5-5.2 (3H), 5.55 (2H). Reference example 49 (5E)-5,7-dichloroPGI2methyl ester
11,15-bis-t-butyldimethylsilyl ether
Tel (762) and (5Z)-5,7-dichloro
P.G.I.2Methyl ester 11,15-bis-t-buty
Synthesis of dimethylsilyl ether (5Z-762)
Growth:- P.G.I.2Methyl ester 11,15-bis-t-buty
Add 11.1 mg of dimethylsilyl ether to dichloromethane.
After dissolving in 0.3ml of chlorine, heat to -70℃ under argon atmosphere.
Cool and add 8 μl of triethylamine. there,
Add 38μl of t-butylhybochlorite and -70℃
After stirring for 40 minutes, add saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
The solution was added and extracted twice with ethyl acetate. organic layer
After washing with saturated saline, drying with magnesium sulfate.
The solvent was distilled off, and the resulting crude product was filtered onto silica gel.
Separation and purification using thin layer chromatography (developing solution)
Medium: 8% ethyl acetate-hexane) then 5,7-
DichloroPGI2Methyl ester 11,15-bis-t
-Butyldimethylsilyl ether and its △Five−
(5Z)-5,7-dichloro, a double bond isomer
RoPGI2Methyl ester 11,15-bis-t-buty
Two compounds of dimethylsilyl ether were obtained.
Ta. less polar compound (compound A) Yield: 1.8mg (yield 14%) TLC; silica gel Rf=0.49 (10% ethyl acetate
-hexane) Mass spectrum: (m/e) 607, 605, 571, 569. NMR (CDCl)3)δ; 0.86 (9H, s), 0.91 (9H, s), 3.67 (3H, s), 3.6~4.2 (2H, m), 4.69 (1H, s), 4.8~5.1 (1H, br), 5.55 (2H, m). more polar compound (compound B) Yield: 3.0mg (yield 23%) TLC; silica gel, Rf=0.42 (10% ethyl acetate
-hexane) Mass spectrum; (m/e) 607, 605, 571, 569. NMR (CDCl)3)δ; 0.86 (9H, s), 0.90 (9H, s), 3.67 (3H, s), 3.6~4.2 (2H, m), 4.79 (1H, s), 4.8~5.1 (1H, br), 5.55 (2H, m). Reference example 50 (5E)-5,7-dichloroPGI2methyl ester
(642) and (5Z)-5,7-dichloroPGI2Methi
Synthesis of ester (5Z−642): − (i) 1.8 mg of compound A obtained in Reference Example 49 was added to tetra
Dissolve in 0.2 ml of hydrofuran and add tetrabu under ice cooling.
5 mg of tylammonium fluoride
Add 0.1ml of Dorofuran solution and leave at room temperature for 1 hour.
Immediately after stirring, transfer to a Florisil column chromatograph.
roughy [ethyl acetate/hexane = 1:1 (0.1
% triethylamine)], 1.0 mg
Compound C (yield: 85%) was obtained. Mass spectrum: (m/e) 379, 377, 361,
359, 343, 341, 325, 323. NMR (CDCl)3)δ; 3.67 (3H, s), 3.6-4.2 (2H, m), 4.69
(1H, s), 4.8~5.1 (1H, br), 5.55 (2H,
m). (ii) 1.8 mg of compound B obtained in Reference Example 49 was mixed with the above (i).
React in the same manner and chromatograph Florisil column chromatography.
Purified with graphie [ethyl acetate/hexane=
1:1 (0.1% triethylamine)] then 1.0mg
Compound D (yield: 85%) was obtained. Mass spectrum; (m/e) 379, 377, 361,
359, 343, 341, 325, 323. NMR (CDCl)3)δ; 3.67 (3H, s), 3.6-4.2 (2H, m), 4.79
(1H, s), 4.8~5.1 (1H, br), 5.55 (2H,
m). Either compound C or compound D is
5,7-dichloroPGI2is a methyl ester,
The other one is △Five- Double bond isomer (5Z) -
5,7-dichloroPGI2It is a methyl ester. Reference example 51 (5E)-5,7-dichloroPGI2(692) Natori
salt and (5Z)-5,7-dichloroPGI2(5Z
-Synthesis of sodium salt of 692):- (i) 1.0 mg of compound C obtained in Reference Example 51 was placed in a 1N cassette.
2 at room temperature in 0.1 ml of isoda water and 0.1 ml of ethanol.
After stirring for an hour, compound C disappeared by TLC.
It was confirmed that the compound had changed to a highly polar compound. (ii) 1.0 mg of compound D obtained in Reference Example 51 was added to (i) above.
reacted in the same way. One of the solutions obtained in Example (i) and (ii)
The other is 5,7-dichloroPGI2with sodium salt solution
Yes, the other one is △Five- is a double bond isomer
(5Z)-5,7-dichloroPGI2Sodium salt
Ru. Reference example 52 (5E)-5-bromo-7-chloroPGI2methyl
Stell 11,15-diacetate (745) and
(5Z)-5-bromo-7-chloroPGI2methyl
Synthesis of stell 11,15-diacetate (5Z-745)
Growth:- 5-bromo-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
- Add 6.7 μl of triethylamine to 8.5 mg of diacetate.
Add 16 μl of t-butyl hypochlorite.
After stirring at 40℃ for 1.5 hours, post-process as in Reference Example 15.
The resulting residue is separated by TLC to achieve the desired
The above compounds (less polar compounds and more
polar compound) was obtained as follows. less polar compound (compound E) Rf(C6H6:EtoAc=17:3):0.51 Mass (20eV, m/e) 566, 564, 528, 526,
504, 502, 483, 447, 444, 442, 408,
406, 363, 327. NMR (CDCl)3) δ: 0.88 (3H), 1.2~1.7 (14H), 2.0~2.1 (6H),
2.3~3.0 (4H), 3,68 (3H), 4.77 (1H,
s), 4.8-5.4 (3H), 5.55-5.7 (2H). more polar compound (compound F) Rf(C6H6:EtoAc=17:3):0.44 Mass (20eV, m/e):: 566, 564, 562,
528, 526, 504, 502, 483, 447, 408,
407, 381, 363, 345, 344, 327, 227. NMR (CDCl)3) δ: 0.88 (3H), 1.2~1.8 (14H), 1.95~2.1
(6H), 2.3~2.8 (4H), 3.67 (3H, s),
4.81 (1H, s), 4.7~5.4 (3H), 5.57~5.73
(2H, s). Reference example 53 (5E)-5-bromo-7-chloroPGI2methyl
Stell (683) and (5Z)-5-bromo-7-
Chloro PGI2Synthesis of methyl ester (5Z-683)
Growth:- (5E)-5-bromo-7-chloroPGI2methyl
Stell 11,15-diacetate and (5Z)-5-
Bromo-7-chloroPGI2Methyl ester 11, 15
−Diacetate and methane in the same manner as in Reference Example 40.
When treated with
(Compound G and Compound H) were obtained. Compound G NMR (CDCl)3) δ: 0.88 (3H), 1.0~2.8 (20H), 3.66 (3H), 3.7
~4.3 (2H), 4.77 (1H), 4.6~4.9 (1H),
5.55-5.7 (2H). Compound H NMR (CDCl)3) δ: 0.88 (3H), 1.0~2.8 (20H), 3.68 (3H), 3.7
~4.2 (2H), 4.81 (1H), 4.7~4.9 (1H),
5.55-4.75 (2H). Reference example 54 7-Bromo-5-chloroPGI2methyl ester
Synthesis of 11,15-diacetate (770):- 5-chloro-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
-Dissolve 15 mg of diacetate in 3 ml of dichloromethane.
Then add 100 mg of anhydrous potassium carbonate and stir while stirring.
N-bromosuccinimide 9 mg dichloromethane
3 ml of solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. carbonic acid
Add sodium hydrogen aqueous solution and extract with ether.
Ta. Extract the aqueous layer with ether, combine the organic layers,
Washed with saturated saline. with anhydrous magnesium sulfate
After drying, overconcentrate and column chromatography.
(Florisil 3g, elution solvent hexane: ethyl acetate
7: Triethylamine = 100:10:0.1)
-Bromo-5-chloroPGI2methyl ester 11,
15-diacetate (less polar compound 6.4 mg, yield
yield 38%; more polar compound 10 mg, yield 58%)
I got it. less polar compounds Rf (benzene/EtoAc=4/1, silica gel)
=0.38 NMR (CDCl)3) δ: 0.87 (t, 3H), 1.0~1.8 (m, 8H), 1.99
(s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.8~3.1 (m,
10H), 3.70 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 4.6
~5.8 (m, 3H), 5.4~5.7 (m, 2H). more polar compounds Rf (benzene/EtoAc=4/1)=0.3 Mass (20eV, m/e): 566, 564, 562, 506,
504, 502, 486, 484, 482, 364, 362. NMR (CDCl)3) δ: 0.87 (t, 3H), 1.0~1.8 (m, 8H), 1.99
(s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.8~3.0 (m,
10H), 3.69 (s, 3H), 4.88 (s, 1H), 4.6
~5.7 (m, 3H), 5.4~5.7 (m, 2H). Reference example 55 7-Fluoro-PGI2Methyl ester 11,15−
Bis-t-butyldimethylsilyl ether
(758) and 5-fluoro-△6−PGI1methyl
Stell 11,15-bis-t-butyldimethylsilicate
Synthesis of ether (318): − 5-brome-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
-bis-t-butyldimethylsilyl ether 15mg
Dissolve in 1 ml of dry acetonitrile and add potassium carbonate.
Add 50 mg of silver fluoride in the presence of 10 mg of aluminum and stir at room temperature for 1 hour.
Stir for a while. Adding methylene chloride to the reaction system
Well, filter it through a celite-glass filter, and
After washing with lene chloride, remove methylene chloride.
After evaporation, 13 mg of crude product was obtained. then
When separated by licagel thin layer chromatography,
(Developing solvent: 10% ethyl acetate-hexane) 2 below
Two compounds were obtained. 7-FluoroPGI2Methyl ester 11,15-bi
So-t-butyldimethylsilyl ether: Yield: 5.0mg (yield 36%) TLC: Rf=0.49 (Developing solvent: 10% acetic acid ethyl-hexane) Mass spectrum m/e: 612 (M+), 592, 555, 535. NMR (100MHz, CDCl3, ppm): 0.86 (9H, s), 0.90 (9H, s), 3.66 (3H,
s), 3.7-4.2 (2H, m), 4.6-4.9 (1H,
m), 4.71 (1H, t, J=7Hz), 4.91 (1H,
d, J=56Hz), 5.52 (2H, m). 5-Fluoro-△6−PGI1methyl ester 11,
15-bis-t-butyldimethylsilyl ether; Yield: 2.0mg (yield 14%) TLC: Rf=0.43 (Developing solvent: 10% ethyl acetate)
hexane) Mass spectrum m/e: 612 (M+), 592, 555. NMR (100MHz, CDCl3, ppm): 0.86 (9H, s), 0.89 (9H, s), 2.7~3.1
(1H, br), 3.68 (3H, s), 3.6~4.1 (2H,
m), 4.5-5.3 (3H, m), 5.47 (2H, m). Reference example 56 7-Fluoro-PGI2Methyl ester 11,15−
Diacetate (756) and 5-fluoro-△6−
P.G.I.1Methyl ester 11,15-diacetate
Synthesis of (308): − 5-brome-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
- 10.7 mg of diacetate in 1 ml of dry acetonitrile
Add 30 mg of silver fluoride and stir at room temperature for 1 hour.
did. Add methylene chloride to the reaction system and
Light - filtered through glass filter, methylene chloride
Wash with hydride and distill off methylene chloride.
and 15 mg of crude product were obtained. silica gel it
When separated by thin layer chromatography (developing solution)
Medium: 15% ethyl acetate-benzene) The following two compounds
I got something. 7-Fluoro-PGI2Methyl ester 11,15−
Diacetate (756); Yield: 3.5mg (yield 37%) TLC: Rf=0.45 (Developing solvent: 15% ethyl acetate)
benzene) Mass spectrum m/e: 468 (M+), 448, 408, 388, 348, 328. NMR (100MHz, CDCl3, ppm): 2.01 (3H, s), 2.04 (3H, s), 3.66 (3H,
s), 4.77 (1H, t, J=7Hz), 4.75~
5.30 (3H, m), 4.94 (1H, d, J=56Hz),
5.5-5.65 (2H, m). 5-Fluoro-△6−PGI1methyl ester 11,
15-Diacetate (308); Yield: 1.6mg (yield 17%) TLC: Rf=0.41 (Developing solvent: 15% ethyl acetate
-benzene) Mass spectrum m/e: 468 (M+), 448, 408, 388, 348, 328. NMR (100MHz, CDCl3, ppm): 1.99 (3H,
s), 2.04 (3H, s), 2.9~3.2 (1H, br),
3.67 (3H, s), 4.5~5.3 (5H, m), 5.45~
5.55 (2H, m). Reference example 57 7-Fluoro-PGI2Methyl ester 11,15−
Diacetate (756) and 5-fluoro-△6−
P.G.I.1Methyl ester 11,15-diacetate
Synthesis of (308): − 5-chlor-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
- 15 mg of diacetate dissolved in dry acetonitrile
After adding 2 drops of triethylamine,
80 mg of silver was added and stirred at room temperature for 2 days. After post-treatment in the same manner as Reference Example 56, a thin layer of silica gel
Romantography (developing solvent: 15% ethyl acetate)
When separated with benzene), the product of Reference Example 56 was obtained.
7-Fluoro-PGI2Methyl ester 11,15−
1.8 mg (yield 12%) of diacetate (756) and 5
−Fluoro−△6−PGI1Methyl ester 11,15−
0.9 mg (yield 6%) of diacetate (308) was obtained.
Ta. Reference example 58 7-FluoroPGI2Synthesis of methyl ester (637)
Growth:- 7-FluoroPGI2Methyl ester 11,15-di
0.022 mmol of acetate cooled to -40 °C to 2 mg of
0.6ml dry methane containing sodium methoxide
The mixture was then left at -20°C for 16 hours. dilute hydrogen carbonate
Add sodium aqueous solution (10ml) and add ethyl acetate.
After extraction with (10 ml x 2), the mixture was washed with water (8 ml).
After drying with magnesium sulfate-potassium carbonate, remove the solvent.
was distilled off under reduced pressure to obtain 1.2 mg (73% yield) of 7-fluoride.
Luoro PGI2Methyl ester (637) was obtained. TLC (silica gel; dichloromethane/acetone
=7/3) Rf=0.45 mass (20eV, m/e); 384 (M+), 366, 364,
346, 333, 317, 263. NMR (100MHz, CDCl3, ppm); 3.67 (3H, s), 3.8~4.2 (2H, m), 4.68
(1H, t, J=7Hz), 4.7~5.0 (1H, br),
4.93 (1H, d, J=56Hz), 5.5~5.7 (2H,
m). Reference example 59 5-Fluoro-△6−PGI1methyl ester
Synthesis of (220): − 5-Fluoro-△6−PGI1methyl ester 11,
0.027 mmol of sodium in 3 mg of 15-diacetate
Add dry methanol containing methoxide to −20°C.
After leaving for 14 hours, dilute aqueous sodium bicarbonate solution.
(10ml) was added. Extract with ethyl acetate (10ml x 2).
After washing, wash with water (8 ml), then add magnesium sulfate.
The mixture was dried with potassium carbonate. Remove the solvent under reduced pressure
Then, 2.1 mg (yield 85%) of 5-fluoro-△6−
P.G.I.1The methyl ester (220) was obtained. TLC (silica gel: dichloromethane/acetate)
= 7/3) Rf = 0.45 Mass (20eV, m/e); 384 (M+), 366, 364,
346, 333, 317, 263. NMR (100MHz, CDCl3, ppm); 2.85-3.2 (1H, br), 3.68 (3H, s), 3.65
~4.2 (2H, m), 4.92 (1H, broad
doublet, J=46Hz), 4.8~5.2 (2H, m),
5.45-5.6 (2H, m). Reference example 60 7-Fluoro-PGI2Methyl ester (637)
Synthesis:- 7-FluoroPGI2Methyl ester 11,15-bi
So-t-butyldimethylsilyl ether 1mg
(0.0016 mmole) to 0.02 Mn-tetrabutylammo
Ni fluoride-triethylamine [1:1
1 ml of tetrahydrofuran solution of (molar ratio)
(0.02 mmole) was added and reacted at room temperature for 2 hours.
After the reaction, the solvent is distilled off and a small amount of triethylamine is removed.
Add saturated ammonium sulfate water containing ethyl acetate and
and extracted it. Wash the organic layer with water and process using conventional methods.
and the desired 7-fluoroPGI2methyl ester
0.5 mg (yield 81%) of (637) was obtained. Reference example 61 7-Fluoro-PGI2(688) of the sodium salt of
Synthesis:- 7-FluoroPGI21.2 mg of methyl ester
Dissolve in 0.5ml of alcohol and add 0.1N sodium hydroxide to this.
Add 0.15ml of um aqueous solution and leave at room temperature for 12 hours.
did. Thin layer chromatography (silica gel;
Detect the reaction with chlormethane/acetone = 7/3)
The results showed that ester hydrolysis had completely progressed.
and confirm the desired 7-fluoro PGI2 of Na salt
A solution was obtained. Reference example 62 5-Fluoro-△6−PGI1(348) sodium
Synthesis of salt:- 5-Fluoro-△6−PGI1Methyl ester 2.1mg
Dissolve in 0.5ml of ethanol and add 0.1N hydroxide to this.
Add 0.27ml of sodium aqueous solution and incubate at room temperature for 12 hours.
I left it for a while. Thin layer chromatography (silicage)
React with dichloromethane/acetone = 7/3)
The results showed that ester hydrolysis had completely progressed.
Confirm that the desired 5-fluoro-△6−
P.G.I.1 A solution of Na salt was obtained. Reference example 63 7-Fluoro-PGI2Synthesis of (501): − 7-fluoroPGI obtained in Reference Example 602methyl
After dissolving 10 mg of ester in 0.5 ml of methanol, 0.1 normal
Add 0.3ml of constant sodium hydroxide aqueous solution and stir at room temperature.
After stirring overnight, concentrate, add water and ethyl acetate, and transfer to a separatory filter.
I moved it to the Add the oxalic acid aqueous solution to the separating funnel.
After adding it while shaking and adjusting the pH of the water layer to about 3,
organic layer with Na2S.O.Fourand remove the solvent under reduced pressure.
and 7-fluoroPGI28 mg of residue containing
It was. Add ether to the residue and evaporate diazomethane.
After adding the solution and stirring at room temperature for 10 minutes, the solvent was distilled off.
After separation and purification by TLC, 3 mg of 7-
Fluoro PGI2methyl ester was obtained
More 7-fluoroPGI2Check that it was generated
Ta. Reference example 64 5-Fluoro-△6−PGI1Synthesis of (100): − 5-Fluoro-△ obtained in Reference Example 596−PGI1
After dissolving 10 mg of methyl ester in 0.5 ml of methanol,
Add 0.3ml of 0.1N sodium hydroxide aqueous solution, and
After stirring at room temperature for 6 hours, post-process in the same manner as in Reference Example 63.
and 5-fluoro-△6−PGI18mg of residue containing
was gotten. The residue was methylated in the same manner as in Reference Example 63.
Upon esterification, 3.2 mg of 5-fluoro-△6−
P.G.I.1By obtaining methyl ester, 5
−Fluoro−△6−PGI1Check that it was generated
Ta. Reference example 65 5-Fluoro-17(R),20-dimethyl-△6−
P.G.I.1Butyl ester 11,15-bis-t-butyl
dimethylsilyl ether (321) and 7-fur
Oro-17(R),20-dimethyl PGI2Butyl S
11,15-bis-t-butyldimethylsilyl
Synthesis of ether (766): − 5-bromo-17R,20-di synthesized in Reference Example 9
Methyl-△6−PGI1butyl ester bis-t-butyl ester
15mg of tildimethylsilyl ether in acetonitrile
Dissolve in 1 ml of sodium carbonate, then add 10 mg of sodium carbonate.
Add 20 mg of silver tsulfide, stir at room temperature for 2 hours, and then add the reference example.
Post-processed in the same manner as 55. The obtained residue was analyzed by TLC.
Separation (10% AcOEt-n-hexane) and purpose
The following product was obtained. Γ 5-fluoro-17R,20-dimethyl-△6−
P.G.I.1Butyl ester 11,15-bis-t-butyl
dimethyl ether (yield 2.2mg) nmr(δCDCl3): 0.88 (3H, s), 3.7−4.2 (4H, m), 4.6−5.3 (3H, m), 5.4−5.6 (2H, m). Γ 7-fluoro-17(R),20-dimethyl PGI2
Butyl ester 11,15-bis-t-butyldime
Tyrsilyl ether (yield 3.7mg) nmr(δCDCl3): 0.88 (18H, s), 3.7~4.2 (4H, m), 4.6~5.3 (3H, m), 5.5-5.65 (2H, m). Reference example 66 5-Fluoro-17(R),20-dimethyl-△6−
P.G.I.1Synthesis of butyl ester (259): − 5-Fluoro-17R,20- obtained in Reference Example 65
Dimethyl-△6−PGI1Butyl ester 11,15-bi
2.2 mg of so-t-butyldimethylsilyl ether
Similar to Reference Example 60, tetrahydrofuran
Butylammonium fluoride-triethyl
Desilylation by treatment with amine yields 1.2 mg
I got a compound. nmr(δCDCl3): 3.7-4.2 (4H, m), 4.6-5.3 (3H, m),
5.4−5.6 (2H, m), Reference example 67 7-Fluoro-17(R),20-dimethyl PGI1Bu
Synthesis of thyl ester (681): − 7-fluoro-17R,20- obtained in Reference Example 65
Dimethyl PGI2butyl ester bis-t-butyl
Add 3.7 mg of dimethylsilyl ether as in Reference Example 60.
3.0 mg of the target product was obtained by desilylation of
Ta. nmr(δCDCl3): 3.7-4.2 (4H, m), 4.6-5.3 (3H, m),
5.5−5.65 (2H, m). Reference example 68 5-Fluoro-17(R),20-dimethyl-△6−
P.G.I.1Synthesis of sodium salt (324): − 5-fluoro-17(R), 20 obtained in Reference Example 66
-dimethyl-△6−PGI1Butyl ester as reference example
By processing in the same manner as in 62, a solution of the target product can be obtained.
Ta. Reference example 69 7-Fluoro-17(R),20-dimethyl PGI2Na
Synthesis of thorium salt (698): − 7-Fluoro-17(R), 20 obtained in Reference Example 65
-dimethyl PGI2Methyl ester was added as in Reference Example 62.
After the same treatment, a solution of the target product was obtained. Reference example 70 5-Fluoro-16,16-dimethyl-△6−PGI1
Methyl ester 11,15-diacetate (303)
and 7-fluoro-16,16-dimethyl PGI2
Methyl ester 11,15-diacetate (764)
Synthesis of:- 5-bromo-16,16-dime obtained in Reference Example 10
Chill-△6−PGI1Methyl ester 11,15-diacetate
Dissolve 7 mg of tate in 0.5 ml of acetonitrile,
After adding 10 μl of triethylamine, 10 mg of silver fluoride
was added and stirred at room temperature for 3 hours, followed by the same procedure as Reference Example 55.
After treatment, the resulting residue was separated by TLC (15%
AcOEt-benzene) The desired product was obtained. Γ 5-fluoro-16,16-dimethyl-△6−
P.G.I.1Methyl ester 11,15-diacetate
(Yield 2mg) nmr(δCDCl3): 1.99 (3H, s), 2.04 (3H, s),
2.9−3.2 (1H, br), 3.67 (3H, s), 4.5−
5.3 (5H, m), 5.45-5.55 (2H, m). Γ 7-fluoro-16,16-dimethyl PGI2Methi
ester 11,15-diacetate (yield 3 mg) nmr(δCDCl3): 2.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 3.67 (3H,
s), 4.75 (1H, t, J=7Hz), 4.73~
5.30 (4H, m), 5.5-5.65 (2H, m). Reference example 71 5-Fluoro-16,16-dimethyl-△6−PGI1
Synthesis of methyl ester (273): − 5-fluoro 16,16-dimethane obtained in Reference Example 70
Chill-△6−PGI1Methyl ester 11,15-diacetate
2 mg of tate was dissolved in methanol in the same manner as Reference Example 59.
Deacetylated by treatment with thorium methoxide
1.6 mg of the target product was obtained. nmr (100MHz, δCDCl3): 2.9~3.2 (1H, br), 3.67 (3H, s), 3.7~
4.2 (2H, m), 4.5~5.3 (3H, m), 5.45~
5.55 (2H, m). Reference example 72 7-Fluoro-16,16-dimethyl PGI2methyl
Synthesis of ester (635): − 7-fluoro-16,16-di obtained in Reference Example 70
Methyl PGI2Methyl ester 11,15-diacetate
In the same manner as Reference Example 59, add 3 mg of sodium hydroxide to methanol.
Deacetylated by treatment with ummethoxide
2.2 mg of the target product was obtained. nmr (100MHz, δCDCl3): 3.66 (3H, s), 3.7~4.2 (2H, m), 4.6~5.3 (3H, m), 5.5-5.65 (2H, m). Reference example 73 5-Fluoro-16,16-dimethyl-△6−PGI1
Synthesis of sodium salt (346): − 5-fluoro-16,16-di obtained in Reference Example 71
Methyl-△6−PGI1Reference example: 1.6mg of methyl ester
Similarly to 62, sodium methoxide in methanol-water
A solution of the target product was obtained by side treatment. Reference example 74 7-Fluoro-16,16-dimethyl PGI2Natori
Synthesis of um salt (697): − 7-fluoro-16,16-di obtained in Reference Example 72
Methyl PGI2Add 2.2 mg of methyl ester as in Reference Example 62.
Sodium methoxide in methanol-water
A solution of the target product was obtained. Example 75 5-fluoro-15-cyclohexyl-16,17,
18, 19, 20−pentanol−△6−PGI1n-deci
ester 11,15-diacetate (304) and
7-Fluoro-15-cyclohexyl-16,17,
18,19,20-Pentanol PGI2 n-decyle S
Synthesis of tel-11,15-diacetate (754):- 5-bromo-15-cyclohexane obtained in Example 11
Xyl-16, 17, 18, 19, 20-pentanol-△6
−PGI1Acetyl ester diacetate 25mg
Dissolved in 2 ml of tonitrile, 5 mg of sodium carbonate,
Next, add 20 mg of silver fluoride and stir at room temperature for 1 hour.
After that, post-treatment was carried out in the same manner as in Reference Example 55. the residue obtained
Separate by TLC (10% AcOEt-benzene)
And I found my objective. Γ 5-fluoro-15-cyclohexyl 16, 17,
18, 19, 20−pentanol−△6−PGI1Desiré
Stell 11,15-diacetate (yield 5 mg) NMR (100MHz, δCDCl3): 1.99 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.9~3.2 (1H, br), 4.07 (2H, t, J=6Hz), 4.5~5.3 (5H, m), 5.45-5.55 (2H, m). Γ 7-fluoro-15-cyclohexyl-16,
17, 18, 19, 20-pentanol PGI2Decyle S
Tel 11,15-diacetate (yield 8.6 mg) NMR (100MHz, δCDCl3): 2.00 (3H, s), 2.04 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6Hz), 4.6-5.3 (5H, m), 5.5-5.65 (2H, m). Example 76 5-fluoro-15-cyclohexyl-16,17,
18, 19, 20−pentanol−△6−PGI1n-deci
Synthesis of ester (275): − 5-fluoro-15-cyclo obtained in Example 75
Hexyl-16,17,18,19,20-tetranol-△
6−PGI1Decyl ester 11,15-diacetate 5
mg of sodium in methanol as in Reference Example 59.
When treated with methoxide, 4 mg of the target product was obtained.
It was. nmr (100MHz, δCDCl3): 2.9~3.2 (1H, br), 3.7~4.3 (4H, m), 4.5~5.3 (3H, m), 5.45-5.55 (2H, m). Reference example 77 7-Fluoro-15-cyclohexyl-16,17,
18,19,20-Pentanol PGI2n-decyleste
Synthesis of Le (679): − 7-fluoro-15-cyclo obtained in Example 75
Hexyl-16,17,18,19,20-pentanol
P.G.I.2Decyl ester 11,15-diacetate 5mg
Sodium solution was added in methanol in the same manner as in Example 59.
When treated with toxide, 3.8mg of the target product was obtained.
Ta. nmr (100MHz, δCDCl3): 3.7~4.3 (4H, m), 4.6~5.3 (3H, m),
5.5-5.65 (2H, m). Example 78 5-fluoro-15-cyclohexyl-16,17,
18, 19, 20−pentanol−△6−PGI1Natoriu
salt (340) and 7-fluoro-15-cyclo
Hexyl-16,17,18,19,20-pentanol
P.G.I.2Synthesis of sodium salt (695): − 5-fluoro-15-cyclo obtained in Example 75
Hexyl-16, 17, 18, 19, 20-pentanol-△
6−PGI1Decyl ester 11,15-diacetate 4
Dissolve mg in 1 ml of ethanol and 0.01N hydroxide.
Add 1 ml of sodium aqueous solution and proceed as in Reference Example 62.
5-fluoro-15-cyclohexyl 16, 17,
18, 19, 20−pentanol−△6−PGI1sodium
A salt solution was obtained. In addition, 7-fur obtained in Example 75
Oro-15-cyclohexyl-16, 17, 18, 19, 20
−Pentanol PGI2Decyl ester 11,15-dia
Similarly, from 4 mg of acetate, 7-fluoro-15
-cyclohexyl-16, 17, 18, 19, 20-penta
Nor PGI2A solution of the sodium salt was obtained. Reference example 79 5-Fluoro-17(S),20-dimethyl-△6−
P.G.I.1Methyl ester (233) and 7-fluoro
-17(S),20-dimethyl-PGI2methyl esthetics
Synthesis of le (655): − (i) 5-Bromo-△ obtained in Reference Example 136−PGI1
Methyl ester 11,15-bis-t-butyldif
15 mg of enylsilyl ether to 1 part of acetonitrile
ml and add a few drops of triethylamine.
Then add 20 mg of silver fluoride and stir at room temperature for 1 hour.
After stirring, post-process as in Reference Example 55, and separate by TLC.
When separated (5% AcOEt-n-hexane), 2
mg of 5-fluoro-17(S),20-dimethyl-△
6−PGI1Methyl ester 11,15-bis-t-butyl
tildiphenylsilyl ether and 4.2 mg of 7
-Fluoro-17(S),20-dimethyl PGI2Methi
ester 11,15-bis-t-butyldiphenylene
Lucilyl ether was obtained. (ii) The compounds obtained above were prepared in the same manner as in Reference Example 60.
Similarly, tetrabutyl acetate in tetrahydrofuran
Ammonium fluoride-triethylamine
to desilylate and 1.0 mg of 5-fluor
Oro-17S,20-dimethyl-△6−PGI1methyl
ester and 3.0 mg of fluoro-17S,20-di
Methyl PGI2A methyl ester was obtained. Γ 5-fluoro-17S,20-dimethyl-△6−
P.G.I.1methyl ester NMR (δCDCl3); 2.9−3.3 (1H, br), 3.66 (3H, s), 3.7−
4.2 (2H, m), 4.5-5.3 (3H, m), 5.45-
5.55 (2H, m). Γ 7-Fluoro-17S,20-dimethyl PGI2Methi
luester NMR (δCDCl3); 3.66 (3H, s), 3.7−4.2 (2H, m), 4.6−5.3 (3H, m), 5.5−5.65 (2H, m). Reference example 80 5-fluoro-17S,20-dimethyl-△6−
P.G.I.1Synthesis of sodium salt (326): − 5-fluoro-17,20-di obtained in Reference Example 79
Methyl-△6−PGI1Reference example: 1.0mg of methyl ester
A solution of the target product was obtained by treatment in the same manner as in 62. Reference example 81 7-Fluoro-17S,20-dimethyl PGI2Natori
Synthesis of um salt (691): − 7-fluoro-17,20-di obtained in Reference Example 79
Methyl PGI2Add 2.0 mg of methyl ester as in Reference Example 62.
A solution of the target product was obtained. Reference example 82 5-Fluoro-13,14-dehydro-△6−
P.G.I.1n-butyl ester (247) and 7-fur
Oro-13,14-dehydro-PGI2n-butyl s
Synthesis of Tel (665): − (i) 5-bromo-13,14-de obtained in Reference Example 12
Hydro-△6−PGI1n-butyl ester 11, 15
−12 mg of diacetate to 0.8 ml of acetonitrile
Dissolve, 5 mg of sodium carbonate, then 8 mg of silver fluoride
After stirring at room temperature for 5 hours, methylene
Lolide was added and passed through Celite. Retain the solvent
After evaporation, the residue was separated by TLC, and 2 mg of 5-
Fluoro-13,14-dehydro-△6−PGI1nbu
Tyl ester 11,15-diacetate and 3 mg
7-Fluoro-13,14-dehydro-PGI2n-bu
The thyl ester 11,15-diacetate was obtained.
Ta. (ii) The compounds obtained above were prepared in the same manner as in Reference Example 59.
with sodium methoxide in methanol as
treated and deacetylated to yield 1.5 mg and 1.5 mg each.
and 2.3 mg of the target product were obtained. Γ 5-fluoro-13,14-dehydro-△6−
P.G.I.1n-butyl ester nmr(δCDCl3): 3.7~4.2 (4H, m), 4.6~5.3 (3H, m), Γ 7-fluoro-13,14-dehydro-PGI2n−
butyl ester nmr(δCDCl3): 3.7~4.2 (4H, m), 4.6~5.3 (3H, m). Reference example 83 5-Fluoro-13,14-dehydro-△6−PGI1
Synthesis of sodium salt (328): − 5-Fluoro-13,14-de obtained in Reference Example 82
Hydro-△6−PGI1Butyl ester 1.2mg methano
Dissolve in 0.5 ml of water and then add 0.05N sodium hydroxide.
Add 0.1 ml of um aqueous solution and stir at room temperature for 8 hours.
A solution of the target substance is obtained by detecting the reaction with TLC.
confirmed that it was obtained. Reference example 84 7-Fluoro-13,14-dehydro-PGI2Nato
Synthesis of lithium salt (693): − 7-fluoro-13,14-de obtained in Reference Example 82
Hydro-PGI2Butyl ester 2.0mg in ethanol
Dissolve in 0.5ml, then 0.05N sodium hydroxide
Add 0.15 ml of um aqueous solution and proceed as in Reference Example 62.
A solution of the target product was obtained. Reference example 85 7-Fluoro-PGI2Methyl ester 11,15−
Bis-t-butyldimethylsilyl ether
(758) and 5-fluoro-△6−PGI1methyl
Stell 11,15-bis-t-butyldimethylsilicate
Synthesis of ether (318): − 7-Bromo. −PGI2Methyl ester 11,15-bi
Add 18 mg of so-t-butyldimethylsilyl ether.
In 2 ml of setonitrile, 50 mg of silver fluoride was used as reference example 55.
Similarly reacted 5.5 mg (758) and 3.5 mg
(318) was obtained. Reference example 86 7-fluoro-△6−PGI1methyl ester
Synthesis of (221): − (i) 7-fluoroPGI2Methyl ester 11,15−
Bis-t-butyldimethylsilyl ether 10mg
Dissolve in 0.5 ml of benzene and add pyridinium-p
-Add 2 mg of toluenesulfonate and stir overnight.
After that, add 200mg of anhydrous magnesium sulfate and mix for 3 hours.
It refluxed for a while. Treated in the same manner as Reference Example 37 to obtain 4 mg of
7-fluoro-△6−PGI1methyl ester 11,
15-bis-t-butyldimethylsilyl ether
I got it. (ii) The compound obtained in (i) above was prepared in the same manner as in Reference Example 60.
7-fluoro
−△6−PGI12.8 mg of methyl ester was obtained. nmr(δCDCl3): 2.9−3.2 (1H, br), 3.67 (3H, s), 3.7-4.2 (H, m), 4.7-5.0 (1H, br), 5.5−5.7 (2H, m). Reference example 87 7-fluoro-△6−PGI1Sodium salt (342)
Synthesis of:- 7-Fluoro-△ obtained in Reference Example 866−PGI1
2 mg of methyl ester was treated in the same manner as in Reference Example 83,
A solution of the target product was obtained. Reference example 88 7-Fluoro-17R,20-dimethyl-△6−
P.G.I.1Synthesis of methyl ester (231): − 7-fluoro-17R obtained in Reference Example 65,
20-dimethyl PGI2Methyl ester 11,15-bis
-T-Butyldimethylsilyl ether 10mg as reference
Treated in the same manner as in Example 37, resulting in 4.2 mg of the desired product.
Refer to bis-t-butyldimethylsilyl ether
Desilylation was carried out in the same manner as in Example 60 to obtain 3.0 mg of the desired product. nmr(δCDCl3): 2.9−3.2 (1H, br), 3.67 (3H, s), 3.7−4.2 (2H, m), 4.7−5.0 (1H, br), 5.5−5.7 (2H, m). Reference example 89 7-Fluoro-17R,20-dimethyl-△6−
P.G.I.1Synthesis of sodium salt (344): − 7-Fluoro-17R,20- obtained in Reference Example 88
Dimethyl-△6−PGI1Refer to methyl ester 1.0mg
When processed in the same manner as in Example 83, a solution of the target product is obtained.
Ta. Reference example 90 (5E)-7-chloro-5-fluoroPGI2methyl
Ester 11,15-diacetate (671) and
(5Z)-7-chloro-5-fluoroPGI2methyl
Synthesis of ester 11,15-diacetate (671Z)
Growth:- 5-Fluoro-△6−PGI1methyl ester 11,
Add 10 μl of triethylamine to 10 mg of 15-diacetate.
In addition, it was dissolved in 1 ml of methylene chloride. −40
After cooling to ℃, add 15 μl of t-butyl hypochlorite.
Add and incubate at -40℃ for 40 minutes, then bring to room temperature for 30 minutes.
Stirred. Saturated NaHCO3Add water and ether
After extraction twice, wash with saline and K2C.O.3−MgSOFour
After drying, the solvent was distilled off. The obtained residue
Separated by TLC (15% AcOEt-benzene),
The desired compound was obtained as follows. Yield 2mg (less polar) Mass (m/e): 504, 502 (M+). nmr(δCDCl3): 3.67 (3H, s), 4.6~5.3 (4H, m), 5.5~
5.65 (2H, m). Yield 4mg (more polar) Mass (m/e): 504, 502 (M+). nmr(δCDCl3): 3.67 (3H, s), 4.6~5.3 (4H, m), 5.5~
5.7 (2H, m). Reference example 91 (5E)-7-chloro-5-fluoroPGI2Natori
salt (687) and (5Z)-7-chloro-5-
Fluoro PGI2Synthesis of sodium salt (687Z):
− (5E)-7-chloro-5-fluoroPGI2methyl
Ester 11,15-diacetate and (5Z)-7-
Chloro-5-fluoroPGI2methyl ester 11,
15-diacetate was added using the method of Reference Example 83.
A solution of the target product was obtained by water decomposition. Reference example 92 7-Bromo-5-fluoroPGI2methyl esthetics
Synthesis of 11,15-diacetate (757):- 5-Fluoro-△6−PGI1methyl ester 11,
15-Diacetate dissolved in methylene chloride
After adding a small amount of triethylamine, heat to -40℃.
Cool and add t-butyl hypobromite to -40°C.
~After stirring at room temperature, treat in the same manner as in Reference Example 7.
Obtain the desired object. Reference example 93 (i) 5,7-difluoroPGI2methyl ester 11,
Synthesis of 15-diacetate (743):- 7-Bromo-5-fluoroPGI2methyl esthetics
11,15-diacetate in the same way as Reference Example 55.
The above target product was obtained by fluorination with silver oxide.
Ru. (ii) 5,7-difluoroPGI2methyl ester
Synthesis of (640): − 5,7-difluoroPGI2methyl ester 11,
15-Diacetate was added to methanol in the same manner as in Reference Example 58.
By treatment with sodium methoxide
The above target product is obtained. (iii) 5,7-difluoroPGI2sodium salt
Synthesis of (705): − 5,7-difluoroPGI2See methyl ester
Sodium hydroxide in ethanol-water as in Example 61
A solution of the above target compound is obtained.
It will be done. Reference example 94 7-hydroxyPGI2Methyl ester 11,15−
Bis-t-butyldimethylsilyl ether
Synthesis of (800): − (i) P.G.I.2Methyl ester 11,15-bis-t-butyl
Tyldimethylsilyl ether 56mg (0.09mmol)
and triethylamine 30 mg (0.30 mmol) ben
Benzene sulfenyl chloride in 1 ml of Zen solution
0.5ml of benzene solution of 14mg (0.10mmol) at 0°
It was added dropwise at ~5°C. Saturated sodium bicarbonate after reaction
Add um aqueous solution and extract with hexane.
Add the solution to anhydrous magnesium sulfate and then anhydrous carbonate.
The crude raw material is dried by drying with
80 mg of the product was obtained. From this hexane (0.1%
silica gelatin (containing ethylamine)
By purification with ram, 5-phenyl
Thio-△6−PGI1Methyl ester-11,15-bi
38mg of t-butyldimethylsilyl ether (yield)
60%). TLC (silica gel: benzene/hexane =
4/6, under ammonia atmosphere); Rf=0.60 mass (20eV, m/e); 702 (M+) nmr (CClFour, ppm); 0.08 (12H, bs), 0.9 (21H, bs), 1.1~2.8 (18H), 3.60 (3H, s), 3.7 (1H, m), 4.1 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 3Hz), 4.75 (1H, m), 5.43 (2H, m), 7.1-7.5 (5H, m). (ii) Crude 5-phenylthio-△6−PGI1methyl
stel-11,15-bis-t-butyldimethylsilyl
Lyle ether 90 mg (0.128 mmol) in NaHCO3
ml (0.05M) and methylene chloride (3 ml).
and add 24 mg of m-chloroperbenzoic acid to this.
(0.14 mmol) was added with vigorous stirring and 20
Allowed to react for minutes. Separate the organic layer and dilute the aqueous layer.
Extract with len chloride, and extract the organic layer once with saturated sulfuric acid.
After washing with acid ammonium water, add 1 drop to the organic layer.
of triethylamine, anhydrous sulfuric acid
Dry with sodium-potassium carbonate and refine by conventional method.
crude 5-phenylsulfinyl-△6
−PGI1Methyl ester-11,15-bis-t-
Butyldimethylsilyl ether 118mg
(0.123 mmol, crude yield: 95%) was obtained. TLC (benzene: ethyl acetate = 8:2; silica
Kagel): Rf=0.40, 0.45 NMR (CClFour, 60MHz): 0.05 (12H), 0.9 (21H), 1.3 (12H), 1.6~2.8 (6H), 3-3.6 (2H), 3.6 (3H, s), 4.0 (1H, bs), 4.1~4.9 (2H, m), 5.45 (2H, m), 7.5 (5H, bs). Mass (20eV, m/e): 592 (M+−126) (iii) 5-sulfinyl-△6−PGI1methyl esthetics
11,15-bis-t-butyldimethylsilyl ether
Tetrahydrofuran 96mg (0.133mmol)
Dissolved in 1 ml, 98 mg diethylamine
(0.30 mmol) and left at room temperature for 12 hours.
Ta. Pour the reaction mixture into a saturated solution containing a small amount of triethylamine.
Add ethyl acetate to ammonium sulfate solution.
A crude product was obtained by extraction. Thin layer of this stuff
Chromatography (silica gel: benzene/
Purified with ethyl acetate = 8/2 ammonia water 2%)
and the desired 7-hydroxy-PGI2Methyl S
11,15-bis-t-butyldimethylsilyle
ether (800) 32 mg (0.052 mmol, yield 34%)
I got it. Rf=0.45 (silica gel; benzene/ethyl acetate
=8/2) nmr (CClFour, ppm): 3.60 (3H, s), 3.6~4.0 (2H), 4.30 (1H, t, J=7Hz), 4.07 (1H, bs), 4.7 (1H, m), 5.45 (2H, m). mass (20eV, m/e): 610 (M+) Analysis value: C33H60OFiveSi2(M-H2O) Calculated value 592.3982 Actual value 592.3981 Reference example 95 7-hydroxyPGI2Methyl ester 11,15−
Synthesis of diacetate (812): − 5-sulfinyl-△6−PGI1methyl ester
286 mg (0.49 mmole) of 11,15-diacetate
After dissolving in ml of tetrahydrofuran, diethylamine
Add 0.88ml (8.5mmole) of water and stir overnight at room temperature.
After saturated NaHCO3Add 15ml of solution and ethyl acetate
Extracted twice (20 ml x 2). Wash the organic layer 3 times with water.
(10ml x 3) Magnesium sulfate-potassium carbonate after extraction
It was dried in a humidifier. When the solvent was distilled off, 259 mg of crude
The product was obtained. Florisil Karamuk this
After separation and purification by chromatography, 30% acetic acid ester
Chill-n-hexane (0.1% triethylamine)
Target 7-hydroxy PGI in elution area2methyl
Ester 11,15-diacetate 82 mg (yield 35%)
I got it. Rf=0.43 (silica gel; benzene/ethyl acetate
=6/4 NMR (CDCl)3, ppm); 3.66 (3H, s), 4.28 (1H, s), 4.50 (1H, t, J=7Hz), 4.7−5.4 (3H, broad), 5.4−5.7 (2H, m). Mass (20eV, m/e): 466 (M+) Reference example 96 7-Fluoro-PGI2Methyl ester 11,15−
Diacetate (756) and 5-fluoro-△6−
P.G.I.1Methyl ester 11,15-diacetate
Synthesis of (308): − 7-hydroxyPGI2Methyl ester 11,15−
Dissolve 44 mg of diacetate in 4 ml of dry dichloromethane.
Dissolve and add diethylaminosal while cooling to -40℃.
76 μl of trifluoride was added. this reaction
The mixture was stirred at -20°C for 1 hour, then at -20°C for 14 hours.
I left it alone. Saturated sodium bicarbonate aqueous solution (18
ml) and extracted with ethyl acetate (30ml x 2).
After washing with water (20ml x 2), remove magnesium sulfate.
The mixture was dried with potassium carbonate. Remove solvent under reduced pressure
The obtained crude product (45 mg) was coated with a thin layer of silica gel.
By separating and purifying it by chromatography.
Two types of compounds were obtained. (Developing solvent: benzene
/ethyl acetate = 85/15 [0.5% triethylamine
hmm〕) 7-FluoroPGI2Methyl ester 11,15-di
Acetate (756); yield 8 mg (yield 18%) TLC (silica gel; benzene/ethyl acetate =
85/15) Rf=0.45 mass (20eV, m/e): 468 (M+), 448, 408,
388, 348, 328, NMR (100MHz, CDCl3, ppm); 2.01 (3H, s), 2.04 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.77 (1H, t, J=7Hz), 4.75~5.30 (3H, m), 4.94 (1H, d, J = 56Hz), 5.5-5.65 (2H, m). 5-Fluoro-△6−PGI1methyl ester 11,
15-Diacetate (308) yield 12 mg (yield 27%) TLC (silica gel: benzene/ethyl acetate =
85/15) Rf=0.41 Mass (20eV, m/e); 468 (M+), 448, 408,
388, 348, 328. NMR (100MHz, CDCl3, ppm); 1.99 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.9~3.2 (1H, br), 3.67 (3H, s), 4.5~5.3 (5H, m), 5.45-5.55 (2H, m). Reference example 97 7-Fluoro-PGI2Methyl ester 11,15−
Bis-t-butyldimethylsilyl ether
Synthesis of (758): − 7-hydroxyPGI2Methyl ester 11,15−
14 mg of bis-t-butyldimethylsilyl ether
Dissolved in dry pyridine (0.6ml) and dissolved in methanesulfonate.
Add 10 μl of nil chloride and stir at room temperature for 3 hours.
Ta. Ether (15ml) and saturated sodium bicarbonate
Add aqueous solution (12 ml) and shake using a separating funnel.
Afterwards, the aqueous layer was extracted again with ether (15ml). workman
After washing the ether layer with water (12 ml x 3),
After drying with sodium chloride and removing the solvent under reduced pressure, the 7-methane
Siloxy PGI2Methyl ester 11,15-bis-
Crude product containing t-butyldimethylsilyl ether
14 mg of the product was obtained. The entire amount of the product obtained was dried.
Silver fluoride 5/mg dissolved in setonitrile (1 ml)
and then at room temperature for 1 hour, then at 60℃ for 1.5 hours.
After further stirring at room temperature for 2 days, it was filtered to remove insoluble matter.
and the solvent was distilled off. The obtained product is silica
Separation and purification using gel thin layer chromatography (developing solution)
Medium: n-hexane/ethyl acetate = 9/1)
and 1,0 mg of 7-fluoroPGI2methyl esthetics
11,15-bis-t-butyldimethylsilyl ether
Tell (758) was obtained. TLC (silica gel; n-hexane/ethyl acetate
R = 8/2) Rf = 0.73 Mass (20eV, m/e); 612 (M+), 592, 555,
535, 521, 460. NMR (100MHz, CDCl3, ppm); 0.86 (9H, s), 0.90 (9H, s), 3.66 (3H, s), 3.8~4.4 (2H, br), 4.6~5.0 (2H, m), 4.91 (1H, d, J = 5.4Hz), 5.45-5.6 (2H, m). Reference example 98 5-chloro-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
-bis-t-butyldimethylsilyl ether
Synthesis of (308): − (i) P.G.I.2Methyl ester 11,15-bis-t-butyl
10.7mg of tildimethylsilyl ether in methylene
Dissolved in 0.3ml of chloride and replaced with argon.
Add 7.5 μl of triethylamine and cool to -70°C.
Ta. Add 22.6 μl of t-butyl hypochlorite to the
Add 50 μl of a solution dissolved in 0.48 ml of ren chloride.
After stirring at -70℃ for 40 minutes, post-treatment was carried out in the same manner as in Reference Example 1.
The crude product obtained was subjected to silica gel thin layer chromatography.
When separated by chromatography (developing solvent: 10%
ethyl acetate-hexane) 2.4 mg (yield 19%)
5-chloro-△6−PGI1Methyl ester 11, 15
-bis-t-butyldimethylsilyl ether
Obtained. Mass spectrum; (m/e) 630, 628, 592,
573, 571, 535. NMR (CDCl)3)δ; 0.86 (9H, s), 0.90 (9H, s), 2.85−3.2 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.7−4.2 (H, m), 4.40 (1H, m), 4.7−5.0 (1H, m), 5.00 (1H, d, J = 3Hz), 5.50 (2H, m). (ii) P.G.I.2Methyl ester 11,15-bis-t-butyl
31mg of tildimethylsilyl ether in n-hexane
Dissolve the solution in 0.8 ml of water and add 22 μl of triethylamine.
After purging with argon, the mixture was cooled to -70°C. There
Add 65 μl of t-butyl hypochlorite to the n-
Add 0.1 ml of the solution dissolved in 1 ml of xane and heat at -70℃.
After stirring for 25 minutes, add 50 μl of the above solution.
The mixture was stirred at 70°C for 30 minutes. Post-processing as in Reference Example 1
After that, the obtained crude product was passed through a Florisil column pack.
0.5% ethyl acetate when purified by romatography
-n-hexane (0.1% triethylamine)
17.3 mg (yield 53%) of 5-chloro-△ in the eluate
6−PGI1Methyl ester 11,15-bis-t-butyl
Tyldimethylsilyl ether was obtained. Reference example 99 5(E)-5-chloroPGI2sodium salt (686),
(5Z)-5-chloroPGI2Sodium salt (5Z−
686) and 7-fluoro-PGI2sodium salt
Chemical stability test of (709): − 6.54ml of 0.02M sodium dihydrogen phosphate and
Mix 29.0ml of 0.01M disodium hydrogen phosphate,
When I measured the pH with a PH meter, it was 7.4. (5E)-5-chloroPGI obtained in Reference Example 352Na
Thorium salt solution and (5Z) obtained in Example 36
5-chloroPGI2sodium salt solution 7-fluoro
P.G.I.2Add the sodium salt to the above buffer solution and
UV spectra were recorded over time at room temperature.
Their half-lives were determined from the absorption values at 210 nm. Γ(5E)-5-chloroPGI2 Sodium salt: Half-life ≒ 22 days Γ(5Z)-5-chloroPGI2 Sodium salt: Half-life > January Γ7-FluoroPGI2 Sodium salt: Half-life > January Example 100 5-bromo-15-cyclopentyl-16,17,
18,9,20−Pentanol−△6−PGI1methyl
Synthesis of stell 11,15-diacetate (295):
− 15-cyclopentyl-16, 17, 18, 19, 20-pe
Ntanol-PGI2Methyl ester 11,15-diacetate
Dissolve 100 mg of tate in 1.5 ml of carbon tetrachloride and add
44 mg of romosuccinimide was added. 30 minutes at room temperature
After stirring for a while, 60 mg of
(295) was obtained. nmr(δ CDCl3): 1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.9−3.3 (1H, br), 3.67 (3H, s), 4.41 (1H, t, J=7Hz), 4.6−5.3 (4H, m), 5.4−5.6 (2H, m). Example 101 15-cyclopentyl-5-fluoro-16,17,
18, 19, 20−pentanol−△6−PGI1methyl
Stell 11,15-diacetate (289) and 15-
cyclopentyl-7-fluoro-16,17,18,
19,20-Pentanol-PGI2methyl ester 11,
Synthesis of 15-diacetate (293):- 5-bromo-5-cyclo obtained in Example 100
Pentyl-16, 17, 18, 19, 20-Pentanol-△
6−PGI1Methyl ester 11,15-diacetate 60
Dissolve mg in 1 ml of acetonitrile, and
After adding 48μl of min., add 140mg of silver fluoride and leave in the room.
Stir at room temperature for 2 hours and treat as in Reference Example 55.
I got the target. 15-cyclopentyl-5-fluoro-16,17,
18, 19, 20 pentanol-△6−PGI1methyl esthetics
11,15-diacetate: Yield 12mg NMR (δCDCl3): 1.98 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.9−3.3 (1H, br), 3.68 (3H, s), 4.6−5.3 (5H, m), 5.45−5.6 (2H, m). Mass spectrum (20eV, m/e): 266 (M+), 446, 406, 386, 346. 15-cyclopentyl-7-fluoro-16,17,
18,19,20-Pentanol-PGI2methyl ester
11,15-Diacetate: Yield: 21mg NMR (δCDCl3): 1.99 (3H, s), 2.03 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.77 (1H, t, J=7Hz), 4.74~5.30 (3H, m), 4.94 (1H, d, J = 55Hz), 5.5-5.65 (2H, m). Mass spectrum (20eV, m/e): (466(M+), 446, 406, 386, 346 Example 102 15-cyclopentyl-7-fluoro-16,17,
18,19,20-Pentanol-PGI2methyl esthetics
Synthesis of (methyl ester of 551): − 15-cyclopentyl-7 obtained in Example 101
-Fluoro-16,17,18,19,20-pentanol-
P.G.I.2Methyl ester 11,15-diacetate 20mg
Sodium in methanol was prepared in the same manner as in Reference Example 40.
Treatment with mumethoxide deacetylates the desired
15 mg of the product (methyl ester of 551) was obtained. NMR (δCDCl3): 3.67 (3H, s), 3.8~4.2 (2H, m), 4.68 (1H, t, J=7Hz), 4.7~5.0 (1H, br), 4.93 (1H, d, J = 55Hz), 5.5-5.7 (2H, m). Mass spectrum (20eV, m/e): 382 (M+), 364, 362, 344. Example 103 15-cyclopentyl-5-fluoro-16,17,
18, 19, 20−pentanol−△6−PGI1methyl
Synthesis of Stell (225): − 15-cyclopentyl-5 obtained in Example 101
-Fluoro-16,17,18,19,20-pentanol-
△6−PGI1Methyl ester 11,15-diacetate
10mg was dissolved in methanol in the same manner as in Reference Example 40.
Deacetylated by treatment with lithium methoxide
7 mg of the target product (225) was obtained. NMR (δCDCl3): 2.8~3.2 (1H, br), 3.67 (3H, s), 3.65~4.2 (2H, m), 4.92 (1H, broad doublet, J=46Hz), 4.8~5.2 (2H, m), 5.45~5.6 (2H, m). Mass spectrum (20eV, m/e): 382 (M+), 364, 362, 344. Example 104 15-cyclopentyl-7-fluoro-16,17,
18,19,20-Pentanol-PGI2of sodium
Synthesis of salt (sodium 551): − 15-cyclopentyl-7 obtained in Example 102
-Fluoro-16,17,18,19,20-pentanol-
P.G.I.2Treat the methyl ester in the same manner as in Reference Example 62.
Then, a solution of the target product (sodium 551) is obtained.
Ta. Example 105 15-cyclopentyl-5-fluoro-16,17,
18, 19, 20−pentanol−△6−PGI1natori
Synthesis of um salt (323): − 15-cyclopentyl-5 obtained in Example 103
-Fluoro-16,17,18,19,20-pentanol-
△6−PGI1Treat the methyl ester in the same manner as in Reference Example 62.
Upon treatment, a solution of the target product (323) was obtained. Example 106 5-chloro-15-cyclopentyl-16,17,
18, 19, 20−pentanol−△6−PGI1methyl
Stell 11,15-bis-t-butyl dimethyl ether
Synthesis of tel (311): − 15-cyclopentyl-16, 17, 18, 19, 20-pe
Tantanol-△6−PGI2Methyl ester 11,15-bi
100mg of so-t-butyldimethylsilyl ether
Dissolve 70 μl of triethylamine in 1.5 ml of carbon tetrachloride.
Add 25 mg of dissolved N-chlorosuccinimide at room temperature.
Then, the mixture was stirred for 1 hour. Process in the same manner as Reference Example 1.
62 mg of the target product was obtained. NMR (δCDCl3): 2.8−3.2 (1H, br), 3.67 (3H, s), 3.7−4.3 (2H, br), 4.38 (1H, t, J=7Hz), 4.98 (1H, d, J = 2Hz), 4.7−5.1 (1H, br), 5.4−5.6 (2H, m). Example 107 (5E)-5-chloro-15-cyclopentyl-
16, 17, 18, 19, 20-pentanol PGI2methyl
Ester 11,15-bis-t-butyldimethylsilyl
Lylether (747) and (5Z)-5-chloro
−15-cyclopentyl-16, 17, 18, 19, 20−
Pentanol PGI2Methyl ester 11,15-bis
-t-butyldimethylsilyl ether (5Z-
747) synthesis: − 5-chloro-15-cyclo obtained in Example 106
Pentyl-16, 17, 18, 19, 20-Pentanol-△
6−PGI1Methyl ester 11,15-bis-t-buty
60mg of dimethylsilyl ether as in Reference Example 37
was subjected to a rearrangement reaction to obtain 12 mg of the target product (747) and (5Z
−747) 20 mg was obtained. (5E)-5-chloro-15-cyclopentyl-
16, 17, 18, 19, 20-pentanol PGI2methyl
Stell 11,15-bis-t-butyldimethylsilyl
ether NMR (δCDCl3): 3.66 (3H, s), 3.7−4.2 (2H, m), 4.55−4.7 (1H, br), 5.4−5.6 (2H, m). Mass spectrum (20eV, m/e): 628, 626, 571, 569, 533. (5Z)-5-chloro-15-cyclopentyl-
16, 17, 18, 19, 20-pentanol PGI2methyl
Stell 11,15-bis-t-butyldimethylsilyl
ether MRR(δCDCl3): 3.66 (3H, s), 3.7−4.2 (2H, m), 4.55−4.7 (1H, br), 5.4−5.6 (2H, m) Mass spectrum (20eV, m/e): 628, 626, 571, 569, 533. Example 108 (5E)-5-chloro-15-cyclopentyl-
16, 17, 18, 19, 20-pentanol PGI2methyl
Ester (653) and (5Z)-5-chloro-15
-cyclopentyl-16, 17, 18, 19, 20-pen
Tanor PGI2Synthesis of methyl ester (5Z-653)
Growth:- 10 mg of compound (747) obtained in Example 107, (5Z
−747) 20 mg each were treated in the same manner as Reference Example 33.
to perform a desilylation reaction to obtain 5 mg of compound (653),
(5Z-653) 12 mg was obtained. (5E)-5-chloro-15-cyclopentyl-
16, 17, 18, 19, 20-pentanol PGI2methyl
Stell NMR (δCDCl3): 3.67 (3H, s), 3.7−4.2 (2H, m), 4.55−4.75 (1H, br), 5.5−5.7 (2H, m). Mass spectrum (20eV, m/e): 400, 398, 382, 380, 364, 362. (5Z)-5-chloro-15-cyclopentyl-
16, 17, 18, 19, 20-pentanoyl PGI2methyl
ester NMR (δCDCl3): 3.67 (3H, s), 3.7−4.2 (2H, m), 4.6−4.85 (1H, br), 5.5−5.7 (2H, m). Mass spectrum (20eV, m/e): 400, 398, 382, 380, 364, 362. Example 109 (5E)-5-chloro-15-cyclopentyl-
16, 17, 18, 19, 20-pentanol PGI2Natori
salt (707) and (5Z)-5-chloro-15-
Cyclopentyl-16, 17, 18, 19, 20-penta
Nor PGI1Synthesis of sodium salt (5Z−707): − 4 mg of compound (653) obtained in Example 108, (5Z
-653) 5 mg of each were treated in the same manner as in Reference Example 62.
Then, solutions of the target products (707) and (5Z−707) are obtained.
Ta. Reference example 110 Measurement of blood pressure lowering effect Reference example of the present invention by intravenous injection under anesthesia
Blood pressure and heart rate of rats with prostacyclins
The effect on numbers was investigated. That is, a male Wistar breed with a weight of approximately 250g.
500 mg/Kg of urethane and
α-chloralose 100mg/
Kg was administered intraperitoneally, and the animal was anesthetized and fixed. After dissolving the test compound in a small amount of ethanol,
Dilute with 0.05M Tris buffer (PH9) and final
The amount of ethanol was adjusted to a concentration of 5% or less, and the thigh was
The rat is tranquilized via a catheter inserted into a vein.
Injected intravenously. via a catheter inserted into the rat's common carotid artery.
and measure blood pressure with a pressure transducer.
Heart rate was also measured from the blood pressure waveform. Then, the effect of the test compound on blood pressure was determined by
The mean blood pressure compared to the mean blood pressure value before administration of the test compound.
The dose of test compound that lowers P-ED by 20%20.
Expressed as μg/Kg). Also, the effect on heart rate
The drug increases heart rate by 10% compared to pre-administration heart rate.
Dose of test compound (H-EDTen.μg/Kg)
It was shown. The results are shown in Table 1. 【table】 Reference example 111 (i) In vitro platelet aggregation inhibition effect The in vitro platelet aggregation inhibitory effect of the test compound
It was tested using rabbits. i.e. weight 2.5-3.5Kg per day
3.8% citric acid from the ear vein of naturally white male rabbits
1 part trisodium acid solution to 9 parts blood
Collect blood, centrifuge at 1000 rpm for 10 minutes, and then PRP the upper layer.
(platelet-rich plasma). The lower part is
Further centrifuge at 2800 rpm for 10 minutes to separate into two layers.
The upper part of the blood is collected as PPP (platelet poor plasma).
I got it. Platelet count is 6-7×10FiveRare in PPP to /μl
Adjusted the interpretation. Add 25 μl of test drug to 250 μl of adjusted PPP.
Add and pre-incubate at 37℃ for 2 minutes.
After that, add 10 μM ADP (final) and
Changes in permeability were recorded with a cligometer. Na
Oh, the test compound is 10mg/ml in ethanol.
It was dissolved like this. When measuring its activity, phosphoric acid
It was used after being diluted with a buffer solution (PH7.4). Also buffer solution
After diluting with
was measured. The aggregation inhibition rate was determined using the following formula. Inhibition rate (%) = (1-T/T0)×100 T0: (Phosphate buffer addition system) permeability T: Permeability of test compound addition system Determine the lowest concentration of the test compound at which the inhibition rate exceeds 50%.
I C50Shown as a value. The results are shown in Table 2. 【table】 As is clear from Table 2, reference examples of the present invention
Prostacyclins are released after 4 hours.
The platelet aggregation inhibitory activity does not decrease even when
It is supported that the compound is a well-defined compound. (ii) Antihypertensive activity and platelets from Examples 100 and 101 above
Calculate the ratio of aggregation inhibitory activity and PGI2ratio and comparison of
Then it will look like Table 3. 【table】 From Table 3, the compound (686) of the reference example of the present invention
and (688) is PGI2Compared to
It has strong platelet aggregation inhibitory activity and therefore PGI2compared to
It was found that the action selectivity of the pharmacological activity was high.
Ru. Reference example 112 The prosthesis of the present invention was administered to unanesthetized rats.
Intestinal administration of phosphorus into duodenal fats has an effect on blood pressure.
Examined. In other words, a male Wistar breed with a weight of about 200g.
Tsuto was used for the experiment. These rats were tested at 16:00.
I have been fasting for some time now. This rat,
A catheter is inserted into the femoral artery under anesthesia, and the catheter is inserted into the femoral artery.
restrained in a Leman cage and then 1 hour after awakening.
After the above period, the test compound was administered into the duodenoma.
Ta. After dissolving the test compound in a small amount of ethanol,
Dilute with 0.05M Tris buffer and finally ethanol
The amount of alcohol was administered into the duodenoma in an amount of 5% or less.
Mean blood pressure is measured via a catheter inserted into the femoral artery.
It was measured using a pressure transducer. The results are shown in Table 4. 【table】 Reference example 113 extra vivo platelet aggregation inhibition effect Extra vivo use of the prostacyclins of the present invention
Measurement of platelet aggregation inhibition effect in rats
did. That is, the test compound is dissolved in ethanol, and then
diluted with 0.05M Tris buffer (PH9.0).
As a control, 0.05M Tris buffer was used. child
These solutions were added to SD rats weighing approximately 200 g (16 hours).
A dose of 1 ml/Kg is sufficient for fasted rats).
Dilipidate was administered enterally. 30 minutes after administration, 3.8% citric acid was administered from the aorta.
Blood is collected at a ratio of 1 part sodium to 9 parts blood,
Centrifugation was performed at 800 rpm for 10 minutes. PRP (blood-rich) upper management
After separating it as platelet plasma), the lower layer is further
The upper layer is separated into two layers by centrifugation at 2800 rpm for 10 minutes.
was set aside as PPP (platelet poor plasma). Transfer 250 μl of the obtained PPP to an aggregometer tube.
Incubate at 37℃ for 2 minutes.
After that, dissolve in 0.1M Tris-HCl buffer (PH8.0).
2.5 μl of 1.25 μMADP2 sodium solution
was added and the aggregation curve was recorded for 3 minutes. within that time
Platelet aggregation by reading the maximum degree of platelet aggregation in
The collection inhibition rate was calculated using the following formula. Platelet aggregation inhibition rate (%) = (1-TD/TC)×100 TC: Control (0.05M Tris buffer only
administration) group permeability TD: Transmittance of test drug administration group The results are shown in Table 5. 【table】 From Table 5, the compound (688) of the reference example of the present invention is
P.G.I.2Stronger platelet aggregation inhibitory effect than sodium salt
It can be seen that this shows that On the other hand, from Table 4, PGI2Sodium salt is original
Stronger antihypertensive effect than Ming's reference example compound (688)
(particularly after 5 minutes). From the above, the compounds of the reference examples of the present invention
(688) has a low antihypertensive effect but a strong inhibition of platelet aggregation
Must be a compound with action and high selectivity of action
I understand. Reference example 114 Measurement of malignant tumor metastasis suppressive effect Mice were used as experimental animals. lewis lang
Lewis lung carcinoma (4×
TenFiveCell/100μl) was transferred to the foot pad of the mouse.
Ta. Every 7 days from day 5 to day 11 after translocation.
The compound (686) of the reference example of the present invention was administered intraperitoneally once a day.
administered. Then, on the 12th day, the leg of the nuclear power plant was amputated.
The number of metastases that metastasized to the lungs was measured 20 days after transplantation.
Ta. The results are shown in Table 6. 【table】 From Table 6, the compounds of the reference examples of the present invention are
Inhibit metastasis to the lungs and reduce the weight of the primary tumor.
I know how to tighten it. Reference example 115 Manufacture of enteric-coated tablets:- Manufacture enteric-coated tablets with the following composition:
Ta. Active ingredient 1mg Lactose 250mg Starch 80mg Talc 20mg Magnesium stearate 5mg 356mg Active ingredients, lactose, starch, talc and starch
Rotary mixture consisting of magnesium phosphate
Compress the tablets using a tablet machine to form tablets.
So, add this to hydroxypropyl methyl cellulose.
Add ethanol with dissolved phthalate to Cortein.
Spray into a pan to obtain enteric-coated tablets.
Ta. Compound (688) is typically used as the active ingredient.
there was. Reference example 116 Manufacturing of injections:- Using compound (6885) as the active ingredient,
Dissolve 600 μg of the compound in 5 ml of ethanol and
Sterilize through a Telia retention filter and make 1ml volume.
Add 0.1ml per ampoule and seal the ampoule.
did. The contents of the ampoule are, for example, Tris-HCl
It is diluted to 1 ml with buffer solution for injection. Reference example 117 Manufacturing of tablets:- Tablets were manufactured, each having the following composition. Active ingredient 1mg Lactose 300mg Yam starch 80mg Polyvinylpyrrolidone 10mg Magnesium stearate 5mg 400mg Mixed with active ingredients, lactose and potato starch
Combine this with 20% ethanol of privinylpyrrolidone.
Wet it evenly with the liquid solution and place it on a 20-mesh sieve.
dried at 45℃, and dried again for 20 meshes.
passed through a sieve. Stearing the granules thus obtained
The mixture was mixed with magnesium chloride and compressed into tablets. Typically, compound (688) is used as the active ingredient.
Using. Reference example 118 Manufacturing of powder:- A powder having the following composition was produced. Active ingredient 2mg Lactose 100mg Corn starch 100mg Hydroxypropylcellulose 10mg 212mg Active Ingredients: Lactose and Corn Starch
Mix and then add hydroxypropyl cellulose to this
Aqueous solution of powder is added and mixed and dried to produce a powder.
Ta. Compound (686) was used as the active ingredient. Reference example 119 Manufacture of nasal drops:- A nasal spray having the following composition was manufactured. Active ingredient 0.5mg Physiological saline (sodium bisulfite)
(sodium bisulfite) and chlorobutanol
include. ) 0.15ml Sodium bisulfite as an antioxidant
0.15%, 0.5 chlorobutanol as preservative
Add the active ingredient to physiological saline containing % of
Dissolved amount having the composition (amount for single administration)
A nasal spray was manufactured. Typically as an active ingredient
Compound (686) was used. Example 120 15-cyclopentyl-7 obtained in Example 104
-Fluoro-16,17,18,19,20-pentanol-
P.G.I.2(sodium salt of 551) and
15-cyclopentyl-7- obtained in Example 102
Fluoro-16,17,18,19,20-pentanol-
P.G.I.2Methyl ester (551 methyl ester)
Reference example 111(i) except that each is used as a test compound
In the same manner as above, the platelet aggregation inhibitory activity was phosphorylated.
Measured immediately after dilution with acid buffer (PH7.4)
The results shown in the 7th line were obtained. Also loose
Results measured after dilution with buffer solution and standing at 0℃ for 4 hours.
As a result, each platelet aggregation inhibitory effect was similar to that shown in Table 7.
It was approved that the 【table】

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 下記式（A1） ［ここで、13位と14位との間の記号〓は、13位
と14位との間が単結合、二重結合又は三重結合で
あることを表わしており、R1は水素原子、C1〜
C10のアルキル基、置換もしくは非置換のフエニ
ル基、置換もしくは非置換の脂環式基、置換もし
くは非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基又
はその塩が薬学的に許容される塩である１当量の
カチオンであり、R2およびR3は水素原子または
ハロゲン原子であり、R4は水素原子、メチル基、
エチニル基又はトリアルキルシリル基で保護され
たエチニル基であり、R5はハロゲン原子、アル
キル基またはアルコキシ基で置換されもしくは非
置換の飽和又は不飽和のC5〜C8の脂環式基であ
り、R6およびR7は同一もしくは異なり、水素原
子、C2〜C7アシル基、トリ（C1〜C7）炭化水素
−シリル基又は１−アルコキシアルキル基であ
る。但し、R2とR3とが共に水素原子であること
はない。］ で表わされるハロゲン化PGI1類、および下記式
（A2） ［ここで、13位と14位との記号〓、R1，R2，
R3，R4，R5，R6およびR7の定義は上記式（A1）
におけると同じである。但し、R2が水素原子又
は弗素原子であるとき、R3が水素原子であるこ
とはない。］ で表わされるハロゲン化PGI2類よりなる群から
選ばれるハロゲン化プロスタサイクリン。 ２ 下記式（B2） ［ここで、13位と14位の間の記号〓は13位と14
位との間が単結合、二重結合又は三重結合である
ことを表わし、R5はハロゲン原子、アルキル基
またはアルコキシ基で置換されもしくは非置換の
飽和又は不飽和のC5〜C8の脂環式基であり、R12
はC1〜C10のアルキル基、置換もしくは非置換の
フエニル基、置換もしくは非置換の脂環式基又は
置換もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）アル
キル基であり、R42は水素原子、メチル基又はト
リアルキルシリル基で保護されたエチニル基であ
り、R62およびR72は同一もしくは異なりC2〜C7
のアシル基、トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル
基又は１−アルコキシアルキル基である。］ で表わされるPGI2類を、下記式(C) Ｘ−Ｑ …(C) ［ここで、Ｘは塩素原子、臭素原子又は沃素原
子であり、Ｑは求核性残基である。］ で表わされる求電子性ハロゲン化試薬と、不活性
有機溶媒中で、ハロゲン化反応せしめ、次いで必
要により脱保護反応および／または塩生成反応に
付すことを特徴とする、下記式(A)−１ ［ここで、５位、６位および７位の間の記号〓
は、５位と６位との間または６位と７位の間が二
重結合であることを表わしており、13位と14位と
の間の記号〓およびR5は前記（B2）に同じであ
り、R1は水素原子、C1〜C10のアルキル基、置換
もしくは非置換のフエニル基、置換もしくは非置
換の脂環式基、置換もしくは非置換のフエニル
（C1〜C2）アルキル基又はその塩が薬学的に許容
される塩である１当量のカチオンであり、R4は
水素原子、メチル基、エチニル基又はトリアルキ
ルシリル基で保護されたエチニル基であり、R6
およびR7は同一もしくは異なり、水素原子、C2
〜C7アシル基、トリ（C1〜C7）炭化水素−シリ
ル基又は１−アルコキシアルキル基であり、R32
は水素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子
であり、Ｘは塩素原子、臭素原子または沃素原子
である。但し、R32が水素原子のときには６位と
７位の間が二重結合であり、またR32が水素原子
以外のときには５位と６位の間が二重結合であ
る。］ で表われるハロゲン化プロスタサイクリンの製造
法。 ３ 下記式（A1）−ａ ［ここで、13位と14位との間の記号〓は、13位
と14位との間が単結合、二重結合又は三重結合で
あることを表わしており、R5はハロゲン原子、
アルキル基またはアルコキシ基で置換されもしく
は非置換の飽和または不飽和のC5〜C8の脂環式
基であり、R12はC1〜10のアルキル基、置換もし
くは非置換のフエニル基、置換もしくは非置換の
脂環式基又は置換もしくは非置換のフエニル
（C1〜C2）アルキル基であり、R42は水素原子、
メチル基又はトリアルキルシリル基で保護された
エチニル基であり、R62およびR72は同一もしく
は異なりC2〜C7のアシル基、トリ（C1〜C7）炭
化水素−シリル基又は１−アルコキシアルキル基
であり、X′の定義は塩素原子、臭素原子又は沃
素原子である。］ で表わされるハロゲン化PGI1類を、 (a) 不活性非プロトン性溶媒中で触媒量のプロト
ン酸又は有機スルホン酸ピリジン塩により、必
要により逐次的に又は同時的に脱水剤を存在せ
しめて、処理せしめるか、あるいは (b) プロトン性溶媒中で触媒量のプロトン酸によ
り処理し次いで非プロトン性溶媒中で加熱せし
め、 次いで必要により脱保護反応および／又は塩形成
反応に付すことを特徴とする、下記式 （A2）−a2 ［ここで、13位と14位との間の記号〓、X′お
よびR5は上記式（A1）−ａと同じであり、R1は水
素原子、C1〜C10のアルキル基、置換もしくは非
置換のフエニル基、置換もしくは非置換の脂環式
基、置換もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）
アルキル基又はその塩が薬学的に許容される塩で
ある１当量のカチオンであり、R4は水素原子、
メチル基、エチニル基又はトリアルキルシリル基
で保護されたエチニル基であり、R6およびR7は
同一もしくは異なり、水素原子、C2〜C7アシル
基、トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基又は１
−アルコキシアルキル基である。］ で表わされるハロゲン化PGI2類の製造法。 ４ 下記式(E) ［ここで、５位、６位および７位の間の記号〓
は、５位と６位との間または６位と７位の間が二
重結合であることを表わしており、13位と14位と
の間の記号〓は、13位と14位との間が単結合、二
重結合または三重結合であることを表わしてお
り、R5はハロゲン原子、アルキル基またはアル
コキシ基で置換されもしくは非置換の飽和または
不飽和のC5〜C8の脂環式基であり、R12はC1〜
C10のアルキル基、置換もしくは非置換のフエニ
ル基、置換もしくは非置換の脂環式基、置換もし
くは非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基で
あり、R42は水素原子、メチル基またはトリアル
キルシリル基で保護されたエチニル基であり、
R62およびR72は同一もしくは異なりC2〜C7のア
シル基、トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基又
は１−アルコキシアルキル基である。Z3およびZ4
は互いに異なり水素原子または水酸基である。但
し、Z3が水素原子であるときには５位と６位の間
が二重結合であり、またZ4が水素原子であるとき
には６位と７位の間が二重結合である。］ で表わされるヒドロキシプロスタサイクリン類を
ジ（C1〜C5）アルキルアミノ−SF3、ビス［ジ
（C1〜C5）アルキルアミノ］−SF2、モルホリノ−
SF3またはCF3CHFCF2N（C2H5）2と、非プロトン
性不活性有機溶媒中でフツ素置換反応せしめ、次
いで必要により脱保護反応および／または塩形成
反応に付すことを特徴とする下記式(A)−a1 ［ここで、R5の定義は上記式(E)に同じであり、
R1は水素原子、C1〜C10のアルキル基、置換もし
くは非置換のフエニル基、置換もしくは非置換の
脂環式基、置換もしくは非置換のフエニル（C1
〜C2）アルキル基又はその塩が薬学的に許容さ
れる塩である１当量のカチオンであり、R4は水
素原子、メチル基、エチニル基又はトリアルキル
シリル基で保護されたエチニル基であり、R6お
よびR7は同一もしくは異なり、水素原子、C2〜
C7アシル基、トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル
基又は１−アルコキシアルキル基であり、R23お
よびR33は水素原子又は弗素原子である。但し、
R23とR33とが共に水素原子又は弗素原子である
ことはなく、またR23が弗素原子のときには６位
と７位との間が二重結合であり、R33が弗素原子
のときには５位と６位との間が二重結合である。 で表わされるハロゲン化プロスタサイクリン類の
製造法。］ ５ 下記式（A1）−１ ［ここで、13位と14位との間の記号〓は、13位
と14位との間が単結合、二重結合又は三重結合で
あることを表わしており、R11は水素原子、C1〜
C10のアルキル基、またはその塩が薬学的に許容
される塩である１当量のカチオンであり、R21お
よびR31は水素原子、フツ素原子または塩素原子
であり、R41は水素原子またはメチル基であり、
R51はシクロペンチル基またはシクロヘキシル基
であり、R61およびR71は水素原子またはアセチ
ル基である。但し、R21とR31は共に水素原子で
あることはない。］ で表わされるハロゲン化PGI1類、及び下記式
（A2）−１ ［ここで、R11，R21，R31，R41，R51，R61お
よびR71の定義は上記式（A1）−１におけると同
じである。但し、R21が水素原子またはフツ素原
子であるときR31が水素原子であることはない。］ で表わされるハロゲン化PGI2類よりなる群から
選ばれるハロゲン化プロスタサイクリンを活性成
分として、薬学的に許容される担体と共に含有す
る、抗血栓のための薬学的組成物。 ６ 抗狭心症、抗心筋梗塞、抗脳卒中、抗深部静
脈血栓又は抗末梢血管障害性疾患のための特許請
求の範囲第５項記載の薬学的組成物。[Claims] 1 The following formula (A 1 ) [Here, the symbol 〓 between the 13th and 14th positions represents a single bond, double bond, or triple bond between the 13th and 14th positions, and R 1 is a hydrogen atom, C 1 ～
A pharmaceutically acceptable salt of a C10 alkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted alicyclic group, a substituted or unsubstituted phenyl ( C1 - C2 ) alkyl group, or a salt thereof is a 1-equivalent cation, R 2 and R 3 are hydrogen atoms or halogen atoms, and R 4 is a hydrogen atom, a methyl group,
It is an ethynyl group or an ethynyl group protected with a trialkylsilyl group, and R 5 is a saturated or unsaturated C 5 to C 8 alicyclic group substituted or unsubstituted with a halogen atom, an alkyl group, or an alkoxy group. R6 and R7 are the same or different and are a hydrogen atom, a C2 - C7 acyl group, a tri( C1 - C7 ) hydrocarbon-silyl group, or a 1-alkoxyalkyl group. However, R 2 and R 3 are not both hydrogen atoms. ] Halogenated PGI type 1 represented by and the following formula (A 2 ) [Here, the symbols for the 13th and 14th positions〓, R 1 , R 2 ,
The definition of R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is the above formula (A 1 )
The same as in . However, when R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom, R 3 is never a hydrogen atom. ] A halogenated prostacyclin selected from the group consisting of 2 types of halogenated PGI. 2 The following formula (B 2 ) [Here, the symbol between the 13th and 14th place is the 13th and 14th place.
R5 is a saturated or unsaturated C5 -C8 fatty acid substituted or unsubstituted with a halogen atom, alkyl group, or alkoxy group. is a cyclic group, R 12
is a C 1 to C 10 alkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted alicyclic group, or a substituted or unsubstituted phenyl (C 1 to C 2 ) alkyl group, and R 42 is hydrogen an ethynyl group protected by an atom, a methyl group, or a trialkylsilyl group, and R 62 and R 72 are the same or different and C 2 to C 7
acyl group, tri(C 1 -C 7 ) hydrocarbon-silyl group or 1-alkoxyalkyl group. ] PGI 2 represented by the following formula (C) ] The following formula (A)-, which is characterized by carrying out a halogenation reaction with an electrophilic halogenation reagent represented by the following in an inert organic solvent, and then subjecting it to a deprotection reaction and/or a salt formation reaction if necessary. 1 [Here, the symbol between the 5th, 6th, and 7th place〓
represents that there is a double bond between the 5th and 6th positions or between the 6th and 7th positions, and the symbol 〓 between the 13th and 14th positions and R 5 are the above (B 2 ) and R 1 is a hydrogen atom, a C 1 to C 10 alkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted alicyclic group, a substituted or unsubstituted phenyl (C 1 to C 2 ) An alkyl group or a 1-equivalent cation whose salt is a pharmaceutically acceptable salt, R 4 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethynyl group, or an ethynyl group protected with a trialkylsilyl group, and R 6
and R 7 are the same or different, hydrogen atom, C 2
-C7 acyl group, tri( C1 - C7 ) hydrocarbon-silyl group or 1-alkoxyalkyl group, R32
is a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and X is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. However, when R 32 is a hydrogen atom, there is a double bond between the 6th and 7th positions, and when R 32 is other than a hydrogen atom, there is a double bond between the 5th and 6th positions. ] A method for producing halogenated prostacyclin expressed as follows. 3 The following formula (A 1 )-a [Here, the symbol 〓 between the 13th and 14th positions represents a single bond, double bond, or triple bond between the 13th and 14th positions, and R 5 is a halogen atom,
A saturated or unsaturated C5 - C8 alicyclic group substituted or unsubstituted with an alkyl group or an alkoxy group, R12 is a C1-10 alkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or an unsubstituted alicyclic group or a substituted or unsubstituted phenyl (C 1 - C 2 ) alkyl group, R 42 is a hydrogen atom,
It is an ethynyl group protected with a methyl group or a trialkylsilyl group, and R 62 and R 72 are the same or different and are a C 2 to C 7 acyl group, a tri(C 1 to C 7 ) hydrocarbon-silyl group, or a 1- It is an alkoxyalkyl group, and X' is defined as a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. ] A halogenated PGI of type 1 represented by (a) is treated with a catalytic amount of a protic acid or an organic sulfonic acid pyridine salt in an inert aprotic solvent, if necessary in the presence of a dehydrating agent, sequentially or simultaneously. or (b) treated with a catalytic amount of protic acid in a protic solvent, then heated in an aprotic solvent, and then optionally subjected to a deprotection reaction and/or a salt formation reaction. , the following formula (A 2 )−a 2 [Here , the symbol between the 13th and 14th positions , Substituted or unsubstituted phenyl group, substituted or unsubstituted alicyclic group, substituted or unsubstituted phenyl (C 1 - C 2 )
The alkyl group or its salt is a 1-equivalent cation that is a pharmaceutically acceptable salt, R 4 is a hydrogen atom,
An ethynyl group protected with a methyl group, an ethynyl group, or a trialkylsilyl group, R 6 and R 7 are the same or different, and a hydrogen atom, a C 2 -C 7 acyl group, a tri(C 1 -C 7 ) hydrocarbon -silyl group or 1
-Alkoxyalkyl group. ] A method for producing halogenated PGI type 2 represented by 4 The following formula (E) [Here, the symbol between the 5th, 6th, and 7th place〓
represents a double bond between the 5th and 6th positions or between the 6th and 7th positions, and the symbol 〓 between the 13th and 14th positions represents a double bond between the 13th and 14th positions. R5 represents a saturated or unsaturated C5 - C8 alicyclic ring substituted or unsubstituted with a halogen atom, alkyl group, or alkoxy group. is a formula group, and R 12 is C 1 ~
C 10 alkyl group, substituted or unsubstituted phenyl group, substituted or unsubstituted alicyclic group, substituted or unsubstituted phenyl (C 1 - C 2 ) alkyl group, R 42 is a hydrogen atom, a methyl group or an ethynyl group protected with a trialkylsilyl group,
R 62 and R 72 are the same or different and are a C 2 to C 7 acyl group, a tri(C 1 to C 7 ) hydrocarbon-silyl group, or a 1-alkoxyalkyl group. Z 3 and Z 4
are different from each other and are hydrogen atoms or hydroxyl groups. However, when Z 3 is a hydrogen atom, there is a double bond between the 5th and 6th positions, and when Z 4 is a hydrogen atom, there is a double bond between the 6th and 7th positions. ] Hydroxyprostacyclines represented by di(C 1 -C 5 )alkylamino-SF 3 , bis[di(C 1 -C 5 )alkylamino]-SF 2 , morpholino-
It is characterized by subjecting it to a fluorine substitution reaction with SF 3 or CF 3 CHFCF 2 N(C 2 H 5 ) 2 in an aprotic inert organic solvent, and then subjecting it to a deprotection reaction and/or a salt formation reaction if necessary. The following formula (A) − a 1 [Here, the definition of R 5 is the same as the above formula (E),
R 1 is a hydrogen atom, a C 1 to C 10 alkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted alicyclic group, a substituted or unsubstituted phenyl (C 1
~ C2 ) An alkyl group or a 1-equivalent cation whose salt is a pharmaceutically acceptable salt, and R4 is an ethynyl group protected with a hydrogen atom, a methyl group, an ethynyl group, or a trialkylsilyl group. , R 6 and R 7 are the same or different, hydrogen atom, C 2 ~
It is a C7 acyl group, a tri( C1 - C7 ) hydrocarbon-silyl group or a 1-alkoxyalkyl group, and R23 and R33 are a hydrogen atom or a fluorine atom. however,
R 23 and R 33 are never both hydrogen atoms or fluorine atoms, and when R 23 is a fluorine atom, there is a double bond between the 6th and 7th positions, and when R 33 is a fluorine atom, there is a double bond between the 6th and 7th positions. There is a double bond between the 6th and 6th positions. A method for producing halogenated prostacyclins represented by ] 5 The following formula (A 1 )-1 [Here, the symbol 〓 between the 13th and 14th positions represents a single bond, double bond, or triple bond between the 13th and 14th positions, and R 11 is a hydrogen atom, C 1 ～
A C 10 alkyl group or a salt thereof is a 1-equivalent cation that is a pharmaceutically acceptable salt, R 21 and R 31 are a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom, and R 41 is a hydrogen atom or is a methyl group,
R 51 is a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, and R 61 and R 71 are a hydrogen atom or an acetyl group. However, R 21 and R 31 are not both hydrogen atoms. ] Halogenated PGI type 1 represented by and the following formula (A 2 )-1 [Here, the definitions of R 11 , R 21 , R 31 , R 41 , R 51 , R 61 and R 71 are the same as in the above formula (A 1 )-1. However, when R 21 is a hydrogen atom or a fluorine atom, R 31 is never a hydrogen atom. ] A pharmaceutical composition for antithrombosis, which contains a halogenated prostacyclin selected from the group consisting of 2 types of halogenated PGI as an active ingredient, together with a pharmaceutically acceptable carrier. 6. The pharmaceutical composition according to claim 5 for anti-angina pectoris, anti-myocardial infarction, anti-stroke, anti-deep vein thrombosis or anti-peripheral vasculopathy disease.
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